DE69231499T2

DE69231499T2 - Zusammensetzung auf der basis von mikrokristalliner zellulose für die herstellung von kugelförmigen teilchen

Info

Publication number: DE69231499T2
Application number: DE69231499T
Authority: DE
Inventors: David Frank Erkoboni; Scott Allan Fiore; Thomas Albert Wheatley
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1991-12-30
Filing date: 1992-11-18
Publication date: 2001-05-03
Anticipated expiration: 2012-11-19
Also published as: NO942457L; CA2126441C; FI943121A7; ZA929161B; WO1993012768A1; FI943121A0; JPH06511255A; AU3179393A; EP0619731B1; BR9206996A; CN1074228A; ES2150438T3; EP0619731A4; CA2126441A1; FI943121L; ATE196733T1; EP0619731A1; NO942457D0; US5725886A; DE69231499D1

Description

Gegenstand dieser Erfindung sind Sphäronisationszusammensetzungen und darauf basierende feste pharmazeutische Dosierungsformen. Gegenstand der Erfindung ist besonders eine Sphäronisationszusammensetzung von mikrokristalliner Cellulose: Hydrocolloid, die zur Ausbeute eines hohen Prozentsatzes von Sphäroiden von gleichmäßiger Größe und Sphärizität fähig ist und stark erhöhte Arzneimittelkonzentrationen enthält.
Im Lebensmittel- und pharmazeutischen Fach wurde seit langem die Herstellung und Verwendung partikulärer Formulierungen praktiziert, worin die einzelnen Teilchen eine sphärische Konfiguration aufweisen. Derartig konturierte partikuläre Stoffe bringen eine Reihe verschiedenster Vorteile mit sich. Die Sphäre weist das geringste Oberflächen-zu-Volumenverhältnis auf. Sphären lassen sich zur Leichtigkeit der genauen Volumenmessung partikulärer Materialmengen gleichmäßig in Behälter packen. Im Bereich der Pharmaka ist die Sphäre der ideale geometrische Feststoff für die Applikation von Filmüberzügen zur Bewirkung der kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln und/oder Heilmitteln.
Eine Reihe verschiedener Verfahren wurden für die Herstellung sphäronisierter pharmazeutischer Zusammensetzungen entwickelt. So geht zum Beispiel die Herstellung sphärischer oraler Dosierungsformen in Tablettenformen und Pelletpressen viele Jahre zurück. Seit diesen frühen Zeiten wurden in der Technologie viele Verbesserungen vorgenommen.
In den letzten Jahren handelt es bei der Sphäronisation um ein Verfahren zur Herstellung sphärischer partikulärer Stoffe, das in pharmazeutischen Kreisen eine zunehmende Aufmerksamkeit auf sich zieht. Die wesentlichen Merkmale dieses Verfahrens beinhalten typischerweise die folgenden Schritte: Bilden einer Trockenmischung aus pulvrigen Bestandteilen; Anfeuchten der Trockenmischung mit einer Flüssigkeit, gewöhnlich wässrig, bei Vorliegen eines Bindemittels, um eine plastische Masse oder Granulation zu ergeben; Extrudieren der Masse durch ein Sieb oder eine Düse zur Bildung eines Spaghetti-Extrudats; Schneiden des Extrudats in kurze Zylinder, gefolgt von einem Rundungsschritt, worin die Zylinder auf einer gerillten Oberfläche in Sphären gerollt werden. Für weitere ausführlichere Informationen zu dem Verfahren wird auf "A New Technique for the Production of Spherical Particles" [Ein Neues Verfahren für die Herstellung sphärischer Teilchen] von A.D. Reynolds in Manufacturing Chemist & Aerosol News, Juni 1970, verwiesen.
Ein großer Teil des Interesses an der Sphäronisation als ein Mittel zur Herstellung sphärischer partikulärer Stoffe oder Sphäroide, wie sie allgemein bekannt sind, brachte die ständig zunehmende Verwendung multipartikulärer oraler Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung mit sich. Diese Pharmaka bestehen aus arzneimitteltragenden Sphäroiden, im allgemeinen circa 0,8 bis 1,2 mm im Durchmesser, die in Kapseln enthalten oder in Tabletten gepresst sind. Durch Verwendung einer Kombination von Sphäroiden mit verschiedenen Arzneimittelfreisetzungsmerkmalen kann eine Dosierungsform maßgeschneidert werden, um das gewünschte Arzneimittelabgabesystem vorzusehen.
