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DE69011836T2 - Verfahren zur Hestellung von Tabletten, die sprühgetrocknetes Naproxen oder Naproxen Natriumsalz enthalten. - Google Patents

Verfahren zur Hestellung von Tabletten, die sprühgetrocknetes Naproxen oder Naproxen Natriumsalz enthalten.

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Publication number
DE69011836T2
DE69011836T2 DE69011836T DE69011836T DE69011836T2 DE 69011836 T2 DE69011836 T2 DE 69011836T2 DE 69011836 T DE69011836 T DE 69011836T DE 69011836 T DE69011836 T DE 69011836T DE 69011836 T2 DE69011836 T2 DE 69011836T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
naproxen
tablets
powder
spray dried
Prior art date
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DE69011836T
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English (en)
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DE69011836D1 (de
Inventor
Zadauddin Tanwir Chowhan
Hafez Hafezzadeh
Roy Kuramoto
Randal Owen Pendleton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Original Assignee
Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Syntex Pharmaceuticals International Ltd filed Critical Syntex Pharmaceuticals International Ltd
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Publication of DE69011836D1 publication Critical patent/DE69011836D1/de
Publication of DE69011836T2 publication Critical patent/DE69011836T2/de
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Herstellung gewisser Tablettenformulierungen, die das Sprühtrocknen einer wäßrigen Aufschlämmung oder Lösung umfaßt, welche den aktiven Wirkstoff allein oder in Kombination mit einer wäßrigen, Hilfsmaterialien umfassenden Mischung umfaßt, um ein Pulver zu bilden, das direkt zum Pressen in Tabletten verwendet werden kann.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Pharmazeutisch aktive Wirkstoffe werden im allgemeinen nicht in ihrer reinen Form verabreicht. Die Arzneistoffe werden im allgemeinen mit großen Mengen von Hilfsmaterialien gemischt, um Dosierungseinheiten zur Verabreichung an Patienten zu bilden. Tabletten sind eine der am häufigsten erzeugten Dosierungseinheiten. Verfahren zur Erzeugung von Tabletten sind bekannt und sind für einen ausreichenden Zeitraum bekannt, um die Entwicklung einer großen Anzahl von Abwandlungen zu gestatten.
  • Es gibt drei grundsätzliche Verfahren zur Bildung von Tabletten wie folgt:
  • (1) ein Verfahren zum direkten Kompressionstablettieren, umfassend die zwei Schritte von Pulvermischen und Tablettieren;
  • (2) ein Verfahren zur trockenen Granulationstablettierung, umfassend die Schritte von vorläufigem Komprimieren eines gemischten Pulvers, Zerstoßen, Sieben und Tablettieren; und
  • (3) ein Verfahren zur feuchten Granulationstablettierung, das komplizierte Schritte von Pulvermischen, Kneten, Granulierung, Trocknen, Sieben, Mischen und Tablettieren erfordert. Das letztere wird in Verbindung mit Formulierungen verwendet, bei denen direktes Kompressionstablettieren und trockenes Granulationstablettieren schwierig sind. Die wohlbekannten nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoff-Tabletten von Naproxen und Naproxennatrium werden im allgemeinen durch ein feuchtes Granulierungsverfahren hergestellt.
  • Es gibt eine Anzahl von Veröffentlichungen, die Verfahren zur Erzeugung von Tabletten und deren Formulierungen betreffen, wie nachstehend diskutiert:
  • U.S.-Patent 4,159,345, herausgegeben am 26. Juni 1979, offenbart Hilfsmaterialien, die verwendet werden, um die Fließfähigkeit, Formbarkeit und Komprimierbarkeit von Arzneistoff und Hilfsstoffs-Kombinationen, die für das Tablettieren verwendet werden, zu verbessern.
  • Das U.S.-Patent 4,159,346, herausgegeben am 26. Juni 1979, offenbart eine Formulierung, die insbesondere an das feuchte Granulierungstablettierungs-Verfahren angepaßt ist.
  • Das U.S.-Patent 4,721,709, herausgegeben am 26. Januar 1988, offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die hydrophobe praktisch wasserunlösliche Arzneistoffe und Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen umfaßt.
  • Das U.S.-Patent 4,802,962, herausgegeben am 7. Februar 1989, offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer sprühgetrockneten Laktose, die in Tablettenformulierungen verwendet wird.
  • Die europäische Patentanmeldung 0,298,666, veröffentlicht am 11. Januar 1989, offenbart eine sprühgetrocknete Ibuprofen- Zusammensetzung, die geeignet ist zur direkten Kompression in Tabletten, umfassend eine sprühgetrocknete Dispersion in Wasser von Ibuprofen, vor-gelatinisierte Stärke, ein Auflösungsmittel und ein Netzmittel.
