FI112030B - Menetelmä S(+)-ibuprofeeni-partikkeleiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

112030

Menetelmä S(+)-ibuprofeeni-partikkeleiden valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av S(+)-ibuprofen-partiklar

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa juoksemisominaisuuksiltaan parempia 5 S(+)-ibuprofeeni-partikkeleita, erityisesti kapseleihin täyttämistä tai tableteiksi puristamista varten.

Partikkelikoko ja kidemuoto ovat tunnetusti ratkaisevia parametrejä raseemisen tai optisesti puhtaan ibuprofeenin farmaseuttis-teknologisille ominaisuuksille. Lisäksi 10 tiedetään, että eri reaktioteitä saatu ibuprofeeni muodostaa neulamaisia kiteitä, joilla on erittäin huonot juoksemis- tai valumisominaisuudet. Galeenisessa jatkokäsittelyssä, esimerkiksi tableteiksi puristettaessa tai kapseleita valmistettaessa, esiintyy tästä syystä vaikeuksia. Nämä vaikeudet on yritetty voittaa siten, että raseeminen ibuprofeeni jatkokäsitellään kiteyttämällä uudelleen (EP-A 120.587, WO 90/03782, 15 WO 92/08686) tai sulattamalla (EP-A 362.728). Edellä mainittu jatkokäsittelytapa edellyttää orgaanisten liuottimien käyttöä, mikä on usein ongelmallista ympäristö-syistä. Tämä haitta on tosin vältetty viimeksi mainitussa jatkokäsittelytavassa, mutta tämä kuvattu tapa vaatii huomattavia laitekustannuksia, sillä rasemaatti sulatetaan ja sen jälkeen jäähdytetään kontaktipinnalla. Saadut rakenteet ovat suomumaisia, 20 jotka on hienonnettava määrätyissä jauhatusolosuhteissa. Tämän edellyttämät jau-hekustannukset ovat liian suuria, jotta toiminta olisi taloudellista.

*·. Tämän lisäksi S(+)-ibuprofeenilla, jonka farmaseuttinen teho on paljon parempi kuin ’ ·, rasemaatin, on rasemaattiin verrattuna (75 - 78°C) huomattavasti alempi sulamis- 25 piste (50 - 54°C) ja tämän lisäksi täysin muunlaisia fysikaalisia ominaisuuksia, esi-. ’ merkiksi toisenlainen liukeneminen tavanomaisiin liuottimiin, joten edellä mainittujen : . menetelmien suorittaminen S(+)-ibuprofeenin tapauksessa ei myöskään näistä syis tä ole mahdollista.

, · · ·. 30 Keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmä valmistaa juoksemisominaisuuksil- ·' taan parempia S(+)-ibuprofeenipartikkeleita, erityisesti kapseleihin täyttämistä tai ’; /t ‘ tableteiksi puristamista varten, joka menetelmä on taloudellinen ja joka sen vuoksi » » ’ ·: · * voidaan suorittaa suuressa mitassa taloudellisesti ja oleellisesti käyttämättä orgaani- :, i,: siä liuottimia ja siten ympäristöä kuormittamatta. Lisäksi menetelmän tarvitsemat 2 112030 laitekustannukset ovat vähäiset ja menetelmä on mahdollinen jatkuvatoimisena. Keksinnöllä päästään tähän tavoitteeseen siten, että karkeakiteinen S(+)-ibupro-feeni sulatetaan ja sen jälkeen jaetaan sulatetussa tilassa hienojakoisesti ei-liuot-timeen, ensisijaisesti kylmään veteen ja äkkijäähdytetään hienokiteisen primäärira-5 kenteen aikaansaamiseksi, minkä jälkeen sekundäärirakenteisina agglomeraatteina muodostuva tuote erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Äkillinen lämpötilan lasku, joka tapahtuu ei-liuottimen vaikutuksesta sulatettuun S(+)-ibuprofeeniin, saa aikaan sulatetun tehoaineen jähmettymisen ja kiteytymisen partikkelimuodossa, joka yllättäen muistuttaa suuresti granulaattimuotoa. Tämä on yllättää ennen kaikkea siinä 10 suhteessa, että primäärirakenne on epäsäännöllisesti muodostuneina kiteinä, joiden pituus:leveys-suhde on enintään noin 1:2. Nämä kiteet agglomeroituvat muodoltaan pienirakeisiksi sekundäärirakenteiksi, jolloin rakeiden halkaisija on alle 1 mm ja rakeet ovat oleellisesti pallomaisia ja siten hyvin valuvia. Tällaiset partikkelit voidaan puristaa suoraan tavanomaisten apuaineiden kanssa tableteiksi tai ne voidaan an-15 nostella tarkasti tablettien, kapseleiden ja muiden galeenisten muotojen valmistamista varten. Saatujen pikkurakeiden hajottaminen ei yleensä ole tarpeen. Vain silloin, kun tarvitaan oleellisesti yhtenäinen raekoko, voidaan tarvita myös luokittamista, esimerkiksi seulomalla.