Bei Durchführung der Sphäronisation wird mikrokristalline Cellulose als ein bevorzugter Carrier oder ein Matrixmedium für die aktiven Bestandteile in die Formulierung eingeschlossen.
Mikrokristalline Cellulose (MCC) ist eine teilweise gereinigte depolymerisierte Celluloseform und wird durch Behandlung aus fasrigem Pflanzenmaterial stammenden Pulpen mit Mineralsäure erhalten. Die Säure greift bevorzugt die weniger geordneten oder amorphen Regionen der Cellulose- Polymerkette an, wodurch sie die kristallinen Orte, welche Cellulose-Kristallitaggregate bilden, exponiert und befreit. Das Reaktionsgemisch wird gewaschen, um die abgebauten Nebenprodukte, den sich ergebenden, von Wasser befreiten feuchten Kuchen und die getrockneten Cellulose- Kristallitaggregate zu entfernen, oder häufiger wird die mikrokristalline Cellulose zurückgewonnen.
Mikrokristalline Cellulose ist ein weißes, geruchloses, geschmackloses, relativ freifließendes Pulver, das in Wasser, organischen Lösungsmitteln, verdünnten Alkalien und verdünnten Säuren unlöslich ist. Sie findet verbreitet Verwendung als ein pharmazeutischer Hilfsstoff, wobei sie als ein Bindemittel bei der Herstellung von Tabletten durch direkte Kompression besonders wirksam ist.
Beim Formulieren eines Arzneimittelabgabesystems, worin sich die Arzneimittelzusammensetzung aus sphärischen partikulären Stoffen zusammensetzt, sind bestimmte. Eigenschaften für die Sphäroide wünschenswert. Zu diesen zählen geringe Bröckligkeit, Gleichmäßigkeit von Größe und Sphärizität oder Rundheit und Oberflächenglätte. Solche Merkmale gewährleisten, dass beim Überziehen eine Filmschicht von gleichmäßiger Dicke auf den Sphäroiden zwecks einer präzisen Arzneimittelfreisetzungsrate abgelagert wird.
Arzneimitteltragende Sphäroide, die zu einem weitgehenden Grad die zuvor erwähnten Merkmale aufweisen, können mittels Verwendung mikrokristalliner Cellulose als der Hilfsstoff für den Arzneimittel-Carrier und das Sphäronisationsmittel realisiert werden. Eine kleine Menge anderer Cellulosederivate, die Wasser absorbieren (eine hydratisierbare Cellulose) kann in Kombination mit der mikrokristallinen Cellulose eingeschlossen werden.
Beispiele dieser Cellulosederivate sind Natriumcarboxymethylcellulose, niedere Hydroxyakyl-(C&sub1;-C&sub6;)- cellulose, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropyl-Methylcellulose.
Eine typische Späroidherstellung beinhaltet das Bilden einer Trockenmischung aus mikrokristalliner Cellulose, einem hydratisierbaren Cellulosederivat und Arzneimittel. Der Mischung wird dann Wasser zugefügt, bis eine dicht granulierte Masse erhalten wird. Diese wird dann durch einen Zylinder (gewöhnlich 1 mm) an einem Extruder gegeben, der eingestellt ist, um ein gleichmäßiges, freifließendes Extrudat zu ergeben, das dann sphäronisiert wird. Repräsentative Beschreibungen dieser Formulierungen können in US-Patent Nrn. 4,844,910; 4,867,985 und 4,867,987 gefunden werden.
Obwohl derartige Formulierungen und Verfahren einen hohen Prozentsatz gleichgroßer Sphäroide bei niedrigen bis mittelgradigen Arzneimittelgehalten ergeben, beginnt sich die Größenverteilung der Sphäroide zu erweitern, wenn die Arzneimittelgehalte über 60% hinausgehen. Wenn Arzneimittelbeladungen weiter über circa 80% erhöht werden, wird die Größe und Sphärizität der Sphäroide noch unterschiedlicher, wodurch ihre Nützlichkeit als Bestandteile in Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung vermindert wird.