  • Das U.S.-Patent 3,639,170, herausgegeben am 1. Februar 1972, offenbart ein Verfahren zum Sprühtrocknen einer wäßrigen Aufschlämmung von feinen Laktose-Kristallen.
  • Das U.S.-Patent 4,760,094, herausgegeben am 26. Juli 1988, offenbart ein Verfahren zum Sprühtrocknen einer Dispersion von Acetaminophen und Ethylcellulose in Wasser, wobei ein Weichmacher darin gelöst oder suspendiert ist.
  • EP-350 701 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der die aktive Substanz, d.h. Naproxen, feinzerteilt und beschichtet ist. Die Beschichtung maskiert den Geschmack der aktiven Substanz und schützt gegen dessen reizende Wirkung auf Schleimhäute.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Naproxen- und Naproxennatrium-Tabletten werden im allgemeinen durch feuchte Granulationstechniken hergestellt. Die Arzneistoffsubstanz in Pulverform wird mit den Hilfsstoffen gemischt, wie beispielsweise einem Auflösungsmittel, einem trocknen Bindemittel und einem Verdünnungsmittel. Die Pulvermischung wird dann durch Zugabe oder Sprühen einer Bindemittellösung granuliert, bis eine feuchte Masse gebildet ist. Die feuchte Masse wird dann getrocknet, gemahlen, mit dem Gleitmittel gemischt und in Tabletten gepreßt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Herstellung von Tabletten von Naproxen und Naproxennatrium gerichtet, welches die Herstellung von Naproxen- und Naproxennatrium-Pulver- Zusammensetzungen umfaßt, die zur direkten Kompression in Tabletten geeignet sind.
  • Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer wäßrigen Aufschlämmung oder Lösung, die Naproxen oder Naproxennatrium umfaßt. Die wäßrige Aufschlämmung oder Lösung kann direkt aus der Synthese des Arzneistoffes erhalten werden.
  • Die wäßrige Aufschlämmung/Lösung von Naproxen oder Naproxennatrium kann direkt sprühgetrocknet werden oder sie kann mit einer wäßrigen Mischung, die ein oder mehrere Hilfsmaterialien umfaßt, vereinigt, gründlich gemischt und dann sprühgetrocknet werden. Das sprühgetrocknete Pulver, das den Arzneistoff allein oder den wirksamen Arzneistoff in Mischung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen umfaßt, kann dann mit zusätzlichen trockenen Hilfsstoffen, wie z.B. einem Gleitmittel, vor der Kompression in Tabletten gemischt werden.
  • Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß die Tabletten auf eine Weise hergestellt werden können, die mehr energiesparend ist, insbesondere, falls die wäßrige Aufschlämmung/Lösung, die den aktiven Arzneistoff umfaßt, direkt aus der Synthese des Arzneistoffs genommen wird.
  • Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß sie einen herkömmlichen feuchten Granulationsschritt vermeidet und seine darauffolgende Trocknung und Mahlung verwendet, wodurch Energie, Mühe und Kapitalausgaben für Apparaturen gespart werden.
  • Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß das sprühgetrocknete Pulver von Naproxen und Naproxennatrium Teilchen von einheitlicher Größe aufweist, die sphärisch, hochporös sind und ausgezeichnete Fließfähigkeit besitzen.
  • Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß sie das sprühgetrocknete Pulver von Naproxen und Naproxennatrium bereitstellt, das den Arzneistoff einheitlich in den Hilfsmaterialien verteilt aufweist, und daß das getrocknete Pulver direkt komprimierbar ist.
  • Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß sie Möglichkeit zur Variation von Parametern des trockenen Pulvers bereitstellt, wie beispielsweise Teilchengröße, Porosität, Teilchendichte, Feuchtigkeitsgehalt und Fließfähigkeit.
  • Noch ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß die gebildeten Tabletten hohe Gehalte des aktiven Arzneistoffs enthalten. Die niedrige Konzentration an Hilfsstoffen, die durch die vorliegende Erfindung erforderlich ist, macht das Gewicht und die Größe der Tabletten gut anpaßbar an eine praktische und annehmbare Patientenverabreichung.
  • Noch ein anderer Vorteil ist es, daß das sprühgetrocknete Pulver wegen seiner porösen Natur hochkomprimierbar ist und die Tabletten, die daraus hergestellt werden, auch leicht auflösbar sind.
  • Noch ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, daß die Tablettenformulierungen unter normalen Aufbewahrungsbedingungen und Einwirkungsbedingungen von Temperatur und relativer Feuchtigkeit stabil sind.