20 Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa ilman liuottimia ja näin vältytään näiltä ympäristöongelmilta. Menetelmällä on korkea saanto, joka voi olla yli 99 % ja , . . menetelmän tuotto on korkeampi kuin menetelmissä, joissa käytetään orgaanista . liuotinta. Kaikkiin edellä mainittuihin menetelmiin verrattuna laitekustannukset ja . , ·. ajantarve ovat oleellisesti pienempiä. Lisäksi on olemassa mahdollisuus vaikuttaa 25 prosessimuuttujien avulla tuotteen raekokoon, mihin vielä myöhemmin palataan , tarkemmin. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa sekä panoksena että » s * . *: ·. jatkuvatoimisesti ja se voidaan tehdä välittömästi sen jälkeen, kun optisesti puhdas • · · S(+)ibuprofeeni on tavalliseen tapaan valmistettu rasemaatista tai tässä valmistuk-v, sessa tavanomaisen loppupuhdistusvaiheen, jossa kiteytetään uudelleen heksaanis- , · > *. 30 ta, jälkeen. Kaupallisen S(+)-ibuprofeenin vähimmäispitoisuus on yleensä noin , * ’ 98 %, mutta epäoleelliset R(-)-ibuprofeenimäärät eivät kuitenkaan vaikuta häiritse västi keksinnön mukaisessa menetelmässä. Keksinnön mukaisen menetelmän ja sillä •; · ’ valmistetun tuotteen edut käyvät sitä selvemmin ilmi, mitä puhtaampi lähtöaine on.

3 112030

Keksinnön mukaisessa menetelmässä on lisäksi edullista, että saatu tuote mahdollistaa apuaineiden määrän pienentämisen galeenisessa jatkokäsittelyssä, millä on seurauksena suuria galeenisia mahdollisuuksia.

5 Tähän mennessä ei ole vielä selvitetty syytä siihen, että keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan granulaatin kaltaisia hiukkasia, joissa kiteiden muodostamien hiukkasten pituus:leveys-suhde ei ole oleellisesti enempää kuin 1:1. Leikkausvoimien suuruus määrää ratkaisevasti raekoon ja siten muodostuvien S(+)-ibuprofeeni-agglomeraattien liukenemisnopeuden, jolloin leikkausvoiman kautta on mahdollista 10 säätää kulloinkin tarvittava parametri, esimerkiksi liikuttamalla ei-liuotinta, jotta lisätty sulatettu S(+)-ibuprofeeni jakaantuisi nopeammin. Keksinnön mukaisessa menetelmässä toimitaan sen vuoksi ensisijaisesti siten, että sulatettu S(+)-ibuprofeeni lisätään ei-liuottimeen samalla voimakkaasti sekoittaen. Edellä jo mainittiin, että voimakkaan sekoituksen käyttäminen sekä leikkausvoimien suuruus määräävät rat-15 kaisevasti muodostuvan S(+)-ibuprofeenin raekoon. Sekoittamiseen on edullista käyttää nopeasti pyörivää laitetta (esimerkiksi Ultra-Turrax-sekoitinta tai turbosekoi-tinta), koska tällä tavoin voidaan päästä agglomeraatin pieniin raekokoihin ja voidaan säästyä saadun tuotteen myöhemmältä mekaaniselta hienontamiselta. Sulan lämpötila ulottuu keksinnön mukaisen menetelmän puitteissa 62°C:een asti. Tässä 20 lämpötilassa S(+)-ibuprofeeni on nk. pulkkitavarana täysin sulanut.