Sphäroide, die eine gute Größen- und Sphärizitätsgleichförmigkeit aufweisen und erhöhte Arzneimittelgehalte von 80% und höher enthalten, können durch Durchführen des Sphäronisationsverfahrens mit einem Arzneimittelgemisch und einer hochmodifizierten mikrokristallinen Cellulose des in US-Patent Nr. 3,539,365 beschriebenen Typs hergestellt werden.
Dieses Zellulosederivat wird hergestellt, indem der gewaschene Filterkuchen, der circa 40% mikrokristalline Feststoffe von dem Säureabbau von Cellulose enthält, intensen Zerreibungskräften ausgesetzt wird. Das Ergebnis ist ein weiteres Zerkleinern der Cellulose- Kristallitaggregate und eine Zunahme der Submikron- Teilchen. Mit fortschreitender Zerreibung wird dem wässrigen Gemisch eine ausreichende Natriumcarboxymethylcellulosemenge zugefügt, um die getrennten Mikrokristalle zu überziehen. Nach Abschluss des Zerreibens wird das Gemisch getrocknet und zurückgewonnen. Das getrocknete Produkt wird in wässrigen Medien zur Erhaltung von Gelen ohne weiteres redispergiert. Es enthält circa 5 Gew.-% bis 15 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose.
Das Material wird von der FMC Corporation in mehreren Gütegraden unter den Warenzeichen Avicel® RC und CL hergestellt und verkauft. Seine Anwendung in Sphäronisationsverfahren wird in dem Technischen Merkblatt von FMC "Avicel Spheres" [Avicel-Sphären] beschrieben.
Obwohl die zerriebene Zusammensetzung von mikrokristalliner Cellulose : Natriumcarboxymethylcellulose im allgemeinen zufriedenstellende Sphäroide ergibt, bildet es eine klebrige Granulation, die an den Sphäronisationsgeräten hängen bleibt. Um die Sphäroid-Leistung aufrechtzuerhalten, müssen die Geräte periodisch auseinandergebaut und gereinigt werden. Dies beeinträchtigt die praktische Anwendung einer solchen mikrokristallinen Cellulosezusammensetzung für die Herstellung im kommerziellen Maßstab und die Verwendung als ein Sphäronisationsmittel.
Die folgenden Dokumente sind auch bekannt:
- Drug development and industrial Pharmacy [Arzneimittelentwicklung und industrielle Pharmazie], Vol. 17, Nr. 9, 1991, Seiten 1143-1156, J.A.B. Funck et al. "binder effectiveness for beads mit high drug levels" [Bindemittelwirksamkeit für Perlen mit hohen Arzneimittelgehalten].
- GB-A-2202143 (Euroceltique S.A.).
Es wurde nun eine mikrokristalline Sphäronisationszusammensetzung gefunden, die überraschenderweise den Zusammensetzungen auf dem Stand der Technik überlegen ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung eines Stoffes vorgesehen, der sich bei der Herstellung von Sphäroiden durch Sphäronisation als nützlich erweist, gekennzeichnet durch Teilchen eines sprühgetrockneten wässrigen Breies aus nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus nichtzerriebenem feuchtem Kuchen und nichtzerriebenem getrocknetem feuchtem Kuchen und einem nichtionischen Hydrokolloid besteht, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Methylcellulose und Hydroxypropyl-Methylcellulose besteht, wobei das Verhältnis des mikrokristallinen Cellulosebestandteils von genannten Teilchen zu dem Hydrokolloidbestandteil in einem Gewichtsverhältnis von 99 : 1 bis 70 : 30 vorliegt, wobei sich genannte Bestandteile in inniger Assoziation miteinander befinden.
Die Zusammensetzung ist besonders nützlich bei der Herstellung von Sphäroiden mit hohen Arzneimittelbeladungen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zum Herstellen eines partikulären Materials vorgesehen, das sich bei der Herstellung von Sphäroiden durch Sphäronisation als nützlich erweist, gekennzeichnet durch:
Bilden eines gut dispergierten Breies aus nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus nichtzerriebenem feuchtem Kuchen und nichtzerriebenem getrocknetem feuchtem Kuchen in einer wässrigen Lösung eines nichtionischen Hydrokolloids besteht, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Methylcellulose und Hydroxypropyl-Methylcellulose besteht, wobei die Mengen von mikrokristallinen Cellulose- und Hydrokolloidbestandteilen dergestalt sind, dass sie ein Bestandteil-Verhältnis in dem unten aufgezeigten Bereich für das partikuläre, miteinander verarbeitete Produkt vorsehen und
Spühtrocknen des wässrigen Breies, um ein partikuläres, miteinander verarbeitetes Produkt zu ergeben, worin das Gewichtsverhältnis von nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose zu Hydrokolloid in dem Bereich von 99 : 1 bis 70 : 30 liegt.
Die Erfindung schließt überdies ein Verfahren zur Herstellung auf der Sphäronisationszusammensetzung basierender fester Dosierungsformen und die resultierenden festen Dosierungsformen ein.
Die partikuläre, miteinander verarbeitete Sphäronisationszusammensetzung der Erfindung enthält als seine beiden wesentlichen Bestandteile mikrokristalline Cellulose, die aus nichtzerriebenem feuchtem Kuchen und nichtzerriebenem trockenem feuchtem Kuchen ausgewählt wurde und einem nichtionischen Hydrokolloid von pharmazeutischem Gütegrad, das aus Methylcellulose und Hydroxypropyl- Methylcellulose ausgewählt wurde. Wie hierin verstanden wird, bedeutet Hydrokolloid ein hydrophiles Harz oder Polymer. Obwohl der prozentuale Anteil dieser beiden Bestandteile erheblich variieren kann, wird das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Hydrokolloid wünschenswerterweise in einem Bereich von circa 99 : 1 bis circa 70 : 30 oder wenn das Hydrokolloid Methylcellulose ist, bevorzugt von circa 97,5 : 2,5 bis circa 90 : 10 und am bevorzugtesten von circa 96 : 4 bis 94 : 6 gehalten.
Die Quelle der mikrokristallinen Cellulose ist bevorzugt feuchter Kuchen von einem konventionellen mikrokristallinen Celluloseherstellungsverfahren. Auf feuchten Kuchen, der noch nicht getrocknet wurde, wird manchmal auf als "niemals getrocknet" oder Hydrocellulose verwiesen. Die getrocknete mikrokristalline Cellulose kann verwendet werden, aber sie muss kräftig in wässrigen Medien gerührt werden, um die Cellulose-Kristallitaggregate zu rekonstituieren.
Ein wirtschaftlicher Vorteil der Erfindung der Sphäronisationszusammensetzung besteht darin, dass sie ohne die Anwendung der teureren hochzerriebenen mikrokristallinen Cellulose der Zusammensetzung auf dem Stand der Technik hergestellt werden kann. Es wird verstanden, dass es sich bei dem mikrokristallinen Cellulosebestandteil der Zusammensetzungen der Erfindung, ob in dem feuchten Kuchen oder im getrockneten Stadium, um nichtzerriebene mikrokristalline Cellulose handelt.
Die Konzentration der nichtionischen Hydrokolloidlösung sollte ausreichend sein, um Interaktion der mikrokristallinen Cellulose mit dem Hydrokolloid zu erlauben. Es wird angenommen, dass eine derartige Interaktion die Adsorption von Hydrokolloidmolekülen auf der Oberfläche der Cellulose-Kristallitaggregate beinhaltet, welche die Struktur von nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose darstellt.
Die Affinität oder Anziehungskraft oder andere Eigenschaft des Hydrokolloids für die Cellulose-Kristallite scheint von einem Mitglied zum anderen zu variieren, wie durch Unterschiede in den Sphäronisationseigenschaften belegt ist.
Ein Hydrokolloid, das zur Herstellung der mikrokristallinen Sphäronisationszusammensetzungen der Erfindung als außerordentlich wirksam gefunden wurde, ist Methylcellulose. Granulationen, die dieses Hydrokolloid enthalten, lassen sich in dem Sphäronisationsgerät sehr sauber, ohne irgendwelche Hinweise von Anhaften verarbeiten, während sie einen hohen prozentualen Anteil von Sphäroiden mit ausgezeichneter Gleichförmigkeit der Größenverteilung und Sphärizität ergeben.