  • Diese und andere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann beim Lesen der Einzelheiten der Erfindung, wie sie voller unten dargelegt werden, offenbar.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Bevor die vorliegende Erfindung und ihre speziellen Merkmale offenbart und beschrieben werden, sollte es verstanden werden, daß die Terminologie, die hierin verwendet wird, für den Zweck der Beschreibung der speziellen Ausführungsformen allein bestimmt ist und daß es nicht beabsichtigt ist, daß sie beschränkend ist, da der Bereich der vorliegenden Erfindung nur durch die angefügten Ansprüche beschränkt ist.
  • Es sollte bemerkt werden, daß, wie es in dieser Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet wird, die Singularformen "ein", "eine" und "der, die, das" Pluralformen einschließen, falls es der Zusammenhang nicht klar anders diktiert. Demgemäß schließt z.B. der Bezug auf "einen Hilfsstoff" den Bezug auf eine Mischung solcher Hilfsstoffe ein, der Bezug auf "das Verfahren zum Sprühtrocknen" schließt ein oder mehrere verschiedene Verfahren zum Sprühtrocknen ein, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung erfordert die Verwendung einer wäßrigen Aufschlämmung von Naproxen oder Naproxennatrium. Die Aufschlämmung kann direkt aus der Synthese des Arzneistoffes gemäß den dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, wie denjenigen, die in den U.S.-Patenten 4,723,033, 4,605,758 und 4,246,164 offenbart sind. Falls die wäßrige Aufschlämmung direkt aus der Synthese des Arzneistoffes genommen wird, kann es notwendig sein, vor dem Sprühtrocknen eine Anpassung im Wassergehalt vorzunehmen, und der feuchte Kuchen oder die Aufschlämmung, die aus der Synthese erhalten wird, wird unter Verwendung einer geeigneten Mahlvorrichtung gemahlen, um den gewünschten Bereich der Teilchengrößenverteilung zu erhalten.
  • Die Naproxen- oder Naproxennatrium-Aufschlämmung kann die wäßrige Aufschlämmung des aktiven Arzneistoffes sein, die dann entweder mit den Hilfsstoffen im festen Zustand oder mit einer konzentrierten wäßrigen Mischung der Hilfsstoffe gemischt wird, um eine einheitliche Verteilung von Naproxen oder Naproxennatrium und Hilfsstoffen zu erhalten. Der gesamte Festkörpergehalt der vereinigten Endaufschlämmung liegt gewöhnlich im Bereich von ungefähr 20 bis 70%.
  • In der Aufschlämmung von Naproxennatrium ist ein Teil oder das gesamte Naproxennatrium aufgrund der größeren Löslichkeit des Arzneistoffes in Wasser in Lösung.
  • Die geeigneten Hilfsstoffe, die mit dem aktiven Arzneistoff in der wäßrigen Aufschlämmung vereinigt werden können, schließen Bindemittel, Auflösungsmittel und Pigmente ein.
  • Typische Bindemittel, die verwendet werden können, schließen Polyvinylharze, wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Derivate von Cellulose, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, wasserlösliche Gummis, wie Akaziengummi, Stärken, wie vor-gelatinisierte Stärken und Gelatine ein. Kombinationen von Bindemitteln können ebenso verwendet werden, wie die Kombination von Gelatine und Polyvinylpyrrolidon und verschiedene Kombinationen der Bindemittel, die oben erwähnt wurden.
  • In der vorliegenden Erfindung werden Polyvinylpyrrolidon (Povidon), insbesondere Povidon K-90, und Hydroxypropylmethylcellulose bevorzugt.
  • Bei Povidon USP handelt es sich um 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon- Polymere oder 1-Vinyl-2-pyrrolidinon-Polymere. Povidon ist in verschiedenen Graden erhältlich, die im allgemeinen als K-Werte bezeichnet werden, worin K-15 ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 10.000, K-30 ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 40.000, K-60 ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 160.000 und K-90 ein durchschnittliches Molekulargewicht von 360.000 aufweisen. Povidon ist bis zu 60% in Wasser löslich, in vielen organischen Lösungsmitteln frei löslich, einschließlich einwertigen (wie beispielsweise Ethanol und Methanol) und mehrwertigen Alkoholen, Säureestern, Ketonen, Methylenchlorid, Chloroform. Die Viskosität der Lösung oberhalb von 10% Konzentration hängt vom Molekulargewicht ab. Povidon von USP-Reinheit ist im Handel von GAF Corporation, 1361 Alps Road, Wayne, N.J. 07470-3687, U.S.A. unter dem Warenzeichen PLASDONE K.A. erhältlich.
  • Hydroxypropylmethylcellulose ist in Graden, die 16,5 bis 30% Methoxy (-OCH&sub3;) und 4,0 bis 32,0% Hydroxypropoxy (-OCH&sub2;CHOHCH&sub3;)- Gruppen enthalten, und demgemäß in der Viskosität und thermischen Gelierungstemperaturen von Lösungen von speziellen Konzentrationen erhältlich. Hydroxypropylmethylcellulose ist im Handel von Dow Chemical Company unter dem Warenzeichen METHOCEL erhältlich. METHOCEL ist in verschiedenen Graden erhältlich, die im allgemeinen als METHOCEL E, METHOCEL F, METHOCEL J und METHOCEL K bezeichnet werden.