Kiteytyneen tuotteen seuraava kuivaaminen tapahtuu enintään 40°C:ssa, jotta väl- ! · tettäisiin S(+)-ibuprofeenin sulaminen uudelleen. Kuivaaminen tapahtuu tarkoituk-vt senmukaisesti arinakaapissa tai tyhjössä. Tyhjökuivaus on erityisen edullista, koska 25 sen avulla on helppo välttää uudelleensulaminen.

··, Suoritetuissa tutkimuksissa osoittautui, että ei-liuottimen käytetty määrä painopro senteissa on tarkoituksenmukaisesti 3-7 kertaa käytetyn S(+)-ibuprofeenin määrä painoprosenteissa, ensisijaisesti 5-kertainen määrä. Veden määrän huomattava li- · ·, 30 sääminen näiden hyvänä pidettyjen arvojen yläpuolelle ei paranna tuotteen ominai- ] · [ suuksia. Täytettävän kylmän ei-liuottimen tämä pieni määrä mahdollistaa panoksen ‘’ suuremman koon kuin menetelmässä, jossa käytetään orgaanisia liuottimia. Kylmän ; · ‘ veden käyttäminen ei-liuottimena on tarkoituksenmukaisinta, mutta äkkijäähdytyk- : seen voidaan käyttää myös muita tunnettuja ei-liuottimia, esimerkiksi seosten, jois- 4 112030 sa on vettä yhdessä muutaman prosentin kanssa orgaanista liuotinta, kuten me-tanolia, etanolia jne. Menetelmän suorittaminen, erityisesti käytetyn ei-liuottimen lämpötila tai käytetyn tehoaineen määrä, on valittava siten, että tehoaine ei liukene oleellisesti, so. prosessin olosuhteissa äkkijäähdytysaineen ei-liuottava vaikutus ibu-5 profeenin suhteen säilyy tai tähän ei vaikuteta oleellisesti. Ilmaisulla "ei-liuotin" tulee ymmärtää sitä, että tehoaineesta ei liukene oleellisia määriä.

Galeniikan prosessiparametreihin voidaan vaikuttaa käyttämällä erilaisia apuaineita, esimerkiksi hajotusaineita tai sideaineita. Tutkimuksien kuluessa on yllättävällä ta-10 valla osoittautunut, että keksinnön mukaisesti valmistettua S(+)-ibuprofeenia käytettäessä oli mahdollista ongelmitta puristaa suoraan nopeasti vapauttavia tabletteja, myös ilman kalliita granulointivaiheita, ja tämän lisäksi myös valmistaa oraalisia antomuotoja, joista tehoaineen vapautuminen oli hidastunutta, esimerkiksi hidaste-tabletteja. Kun saatujen kiteiden hienojakeinen muoto agglomeroituu sekundäärira-15 kenteen pallomaisiksi hiukkasiksi, voidaan olettaa, että tämän seurauksena nämä hiukkaset pakkaantuvat tiiviimmin, jolloin tehoainehiukkasten liukenevuus laskee vapaan pinnan pienentyessä. Tästä saadaan se etu, että mitään erityistä matriisia ei tarvita galeenisten tuotteiden hidastusvaikutuksen aikaansaamiseen. Tällä tavoin on myös mahdollista lisätä galeenisten mahdollisuuksien runsautta.

