CZ20023997A3 - Pyridazinonové deriváty - Google Patents

Description

Pyridazinonové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které působí simultánně jako agonista p2-adrenoreceptoru a jako inhibitor PDE-4. Používají se ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentové přihlášky WO98/31674, WO99/31071 a W099/31090 obsahují ftalazinonové deriváty, které mají vlastnosti selektivního inhibitoru PDE4. V mezinárodní patentové přihlášce WO94/12461 a v evropské patentové přihlášce EP 0 763 534 jsou y deriváty 3-aryl-pyridazin-6-on nebo arylalkyldiazinon popsány jako selektivní inhibitory PDE4.

V mezinárodní patentové přihlášce WO98/37894 je popsána společná přihláška inhibitorů PDE s agonisty adenylát-cyklázy. V tomto kontextu představují βsympatomimetika jeden z možných příkladů agonisty adenylát-cyklázy.

V mezinárodní patentové přihlášce WO00/12078 je popsána společně přihláška inhibitoru PDE4 s beta adrergenním bronchodilatorem pro léčbu astma a COPD.

• · o · · ·

- Z - ·· ···

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že pyridazinony, které jsou popsány podrobněji níže, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.

Vynález se tedy týká sloučenin vzorce I,

kde

Αη znamená fenylový radikál vzorce la substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce lb substituovaný skupinou R3, R4 a R5

kde

R1 je skupina hydroxyl, halogen, 1-4C-alkoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, .která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R2 je skupina hydroxyl, halogen, 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluoru,

R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R4 je skupina 1 -4C-alkyl a

R5 je skupina vodík nebo 1-4C-alkyl, nebo kde

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,

R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě skupinu vodík nebo 1 -4C-alkyl nebo R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

A znamená -C_mH2m-Y-X-CnH₂n- nebo -Y-X-C_mH2m-Z-CnH_2n-, kde

X znamená vazbu, -O-(kyslík), -S-(síra), skupinu -NH-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(S)-NH-, -NH-C(S)-, -NH-C(O)-NH- nebo -NH-C(S)-NH-,

Y znamená vazbu, fenylen, 4-8C-cykloalkylen nebo azacykloalkylen,

Z znamená -0-, -S-, -S(0)₂-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(S)- nebo -C(S)- nebo -C(S)-NH-, • 4 ···· · ·· ·· 4· «4 4 4 4 4 # * ·

4444 · · 44 4

4 4 4 · 4 ·

444 444 4444 44 4444 m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

R8 je skupina vodík nebo 1-4C-alkyl,

Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10aR11, kde

R9 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, amino, ureido [-NH-C(O)-NH2], formylamino [-NH-C(O)H], 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1-4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C6H4-CH3], hydroxymethyl, 1-4C-alkylkarbonyloxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonylamino, 1-4C-alkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,

R10 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C6H4-CH₃], hydroxymethyl nebo 1-4C-alkylkarbonyloxy,

R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

Skupina 1-4C-alkyl je alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem jsou radikály butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Skupina halogen s významem podle vynálezu je chlor, brom nebo fluor.

Skupina 1-4C-alkoxy je radikál, který navíc k atomu kyslíku obsahuje alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Radikály alkoxy, které mají 1 až 4 atomy uhlíku a které lze uvést v této souvislosti, jsou například radikály butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, terc.-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy a methoxy.

-5-:

Skupina 3-7C-cykloalkoxy znamená skupinu cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy.

Skupina 3-7-C-cykloalkylmethoxy znamená skupinu cyklopropylmethoxy, cykiobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy.

Skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem, je například radikál 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy, 1,2,2-trifluoroethoxy a zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trifluoromethoxy a difluoromethoxy, ze kterých je výhodný radikál difluoromethoxy. „Převážně“ v této souvislosti znamená, že více než polovina atomů vodíku skupiny 1-4Calkoxy je nahrazena atomy fluoru.

Jako spiranové 5-, 6- nebo 7-členné uhlovodíkové kruhy, případně přerušené atomem kyslíku nebo síry, lze uvést cyklopentanový, cyklohexanový, cykloheptanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.

Možné radikály -(CH₂)_m-, kde m může znamenat číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, jsou bivalentní aikylenové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příkladem, který lze uvést, je butylenový, isobutylenový, sek.-butylenový, terc.-butylenový, propylenový, isopropylenový, ethylenový a methylenový radikál. Radikál -(CH₂)_mznamená vazbu, pokud m je nula.