  • Zusätzlich zu den Bindemitteln kann die Endaufschlämmung/Lösung auch Auflösungsmittel, wie z.B. Maisstärke, Croscarmellosenatrium oder mikrokristalline Cellulose enthalten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das bevorzugte Auflösungsmittel Croscarmellosenatrium.
  • Croscarmellosenatrium ist ein modifizierter Cellulosegummi, der eine intern vernetzte Form von Natriumcarboxymethyl-Cellulose (NaCMC) von USP-Reinheit ist. Das Vernetzen von NaCMC wird ohne die Verwendung von potentiell gefährlichen vernetzenden Additiven erreicht. Croscarmellosenatrium ist ein reines, weißes, frei fließenes Pulver, das die Bindung oder den Fluß bei typischen Verwendungskonzentrationen nicht stört. Croscarmellosenatrium ist im wesentlichen wasserunlöslich, aber ist hochabsorbierend und stellt eine ausgezeichnete Auflösung und Lösungseigenschaften von Tabletten bereit, wenn es bei Konzentrationen unterhalb von 5% verwendet wird. Croscarmellosenatrium von USP-Reinheit ist im Handel von FMC Corporation, 200 Market Street, Philadelphia PA 19103, U.S.A. unter dem Warenzeichen Ac Di Sol erhältlich.
  • Die wäßrige Aufschlämmung kann auch Pigmente enthalten, wie z.B. Eisenoxid und FD&C Farbstoffe und Farblacke.
  • Um die wäßrige Aufschlämmung zum Sprühtrocknen herzustellen, wird eine Aufschlämmung von Naproxen oder Naproxennatrium und eine Mischung von einem Bindemittel mit einem Auflösungsmittel zusammengegeben und, falls benötigt, wird gereinigtes Wasser dazugegeben und gerührt, um eine Beschickungsaufschlämmung zu bilden, die ungefähr 20 bis 70 Gew.-% Gesamtfestkörpergehalt aufweist.
  • Die Menge der Hilfsstoffe und ihre Verhältnisse zu Naproxen oder Naproxennatrium basieren auf der Wirksamkeit, ein direkt komprimierbares Pulver zu erzeugen. Die wäßrige Aufschlämmung/Lösung von Naproxennatrium kann auch ohne die Zugabe von irgendwelchen Hilfsmaterialien sprühgetrocknet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt einzigartige Pulverzusammensetzungen von Naproxen und Naproxennatrium bereit, die 80 und bevorzugter 90 Gew.-% oder mehr an aktivem Arzneistoff, 1 bis 6 Gew.-% eines Auflösungsmittels und 1 bis 6 Gew.-% eines Bindemittels enthalten. Eine typische sprühgetrocknete Pulverzusammensetzung von Naproxen umfaßt 90 oder mehr Gew.-% Naproxen, 3 oder mehr Gew.-% eines Auflösungsmittels und 1 oder mehr Gew.-% eines Bindemittels. Eine sprühgetrocknete Naproxennatrium-Pulverzusammensetzung kann nur Naproxennatrium enthalten oder sie kann 80 oder bevorzugter 90 Gew.-% oder mehr Naproxennatrium in Mischung mit 1 bis 5 Gew.-% eines Auflösungsmittels und 2 bis 6 Gew.-% eines Bindemittels enthalten.
  • Die wäßrige Aufschlämmung/Lösung, die Naproxen oder Naproxennatrium allein oder in Mischung mit Hilfsmaterialien umfaßt, wird einer kontrollierten Form von Sprühtrocknen unterzogen, um die gewünschte Pulverform zu erzeugen. Dieses Verfahren kann durch die Verwendung von einer herkömmlichen Sprühtrocknungsvorrichtung, wie z.B. einem vertikalen Sprühtrockner oder einem Fluidsprühtrockner unter Verwendung von Zerstäubungsmitteln in Zusammenhang mit einer Sprühtrocknungskammer durchgeführt werden, durch welche heißes trocknendes Gas zirkuliert wird.