20 S(+)-ibuprofeenin sulatteeseen voidaan mahdollisesti lisätä hajotusaineita, esimer- . kiksi ristisillastettua karboksimetyyliselluloosaa, ristisillastettua polyvinyylipyrrolido- "! nia tai mikrokiteistä selluloosaa, jotta liukeneminen ja tehoaineen vapautuminen ! ‘1 saataisiin nopeammaksi. Myös tavanomaisia sideaineita, esimerkiksi selluloosajoh- • · · ! \ 25 dannaisia, erityisesti hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, voidaan käyttää.

♦ > il! Keksinnön mukaista menetelmää on kuvattu seuraavassa muutamien esimerkkien avulla: '..! t 30 Esimerkki 1 • * * I » ‘; ’; * 100,0 g karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia lämmitetään jaloteräsastiassa lämpölevyn -; · ‘ avulla. Tehoaine on sulanut täydellisesti, kun tuotteen lämpötila on 60°C.

* 5 112030

Sopivaan astiaan (Becher-lasi) lisätään 500,0 g kylmää vettä (huoneen lämpötila, noin 20°C) ja sekoitetaan magneettisekoittimella.

S(+)-ibuprofeenisula lisätään kaatamalla veteen samalla sekoittamista jatkaen. Ly-5 hyen ajan kuluttua muodostuu kiinteä granulaattimainen tuote, joka sen jälkeen erotetaan vesifaasista sopivan suodattimen avulla. Lopputuotetta kuivataan 2 tuntia 40°C:ssa tyhjössä ja sen jälkeen seulotaan 1,25 mm Frewitt-seulan läpi. (Sulatteen jähmettymisen jälkeen veden loppulämpötila oli 27°C).

10 Esimerkki 2 100,0 g karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia kiteytettiin uudelleen 500,0 g:sta kylmää vettä esimerkin 1 mukaisesti. Turbosekoittimen asemesta käytettiin Ultra-Turrax-sekoitinta. Syntynyt tuote kuivattiin 2 tunnin aikana 40°C:ssa tyhjössä. Esimerkin 1 15 mukainen hienontaminen tai seulominen jälkikäteen ei ole tarpeen, sillä raehalkaisija on alle 1,25 mm (veden loppulämpötila 27°C).

Esimerkki 3 20 120,0 g karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia sulatetaan esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti ja sulatteeseen dispergoidaan magneettisekoittimen avulla 13,0 g kalsiumkarboksime-. tyyliselluloosaa. Sen jälkeen dispsersio lisätään kaataen 800 g:aan kylmää vettä ''! samalla sekoittaen Ultra-Turrax-sekoittimella. Muut käsittelyvaiheet ovat samat kuin esimerkissä 2. Myös nytkään ei tarvita mitään muuta pienentämistä eikä seulomista ;’ . 25 pienen agglomeraattikoon vuoksi. (Veden loppulämpötila 23°C).

I ·

Esimerkki 4 , . 10 kg karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia lämmitetään jaloteräsastiassa lämpölevyn .! # 30 avulla. Kun tuotteen lämpötila on 62°C, tehoaine on sulanut täydellisesti.

’ 50 kg vettä (noin 20°C) laitetaan 150 litran Nirosta-astiaan ja sekoitetaan turbose- koittimella. S(+)-ibuprofeenisula kaadetaan veteen, jolloin tuote kiteytyy noin 20 6 112030 sekunnin kuluttua. Tuote erotetaan suodattamalla ja kuivataan 40°C:ssa 2 tuntia tyhjössä.

Sen jälkeen lopputuote seulotaan 1,25 mm Frewitt-seulan läpi. (Veden loppulämpö-5 tila: 26°C).

Esimerkki 5 200 g karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia kuumennetaan jaloteräsastiassa lämmitysle-10 vyn avulla. Kun tuotteen lämpötila on noin 60°C, tehoaine on sulanut täydellisesti.

1000 g vettä (noin 20°C) laitetaan Becher-lasiin ja sekoitetaan Ultra-Turrax-sekoit-timella.

