CZ20032902A3

CZ20032902A3 - Farmaceutická tableta s vysokým obsahem účinné látky

Info

Publication number: CZ20032902A3
Application number: CZ20032902A
Authority: CZ
Inventors: Omar Leopold Sprockel; Chiajen Lai; Robert Paul Discordia; Chenkou Wei; Sanjeev H. Kothari; Soojin Kim
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2001-04-26
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2004-01-14
Also published as: EP1390018A1; EP1390011A2; CZ20032901A3; WO2002088664A3; CN1523981A; CA2445290A1; IL158412A0; MXPA03009689A; HUP0303860A3; JP2005505501A; MXPA03009676A; CA2445702A1; IL158235A0; WO2002088664A2; KR20040036686A; PL367262A1; JP2004530679A; HUP0303860A2; BR0209155A; WO2002087548A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká obecně složení farmaceutické tablety mající neobvykle vysoký obsah drog.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutická tableta, vyráběná ve farmaceutickém průmyslu, sestává obvykle z aktivní farmaceutické složky (active pharmaceutical ingredient, API) a z excipientfl. Jelikož excipient bývá převažující složkou tablet, zaměřuje se výroba tablet na výběr excipientu se zřetelem na jeho vlastnosti a na zlepšení procesu míšení nebo formulování tablety. Jestliže je však snahou vysoký obsah API, nemusejí být výběr' a/nebo manipulace s exclpientem dostatečné ke slisování tablety. Kromě toho, vzhledem k vysokému obsahu drogy převažují mechanické vlastnosti (jako je slisovatelnost) API. Wdostatčná slisovatelnost mflže vést k větším rozměrům tablet nebo k nutnosti, aby pacient bral více tablet, než by bylo potřeba kdyby slisovatelnost byla dostatečná k získání žádoucího obsahu drogy.

Běžně existují dva obecné přístupy k formulaci tablet s vysokým obsahem drog pro orální podání API s nízkou slisovatelností (Pharmaceutical Povder Compaction Technology, vydavatel

6. Alderborn a C. Nystrom, 1996). Prvním přístupem je přidat farmaceuticky přijatelný excipient (nebo exciplenty) k podpoře 1isovatelnosti. Druhým přístupem je zvětšit 1isovatelnost API mechanickým rozmělněním. Oba přístupy jsou předmětem dalšího

pojednání .

První přístup, přidání lespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu neovlivní nedostatečnou slisovatelnost API, nýbrž tento nedostatek spíše obchází přidáním excipentS pro poporu 1isovatelnosti. Přísada excipentu do práškové směsi sice zlepšuje zpracovatelnost práškové směsi oproti samotné API, avšak taková pomoc 1isovatelnosti snižuje maximální obsah drogy v tabletě a zvětšuje rozměr tablety jednotkové dávky. To je obchodně nevýhodné. Kromě toho tento způsob zlepšení 1isovatelnosti může snižovat 1isovatelnosti při farmaceutických procesech, jako je granulace. K optimální účinnosti by tedy měly být tyto složky, podporující 1isovatelnost, přizpůsobovány API se zřetelem na mechanických vlastností.

Ve druhém přístupu je 1isovatelnost API zvyšována použitím mechanického rozmělnění (například mletím), což je nákladný proces a může významně ovlivnit konečnou cenu produktu. Obecně se uznává, že jak velikost částic, tak jejich tvar (morfologie) mohou mít převažující vliv na 1isovatelnost materiálu. Avšak vliv velikosti částic na 1isovatelnost tablet může být kladný nebo záporný v závislosti na příslušném studovaném materiálu (N. Kaneniwa, K. Imagawa a J.C.Ischikawa The Effects of Partiele Size and Crystal Hardness on the Compaction of Crystaline Drug Powders Powder Technology Bulletin Japan 25(6), str. 381, 1988). Kromě toho může být morfologie krystalů silně rozhodující pro množství energie potřebné k uvední částic do vzájemného kontaktu a k výrobě tablet s dostatečně pevnou vnitřní vazební pevností. Rozmělňování prášku API je prašná a obtížná operace, působící potíže při výrobě ve velkém měřítku. Míra zvýšení 1isovatelnosti související se zmenšováním rozměrů API mechanickými prostředky je neznámá a může být nedostatečná k získýní tablet s vysokým obsahem drogy. Nejvýznamnějším nejzávažnějším záporným vlivem mechanického rozmělnění je nebezpečí zvýšení amorfního obsahu v Částicích, které

by mohlo vést k vážným problémům stability.

Úkolem vynálezu je tedy vyvinout způsob výroby pevných, stabilních tablet s výhodkým obsahem aktivní farmaceutické složky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutická tableta obsahující alespoň 35 % účinné látky. V jednom provední odpovídá struktura účinné látky vzorci

přičemž jsou účinnou látkou také enantiomery, diastereomery, farmaceuticky aktivní soli, hadráty, prodrogy a solváty této účinné látky.

Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis a připojené obrázky.

Seznam obrázků na výkresech

Na obr. 1 je vyznačena závislost tvoření krystalizačních zárodků a rychlosti růstu krystalů na přesycenosti.

Na ose x je přesycenost, na ose y rychlost tvoření krystalizačních zárodků.

Na obr. 2 je vyznačen postup ppužitý ke zvýšení 1isovatelnosti API. Diagram zachycuje vztahy slIsovatelnosti a krystalizace. Hvězdička znamená teplotu krystalizace.

Na obr. 3 je vliv mletí API na stupeň slisovatelnosti. Mletí

API zvyšuje slisovatelnost, vede však také ke snížení krystalinity API, jak dokládají obrazce rtgenové difrakce na obr. 4. Tato amortizace vyvolaná procesem mletí může vést k chemické nestabilitě API.

Cárá s plným čtverečkem: AUTSC před mletím = 0,060 MPa.

Čára s plným trojúhelníčkem: AUTSC po mletí = 0,088 MPa.

Na oxe x je pevná frakce, na ose y je pevnost v tahu (MPa).

Na obr. 4 je vliv mletí API na krystalinitu.

Čára tečkovaná platí pro mletou API, pevná pro API jako takovou .

Na ose x je 2 - theta (základní čára intenzity pro mletý API je posunuta o 750 čtení k rozlišení od nemletého API), na ose y je intenzita (čtení).

Na obr. 5 je vliv velikosti částic na snížení objemu. Je zřejmé, že velikost částic nevede k rozdílům míry snížení objemu. Rozdíly v 1isovatelnosti nezávisejí na snížení objemu, jelikož míra snížení objemu nezávisí na veliosti částic. To zřetelně dokládá, že modifikace parametrů procesu krystalizace k dosažení vyšší 1isovatelnosti API je výhodnou volbou.

Čára s plným čtverečkem: N005B jako je AUSFC = 155,60 MPa.

Čára s plným trojúhelníčkem: N005B-50#-AUSFC = 155,93 MPa.

Čára s plným kosočtverečkem: NQQ5B-#-14Q-AUSFC= 154,57 MPa. Čára s x= N005B-#-270-AUSFC= 157,31 MPa.

Na ose x je lisovací tlak v MPa, na ose y pevná frakce (relativní hustota.

Na obr. 6 je znázorněna granulometrie API šarže N005B (sítová analýza).

Na ose x je otvory síta (um)/číslo mesh (30 mesh - 600 um, 50 mesh = 300 um, 80 mesh = 180 um, 140 mesh — 106 um, 200 mesh = 75 um, 270 mesh = 55 um) na ose y je procento zbylé na sítu.

Na obr. 7 je slisovatelnost API. Kulaté ploché tablety o

průměru 12,7 mm připravené na zařízení Instron při rychlosti křižáku 100 mm/min. Pevnost v tahu na zařízení Instron při rychlosti křižáku 1 mm/min.

Graf vlevo vyjadřuje s1isovatelnost API šarže N005B.

Cárá s plným čtverečkem: slisovatelnost - 3,13 KPa/MPa.

Na ose x je lisovací tlak (MPa) na ose y je (MPa) pevnost v tahu (kPa)Graf vpravo vyjadřuje míru zhutnění API šarže NOO5B.

Cárá s plným čtverečkem: AUTSC (houževnatost) - 0,026 MPaNa ose x je pevná frakce, na ose y je pevnost v tahu (MPa).

Na obr. 8 je slisovatelnost API se suchými pojivý.