Bei der Herstellung der Sphäronisationszusammensetzungen der Erfindung wird einer wässrigen Lösung des nichtionischen Hydrokolloids mikrokristalline Cellulose zugefügt und das Gemisch unter Hochenergie-Scherkraft in einen Brei geformt. Die mikrokristalline Cellulose ist bevorzugt feuchter Kuchen, der in der konventionellen Säurehydrolyse von Cellulosepulpen geformt wird. Getrocknete mikrokristalline Cellulose kann auch verwendet werden, vorausgesetzt, dass das Mischen bei hoher Scherung ausreichend ist, um die Cellulose-Kristallite erneut zu dispergieren.
Das Mischen der mikrokristallinen Cellulose und des wässrigen Hydrokolloids wird fortgesetzt, bis die Interaktion des Hydrokolloids mit den Cellulose- Kristalliten abgeschlossen ist oder ein Äquilibrium erreicht hat. In der Regel dauert dies circa 10 bis circa 60 Minuten. Wie zuvor darauf hingewiesen wurde, wird angenommen, dass das Hydrokolloid eine adsorbierte Schicht auf der Cellulose-Kristallitoberfläche bildet.
Die Konzentration von mikrokristalliner Cellulose und Hydrokolloid in dem wässrigen Brei ist dergestalt, dass die Gewichtsverhältnisse dieser Bestandteile in dem getrockneten Feststoff in die spezifizierten Bereiche von 99 : 1 bis 70 : 30 mikrokristalline Cellulose : Hydrokolloid fallen wird. Allgemein gesprochen werden die Gesamtgewichtsmengen von Breifeststoffen von circa 5% bis circa 25% variieren.
Bestimmte der Hydrokolloide können viskose Lösungen oder selbst Gele in wässrigen Medien formen, die es schwierig oder unmöglich machen, einen fließbaren Brei zu produzieren. Dies kann gewöhnlich durch Einsetzen einer verdünnteren Lösung des Hydrokolloids umgangen werden; auch die Erhöhung der Temperatur kann die Fluidität erhöhen. Methylcellulose ist beispielsweise in verschiedenen Viskositäten verfügbar, die sich von circa 0,01 bis 0,4 N.s.m² (10 bis 400 Centipoise) oder höher in wässriger Lösung bewegen. Wenn das Material mit der höheren Viskosität verwendet wird, können niedrigere Konzentrationen eingesetzt werden.
Nachdem das Mischen abgeschlossen ist, wird der Brei bevorzugt durch Sprühtrocknen getrocknet. Konventionelle Sprühtrocknungsausrüstungen und Betriebsverfahren werden eingesetzt. Die Trockengasauslasstemperatur wird gewöhnlich zur Kontrolle des restlichen Feuchtigkeitsgehaltes des miteinander verarbeiteten partikulären Materials verwendet. Die Feuchtigkeitsspiegel von circa 0,5% bis circa 8,0% sind zufriedenstellend, wobei bevorzugte Spiegel bei 3,0% bis circa 5,0% liegen.
Die Partikelgröße der getrockneten Sphäronisationszusammensetzung nähert sich der mikrokristallinen Cellulose, obwohl einige der Kristallitaggregate Klumpen aus größeren Partikeln bilden können.
Sphäroide werden aus den sphäronisierenden mikrokristallinen Cellulosezusammensetzungen der Erfindung unter Befolgung bekannter Sphäronisationsverfahren, einschließlich Extrusionssphäronisations- und Rotationsgranulations-/Rotationsverarbeitungsverfahren hergestellt. Zuerst wird eine Trockenmischung aus der Zusammensetzung und dem Arzneimittel vorbereitet. Dann wird unter kontinuierlichem Mischen langsam Wasser zugefügt, bis eine Granulation der erforderlichen Konsistenz erhalten wird. Als Alternative kann das Arzneimittel, wenn es wasserlöslich ist, in dem Wasser aufgelöst werden, und diese Lösung der Zusammensetzung von MCC : partikulärem Hydrokolloid zugefügt werden. Die Menge des zuzufügenden Arzneimittels ist durch die Beladungen festgelegt, für welche die Sphären empfänglich sind und können durch routinemäßiges Testen präderterminiert werden.