Možné radikály -C_mH_2m, kde m může znamenat číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, jsou bivalentní aikylenové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příkladem, který lze uvést, je butylenový, isobutylenový, sek.-butylenový, terč.butylenový,

6· * ·

-· · · · · propylenový, isopropylenový, ethylénový a methylenový radikál. Radikál -C_mH2mznamená vazbu, pokud m je nula.

Možné radikály -(CH₂)_n-, kde n může znamenat číslo 1, 2, 3 nebo 4, jsou bivalentní alkylenové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příkladem, který lze uvést, je butylenový, isobutylenový, sek.-butylenový, terc.-butylenový, propylenový, isopropylenový, ethylenový a methylenový radikál.

Možné radikály -C_nH_2n, kde n může znamenat číslo 1, 2, 3 nebo 4, jsou bivalentní alkylenové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příkladem, který lze uvést, je butylenový, isobutylenový, sek.-butylenový, terc.-butylenový, propylenový, isopropylenový, ethylenový a methylenový radikál.

1-4C-Alkylkarbonylaminovým radikálem je například radikál propionylamino [C₃H₇C(O)NH-] a acetylamino [CH₃C(O)NH-].

4-8C-Cykloalkylen znamená cyklobutylen, cyklopentylen, cyklohexylen, cykloheptylen nebo cyklooktylen. Výhodným příkladem je 1,4-cyklohexylen a 1,3cyklohexylen.

Azacykloalkylen znamená bivalentní 5-7C-cykloalkylenový radikál, kde jeden nebo dva atomy uhlíku kruhu jsou substituované atomem dusíku. Příkladem, který lze uvést, je 4,1-piperidinylenový, 1-4-piperidinylenový, 1,4-homopiperazinylový, 1,4-piperazinylenový a 3,1 -pyrrolidínylenový radikál.

Mono- nebo di-1-4C-alkylaminové radikály obsahují navíc k atomu dusíku jeden nebo dva z výše uvedených 1-4C-alkylových radikálů. Příkladem, který lze uvést,

jsou di-1-4C-alkylaminové radikály, zvláště dimethylaminový, diethylaminový a diisopropylaminový radikál.

Radikály mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyloxy obsahují navíc ke karbonylové skupině některý z výše uvedených mono- nebo di-1 -4C-alkylaminových radikálů. Příkladem, který lze uvést, je N-methyl-, Ν,Ν-dimethyl-, Nethyl-, N-propyl-, Ν,Ν-diethyl- a N-isopropylaminokarbonyloxy radikál.

1-4C-Alkylkarbonyloxy znamená skupinu karbonyloxy, na kterou je vázán některý z výše uvedených 1-4C-alkylových radikálů. Příkladem je radikál acetoxy [CH₃C(O)-O-J.

1-4C-Alkylsulfonylamino je sulfonylaminová skupina(-SO2-NH-), na kterou je vázán některý z výše uvedených 1-4C-afkylových radikálů. Příkladem je methansulfonylaminový radikál (CH3SO2NH-).

1-4C-Alkylsulfonylmethyl je sulfonylmethylová skupina (-SO2-CH2-), na kterou je vázán některý z výše uvedených 1-4C-alkylových radikálů. Příkladem je methansulfonylmethylový radikál (CH3SO2CH2-).

1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl znamená některý z výše uvedených 1-4C-alkylových radikálů, který je substituován některým z výše uvedených 1-4C-alkoxy radikálů. Příkladem, který lze uvést, je methoxymethylový, methoxyethylový a butoxyethylový radikál.

Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11. Příkladem, který lze uvést pro fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, je fenyl, 4-amino-3-chloro-5-kyano• * · « · · • ♦ ·

8» · ·♦ »

-· · · • · · • · ·· ·

♦ » • · fenyl, 4-hydroxy-3-hydroxyméthylfenyl, 4-amino-3-kyano-fenyl, 4-amino3,5-dichlorofenyl, 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylfenyl, 4-aminofenyl,

3.4- dihydroxyfenyl, 3,5-dihyroxyfenyl, 3,5-bis-tolylkarbonyl-oxyfenyl, 4-hydroxy-3-ureido-fenyl, 3-formylamino-4-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,

3- amino-5-hydroxyfenyl, 2-fluorofenyl, 3-amíno-5-hydroxy-methylfenyl,

3.5- di-terc.-butylkarbonyloxyfenyl, 3,5-di-isopropylkarbonyl-oxyfenyl,

2-chloro-4-hydroxyfenyl, 2-fluoro-4-hydroxyfenyl, 3-fluoro-4-hydroxyfenyl,

4- hydroxy-3-methoxyfenyl, 4-hydroxy-3-methylsulfonamido-fenyl a 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylfenyl.