Na ose y je míra slisování v kgN/kg.

Na obr. 9 je vliv velikosti částic na slisovatelnost API. Kulaté ploché tablety o průměru 12,7 mm připravené na zařízení Instron při rychlosti křižáku 100 mm/min. Míra snížení objemu částic o různé velikosti. Frakce API šarže # N005B.

Cárá s plným čtverečkem: N005B jako je AUSFC = 155,60 MPa.

Čára s plným trojúhelníčkem: N005B-50#-AUSFC = 155,93 MPa.

Čára s plným kosočtverečkem- N005B-#-140-AUSFC= 154,57 MPa. Čára s χ: N005B-#-270-AUSFC= 157,31 MPa.

Na ose x je lisovací tlak (MPa), na ose y je pevná frakce (poměrná hustota).

Na obr. 10 je vliv velikosti částic na míru zhutnění API. Kulaté ploché tablety o průměru 12,7 mm připravené na zařízení Instron při rychlosti křižáku 100 mm/min. Míra zhutnění částic o různé velikosti. Frakce API šarže # N005B.

Čára s plným čtverečkem: N005B jako je AUTSC - 0,026 MPa.

Čára s plným trojúhelníčkem: N005B-50#-AUTSC = 0,022 MPa.

Čára s plným kosočtverečkem: N005B-#-140-AUTSC= 0,027 MPa.

Čára s χ: N005B-#-270-AUTSC= 0,060 MPa.

Na ose x je pevná frakce, na ose y je pevnost v tahu (MPa).

• · · ·

Na obr. 11 je vliv množství a velikosti krystalizačních zárodků během krystlizace

Graf vlevo vyjadřuje vliv množství krystalizačních zárodků během krys 1.1 i zace

Cárá s plným čtverečkem: O % krystalizačních zárodků.

Cára s plným trojúhelníčkem: 0,2 % krystalizačních zárodků.

Cárá s plným kosočtverečkem- 1,0 % krystalizačních zárodků.

Čára s 2,0 % krystalizačních zárodků.

Čára s ’(= 3,0 % krystalizačních zárodků.

Cára s prázdným trojúhelníčkem: 4,0 % krystalizačních zárodkůNa ose x je pevná frakce, na ose y je pevnost v tahu (MPa). Graf vpravo vyjadřuje vliv velikosti krystalizačních zárodků během krystlizace

Čára s plným čtver-ečkem: malé zárodky (< 60 pm).

Čára s plným trojúhelníčkem: střední zárodky (100 pm).

Čára s plným kosočtverečkem: velké zárodky (300 pm) .

Na ose x je pevná frakce, na ose y je pevnost v tahu (MPa).

Na obr. 12 je vliv mmožství a velikosti krystalizačních zárodků na krystalovou strukturu

Šarže s 0,2 % zárodků posunula základní čáru (přibližně o 3000 jednotek intenzity výše) k rozlišení šarže s 0,2 % zárodků šarže s 1 % zárodků malé velikosti

Na ose x jsou stupně 2 theta a na ose y je intenzita

Na obr. 13 je vliv optimalizovaných krystalizačních podmínek na charakteristiky API. Vliv zhutnění

Čára s plným čtverečkem: NQ05B-AUTSC = 0,026 MPa.

Čára s plným trojúhelníčkem: R0082-AUTSC = 0,060 MPa.

Na ose x je pevná frakce, na ose y je pevnost v tahu (MPa). Minimální slisovatelnost =3,5 kPa/MPa Minimální míra slisování = 0,05 MPa

Na obr. 14 je vliv rychlosti na tlouštku tablet API ·

• · 9 • 99 • 9 99»

9

99 9

Čára s plným kosočtverečkem: tloušťka v zápustce (mm)

Čára s plným čtverečkem: tloušťka mimo zápustku (mm)

Na ose x je efektivní doba set.rvání (min), na ose y je tloušťka (mm) .

Na obr Čára s Na ose lámání (N).

je vliv rychlosti na sílu lámání API plným kosočtverečkem: síla lámání (N) x je efektivní doba setrvání (min), na ose y je síla

Na obr. 16 je stalčitelnost API šarže # NOO5B- Kulaté ploché tablety o průměru 12,7 mm připravené na zařízení Instron při rychlosti křižáku 100 mm/min.

% API + 20 & Avicelu PH 101 (430 mg).

Na ose x je lisovací tlak (MPa), na ose y je pevná frakce (relativní hustota).

[Poznámka: Jako API pro obr. 1 až 16 použita sloučenina z příkladu 1] .

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku majícího neobvykle vysoký obsah účinné látky. Obsah účinné látky je zvýšen zlepšením 1 isovatelnosti API nastavením poměru mezi parametry krystalizace API a 1isovatelnosti (zhutnitelnosti) API. Zjistilo se, že nastavením takového poměru lze dosáhnout zlepšení slisovatelnosti API bez shora popsaných nedostatků známého stavu techniky.

V dalším textu jsou uvdeny definice a popisy příkladných různých koncepcí a technik používaných k formulování a vyhodnocování různých vlastností API, excipientů a tablet, přičemž tyto koncepce a techniky nejsou tedy míněny jako jakékoliv omezen í.

Výrazem AI (active ingredient) se míní účinná látka • · • ·· · • · • · · • ···· ·

označovaná zde také jako droga.

Výrazem API (active pharmaceuticalingredient) se míní farmaceuticky účinná látka. API může být také vyjádřena jako AI materiál“, jako účinné činidlo (active agent) nebo inhibitor matricové metal1opratěinázy MMPI (matrix metalloproteinase inhibitor).

Výraz jako je v souvislosti s výrazem AI, API, účinné činidlo, MMPI nebo materiál znamená, že AI, API, účinné činidlo, MMPI nebo materiál nebyla podrobeny postupu, jako je mechanické rozmělňování nebo mletí.

Výraz excipient“ znamená všechny přísady jiné než AI. Jako excipienty, použité ve podle vynálezu, se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí přísady popsané v příručce Handbook of Pharamaceutical Excipients (druhé vydání, vydavatelů A. Vadě a P. Weller American Pharmaceutical Association 1994). K přípravě pevné dávkovači formy, obsahující alespoň jednu účinno látku, je někdy nutné, aby materiál (který se má slisovat na dávkovači formu) měl některé fyzikální vlastnosti, které mu propůjčují zpracovatelnost takovým způsobem. Materiál, určený ke slisování, musí být například volně tekoucí, musí být mazán a musí mít dostatečnou soudržnost k zajištění, že pevná dávkovači forma zůstane po vylisování nedotčená.

Výraz vysoký obsah účinné látky znamená množství účinné látky v tabletě, které je větší, než jaké by bylo nor-málně dosažitelné bez využití vynálezu.

Výrazem tableta se míní pevná dávkovači forma, která obsahuje AI. S výhodou je to farmaceutická tableta, která obsahuje API. Obecný způsob přípravy tablety je pracovníkům v oboru znám; avšak v dalším textu je ořákladný popis typického • · • · · · · · • · · · · · « • * · · · · · ··· ·· ·· ·· formování tablety a zařízení, vlastnosti a materiály, kterých se používá ke tvarování tablet.

Tableta se tvaruje tlakem působícím na tabletovaný materiál v tabletovacím lisu. Tabletovací lis má dolní razník zasahující do zápustky zespodu a horní razník mající odpovídající tvar a rozměry, který vniká do dutiny záputky shora poté, když lisovaný materiál dutinu zápustky naplní. Tableta se tvaruje tlakem aplikovaným na dolní a horní razník. Schopnost materiálu volně vtékat do zápustky je významná k zaručení, že dochází ke stejnoměrnému vyplnění zápustky a k průběžnému pohybu materiálu ze zdroje materiálu, například z násypky. Mazivost materiálu je rozhodující vlastností v přípravě pevných dávkovačích forem, jelikož slisovaný materiál musí být pohotově vyražen z povrchů razníků.

Jelikož většina drog nemá žádnou nebo pouze některou z uvedených vlastností, byly vyvinuty způsoby k dodání těchto žádoucích vlastností materiálu, určenému k lisování na pevnou dávkovači formu. Obvykle obsahuje materiál, určený k lisování na pevnou dávkovači formu, alespoň jeden excipient dodávající volnou tekutost, mazivost a kohezivní vlastnosti drogám, které se tvarují na šaržešaržešaržeovací formu.