  • Der Typ von Zerstäubungsvorrichtung, der verwendet wird, sollte so sein, daß er in der Lage ist, relativ konzentrierte Aufschlämmungen zu handhaben, um grobe zerstäubte Tröpfchen zu bilden, wobei jedes Tröpfchen von einer derartigen Größe ist, daß es eine Mehrzahl der pharmazeutischen Arzneistoffteilchen enthält. Sowohl Drucksprüh- als auch Zentrifugal- Zerstäubungsvorrichtungen können auf zufriedenstellende Weise verwendet werden. Der spezielle Stil und Typ von Zerstäuber, der verwendet wird, sollte so ausgewählt sein, daß er für die Zerstäubung von relativ konzentrierten Aufschlämmungen in Tröpfchen des gewünschten Durchmessers und Größenbereichs sorgt. Beispielsweise können die zentrifugalen Zerstäuber des Typs, der in den US-Patenten Nr. 3,095,149 und 2,814,527 offenbart ist, und eine Druckdüse des Typs, der von Spraying Systems Company unter dem Warenzeichen "WhirlJet" hergestellt wird, verwendet werden.
  • Die Trocknungsbedingungen innerhalb der Sprühtrocknungsvorrichtung werden auf solche Weise gesteuert, daß sie den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt im Endpulverprodukt bereitstellen. Für ein spezielles Stück Vorrichtung und für eine gegebene Menge an Material, die zum Zerstäuber geführt wird, können die Trocknungsbedingungen angepaßt werden, indem man die Menge des trocknenden Gases, die zugeführt wird, und die Einlaßgastemperatur und/oder die Temperatur des Beschickungsflusses, der gesprühgetrocknet wird, anpaßt. Im allgemeinen können die Gasflußgeschwindigkeiten und die Einlaßgastemperatur so angepaßt werden, daß sie eine maximale Trocknungskapazität bereitstellen, ohne jedoch irgendwelche Wärmebeeinträchtigung für das Produkt zu verursachen. Zum Beispiel kann die Einlaßgastemperatur im Bereich von ungefähr 85º bis 450ºC liegen und beträgt bevorzugter ungefähr 100ºC bis 200ºC. Jedoch wird aufgrund der schnellen Verdampfung des Beschickungsstroms das Produkt im Trockner keiner Temperatur ausgesetzt, die höher als die Temperatur am Verdunstungsthermometer im Einlaßluftstrom ist. Der Düsenluftdruck kann variieren, abhängig von der Größe der Sprühtrocknungsvorrichtung.
  • Der freie Endfeuchtigkeitsgehalt des sprühgetrockneten Pulvers kann relativ gering sein, wie ungefähr 0,5%, beträgt aber im allgemeinen 1,0 bis 2% für Naproxen. Bei Naproxennatrium enthält das sprühgetrocknete Pulver gewöhnlich 4 bis 7% Feuchtigkeit, was optimale Kompressionseigenschaften ergibt. Ein derartiges sprühgetrocknetes Pulver kann in feuchtigkeitsbeständige Behälter abgepackt werden, um Adsorption von atmosphärischer Feuchtigkeit zu verhindern. Das Produkt kann zu einem späteren Zeitpunkt aus den Behältern entfernt werden, um mit anderen zusätzlichen trockenen Hilfsstoffen zur Kompression in Tabletten vereinigt zu werden.
  • Das Sprühtrocknen erzeugt im allgemeinen Teilchen, die im Bereich von ungefähr 10 um bis ungefähr 500 um liegen. Der Hauptteil der Granula ist von einem Größenbereich von ungefähr 80 um bis ungefähr 400 um.
  • Wegen seiner Granularform, wobei die Granula Kugeln angenähert sind, ist das sprühgetrocknete Produkt freifließend. Für viele industrielle und Verbraucher-Anwendungen ist Fließfähigkeit eine wünschenswerte Eigenschaft. Es erleichtert die Handhabung des Pulvers in automatischen Vorrichtungen, wie beispielsweise, wenn das Pulverprodukt abgemessen wird und in Packungen eingefüllt wird oder in Hochgeschwindigkeitstablettierungsvorrichtungen eingespeist wird.
  • Die Schüttdichte des Pulverprodukts ist ähnlich oder höher verglichen mit den Schüttdichte der feinen getrockneten Arzneistoffteilchen vor der Verarbeitung. So kann in typischen Fällen die Schüttdichte im Bereich von 0,35 bis 0,55 g pro ml liegen.
  • Das sprühgetrocknete Naproxen- oder Naproxennatrium-Pulver wird dann mit zusätzlichen trockenen Hilfsstoffen vor der Pressung in Tabletten von verschiedenen Etiketten-Stärken im Bereich von 100 mg bis 1100 mg gemischt.
  • Die zusätzlichen trockenen Bestandteile können ein Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat oder eine Mischung eines Gleitmittels mit Talkum (Glidans); ein Bindemittel, wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Derivate von Cellulose, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, wasserlösliche Gummis, wie beispielsweise Akaziengummi, Stärken, wie beispielsweise vorgelatinisierte Stärken und Gelatine oder Kombinationen derselben; ein Auflösungsmittel, wie beispielsweise Maisstärke, Croscarmellosenatrium, mikrokristalline Cellulose und dgl. einschließen.