Die Feuchtgranulation wird unter Verwendung geeignet großer durchlöcherter Siebe extrudiert und unter Verwendung einer Rotationsscheibe mit einer geschliffenen Oberfläche sphäronisiert. Die Sphären werden dann in einem Wirbelbett oder einem anderen Trocknungsmittel auf einen geeigneten Feuchtigkeitsspiegel, typischerweise auf circa 0,5% bis 5% getrocknet.
Wie im pharmazeutischen Fach verstanden wird, bedeutet die Bezeichnung "Sphäre" oder "Späroid" sphärische Teilchen mit einem Durchmesser in dem Bereich von circa 0,1 bis 2,5 mm, bevorzugter von 0,5 bis 2 mm und am bevorzugtesten von 0,8 bis 1,4 mm.
Die miteinander verarbeitete mikrokristalline Zusammensetzung von Cellulose : Hydrokolloid der Erfindung bietet einen überraschend höheren prozentualen Anteil an Sphäroiden in dem engen Bereich von 0,8-1,4 mm, als wenn die Sphäronisation unter Verwendung einer aus drei Bestandteilen bestehenden Granulation von mikrokristalliner Cellulose, Hydrokolloid und Arzneimittel, wie auf dem Stand der Technik gefordert, durchgeführt wird; siehe angegebene US-Patent Nrn. 4,844,910; 4,867,985 und 4,867,987 Supra. Aus einem Grund, der zur Zeit nicht verstanden wird, ist die Interaktion oder Affinität zwischen der mikrokristallinen Cellulose und dem Hydrokolloid in dem zuvor erwähnten System aus drei Bestandteilen nicht offensichtlich.
Aufgrund ihrer ausgezeichneten Gleichförmigkeit von Größe und Sphärizität können die mit den Sphäronisationszusammensetzungen der Erfindung hergestellten Sphäroide für eine präzise kontrollierte Arzneimittelfreisetzung gleichmäßig überzogen werden.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Granulation der hierin miteinander verarbeiteten Zusammensetzung weniger empfindlich gegenüber Übernässen ist, als dies üblicherweise der Fall ist. Dieses "vergebende Merkmal" bedeutet, dass weniger Chargen nicht akzeptierbaren granulierten Materials hergestellt werden werden, selbst mit weniger erfahrenen Arbeitskräften.
Ein noch weiterer Vorteil besteht darin, dass miteinander verarbeitete Zusammensetzungen der Erfindung nicht klebrig sind, das heißt, sie bleiben nicht an dem Sphäronisationsgerät kleben und sind deshalb auf große, Mehrfachchargen-Sphäronisationsvorgänge im kommerziellen Maßstab anpassbar.
Die Sphäronisationszusammensetzungen der Erfindung können zur Bildung von Sphären mit nahezu allen pharmazeutischen Präparaten und Arzneimitteln, einschließlich Kombinationen von Arzneimitteln und ungeachtet, ob die Arzneimittel wasserlöslich oder wasserunlöslich sind, verwendet werden. Typisch für derartige Arzneimittel sind die folgenden:
- Analgetika - Acetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen und dergleichen, Indomethacin, Naproxen, Acetaminophen mit Codein und Acetaminophen mit Propoxyphennapsylat.
- Antibiotika - Erythromycin, Cepholosporine, Minocyclin-HCl.
- Antiepileptika - Phensuximid, Phenytoin-Natrium und Valproat-Natrium.
- Antihistaminika - Chlorpheniraminmaleat, Diphenhydraminhydrochlorid, Triprolidinhydrochlorid.
- Arzneimittel gegen Husten und Erkältungen Dextromethorphanhydrobromid, Ephedrinsulfat, Guaifenesin, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid und Pseudoephedrinhydrochlorid.
- Kardiovaskuläre Arzneimittel - Captopril, Chlorthiazid und Hydrochlorthiazid, Diltiazem, Nadolol, Papaverinhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chinidingluconat, Chinidinsulfat.
- Gastrointestinale Arzneimittel - Cimetidin, Loperamidhydrochlorid und Ranitidin.
- Respiratorische Arzneimittel - Albuterolsulfat, Aminophyllin, Theophyllin.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung in größerer Einzelheit.