Obvykle se přidávají mazadla, aby se zabránilo ulpívání lisované tablety na raznících- Běžně používanými mazadly jsou stearát hořečnatý a stearát vápenatý. Taková mazadla se přidávají do konečného tabletovaného produktu v množství hmotnostně menším než 2 %.

Vedle mazadel obsahuje pevná dávkovači forma často ředidla. Ředidla se často přidávají ke zvýšení objemové hmotnosti tabletovaného materiálu k dodání tabletám praktické velikosti pro lisování. To je často nutné v případech, kdy dávka drogy je poměrně malá. Volba excipientů použitých v dávkovači formě ·· ···· • 9

s vysokou náplní drogy je nezbytná k mechanické účinnosti formulace. Je-li například použitá API větší než 50%, může být koncentrace vyvážena použitím tvárných excipientů. Naopak je-li API tvárná, může být třeba použít excipientů, který by minimalizuje závislost formulace na rychlosti zpracování.

Jinou běžně používanou třídou excipientů v pevných dávkovačích formách jsou pojivá. Pojivá jsou činidla, která dodávají práškovým materiálům charakteristiky soudržnosti. Jeko běžně používaná pojivá se příkladně uvádějí škrob a cukry, jako je sacharóza, glukóza dextróza, laktóza, povidon, methylcelulóza, hydroxypropy1celulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.

Často bývají obsažena desintegrační činidla k zaručení, že konečné slisované pevné dávkovači formy mají dostatečnou rychlost rozpadu v použitém prostředí (jako je zažívací trakt). Jako typická desintegrační činidla se uvádějí deriváty škrobu, soli karboxymethylcelulózy a sesítěné polymery povidonu.

Jsou známy obecně tři zásadní způsoby přípravy materiálů k začlenění do pevné dávkovači formy před lisováním: (1) suchá granulace, C2) přímé lisování, C3) mokrá granulace.

Suché granulace se může používat, když jedna ze součástí, buď droga nebo ředidlo, má dostatek kohesivních vlastností k tabletování. Způsob zahrnuje směšování složek, zhutňování složek v kulových nebo válcových mlýnech, prosévání, mazání a nakonec lisování složek.

Při přímém lisování se práškový materiál, který se má převádět na pevnou dávkovači formu, přímo slisovává bez modifikace fyzikální povahy samotného materiálu.

Mokrá granulace zahrnuje míšení prášku, který se má převádět na pevnou dávkovači formu, například ve dvoulopatkovém ·· ···· nebo v dvoukuželovem mísiči a pak přidání roztoků a pojiv do míšených prášků k získání granulace. Když je vlhká hmota prasata, například síty o velikosti ok 2360 až 3350 pm (6 až 8 mesh) a pak se vysuší například použitím talířové sušičky, fluidizované vrstvy, sušičky sprchové, radiofrekvenční, mikrovlnové, vakuové nebo infrazářičové. Vysušený granulát se prosévá za sucha a nakonec se lisuje.

Použití přímého lisování je omezeno na takové situace, kdy droga neboli účinná látka mají požadovanou krystalickou strukturu a fyzikální vlastnosti potřebné k formování farmaceuticky přijatelné tablety- Naproti tomu je v oboru dobře známo začleňování jednoho nebo několika excipientů, které způsob přímého lisování umožní u drog nebo účinných látek, které nemají požadované fyzikální vlastnosti- U pevných dávkovačích forem, kde droga sama se má podávat v poměrně vysoké dávce (například droga samotná zaujímá podstatnou část celkové hmotnosti tablety), je nutné, aby droga sama měla postačující fyzikální vlastnosti (například soudržnost) pro přísady určené k přímému lisování Je třeba zvolit racionální výrobní postup na základě deformačmího mechanismu účinné lýtky. Například zabránit suché granulaci s velmi křehkým materiálem, zatímco při mokré granulaci předcházet pružnostním projevům.

Obvykle se však přidávají do formulace exeipienty, které udělují dobrou tekutost a lisovací vlastnosti lisovanému materiálu jako celku- Takové vlastnosti se těmto excipientům dodávají předběžným zpracování, jako je granulace za mokra, zhutňování v kulových nebo válcových mlýnech, sušení ve spreji, sféroidizace nebo krystalizace. Exeipienty, vhodné pro přímé lisování, zahrnují například zpracované formy celulózy, cukrů a dihydrátu fasforečnanu vápenatého.

• 99 ·· · 9 • * · • · 9 9 ··· • · • · 9 •99 • 9 99 • 9 99

Zpracovaná celulóza, mikrokrystalická celulóza, se v široké míře používají ve farmaceutickém průmyslu jako nosiče pro pevné dávkovači formy k přímému lisování. Mikrokrystalická celulóza je obchodně dostupná pod obchodním názvem EMCOCEL™ (obchodní produkt společnosti Edward Mendell Co. Inc.) a Avicel™ (obchodní produkt společnosti FMC Corp.). Ve srovnání s ostatními přímo 1isovatelnými excipienty se mikrokrystalická celulóza považuje za vykazující pro mimořádnou slisovatelnost a desintegrační vlastnosti.

Výhodná velikost obchodně přijatelné tablety je v rozmezí (přibližně 1OO mg) pacientovy schopnosti manipulace a (přibližně 800 mg) snadného polykání. Tyto hmotnosti zaujímá formulace s průměrnou hustotou (0,3 g/ml až 0,6 g/ml). Žádoucí hmotnost tablety je 200 až 400 mg. Výhodné formulace by měly mít žádoucí vlastnosti dobré tekutosti a dobré stlačitelnosti, avšak současně vyžadující co nejmenší množství excipientů, k úpravě fyzikálních vlastností API. Je tedy výhodné, aby API měla co možno nejvíce požadovaných kvalit.

Obecně k vytvoření tablety, obsahující AI, se daná hmotnost práškové hmoty (sestávající z AI nebo její směsi s excipienty) podrobí lisovacímu tlaku v omezeném prostoru, jako je zápustka mezi horním a dolním razníkem, podrobí se zmenšení objemu vedoucímu ke zhutnění, čímž se vytvoří tableta. Objemová změna, ke které dochází působícím tlakem, se může měřit z rozměrů výsledné tablety. Míra objemové změny v rozsahu aplikovaného tlaku představuje míru stlačení neboli zmenšení objemu, kterému je materiál podroben. Podobně nárůst nebo odezva objemové změny vůči tlaku představuje stlačitelnost prášku. Ke zhutnění dochází díky čerstvým novým povrchům vytvořeným procesem zmenšování objemu (buď plastickou deformací nebo křehkým lomem), které se dostanou do těsného styku ve vzdálenostech, při kterých začnou být aktivní mezičásticové vazby. Tyto vazby mohou být buď intermolekulár^ní síly nebo slabé disperzní síly v zá-

• · · · · vislosti na vzájemné poloze kontaktních míst a na chemickém prostředí existujícím kolem nich. Zhutněné práškové lože, nyní tableta, má svou vlastní pevnost, která jí umožní odolávat poškození nebo dalším deformacím při působení mechanického namáhání. Pevnost tablety se dá pohodlně měřit zkouškou pevnosti v tahu. Při zkoušce tahem Ctensil test) je tableta vystavena působení namáhání ve směru kolmém k jejímu povrchu majícímu nejdelší poměr šířky k průměru. Pevnost zjištěná tímto testem je známa jako pevnost v tahu Ctensil strenght) tablety.

Prášky API vykazují obecně větší stupeň zhuštění s rostoucím lisovacím tlakem. Je však nemožné vyrobit kompakt, který v sobě nemá žádný vzduch, jinak řečeno, je to 1OO% pevné těleso. Se zvyšováním zhutnění, dochází obecně k nárůstu pevnosti v tahu vyrobeného kompaktu. Míry nárůstu pevnosti s rostoucím lisovacím tlakem Csklon) se používá jako míry schopnosti materiálu odpovídat lisovacímu tlaku nebo kompaktibility“ Cs1isovatelnosti). Rozsah slisování může být také sledován měřením plochy pod křivkou takového profilu, jak je shora popsáno .