  • Die Tablettenformulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise 75 und bevorzugter 80 Gew.-% oder mehr Naproxen oder Naproxennatrium, 1 bis 8 Gew.-% eines Bindemittels, 1 bis 18 Gew.-% eines Auflösungsmittels und 0,1 bis 3% eines Gleitmittels.
  • Die bevorzugten Tablettenformulierungen für Naproxen umfassen 90 oder mehr Gew.-% des aktiven Arzneistoffs, 1 bis 4 Gew.-% eines Bindemittels, 2 bis 6 Gew.-% eines Auflösungsmittels und 0,1 bis 1 Gew.-% eines Gleitmittels.
  • Die Tablettenformulierungen für Naproxennatrium umfassen 75 und bevorzugter 80 Gew.-% oder mehr des aktiven Arzneistoffs, 2 bis 6 Gew.-% Bindemittel, 1 bis 18 Gew.-% eines Auflösungsmittels und 0,1 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels.
  • Die Tabletten können auf einer Hochgeschwindigkeits-Rotationstablettenpresse komprimiert werden. Komprimierte Tabletten könnten mit einem geeigneten Polymerfilm beschichtet werden. Das Polymer sollte auch eine spezielle Funktion aufweisen, beispielsweise eine enterische Beschichtung oder gesteuerte Freisetzung. Gefärbte unbeschichtete Tabletten können auch durch trockenes Mischen eines geeigneten Pigments mit dem sprühgetrockneten Material erzeugt werden, wie beispielsweise Eisenoxidpigmente oder FD&C-Farbstoffe.
  • Aufgrund der geringen Konzentration der Hilfsstoffe, die in den Tablettenformulierungen anwesend sind, haben die Tabletten, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, den Vorteil, daß ihre Größe und ihr Gewicht für eine praktische und annehmbare Patientenverabreichung gut angepaßt sind. Zusätzlich sind die sprühgetrockneten Pulverzusammensetzungen von Naproxen und Naproxennatrium der vorliegenden Erfindung hochkomprimierbar. Unter Verwendung derartiger Pulverzusammensetzungen können Tabletten von annehmbarer Härte hergestellt werden, trotz der niedrigen Konzentrationen an Hilfsmaterialien. Dies ist insbesondere bei Tablettenformulierungen überraschend, die nicht beträchtliche Mengen an Füllstoffmaterialien enthalten, wie beispielsweise vor-gelatinisierte Stärke, Lactose und dgl.
  • Die Tabletten, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind auch leicht auflösbar. Die hohe Auflösungsgeschwindigkeit zeigt auch keinen signifikanten Abfall nach Altern (beispielsweise Aufbewahrung unter 93% relativer Feuchtigkeit bei 40ºC). Dies ist der Fall aufgrund der innigen Mischung des Auflösungsmittels mit der Arzneistoffsubstanz und der hochporösen Natur der Pulverzusammensetzungen. Das innige Mischen und die hohe Porosität werden durch das Sprühtrocknungsverfahren dieser Erfindung erhalten.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden gegeben, um den Fachmann mit einer vollständigen Offenbarung und Beschreibung zu versorgen, wie die vorliegende Erfindung auszuführen ist, und sie beabsichtigen nicht, den Bereich dessen, was die Erfinder als ihre Erfindung betrachten, zu beschränken. Es sind Anstrengungen unternommen worden, um Genauigkeit in bezug auf die verwendeten Zahlen (z.B. Mengen, Temperatur, usw.) sicherzustellen, aber einige experimentelle Fehler und Abweichungen sollten in Betracht gezogen werden. Falls nicht anders angegeben, sind Teile Gewichtsteile, Temperatur ist in Grad Celsius und Druck ist bei oder nahe Atmosphärendruck.
  • BEISPIEL 1
  • Eine wäßrige Aufschlämmung, die 48,4 Gew.-% Festkörper enthält und 35 kg Naproxen, 1,4 kg Croscarmellosenatrium, 0,7 kg Povidon und 37,1 kg gereinigtes Wasser einschließt, wurde in einem rostfreiem Stahlbehälter, der mit einem geeigneten Rührer ausgestattet war, hergestellt. Ein fluidisierter Sprühtrockner wurde verwendet, in welchem eine heftige Fluidisierung von Pulver in dem Fließbett, das am Boden der Kammer angeordnet war, und Zurückführung von feinen Teilchen aus dem Zyklon-Anbau ein Sprühtrocknen zur Folge hatte, das in einer Pulvergeladenen Atmosphäre stattfand. Die Aufschlämmung wurde durch eine Schlick-2-Fluid-Düse mit einem Düsenauslaßdurchmesser von 2,0 mm gesprüht. Der Düsenluftdruck wurde bei 130 kPa (4 psig) aufrechterhalten, die Haupteinlaßlufttemperatur bei 239ºC, die Fließbetteinlaßtemperatur bei 88ºC und die Auslaßlufttemperatur bei 66ºC. Die Zusammensetzung des sprühgetrockneten Materials war ungefähr wie folgt: Naproxen Croscarmellosenatrium Povidon K-90
  • Das getrocknete Produkt wurde mit einem Gleitmittel bei 0,2%- iger Konzentration gemischt. Die mittlere Teilchengröße der Endmischung betrug ungefähr 100 bis 350 um und die Endmischung wies einen exzellenten Fluß durch ein Schütttrichter auf und war bis zu 98 - 177 N (10 bis 18 kp) Härte auf einer Rotationstablettenpresse komprimierbar.