Beispiel 1

HERSTELLUNG DER SPHÄRONISATIONSZUSAMMENSETZUNG

Methylcellulose (2,86 kg (6,3 lb) bei 4% Feuchtigkeit) mit einer Viskosität von 0,015 N.s.m² (15 Centipoise) (Dow Chemical Co. Methocel® A-15LV) wurde mit 44,4 kg (97,9 lb) Wasser zur Bildung einer Lösung mit 6% Feststoffen hydratisiert. Das Hydrokolloid wurde dem Wasser unter darüber stattfindendem Rühren unter Verwendung eines gewerblich erhältlichen Rührwerks mit variabler Geschwindigkeit langsam zugefügt. In einem separaten Breitank wurde die mikrokristalline Cellulose (124,6 kg (274,7 lb) eines 41,5%igen feuchten Kuchens) mit 130,5 kg (287,8 lb) Wasser verdünnt. Die mikrokristalline Cellulose wurde dem Wasser zugefügt und unter Verwendung eines Hochenergie-Dispergiergerätes, wie zum Beispiel einem Cowles-Mischer bei 1500 UpM, dergestalt dispergiert, bis ein glatter cremeförmiger Brei gebildet wurde. Die Methylcelluloselösung wurde der mikrokristallinen Cellulose unter kontinuierlichem Rühren 40 Minuten unter Verwendung des Hochenergie-Rührwerks zur Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Der endgültige Brei wies einen Feststoffgehalt von 18% auf. Der Brei wurde dann unter Verwendung einer einzelnen Flüssigkeitsdüse zur Zerstäubung sprühgetrocknet. Die während des Trocknens verwendeten Bedingungen waren 10,342 · 10³ kPa (1500 psi) Leitungsdruck und einer Fließrate von 0,5 gpm. Eine Auslasstemperatur von 110ºC-115,6ºC (230ºF-240ºF) wurde aufrechterhalten. Die Herstellungsrate bei diesen Bedingungen war 20,87 kg/h (46 lb/h)

Beispiel 2

Ein miteinander verarbeitetes Material mit 95% mikrokristalliner Cellulose und 5% Hydroxypropyl- Methylcellulose wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens und ähnlichen Bedingungen wie diejenigen in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.

Beispiel 3

A. HERSTELLUNG VON SPHÄROIDEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG

Das in Beispiel 1 beschriebene miteinander verarbeitete Material (95/5 mikrokristalline Cellulose/Methylcellulose MCC/MC) wurde bei der Herstellung von Sphären verwendet, die 80% Theophyllin enthalten, unter Verwendung des Verfahrens, auf das allgemein als Extrusion/Sphäronisation verwiesen wird. Das miteinander verarbeitete 95/5 MCC/MC (200 g) zusammen mit 800 g wasserfreiem Theophyllin wurde in ein 12 Quart fassendes Planetenrührwerk gespeist und für eine Zeitdauer von 5 Minuten mischen lassen, bis ein homogenes Gemisch erreicht wurde. Zu diesem Gemisch wurden langsam unter kontinuierlichem Mischen für eine Zeitdauer von 15 Minuten, das für ausreichende Verteilung des Wassers durch die gesamte Masse sorgt, 600 g Wasser zugefügt. Auf dieses Verfahren des Anfeuchtens von Pulvern wird allgemein als auf Granulation verwiesen. Die auf diese Weise erhaltene feuchte Masse wurde dann in den Trichter eines Nica-Extruders gespeist. Sie wurde bei einer Geschwindigkeit von 14-16 UpM zur Bildung eines pelletartigen Extrudats mit einer annähernden Länge zwischen 0,25 und 1,0 cm durch Siebe mit Öffnungen von 1,0 mm extrudiert. Das Extrudat wurde dann in den Nica- Sphäronizer gespeist. Dieses Geräteteil besteht aus einer Schüssel mit stationären Seitenwänden und einem rotierenden Boden, auf den häufig als die Scheibe verwiesen wird. Das Extrudat wurde in dem Sphäronizer für eine Zeitdauer von 8 Minuten bei einer Scheibengeschwindigkeit von 650 UpM verarbeitet. Am Ende von 8 Minuten wurden die Sphären in einen entsprechenden Behälter abgegeben. Die Sphären wurden dann auf Horden eines konventionellen Umwälzluftofens überführt und bei 50ºC für eine Zeitdauer von 6 Stunden getrocknet. 90% der auf diese Weise erhaltenen Sphäroide befanden sich in dem Bereich von 0,8 bis 1,4 mm.

B. SPHÄROIDE AUF DEM STAND DER TECHNIK

Nichtzerriebene mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-101, FMC Corporation, 190 g), Methylcellulose (10 g) und 800 g wasserfreies Theophyllin wurden trocken gemischt und nach dem Verfahren von Beispiel 3A der Sphäronisation unterzogen. 73% der so erhaltenen Sphäroide befanden sich in dem Größenbereich von 0,8 bis 1,4 mm. Dieses Beispiel veranschaulicht das Sphäronisationsverfahren, worin alle zuvor erwähnten drei Bestandteile, wie in den erwähnten US- Patent-Nrn. 4,867,985 und 4,867,987 beschrieben, sphäronisiert werden.