Vynález je založen na konstruování vlastností, které podporují slisovatelnost lisovaného materiálu API. Existuje několik krystalových parametrů, které mohou být systematicky studovány z hlediska jejich vlivu na stlačitelnost materiálu. Příklady takových krystalových parametrů bez záměru na jakémkoliv omezení jsou sonikace, velikost krystalizačních zárodků, jejich množství, objem antirozpouštědla, teplota krystalizace, profil chladnutí, rychlost míchání a ještě další parametry, známé pracovníkům v oboru. Obecně zahrnuje proces krystalizace tvoření krystalizačních zárodků a růst krystalů. Jejich empirická závislost na přesycení je znázorněna na obr. 1, znázorňujícím schematicky tvoření krystalizačních zárodků (homogenní, nezárodečnou, křivka A) a závislost rychlosti růstu (křivka B) na přesycení. Jednou cestou jak ovládat proces krystal i14 zace je řídit stupeň přesycení. Například je-li žádoucí velká velikost částic, může se zmenšit přesycení a tím snížit rychlost tvoření krystalizačních zárodků a ponechat materiál v roztoku ke krystalickému ukládání na stávajících krystalech, které slouží jako krystal izačni zárodky. Naopak je-li žádoucí malá velikost částic, vyšší přesycení obvykle vynutí nárůst rychlosti tvoření krystalizačních zárodků a v důsledku toho materiál v roztoku dá přednost tvoření krystalizačních zárodků a zahájení nové krystalizační jednotky. Tvar krystalů (morfologie) nebo habitus krystalů se při této modifikaci mohou a nemusí měnit v závislosti na sledovaném materiálu- Ovládáním přesycení je možno řídit stlačítelnoist konečného produktu AI.

Jinou cestou ovládání krystal izačniho procesu je podpořit tvoření krystalizačních zárodků zavedením většího počtu krystalizačních zárodků nebo předejít tvoření krystalizačních zárodků nepoužitím vůbec žádných krystalizačních zárodků a posunout rovnováhu mezi tvořením krystalizačních zárodků a růstem pro specifický stupeň přesycení. Tento přístup je obzvlášť výhodný u materiálů s mimořádně nízkou nebo vysokou rychlostí tvoření krystalizačních zárodků.

Například v ki^ystal izačním systému, kde je tvoření krystalizačních zárodků pomalé a množství krystalizačních zárodků omezené, má přesycení sklon nutit materiál v roztoku růst na zárodcích spíše než zahajovat nové krystaly. Výsledkem budou větší krystaly po ukončení krystalizace. Ačkoli jsou ještě jiné faktory (například výběr různých rozpouštědel), které mohou ovlivňovat morfologii částic a tím ovlivňovat jejich zpracovatelnost, představuje aplikace nadměrného očkování mocný nástroj k řízení velikosti částic a tím stalčitelností produktu.

Obr. 2 slouží jako neomezující pomůcka k pochopení celkového procesu zvyšování stalačitelnosti API. Je vyznačena zpětná vazba, kde částice AI nebo směsi AI a excipientů jsou vy-

hodnoceny podle svého deformačního mechanismu pomocí mechanických testů, jako jsou popsané význaky tablet. Kromě toho je použito jiných způsobů, jako jsou popsané pokusy stlácitelnos15 zda je AI převážně křehká Pokud se zjistí, že AI je proces zde popsanými posti a zhutnitelnosti k identifikaci, nebo tvárná pod tlakovým zatížením křehká, modifikuje se krystalizační tupý k dosažení maximální stlačitelnosti a zhutnitelnosti měněním krystalové morfologie/velikosti/tvaru/ povrchu/povrchové energie. Jestliže se zjistí, že AI je tvárná ale vykazuje nízkou pevnost v tahu, pak je cesta změnění procesu krystalizace použita k dosažení maximální zhutnitelnosti. Avšak jestliže není výsledkem pevnost v tahu nýbrž viskoelasticita, pak může postup krystalizace ovlivňovat, jak může být tvrdost krystalů zvýšena (například zpracováním vysokou teplotou). Modifikované krystaly a výsledné prášky se pak znovu vyhodnocují podle svých mechanických vlastností zpětnou vazbou až k dosažení požadovaných vlastností.

Vynález se týká tablet s vysokým obsahem účinné látky obecného vzorce I

	.0 II	R¹ \|	R² \|
			X	A ^CI>
		1 í	lí
		R⁸ A¹⁶	II o	l₃ R³
kde	znamená
R¹	skupinu	alkylovou s	1 až	7 atomy uhlíku, alkenylovou
	se 2 až	6 atomy uhlíku,	alkylarylovou s 1 až 6 atomy

uhlíku v a1kýlovém podílu, arylovou, alky1heteroarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heteroarylovou, nebo skupinu alkyl-AR⁹ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a kde znamená A atom kyslíku, skupinu NR⁹ nebo S(0)_m, kde znamená m 0 až 2 a R⁹ a16 tom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou, heteroarylovou, alkylarylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alky1heteroarylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž pokud znamená A skupinu NR⁹ znamená R⁹ na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou skupinu,

R² atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uh1 íku,

R³ skupinu R⁶, kde znamená Alk skupinu alkylovou s 1 až atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku a n nulu nebo 1,

X skupinu heteroarylovou nebo vzorce CQNR⁴R⁵, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, heteroarylovou, alkylheteroarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, heterocykl oal kýlovou se 4 až 6 atomy uhlíku, alkylheterocykl oal kýlovou se s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 4 až 6 atomy uhlíku v heterocykloalkýlovém podílu a R⁵ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž NR^R⁵ mohou také společně vytvářet kruh,

R⁷ atom vodíku, nebo skupinu R^loC0, kde znamená R¹⁰ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém. podílu, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylaikylovou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylarylovou se 2 až 6 atomy uhlíku valkenylovem podílu, arylovou nebo heteroarylovou, ··

R⁸ a R¹⁶ na sobě nezávisle stejnou nebo různou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu alkyIR¹¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, priéemž R¹⁶ také atom vodíku,

R⁶ skupinu AR⁹ nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až G atomy uhlíku, alkoxyarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyarylovou, arylovou, heteroarylovou, alky1heteroarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a1ky1ary1ovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém. podílu, alkyl-COOR⁹ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkyl-NHR¹⁰ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CONHR¹⁰, NHCOaRio, NHSOaRio, NHCOR¹⁰, amidinovou nebo guanidinovou skupinu,

Rll skupinu COR¹³,

NHCOR¹³ nebo vzorce

kde znamená

P a q na sobě nezávisle 0 nebo 1, pokud však

znamená 1, neznamená Y atom vodíku,

R a S na sobě nezávisle CH nebo N,

P a q

R12 _R13 _R15

W atom kyslíku, skupinu SCO)_m, kde znamená m 0, 1 nebo 2, nebo skupinu NR¹²,

Y a Z atom vodíku, nebo skupinu alkyIR¹⁴, kde alkylový podíl má 0 až 4 atomy uhlíku, a R¹⁴ znamená skupinu NHR², NCR²>2, kde R² má na sobě nezávisle stejný nebo různý význam, C00R², CONHR², NHCO2R² Ckde neznamená R² atom vodíku), NHSO2R²Ckde neznamená R² atom vodíku),' NHCOR², přičemž je Z vázán v kterémkoliv místě kruhu, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, COR⁹, CO2R⁹ Ckde R⁹ neznamená atom vodíku), CONHR⁹nebo SO2R⁹ Ckde R⁹ neznamená atom vodíku), skupinu alkyIR¹⁵ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovem pod ί1u,

NCR⁹)a, Ckde R⁹ má stejný nebo různý význam), C02R⁹ , CONHR⁹, CONCR⁹)2 Ckde R⁹ má stejný nebo různý význam), nebo SO2R⁹ Ckde neznamená R⁹ atom vodíku), ftalimidoskupinu nebo skupinu vzorce

kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, jejích solí, solvátů a hydrátů.

Obvykle je obsah vysoce účinné složky vetší než 35 % prostředku. S výhodou je obsah vysoce účinné složky větší než 50 výhodněji větší než 60 %, ještě výhodněji větší než 70 %, ještě výhodněji větší než 80 % a nejvýhodněji větší než 90

Ve výhodném provedení je fll sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CONR^R⁵; R⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou nebo arylovou; R⁶ neznamená skupinu aminidnovou nebo guanidinovou; R¹¹ neznamená skupinu NHCOR¹³ nebo poslední z uvedených skupin; R¹⁵ neznamená N(R²)2 nebo poslední z uvedených skupin a R¹⁶ znamená atom vodíku.