15 S(+)-ibuprofeenisula lisätään tämän jälkeen tähän jatkuvasti ja tipoittain, jolloin kiteytyy hienojakoista tuotetta. Tämä kuivataan 40°C:ssa 2 tunnin aikana tyhjössä. Hienontamista ei tarvita. (Veden loppulämpötila: 28°C).

Esimerkki 6 20 200 g karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia sulatetaan esimerkin 5 mukaisesti ja kiteytetään lisäämällä kylmään veteen. Sulate tuotiin ei-liuottimeen ruiskuttamalla kuumen-* netun suuttimen läpi.

25 Muodostunut hienojakoinen tuote erotetaan suodattamalla ja kuivataan 40°C:ssa . | tyhjössä. Enempi hienontaminen ei ole tarpeen. (Veden loppulämpötila: 27°C).

Esimerkki 7 30 300 g karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia sulatetaan Becher-lasissa (tuotteen lämpötila 60°C) ja sekoitetaan Ultra-Turrax-sekoittimella. Tämän jälkeen tähän kaadetaan 1,5 kg vettä (20°C); sekoitusta edelleen jatkettaessa saostuu hienojakoista tuotetta, joka erotetaan suodattamalla ja kuivataan 40°C:ssa 2 tunnin aikana tyhjössä.

Enempi hienontaminen ei ole tarpeen. (Veden loppulämpötila: 27°C).

112030 7

Esimerkkiresepti fSf+Vibuprofeenitableteille. jotka sisältävät keksinnön mukaisesti iatkokäsiteltvä tehoainetta (Luvut mg/tabletti) 5 Tablettien valmistamista varten sekoitetaan keskenään seuraavat ainesosat: S(+)-ibuprofeeni, valmistettu esimerkin 4 mukaisesti 300,0

Mikrokiteinen selluloosa 96,0

Kalsium-karboksimetyyliselluloosa 15,0 10 Talkki 15,0

Tabletit valmistetaan seoksesta suorapuristamalla. Valmiiden tablettien mitta-arvot ovat seuraavat: 15 Tabletin massa: 426 mg

Murtolujuus: 11 kp

Muoto: pyöreä, kaareva

Halkaisija: 11 mm

Hajoaminen vedessä (37°C): max. 1:45 min.

20 . Tehoaineen vapautuminen näin valmistetuista tableteista tutkittiin. Mediumina oli , . , fosfaattipuskuri pH 7,2. Tulokset on annettu kuviossa 1 graafisesti. Oordinaattana * * * . ·. , on vapautunut tehoaine %:na ja abskissana aika minuutteina.

• · , 25 Reseotiesimerkki kovaaelatiinikapselille. jossa on keksinnön mukaisesti iatkokäsitel- .': ·. tyä tehoainetta (Panos: 105 g) > « « :' ‘ *; Sekoitettiin seuraavat ainesosat: Λ 30 * » « !.! S(+)-ibuprofeeni, valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 100,0 g

Talkki 5,0 g * * * 8 112030

Seokselle on tunnusomaista erittäin hyvä valumiskyky. Kapselit täytettiin tavanomaisella laboratoriolaitteella.

Kapselia kohti käytettiin 190,5 mg kapselimassaa, joka vastaa 181,5 mg S(+)- 5 ibuprofeenia.

Näin valmistetuista kapseleista tutkittiin tehoaineen vapautuminen. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 2. Oordinaattana on vapautunut tehoaine %.na ja abskis-sana aika minuutteina.