  • Auflösungstest Auflösungsbedingungen: U.S.P.-Verfahren
  • 0,1 M, pH 7,4, Phosphatpuffer - Löse 2,62 g einbasiges Natriumphosphat und 11,50 g wasserfreies zweibasiges Natriumphosphat in 1000 ml Wasser und mische.
  • Medium: 0,1 M, pH 7,4, Phosphatpuffer; 900 ml.
  • Apparatur 2: 50 U/min
  • Zeit: 45 Minuten
  • Verfahren - Bestimme die Menge von C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;O&sub3;, die gelöst ist, aus den Ultraviolett-Absorbanzen bei der Wellenlänge der maximalen Absorbanz bei ungefähr 332 nm von filtrierten Teilen der Lösung unter Test, geeignet verdünnt mit 0,1 M, pH 7,4, Phosphatpuffer, im Vergleich mit einer Standardlösung, die eine bekannte Konzentration von USP-Naproxen RS im gleichen Medium aufweist.
  • Ergebnisse
  • Die ursprüngliche Auflösung von Naproxen-Tabletten 500 mg (Etiketten-Stärke), hergestellt gemäß dem vorliegenden Beispiel, wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 zeigt auch die Auflösung der Tabletten nach Aufbewahrung über 13 Wochen unter 93% relativer Feuchtigkeit bei 40ºC. Eine signifikante Änderung in der Auflösungsgeschwindigkeit wurde nicht beobachtet. Die Ergebnisse, die unter beschleunigten Bedingungen erhalten wurden, bestätigen auch die Stabilität der Tablettenformulierungen unter normalen Aufbewahrungsbedingungen.
  • BEISPIEL 2
  • Eine wäßrige Lösung, die 34,6 Gew.-% Festkörper enthält, wobei die Aufschlämmung 34,6 kg Naproxennatrium und 65,4 kg gereinigtes Wasser enthält, wurde in einem rostfreien Stahlbehälter, der mit einem geeigneten Rührer versehen war, bei einer Temperatur von 45ºC hergestellt. Ein fluidisierter Sprühtrockner wurde verwendet, in dem eine heftige Fluidisierung von Pulver in dem Fließbett, das am Boden der Kammer angeordnet war, und Zurückführung von feinen Teilchen aus dem Zyklon-Anbau ein Sprühtrocknen zur Folge hatte, das in einer Pulvergeladenen Atmosphäre stattfand. Die Aufschlämmung wurde durch eine Schlick-2-Fluid-Düse mit einem Düsenauslaßdurchmesser von 2,0 mm gesprüht. Der Düsenluftdruck wurde bei 130 kPa (4 psig) aufrechterhalten, die Haupteinlaßlufttemperatur bei 179-186ºC, die Fließbetteinlaßtemperatur bei 100-112ºC und die Auslaßlufttemperatur bei 61-62ºC. Das süprühgetrocknete Naproxennatrium-Pulver wurde so erhalten.
  • Das sprühgetrocknete Naproxennatrium-Pulver (83,5 Gew.-%) wurde mit zusätzlichen trockenen Hilfsstoffen, mikrokristalliner Cellulose (15 Gew.-%) und Magnesiumstearat (1,5 Gew.-%), gemischt. Die Endmischung wies einen exzellenten Fluß durch einen Schütttrichter auf und war bis zu 98 - 196 N (10 - 20 kp) Härte auf einer Rotationstablettenpresse komprimierbar.