Ve výhodném provedení je fll sloučenina obecného vzorce I, volená ze souboru zahrnujícícho [(2S)-sulfany1-5-t(N,N-dimethylamino>acety13 aminopentanoyl-Lleucy1-L-terc-leucin N-methylamid a

I(2S)-sulfanyl-5-t(N-methylamino)acety13aminopentanoyl-Lleucy1-L-terc-leucin N-methylamid.

V jiném výhodném provedení je fll sloučenina obecného vzorce I, volená ze souboru zahrnujícícho t(2S)-acety1thio)-4-(3,5,5-trimethylhydantoiny1)butanoyll-Lleucyl-L-terc-leucin N-methylamid,

C (2S)-acetylthio)-4-(3L, 5,5-t.r imethy lhydantoiny 1 )butanoyll -L(S-methyl)cystěinyl-L-terc-leuc in N-methylamid, [(2S)-acety1thio)-4-¢1,5,5-trimethylhydantoiny1)butanoyl3 -Lnorvalinyl-L-terc-leucin N-methylamid,

N-t2-sulfany1)-4-(1,5,5-trimethylhydantoiny1)butanoy13-L1eucy1-L-terc-1euc in N-methy1amid,

N-t(2-sulfany1)-4-(1,5,5-trimethylhydantoiny1)butanoyl3-L(S-methyl)cysteinyl-L-terc-leucin N-methylamid a N-t(2-sulfany1)-4-(l,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoy13-Lnorvaliny1-L-terc-leuc iπ N-methylamid.

·· ···· • · • · · » · · · ·

Podle výhodného provedení je AI sloučenina obecného vzorce I ve formě jediného enantiomeru nebo diastetreomeru nebo směsi takových isomerfl.

Podle dalšího výhodného provedení je AI sloučenina obecného vzorce I, kde kruhem vytvořeným z NR⁴R⁵ je pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo morfolinová skupina.

Podle dalšího výhodného provedení je AI farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou shora popsaný farmaceutický prostředek, přičemž farmaceutický prostředek je formulován k podávání lidem a zvířatům orálně, topicky, parenterálně, inhalačně a rektálně.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení u lidí a zvířat se stavy souvisejícími s matricovými metalloproteinázami nebo zprostředkovanými TNF-oc nebo L-selektinsheddázou, přičemž tableta obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího rakovinu, záněty a zánětlivá onemocnění, rozpad tkáně, peridontální nemoci, ofthalraologieké nemoci, dermatologické poruchy, horečky, kardiovaskulární jevy, krvácivost, koagulaci a akutní fázové odezvy, kachexie a anorexie, akutní infekce, HIV infekce, mrtvičné stavy, reakci hostitele na štěpy, autoimunní choroby, reperfusní poranění, meningitidu a migrény.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího růst nádorů, angiogenezi, invasní a rozptýlené nádory, • · · ► ···· metastázy, malignantní ascity a malignantní pleurální efuze.

Podle dalšího výhodného provedení ie tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího reumatoidní arthritidu, osteoporozu, astma, reozptýlenou sklerózu, neurodegeneraci, ftlzheimerovu atherosklerózu, mrtvic i, vascu1 i t i du, Crohnovu nemoc a vředov i tou ko1 i t i du.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího korneální vředovitost, retinopatii a hojení chirurgických ran.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího lupenku, atopickou dermatltidu, chronické vředy a epidermolýzu.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího periodont.itidu a gingivitidu.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího rýmu, alergický zánět spoj ivek, exemy a anaphylaxis.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího restenózu, kongestivní srdeční selhání, endometriozu, aterosklerozu a endosklerozu.

Podle dalšího výhodného provedení je tabletou farmaceutický prostředek k léčení stavů vybraných ze souboru zahrnujícího osteoarthritidu.

• · · » · · • · · • *···

Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň 35 % účinné látky mající strukturu

její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, prodrogy a solváty. Ukázalo se, že tato sloučenina je účinným inhibitorem matricové metalloproteinázy (MMPI) stejně jako nádorový nekrózový faktor a (TNF«). Jakožto příklady matricových metalloproteináz se uvádějí kolagenáza a stromelysin (světový patentový spis číslo WO 97/12902 a americký patentový spis čilo US 5 981 490). Tento prostředek může přídavně obsahovat alespoň jeden excipient.

Podle výhodného provedení tvoří účinná látka alespoň 50 % prostředku. Podle jiného výhodného provedení tvoří účinná látka alespoň 70 %. Podle ještě jiného výhodného provedení tvoří účinná látka alespoň alespoň 80 % prostředku. Podle ještě jiného výhodného provedení tvoří účinná látka alespoň 90 % prostředku .

Podle výhodného provedení je excipient volen ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, natriumglykolát škrobu, oxid křemičitý, stearát hořečnatý. V ještě dalším výhodném provedení tvoří účinná látka přibližně 50 % až 90 % prostředku

Ve všech shora popsaných, prostředcích mflže být obsažena mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, oxid křemičitý a stearát hořečnatý.

V dalším výhodném provedení tvoří účinná látka přibližně ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · • A ·· až 90 % prostředku.

V ještě dalším výhodném provedení tvoří účinná látka přibližně 80 % prostředku, mikrokrystalické celulóza přibližně 13 %, natřiumglýkolát škrobu přibližně 5 %, oxid křemičitý přibližně 1,25 % a stearát hořečnatý přibližně 0,75 % prostředku.

Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek v pevné dávkovači foi'mě. V jiném výhodném provedení je farmaceutickým prostředkem tableta. V ještě jiném výhodném provedení je farmaceutickým prostředkem orální tableta.

Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek dále alespoň jeden excipient mající žádoucí mechanické vlastnosti. Takto zvolený excipient má mít vysokou stlačitelnost, vysokou zhutnitelnost, vysoký vazební index a nízký index křehkého lomu. Technologie k dosažení těchto vlastností je zde popsána. Jako výhodné excipienty se uvádějí mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, oxid křemičitý a stearát hořečnatý- Jiné výhodné excienty zahrnují ředidla: laktózu, maltodextrin, mannit, sorbit, sacharózu, fosforečnan vápenatý; desitegrační činidla: crosskarmelózu sodnou, crospovidon, předželatinovaný škrob,; mazadla: kyselinu sterovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, sodný stearylfumarát a jako kluznou přísadu mastek.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava orální tablety jakožto dávkovači formy s vysokým obsahem API (80%) • · · • » · · · · • · · · · • ····· · · • · ······· ···· « ··· ·· ·· ··

API a způsoby přípravy této API jsou popsány v patentových spisech číslo IJS 5 981490 a WO 97/12902 a v přihlášce vynálezu číslo US 09/961932 podané 24. září 2001. Tato API má podle referátového časopisu Chemickým Abstrakt systematické jméno N-I(2S)-2-merkapto-l-oxo-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidiny1)buty1]-L-leucyl-N,3-dimethyl-L-va11námid (Chemical Abstracts Systematic Number= 259188-38-0).

V důsledku jedinečné struktury API materiálu lze pozorovat čtyři odlišné skupiny krystalových struktur (formy 4, 5, 6, 7) podl«? analýzy rt genovou difrakcí monokrystalu. Ortorombická forma 5 a monok1 inická forma 7 (obě solváty) mají podle zjištění podobnou molekulovou konformaci obsahující dutiny rozpouštědla, kterým může být například chloroform, IPA, aceton a MEK. Ortorombická forma 6 sestává ze skupiny isostrukturálních (1-1) solvátů, které zachycují rozpouštědla jako ethylacetát, aceton a MEK. Mimo tyto čtyři krystalové struktury forma 4 (triklinická desolvatová forma) byla pouze jedinou, která se netransformovala/rozkládala na jiné krystalové struktury v pevném stavu a byla proto vybrána k vývoji. Vyčerpávající studie krystalizace API na použitelnost různých rozpouštědel, řízení polymorfií a mohutnost procesů vedly k závěru, že vybranou formu by bylo možno vyrábět a udržet ji stabilní v systému isopropylacetát (nebo BuOAe)/heptan (nebo v cyklohexanu), a byl vyvinut a zrealizován reprodukovatelný krystalizační způsob v rozpouštědlovém systému isopropylacetát/heptan. Tento způsob, spojený s aminolýzou předposlední sloučeniny (podle referátového časopisu Chemickým Abstrakt systematické jméno • · ·· · ··· • · · · · • · · · • · · · · · (ccS)-a- (benzoy 1 thio) -3,4,4-trimethy 1-2,5-dioxo-l-imidazol idinbutanoy1-L-leucyl-N,3-dímethy1-L-valinamid), která je úspěšný v odstraňování nežádoucích vedlejších produktů a nečistot, jako je a., ce. -dithiobis[N-[1-CC[2,2-dimethy1-1-[(methylamino)carbonyl]propyl3 amino]karbonyl]-3-methylbutyl]-3,4,4-trimethy1-2,5-dioxo-l-imidazolidinbutanamid], který je S,S -dimerem AFI. Postup krystalizace je dále popsán v tabulce I.