10

Esimerkkiresepti hidastetuille S(+Vibuprofeenitableteille. joissa on keksinnön mukaisesti iatkokäsiteltvä tehoainetta (Luvut mg/tabletteina) 15 Sekoitettiin seuraavat ainesosat: S(+)-ibuprofeeni, valmistettu esimerkin 4 mukaisesti 400,0

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 40,0

Montaaniglykolivaha 40,0 20 Suuridispersinen piidioksidi 2,7 , Talkki 33,3 . ·. ·. Tabletit valmistettiin seoksesta suorapuristamalla. Tableteilla oli seuraavat ominai- .·. ; suudet: 25 .': ·. Tabletin massa: 516,0 mg • t ·

Murtolujuus: 9 kp

Muoto: pyöreä, kaareva

Halkaisija: 11 mm /!·. 30 ;.; Näin valmistetuista tableteista tutkittiin tehoaineen vapautuminen, jolloin mediumina ‘: ‘ käytettiin fosfaattipuskuria pH 7,2. Samoissa olosuhteissa tutkittiin reseptiltään :.: identtisiä tabletteja, jotka sisälsivät karkeakiteistä, tavalliseen tapaan valmistettua tehoainetta. Tulokset on annettu kuvion 3 diagrammina, jossa oordinaattana on 9 112030 vapautunut tehoaine %:na ja abskissana aika tunteina. Tableteilla, jotka oli valmistettu käyttämällä keksinnön mukaisesti jatkokäsiteltyä tehoainetta, vapautuminen tapahtui yhtenäisellä viivalla annetulla tavalla, kun taas vertailutableteilla, jotka oli valmistettu käyttämällä karkeakiteistä tehoainetta, vapautuminen tapahtui katkovii-5 valla esitetyllä tavalla. Keksinnön mukaisesti jatkokäsiteltyä tehoainetta sisältävien tablettien hidasteominaisuus oli huomattavasti edullisempi, kuten kuvasta voidaan nähdä.

Sf+Vibuprofeenin liukeneminen 10 Käytetty koejärjestely oli seuraava:

Punnittiin tarkalleen 400 mg S(+)-ibuprofeenia ja tämä lisättiin 900 rnkaan temperoitua fosfaattipuskuria (37°C), pH 7,2. Näytteet otettiin 2,4, 6, 8,10 ja 12 minuutin 15 kuluttua ja sen jälkeen määritettiin liuennut tehoaine. Liukenemiskokeet tehtiin tavanomaisessa koelaitteessa Paddle-menetelmän avulla (määritys 6 kertaa).

Saatiin seuraavat tulokset: 20 Tutkimukset osoittivat, että keksinnön mukaisesti jatkokäsitelty S(+)-ibuprofeeni ; liukeni alustaan ensimmäisinä minuutteina hieman hitaammin kuin karkeakiteinen ; tehoaine. Sekä karkeakiteinen että keksinnön mukaisesti jatkokäsitelty S(+)-ibupro- :y. feeni ovat liuenneet täydellisesti noin 10 minuutin kuluttua. Tämän hidastuneen : \ : liukenemisen todennäköisenä syynä on kiteiden kasautuminen pallomaisesti suu- • · ; 25 remmiksi agglomeraateiksi, jolloin alustan kanssa on kosketuksessa suhteellisesti :': ‘. pienempi tehoaineen pinta-ala.

; *. *; Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 4. Oordinaattana on liuennut tehoaine I « ;. %:na ja abskissana aika minuutteina. Yhtenäinen viiva esittää keksinnön mukaisesti . *. 30 jatkokäsiteltyä S(+)-ibuprofeenia, kun taas katkoviiva esittää karkeakiteistä, tavalli- 1.! seen tapaan valmistettua S(+)-ibuprofeenia.

112030 10

Sf+Vibuprofeenin rakenteen määrittäminen

Keksinnön mukaisella tavalla jatkokäsitellyn S(+)-ibuprofeenin ja tavallisella tavalla valmistetun S(+)-ibuprofeenin rakenteet tutkittiin mikroskoopin avulla. Tulokset on 5 esitetty kuvioissa 5 -12. Kuviot 5, 7, 9 ja 11 esittävät kulloinkin primäärirakennetta noin 80-kertaisena suurennoksena ja kuviot 6, 8,10 ja 12 sekundäärirakennetta noin 20-kertaisena suurennoksena. Saadut tulokset: 1. Karkeakiteinen, tavalliseen tapaan valmistettu S(+)-ibuprofeeni: 10 Primäärirakenne (kuvio 5) vastaa sekundäärirakennetta (kuvio 6). Kyseessä ovat lasimaiset, läpinäkyvät kiteet, jotka ovat ulkomuodoltaan pylväsmäisiä ja joilla on sileä pinta. Materiaalissa on mukana suhteellisen paljon hajonnutta ainesta. Yksittäisten kiteiden pituus on 500 pm asti ja leveys 150 pm asti. Pituus:leveys-suhde on keskimäärin noin 1:3.