C. SPHÄROIDE AUF DEM STAND DER TECHNIK

Nichtzerriebene mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-101, FMC Corporation, 200 g) und 800 g wasserfreies Theophyllin wurden trocken gemischt und nach dem Verfahren von Beispiel 3A der Sphäronisation unterzogen. 68% der sich ergebenden Sphäroide befanden sich in dem Größenbereich von 0,8 bis 1,4 mm. Dieses Beispiel veranschaulicht das Sphäronisationsverfahren, worin mikrokristalline [Cellulose] das alleinige Sphäronisationsmittel ist.
Wie ohne weiteres aus dem vorstehenden Vergleichsbeispiel 3 hervorgeht, ist der prozentuale Anteil der Sphäroide unter Verwendung der Sphäronisationszusammensetzung der Erfindung (Beispiel 3A) in dem gewünschten Bereich von 0,8 bis 1,4 mm überraschend größer als er mit Zusammensetzungen auf dem Stand der Technik erhalten wird (Beispiele 3B und 3C).

Claims

1. Zusammensetzung eines Stoffes, der sich bei der Herstellung von Sphäroiden durch Sphäronisation als nützlich erweist, gekennzeichnet durch Teilchen eines sprühgetrockneten wässrigen Breies aus nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus nichtzerriebenem feuchtem Kuchen und nichtzerriebenem getrocknetem feuchtem Kuchen und einem nichtionischen Hydrokolloid besteht, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Methylcellulose und Hydroxypropyl- Methylcellulose besteht, wobei das Verhältnis des mikrokristallinen Cellulosebestandteils von genannten Teilchen zu dem Hydrokolloidbestandteil in einem Gewichtsverhältnis von 99 : 1 bis 70 : 30 vorliegt, wobei sich genannte Bestandteile in inniger Assoziation miteinander befinden.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Quelle des mikrokristallinen Cellulosebestandteils niemals getrockneter feuchter Kuchen ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Hydrokolloid Methylcellulose ist und das Gewichtsverhältnis der beiden Bestandteile in dem Bereich von 97,5 : 2,5 bis 90 : 10 mikrokristalliner Cellulose: Hydrokolloid liegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Hydrokolloid Methylcellulose und das Gewichtsverhältnis der beiden Bestandteile in dem Bereich von 96 : 4 bis 94 : 6 mikrokristalliner Cellulose. Hydrokolloid liegt.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Hydrokolloid Methylcellulose ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Hydrokolloidbestandteil Hydroxypropyl-Methylcellulose ist.

7. Verfahren zum Herstellen eines partikulären Materials, das sich bei der Herstellung von Sphäroiden durch Sphäronisation als nützlich erweist, gekennzeichnet durch:

Bilden eines gut dispergierten Breies aus nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus nichtzerriebenem feuchtem Kuchen und nichtzerriebenem getrocknetem feuchtem Kuchen in einer wässrigen Lösung eines nichtionischen Hydrokolloids besteht, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Methylcellulose und Hydroxypropyl-Methylcellulose besteht, wobei die Mengen von mikrokristallinen Cellulose- und Hydrokolloidbestandteilen dergestalt sind, dass sie ein Bestandteil-Verhältnis in dem unten aufgezeigten Bereich für das partikuläre, miteinander verarbeitete Produkt vorsehen und

Spühtrocknen des wässrigen Breies, um ein partikuläres, miteinander verarbeitetes Produkt zu ergeben, worin das Gewichtsverhältnis von nichtzerriebener mikrokristalliner Cellulose zu Hydrokolloid in dem Bereich von 99 : 1 bis 70 : 30 liegt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrokristalline Cellulose niemals getrockneter feuchter Kuchen ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Sprühtrocknen bei einer Trocknerauslasstemperatur von 110ºC bis 115, 6ºC (230ºF bis 240ºF) durchgeführt wird.

10. Verfahren zum Herstellen einer partikulären sphäronisierten festen Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung aus einem Arzneimittel und einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 der Sphäronisation unterzogen wird.

11. Feste Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Sphären, in Kombination, eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und eine pharmazeutisch wirksame Menge von mindestens einem Arzneimittel enthalten.