Tabulka I

Předběžný postup krystaliace API v rozpouštědlovém systému isopropylacetát/heptan

Reakční směs post-aminolýzy, která obsahuje nečistoty a 10 g API (N-C(2S)-2-merkapto-l-oxo-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidiny1)butyl]-L-leucy1-N,3-dimethy1-L-valinaraid) s přidaným iPrOAc (lg/3 ml) se rozpustí při teplotě o

až 80 C (konečný objem roztoku je 37 až 38 ml).

o

Roztok se udržuje na teplotě 75 až 80 C

Přidá se přibližně 20 ml heptanu při udržování teploty 75

Q až 80 C až do chvíle, kdy již není v krystalizačním roztoku obsažena žádná pevná látka.

Krystalizační roztok se naočkuje přibližně 20 mg (hmotnostně 0,2 %) API

Roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě 75 až 80 C

Přidá se dalších přibližně 20 ml heptanu při udržování o

roztoku na teplotě 75 až 80 C. Doporučuje se přidávat heptan pomlu, aby se zabránilo místní tvoření krystalizačnich zárodků.

7	Suspense se udržuje další jednu až dvě hodiny na teplotě 75 až 80 °C.
8	Pomalu a rovnoměrně se během čtyř hodin roztok ochladí ze 75 až 80 C na teplotu okolí a udržuje se jednu až děv hodiny.
9	Produkt se izoluje filtrací v Buchnerově nálevce a na filtračním papíru Vhatman # 1.
10	Pevný filtrační koláč se suší ve vakuu při teplotě nižší o než 55 C až do dosažení stálé hmotnosti.

Následující text ukazuje, jak se zlepší zhutňovatelnost API (N-[(2S)-2-merkapto-l-oxo-4-(3,4,4-trimethy1-2,5-dloxo-1-imidazolidiny1)butyl]-L-leucy1-N,3-dimethy1-L-valinam id) řízením parameVrfl krystalizace.

Krystalizační parametry a podmínky očkování (za pomoci API jako takové při 0,1 až 0,2 %) popsané v postupu na tabulce I je použito jako výchozího bodu pro modifikaci- Změnou poměru rozpouštědlo/antirozpouštědlo (isopropylacetát/heptan) ve stupni 3 (tabulky I) z 1,67 na 1,0 a změnou teploty nádoby o

z 80 na 50 C se stupeň přesycenosti zvýší pětinásobněCz přibližně 3,5 na přibližně 17,5). Materiály připravené za těchto podmínek jsou obecně aglomeráty tvořené shluky primárních krystalů plus spojovací materiály, které slepují tyto krystaly dohromady.

Při nízkém přesycení se získají velké aglomeráty (500 až 1000 jum) s velkými primárními krystaly (také velkými). Při velkém přescení postup produkuje malé agregáty (200 až 300 pm) s menšími primárními krystaly. To souhlasí s ostatními krysta27 • · • · · · · · • · · • · · · · • · · · · · lizačními systémy, ve kterých tvoření krystalizačních zárodků omezuje rychlost, kde vysoké přesycení podporuje tvorbu aglomerátů a mírné přesycení vede k jednotlivým krystalům. Obecně se tyto materiály zhušťují dosti slabě a dělají potíže při výrobě ve velkém měřítku při výrobě tablet vysokou rychlostí. Kromě toho zavléká aglomerační postup obvykle určité množství matečního louhu do aglomerátů, které proto zachycují nečistoty, o kterých se předpokládá, že budou odstraněny krystalizací CK. Funakoshi, H. Takiyama a M. Matsuoka, Agglomeration Kinetics and Product Purity of Sodium Chloride Crystals in Bath Crystal1ization, Journal of Chemical Engíneering of Japan, sv. 33, číslo 2, str. 267 až 272, 2000) a pozoruje se nižší čistota materiálu vytvořeného ze shora popsaných dávek. Manipulace přesycení se proto dále nesledovala. Avšak neocenitelná informace byla získána z krystalizačního procesu - jako je pro tuto API, že je tvoření krystalizačních zárodků omezujícím krokem pro krystalizací. To vyplývá ze dvou skutečností^:

Cl) tvoření aglomerátů - typicky když tvoření krystalizačních zárodků je zúžené,

C2) pozorování krystalizačního procesu - poté, když byla přidána očkovadla ve stupni 4 Ctabulka I), trvalo více než hodinu než se reakční směs změnila na pěknou bílou suspensi, daleko pomaleji než regulérní sloučení, kde ke krystalizaci dojde obvykle během 20 minut při očkování.

Kromě toho manipulace přesycení může být s ještě větší pravděpodobností použito v krystalizaci jiných sloučenin, kde tvoření krystalizačních zárodkůe je rychlá.

K usnadnění tvoření krystalizačních zárodků a zamezení růstu v krystalizaci API, zavádějí se zárodečná místa ručně nadměrným očkováním. Ačkoli běžný proces nezahrnuje očkování, nebyla náplň zárodků (drogy jako takové hmotnostně 0,1 až 0,2 %) dostatečná k účinnému zabránění přesycení stejně jako udržení nerovnováhy mezi tvořením krystalizačních zárodků a rych• · ·· ···· lostí růstu. Proto se tvořily shluky nebo jednotlivé krystaly velkých rozměrů se špatnou zhutnitelností. Zvýšením náplně zárodků byl rozsah tvoření krystalizačních zárodků významně zlepšen.

Zavedení většího počtu nukleačních center se dosahovalo několika cestami:

1. Zvětšením náplně zárodků

Při 100 kg použitím materiálu jako takového a 1,5 % zárodků se zhutnitelnost práškové směsi tvořené 80 % drogy a 20 % excipientů zdvojnásobila z 1,4 až 1,7 kPa/Mpa (s 0,1% náplní zárodků) na 2,8 až 3,4 kPa/Mpa. V jiném příkladě (v 50 g) krystalizace naočkované 5 % velkých aglomerátů se zhutnitelnost práškové směsi zvýšila na 3,65 kPa/Mpa.

2. Zmenšením velikosti částic

Při stejné náplni zárodků (hmotnostně) tvoří menší zárodky evidentně více nukleačních center. Vyhodnotilo se několik strategií snižování velikosti částic. Průměrná velikost částic zárodků vytvořených různým způsobem rozmělňování se zmenšovala v následujícím pořadí: Zárodky mleté vzduchovými tryskami > zárodky vykrystalované z drcené šarže > zárodky mleté v kulovém mlýně >drcené zárodky.

Po rekrystalizaci 50 g vzorků s použitím 1 % mletých zárodků. Zhutnitelnost produktů se zvýšila v následujícím opačném pořdí (tedy menší zárodky produkují API se zlepšeným zhutněním): Zárodky mleté vzduchovými tryskami (4,2 kPa/MPa) < zárodky vykrystalované z drcené šarže (5,3 kPa/MPa) <zárodky mleté v kulovém mlýně (5,9 KPa/MFa <drcené zárodky (10 kPa/MPa).

3. Kombinací náplně a velikosti zárodků

Příklady 50 g vzorů jsou:

i) 1,5 % zárodků mletých v kulovém mlýně - 7,0 kPa/MPa ·· · · ·· »····· • · · · · · · · · · ··· · · · ·* · ······ ·· · · · · φ • · ······· ···· · · · · ·· · · ·· i i) 4 % drcených zárodků - 14,4 kPa/MPa, téměř 10-násobné zlepšení iii) 5 % drcených zárodků - 1.2,6 kPa/MPa.