15 2. Keksinnön mukaisella tavalla, esimerkin 1 mukaisesti magneettisekoittimen avulla jatkokäsitelty S(+)-ibuprofeeni:

Primäärirakenteena (kuvio 7) saadaan epäsäännöllisen muotoisia pallomaisia kiteitä, joilla on suhteellisen yhtenäinen koko. Näiden kiteiden pituus on 60 pm asti ja leve- 20 ys 30 pm asti. Pituus:leveys-suhde on keskimäärin 1:1 -1:2.

. .·. Sekundäärirakenteena (kuvio 8) saadaan kideagglomeraatteja, joilla osaksi on sileät . .·. pinnat. Yksittäiskiteitä on osittain havaittavissa. Agglomeraattien halkaisija vaihtelee .·.·. voimakkaasti ulottuen noin 1,5 mm asti.

• · · . ,·. 25 3. Keksinnön mukaisella tavalla, esimerkin 2 mukaisesti Ultra-Turrax-sekoittimen . ; \ avulla jatkokäsitelty S(+)-ibuprofeeni:

Primäärirakenteessa (kuvio 9) on epäsäännöllisen muotoisia pallomaisia kiteitä, joi-: ‘. den koko on suhteellisen yhtenäinen. Pituus on 50 pm asti, leveys 20 pm asti. Pi- • ·. tuus:leveys-suhde on keskimäärin noin 1:1.

30 Sekundäärirakenteena (kuvio 10) saadaan kideagglomeraatti, jolla on voimakkaasti ,; rakentunut pinta. Agglomeraattien halkaisija, joka vaihtelee suhteellisen vähän, ulot- : ‘ tuu 1,0 mm asti.

11 112030 4. Keksinnön mukaisella tavalla, esimerkin 3 mukaisesti kalsiumkarboksimetyylisellu-loosaa apuaineena käyttämällä jatkokäsitelty S(+)-ibuprofeeni:

Primäärirakenteena (kuvio 11) saadaan epäsäännöllisen muotoisia pallomaisia kitei-5 tä, joiden koko on suhteellisen yhtenäinen. Näiden kiteiden pituus ulottuu 50 pm asti ja leveys 30 pm asti. Pituus:leveys-suhde on keskimäärin noin 1:1.

Sekundäärirakenteena (kuvio 12) saadaan vain osaksi selkeä kiteiden agglomeroi-tuminen, jossa on mukana useita yksittäisiä kiteitä. Sileät kiiltävät pinnat ovat vallit-10 sevia. Agglomeraattien halkaisija ulottuu 1,5 mm asti.

Keksinnön mukaisesti iatkokäsitellyn Sf+1-ibuprofeenin tunnistaminen kiinteissä lääkemuodoissa (tabletit, lääkerakeet, kapselit) 15 Tavanomaisen karkeakiteisen ja keksinnön mukaisen S(+)-ibuprofeenin kidemuodon ja -koon erot ovat niin selviä, että (käytetyistä apuaineista riippumatta) tehoaineen alkuperä on mahdollista tunnistaa suhteellisen varmasti. S(+)-ibuprofeenin pitoisuus on yleensä aina erittäin korkea, joten on tarpeen arvioida ainoastaan lääkemuodon pääkomponentti. Tätä varten tabletti tai lääkerae tai kapselin sisältö hierretään va-20 rovasti huhmareen ja survimen avulla ja syntynyttä jauhetta tarkastellaan mikro-... skoopin alla.