  • Die Auflösung von Naproxennatrium-Tabletten 275 mg (Etiketten- Stärke), hergestellt gemäß dem vorliegenden Beispiel, wurde gemäß dem USP-Auflösungsverfahren für Naproxennatrium-Tabletten getestet. Der aktive Arzneistoff war vollständig innerhalb von 30 Minuten aufgelöst. TABELLE 1 AUFLÖSUNGSERGEBNISSE VON SPRÜHGETROCKNETEM NAPROXEN 500 mg-Tabletten-Ansätze Zeitpunkt % gelöst ± RSD Ansatz Bedingungen (Wochen) 5 Minuten 10 Minuten 15 Minuten 30 Minuten zu Beginn 40ºC/93% RF

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Naproxen- und Naproxen- Natrium-Tabletten, welches Verfahren umfaßt die Sprühtrocknung einer wäßrigen Aufschlämmung/Lösung des Wirkstoffes allein oder in Mischung mit Excipienten, Mischen des sprühgetrockneten Pulvers mit zusätzlichen trockenen Excipienten und Pressen des Pulvergemisches zu Tabletten, welche 75 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 80 Gew.-% oder mehr, Naproxen oder Naproxen-Natrium, 1 bis 8 Gew.-% eines Bindemittels, 1 bis 18 Gew.-% eines Desintegriermittels und 0,1 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels umfassen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Tabletten 90 Gew.-% oder mehr Naproxen, 1 bis 4 Gew.-% eines Bindemittels, 2 bis 6 Gew.-% eines Desintegriermittels und 0,1 bis 1 Gew.-% eines Gleitmittels umfassen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Tabletten 75 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 80 Gew.-% oder mehr, Naproxen-Natrium, 2 bis 6 Gew.-% eines Bindemittels, 1 bis 18 Gew.-% eines Desintegriermittels und 0,1 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels umfassen.
4. Tabletten-Formulierung, welche umfaßt 75 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 80 Gew.-% oder mehr, sprühgetrocknetes Naproxen oder Naproxen-Natrium, 1 bis 8 Gew.-% eines Bindemittels, 1 bis 18 Gew.-% eines Desintegriermittels und 0,1 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels.
5. Tabletten-Formulierung nach Anspruch 4, welche umfaßt 90 Gew.-% oder mehr sprühgetrocknetes Naproxen, 1 bis 4 Gew.-% eines Bindemittels, 2 bis 6 Gew.-% eines Desintegriermittels und 0,1 bis 1 Gew.-% eines Gleitmittels.
6. Tabletten-Formulierung nach Anspruch 4, welche umfaßt 75 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 80 Gew.-% oder mehr, sprühgetrocknetes Naproxen-Natrium, 2 bis 6 Gew.-% eines Bindemittels, 1 bis 18 Gew.-% eines Desintegriermittels und 0,1 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels.
7. Tabletten-Formulierung nach Anspruch 5, worin 100 mg bis 1000 mg Naproxen vorhanden sind.
8. Tabletten-Formulierung nach Anspruch 6, worin 125 mg bis 1100 mg Naproxen-Natrium vorhanden sind.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505654A (ja) * 1992-04-15 1995-06-22 マリオン メレルダウ インコーポレーテッド アミノグアニジン噴霧乾燥法
AU5135898A (en) * 1996-12-03 1998-06-29 Schering-Plough Kabushiki Kaisha Controlled release matrix tablet and method for its preparation
RU2191577C1 (ru) * 2001-04-19 2002-10-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая противовоспалительная композиция и способ ее получения
AU2002327893B8 (en) * 2001-07-30 2007-01-18 Dsm Ip Assets B.V. Composition for epigallocatechin gallate
PT1469833T (pt) 2002-02-01 2021-07-13 Bend Res Inc Método para produzir dispersões de fármaco amorfo sólido seco por pulverização homogéneas utilizando aparelho de secagem por pulverização modificado
US7704528B2 (en) * 2003-05-05 2010-04-27 Isp Investments Inc. Binder composition and method for processing poorly compressible drugs into tablets of predetermined hardness and friability
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
UY28583A1 (es) * 2003-10-30 2005-05-31 Roche Consumer Health Ag Forma de presentación del naproxeno sodico
JP2008222567A (ja) * 2007-03-08 2008-09-25 Iwate Univ 微粒子の製造方法
TW201113266A (en) * 2009-09-02 2011-04-16 Ziopharm Oncology Inc Pharmaceutical formulations for indibulin
IE20100799A1 (en) * 2010-12-22 2012-08-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers
US20190105274A1 (en) * 2015-07-13 2019-04-11 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Tablets containing arginine at high concentration
JP6619644B2 (ja) * 2015-12-22 2019-12-11 アサヒグループ食品株式会社 錠剤の製造方法、及び錠剤原料用顆粒の製造方法
JP7163015B2 (ja) * 2016-10-31 2022-10-31 エスエス製薬株式会社 経口固形組成物
WO2021037874A1 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 Dsm Ip Assets B.V. Solid oral dosage form comprising naproxen and vitamin b12

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4753801A (en) * 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
IE61676B1 (en) * 1987-07-08 1994-11-30 American Home Prod Spray dried ibuprofen composition
IT1226549B (it) * 1988-07-12 1991-01-24 Resa Farma Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose.

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EP0436373B1 (de) 1994-08-24
FI906372A0 (fi) 1990-12-21

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