Vedle těchto uvedených strategií podpory tvoření krystalizačních zárodků bylo dále předvedeno na sérii studií, že sonikace napomáhá vyvolat sekundárnímu tvoření krystalizačních zárodků, tedy zlepšuje zhutnitelnost produktu ještě dále. API krystalované s 1 % drcených zárodků bez sonikace vykazují zhutnitelnost 10,5 kPa/MPa a se sonikací 12,3 kPa/MPa.

K vyhodnocení slisovatelnost1 a zuhutnitelnosti dávek API, vytvořených úpravou krystalizačního procesu, se připraví směs 80 % API, 19,5 % mlkrokrystalické celulózy a 0,5 % stearátu hořečnatého, míšením 5 minut v bubnovém mísiči. Každá směs se pak slisovala na Instronu (Universal Stress-Strain Analyser) pomocí nástrojů o průměru 12,5 mm (horní a dolní razník a zápustka) rychlostí 100 mm/min při lisovací síle 5, 10, 15, 20 a 25 kN pro skupiny po třech tabletách- Rozměry tablet se měřily digitálním posuvným měřítkem a pevnost tablet se měřila tvrdoměrem Erweka. Objem tablet se vypočítal z rozměrů tablet normovaných pro skutečnou hustotu lisované směsi. Vytvořily se křivky s1isovatelnosti vynesením pevné frakce tablet pří každém lisovacím tlaku v závislosti na příslušném lisovacím tlaku. Plocha pod takovou křivkou představuje míru zmenšení objemu. Síla potřebná ke zlomení tablety je normována pro plochu tablety k získání hodnoty pevnosti v tahu. Sklony křivek závislosti pevnosti v tahu na lisovacím tlaku představují zhutnitelnost materiálu, zatímco plocha pod křivkou závislosti pevnosti v tahu na pevné frakci tablet představuje míru zhutnění, neboli tuhost materiálu.

K charakterizování deformačního mechanismu API se vyhodnotí Hiestandovy význaky tablet (E.N. Hiestand a D.P. Smith, Powder Technology 38, str. 145 až 159, 1984). Stejného postu• · ·· ···· • · · ··· · · · · ·· · • · · »·*··· ······ ·· · · · · · • · ······· ···· · ··· «· «· pu, jako je E.N. Hiestandem vyvinutý postup, se použije v převzatém postupu společnosti Phax-macia a Upjohn k vyhodnocení deformačních vlastností API. Pomocí trojosého dekompresního lisu Loomis Engineering se připraví čtvercové (1,97 cm²) výlisky. Trojosý lis vyvodí lisovací tlak ve třech rozměrech oproti dvěma rozměrům v jednoosém lisu. Minimalizuje tedy smyková napětí vytvářená na okrajích výlisku, která vedou k falešné informaci o pevnosti v tahu výlisku. Pomocí trojosé dekomprese je možno vyvolat výlisky zdánlivě bez tečení- Popsaným postupem se lisují API k vytvoření výlisků majících relativní hustotu pevné frakce 0,85. Výlisky se pak podrobí zkoušce pevnosti v tahu na analyzátoru Instrom napětídeformace s rychlostí křižáku přibližně 0,8 mm/min. Tato rychlost umožňuje časovou konstantu mezi vrcholným napětím a 1/e času, po němž je maximální napětí konstantní 10 sekund. Maximální napětí, potřebné k vyvolání lomu ve výlisku v rovině kolmé k deskám. Instronu, se použije k výpočtu pevnosti v tahu, jak uvedeno .

kde sigma je vypočtená pevnost v tahu a F je síla potřebná k iniciaci šíření praskliny ve výlisku a lab jsou délka a šířka výlisku. Skupina MMPI #1 (také známá pod označením šarže # N005B), která byla připravena s hmotnostně 0,2 % zárodků během krystal izačniho procesu, vykazuje hodnotu pevnosti v tahu 90,45 N/cm² ± 5,33 N/cm² (0,945 MPa ± 0,0533 MPa) pro čtvercové výlisky připravené s pevnou frakcí 0,85. Po optimalizaci podmínek krystalizace (hmotnostně 1,5 % zárodků malých rozměrů) vykázala šarže # 2 (také známá pod označením šarže # R0082) hodnoty pevnosti v tahu 181,90 N/cm² ± 9,16 N/cm² 1,819 MPa ± 0,0916 MPa). Jde tedy zřetelně o dvojnásobné zvýšení pevností v tahu pro skupiny API vyrobené za optimizovaných podmínek krystalizace.

• · 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 « · · 9 9 9 9 · · · • 99 · · · 9 9 · •••999 99 ··· 9 9 • 9 99····· ···· 9 ··· 99 ·· ··

Podobně se zjistí pevností v tahu pro čtvercové výlisky, které byly připraveny se zvětšením tečení použitím trojosého dekompresního lisu a s horním razníkem majícím špendlík o průměru 1 mm zatížený pružinou na jeho povrchu. Tento špendlík usnadňuje navedení otvorem o průměru 1 mm do středu výlisku. Hodnoty pevnosti v tahu výlisků s otvorem a bez otvoru se použije k vyhodnocení indexu křehkého lomu (brittle fracture index BFI) materiálu, jak dále uvedeno:

BFI <τ~ |_ ^J0

4-2 kde sigmaT je pevnost v tahu čtvercových výlisků bez otvoru uprostřed a sigmaro je pevnost v tahu čtvercových výlisků s otvorem o průměru 1 mm uprostřed, který působí jako koncentrátor napětí. Zjistily se BFI hodnoty API Lot# 1 0,14 ±0,03. Podobně se zjistily BFI hodnoty API Lot# 2 0,20+0,02. API vykazuje index. křehkého lomu, který je na spodní straně celkové stupnice (BFI*), která je v rozmezí 0 až 1. Hodnota 0 značí, že materiál má velmi nízký sklon vykazovat křehký lom pod napětím díky převažující plastické deformaci, která zmírní vyvolané povrchové napětí díky tečení. Na druhé straně znamená hodnota BFI 1, že materiál je neschopný přizpůsobit se koncentraci napětí uprostřed a tečení ve výlisku vyvolá šíření praskliny zbytkem výlisku. Je tedy možno dospět k závěru, že API vykazuje velmi malý sklon ke křehkému lomu jako jeho deformační mechanismus.

Čtvercové výlisky (bez otvoru) se pak podrobí hodnocení dynamické vnikací tvrdosti za použití kyvadlového přístroje popsaného v Tablet Indices¹¹. Zaznamenává se rychlost jakou narazí kulička kyvadla na výlisek, stejně jako rychlost, s jakou kulička kyvadla se z výlisku vrátí. Vtisk na povrchu výlisku, vyvolaný popsaným postupem, se měří povrchovým analyzátorem, který usnadní vypočíst poloměr tětivy vtisku. Těchto měření se pak použije k vypočtení dynamické vnikací tvrdosti • · 9

9 9

9999 9

materiálu podle vzorce^:

- ^m8^rh _r πα

kde znamená mař hmotnost a poloměr vnikací kil Íčky a hi a h*~ u výšky směřující dovnitř a ven a a je tětivový poloměr vtiskli vytvořeného povrchem na povrchu výlisku. G je gravitační zrychlení. Hodnota dynamické vnikací tvrdosti pro AOI šarži #1 je 35,8 MN/m² ± 6,2 MN/m². Tato hodnota je značně nižší než u standardního stlačitelného plnidla Avixe PH 102, které má tvrdost 352 MN/m². To znamená, že API je velmi tvárný materiál. Hodnota tvrdosti pro šarži # 2 je 52,9 MN/m². Nárůst tvrdosti materiálu z optimizovaného krysatlizačního procesu není dostatečně významný pro změnu závěru provedeného prve pro jeho tvárnost.

Vazební index materiál se může vypočítat z měření pevnosti v taliu stejně jako ze shora popsného měření dynamické vnikací tvrdosti podle vzorce:

Zjistilo se, že vazební index API je O,0025 ±0,001. Nejvyšší hodnota vazebního indexu dosud pozorovaná je hodnota raikrokrystalické celulózy Avice PH 101, která je 0,04. Vazební index šarže # 2 je 0,034 ± 0,001. To znamená, že API je převážně tvárný materiál.