. ·. -. Kuvioissa 13 ja 14 on annettu vastaavasti näyte, joka sisältää tavalliseen tapaan • * * : jatkokäsiteltyä karkeakiteistä tehoainetta (kuvio 13) ja keksinnön mukaisella tavalla . , . 25 jatkokäsiteltyä tehoainetta (kuvio 14), kummassakin tapauksessa noin 90-kertaisena f I ♦ suurennoksena.

• ·

j i i i t I

Claims (14)

1. Menetelmä valmistaa juoksemisominaisuudeltaan parempia S(+)-ibuprofeeni-partikkeleita, erityisesti kapseleihin täyttämistä tai tableteiksi puristamista varten, 5 tunnettu siitä, että sulatetaan karkeakiteistä S(+)-ibuprofeenia ja sen jälkeen jaetaan hienojakoisesti sulatetussa tilassa ei-liuottimeen, ensisijaisesti kylmään veteen, ja näin äkkijäähdytetään S(+)-ibuprofeeni-sulate hienokiteisen primäärirakenteen aikaansaamiseksi, minkä jälkeen sekundäärirakenteisina agglomeraatteina muodostuva tuote erotetaan suodattamalla ja kuivataan. 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulatettu S(+)-ibuprofeeni lisätään ei-liuottimeen voimakkaasti sekoittaen.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoittaminen 15 tapahtuu suurinopeuksisen laitteen avulla.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulatettu S(+)-ibuprofeeni lisätään ei-liuottimeen kaataen.

5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulatet- .... tu S(+)-ibuprofeeni lisätään ei-liuottimeen ruiskuttamalla kuumennetun suuttimen . avulla. • » ·

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sula- . ,·[ 25 tuslämpötila ulottuu 62°C asti. • · · • I I

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ki-teytetty tuote kuivataan enintään 40°C:ssa, ensisijaisesti tyhjössä tai arinakaapissa. I · ” 30

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei- '; [; * liuottimen käytetty määrä painoprosentteina on 3 - 7 kertaa S(+)-ibuprofeenin mää- ’ ·; · ’ rä painoprosentteina, ensisijaisesti 5-kertainen määrä. 112030

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-liuottimena käytetään vettä, jossa on pieni prosenttimäärä vähintään yhtä orgaanista liuotinta, esimerkiksi metanolia, etanolia jne., jolloin menetelmän suoritustapa, erityisesti käytetyn ei-liuottimen lämpötila ja/tai käytetyn S(+)-ibuprofeenin määrä 5 valitaan niin, että tehoaine ei liukene oleellisesti.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että S(+)-ibuprofeenin sulatteeseen lisätään hajotusapuaineita, esimerkiksi ristisillastet-tua karboksimetyyliselluloosaa, ristisillastettua polyvinyylipyrrolidonia tai mikrokiteis- 10 tä selluloosaa, ja/tai sideainetta, esimerkiksi selluloosajohdannaista, erityisesti hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa.

11. S(+)-ibuprofeeni-partikkelit, tunnettu primäärirakenteeltaan hienokiteisistä kiteistä, jotka ovat agglomeroituneet sekundäärirakenteena agglomeraateiksi. 15

12. S(+)-ibuprofeeni-partikkelit, tunnettu siitä, että ne on valmistettu yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-10 mukaisella menetelmällä.

12 112030

13. Patenttivaatimuksen 12 mukaisten S(+)-ibuprofeeni-partikkeleiden käyttö, mah-20 dollisesti lisäämällä apu- ja/tai kantaja-aineita, lääkeaineiden antomuotojen valmis- , ·, tamiseen, erityisesti suorapuristettujen tablettien tai kovagelatiinikapseleiden valmis- . tamiseen.

, : 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen käyttö tablettien, joista tehoaineen vapautu- < · ,·. 25 minen on hidastettua, valmistamiseen, lisäämällä tabletointiapuaineita. f · I 14 1 12030