Výsledkem tohoto příkladu ve formování tablety mající vysoký obsah API (hmotnostně 80 3Ω. Konečné složení tablet je vyznačeno na tabulce II·· ···· ♦ · · • · * · *

Tabulka II

Složka Množství na tabletu

API <N-[C2S)-2-merkapto-l-oxo-4-(3,4,4- 600,000 mg trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidiny1)buty11-L-leucy1-N,3-dimethy1 L-valinamid)

mikrokrystalická celulóza	97,500 mg
nat-r iumglykolát škrobu	37,500 mg
ox i d křem iči tý	9,375 mg
sterát hořečnatý	5,625 mg
celkem	750,000 mg

Průmyslová využitelnost

Složení a podmínky pro výrobu tablet s vysokým obsahem účinné látky.

- 34 Í002- Í7o Z.

9«· 9 ·· 999999 • 99 · 9 · 9 ·· 9

999 999 99 9

9999 9 999999 9

9 9999999

9999 9 999 99 99 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kde

R¹

Farmaceutická tableta, vyznačující se

m, že má vysoký obsah 0 II účinné R¹ látky R² I obecného vzorce I r⁷s^*>K. 1 r^x - Cl) I₈ R^? l₁₆ _Rie D l₃ R znamená skupinu alkylovou S 1 či 2 7 atomy uhlíku. alkenylovou

R^a

R³

X se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylovou, alky1heteroarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heteroary lovou, nebo skupinu alkyl-AR⁹ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a kde znamená A atom kyslíku, skupinu NR⁹ nebo SCOlm, kde znamená m 0.až 2 a R⁹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou, heteroarylovou, alkylarylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž pokud znamená A skupinu NR⁹ znamená R⁹ na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou skupinu, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R⁶, kde znamená Alk skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku a n nulu nebo 1, í

skupinu heteroarylovou nebo vzorce CONR⁴R⁵, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 • · ···· · ···· · ·· 9999 ·· · · · · · • · · · · · ······ · • · · · · · 9 «·· ·· ·* t· atomy uhlíku, arylovou, heteroary1ovou, alkylheteroarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, heterocykloalkýlovou se 4 až 6 atomy uhlíku, alkylheterocykloalkýlovou se s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 4 až 6 atomy uhlíku v heteroeykloalkýlovém podílu a R⁵ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž NR⁴R⁵ mohou také společně vytvářet kruh,

R⁷ atom vodíku, nebo skupinu R^loC0, kde znamená R¹⁰ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylaikylovou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu asi až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylarylovou se 2 až 6 atomy uhlíku valkenylovém podílu, arylovou nebo heteroary1ovou,

R⁸ a R¹⁶ na sobě nezávisle stejnou nebo různou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu alkylR¹¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž R¹⁶ také atom vodíku,

R⁶ skupinu ftR⁹ nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyarylovou, arylovou, heteroary1ovou, alky1heteroarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkyl-COOR⁹ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkyl-NHR¹⁰ s 1 ·· · ► · φ φφφ φ φφφφ φφ φφφφ

- 36 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CONHR¹⁰,

NHCO₂R¹⁰, NHS02R^1os NHCOR¹°, amidlnovou nebo guanidinovou skupinu,

Rll skupinu COR¹³, NHCOR¹³ nebo vzorce kde znamená p a q na sobě nezávisle 0 nebo 1, pokud však p a q znamená 1, neznamená Y atom vodíku,

R a S na sobě nezávisle CH nebo N,

W atom kyslíku, skupinu S(0)_m. kde znamená m 0, 1 nebo 2, nebo skupinu NR¹²,

Y a Z atom vodíku, nebo skupinu alkyIR¹⁴, kde alkylovy podíl má O až 4 atomy uhlíku, a R¹⁴ znamená skupinu NHR², N(R²)2, kde R^a má na sobě nezávisle stejný nebo různý význam, C00R², CONHR², NHCO2R² (kde neznamená R² atom vodíku), NHS0₂R²(kde neznamená R² atom vodíku), NHCOR², přičemž je Z vázán v kterémkoliv místě kruhu,

R12

R13 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, COR⁹, C02R⁹ (kde R⁹„neznamená atom vodíku), CONHR⁹nebo S02R⁹ (kde R⁹ neznamená atom vodíku), skupinu alkylR¹⁵ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém pod ί1u, ·· ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • · · • ···· ·

R¹⁵ NCR⁹>2, Ckde R⁹ má stejný nebo různý význam), CO2R⁹ ,

CONHR⁹, C0NCR⁹)2 Ckde R⁹ má stejný nebo různý význam), nebo SO2R⁹ Ckde neznamená R⁹ atom vodíku), ftalimidoskupinu nebo skupinu vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, jejích solí, solvátů a hydrátů.
2. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje více než 35 % účinné látky, vztaženo na tabletu jako celek.
3. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 90 % účinné látky, vztaženo na tabletu jako celek.
4. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku slučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CONR⁴R⁵, R⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou nebo arylovou, R^{6 * * * *} neznamená skupinu aminidnovou nebo guanidinovou, R¹¹ neznamená skupinu NHCOR¹³ nebo poslední z uvedených skupin pro R¹¹, R¹⁵ neznamená NCR²)2 nebo poslední z uvedených skupin pro R¹⁵ a R¹⁶ znamená atom vodíku.

• ·· · • · ···· · ·· · * · · · • · · · · · ······ · • · · · · · · ··· ·· ·· ··
5. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku slučeninu obecného vzorce I vybranou ze souboru zahrnujícího [ (2S)-sulfanyl-5-[ CN, N-dimethy lam i no) acetyl] aminoperitanoyl-Lleucy1-L-terc-leucin N-methylamid, [(2S)-sulfany1-5-[(N-methylamino)acety1]aminopentanoy1-L1eucy1-L-terc-1euc i n N-methy1 am i d, [(2S)-acety1thio)-4-Cl,5,5-trimethylhydantoinýl)butanoy13-Lleucyl-L-terc-leucin N-methylamid, [(2S)-acetylthio)-4-Cl,5,5-trimethy1hydantoiny1)butanoy13-LCS-methy1)cystěinyl-L-terc-leucin N-methylamid, [(2S)-acetylthio)-4-(l,5,5-trimethylhydantoiny1)butanoyl3-Lnorvalinyl-L-terc-leucin N-methylamid,

N-[2-sulfany1)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl3-L1eucy1-L-terc-1euc i n N-methy1am i d,

N-C(2-sulfanyl)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl3-L(S-methyl)cysteinyl-L-terc-leucin N-methylamid a N-[ (2T-sulf any 1 ) -4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoy13 -Lnorválinyl-L-terc-leucin N-methylamid.
6. Farmaceutická tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku slučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
7. Farmaceutický prostředek, vyznač uj ící se tím, že obsahuje alespoň 35 % účinné látky mající strukturu její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijetelné soli, hydráty, prodrogy a solváty.

·· · ···· · • · · • · · • · • · ·
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje dále alespoň jeden excip i ent.
9.

Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznaču jící se tím, že obsahuje alespoň 50 % účinné látky, vztaženo na prostředek jako celek.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň 60 % účinné látky, vztaženo na prostředek jako celek.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 70 % účinné látky, vztaženo na prostředek jako celek.
12. Farmaceutický prostředek padle nároku 7, vyznačují c í se tím, že obsahuje alespoň 80 % účinné látky, vztaženo na prostředek jako celek.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že obsahuje excipient volený ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, natriumglyklát škrobu, oxid křemičitý a magnesiumstearát.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n a č ující se tím, že obsahuje alespoň 50 až 90 % účinné látky, vztaženo na prostředek jako celek.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje přídavně mikrokrystalickou celulózu, natr i umg lyk lát ški-obu, oxid křemičitý a magnesiumstearát .
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznaču40 ···· jící se tím, že obsahuje alespoň 70 až 90 % účinné látky, vztaženo na prostředek jako celek.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, v y z n a č ující se tím, že obsahuje přibližně 80 % účinné látky, přibližně 13 % mikrokrystalické celulózy, přibližně 5 % natriumglykolátu škrobu, přibližně 1,25 % osidu křemičitého a přibližně 0,75 % magnesiumstearátu, vztaženo vždy na prostředek jako celek.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je v podobě pevné dávkovači formy.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznač ující se tím, že jev podobě tab1ety.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je v podobě orální tablety.