Výhodnými příklady skupiny Ar₂ jsou 4-amino-3-chloro-5-kyanofenyl, 4-hydroxy3-hydroxymethylfenyl, 4-amino-3-kyanofenyl, 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylfenyl a 4-amino-3,5-dichlorofenyl.

Vhodné soli pro sloučeniny vzorce I - podle substituce - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště lze uvést farmaceuticky přijatelné anorganické a organické kyseliny a baze obvykle používané ve farmacii. Vhodné jsou na jedné straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfo-salicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, oxalová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, kyseliny používané při výrobě soli - podle toho, zda je přítomna jedno- nebo vícesytná kyselina a podle toho, která sůl je požadována - v ekvimolárním kvantitativním nebo v jiném poměru.

Na druhé straně jsou také vhodné soli s bázemi - podle substituce. Jako příklady solí s bázemi lze uvést soli lithia, sodíku, vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, ♦ · · • * 9 99 9 amonia, megluminu nebo guanidinu, zde také baze používané při výrobě soli v ekvimolárním kvantitativním nebo jiném poměru.

Farmakologicky nepřijatelné soli, které lze získat například jako produkty při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou na farmakologicky přijatelné soli způsobem známým odborníkovi v oboru.

Podle odborníků mohou sloučeniny podle vynálezu a jejich soli obsahovat, např. pokud se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. Do oblasti vynálezu se proto zahrnují všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I a všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.

Významné sloučeniny podle I jsou sloučeniny, kde

Ari znamená fenylový radikál vzorce la substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál podle vzorce Ib substituovaný skupinami R3, R4 a R5,

kde

R1 je skupina 1-4C-alkoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R2 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem, • * 9 « · · • *· * • ♦ · ··

-9 · ··· • f ·· ·· • « » » » · « • · f * • · · · · t# • · * · · ····»·· «to «···

R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R4 je skupina 1 -4C-alkyl a

R5 je skupina vodík nebo 1-4C-alkyl, nebo kde

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,

R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě skupinu vodík nebo 1 -4C-alkyl nebo R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z a A znamená buď -C_mH2m-Y-X-C_nH₂n-, kde buď X znamená vazbu,

Y znamená vazbu, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, -0-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH

Y znamená 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-cyklohexylen, 1,3-cyklo-. hexylen nebo 1,3-cyklopentylen,

4 · 4 « 4 « dd · « · «« 4 4 “ I I 4“ 4 « « 4 · • · · ♦ 4

4 44· 4444444 m je celé číslo 0 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo • 4 » · * -* * ♦ ♦ ♦ 4 * ·

4» • 4 4 4 4 4

X znamená vazbu, -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-,

Y znamená 4,1-piperidinylen, m je 0 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, ~C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-,

Y znamená 1,4-piperazinylen, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

A znamená -Y-X-CmH2m-Z-CnH_2n-, kde

X znamená vazbu, -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-, Y znamená 4,1-piperidinylen,

Z zanemná vazbu, -0-, -S-, -S(0)2- nebo -C(O)-NH-, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, -0-, -S-, -C(0)-, -S(0)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH,

Y znamená 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-cyklohexylen, 1,3-cyklohexylen nebo 1,3-cyklopentylen,

Z znamená vazbu, -0-, -S-, -S(0)2- nebo -C(O)-NH-,

-12-” m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4,

R8 je skupina vodík, methyl nebo ethyl,

Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde

R9 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, amino, ureido [-NH-C(O)-NH2], formalamino [-NH-C(O)Hj, 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1-4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H4-CH₃j, hydroxymethyl, 1-4Calkylkarbonyloxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonylamino, 1-4Calkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,

R10 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H4-CH₃], hydroxymethyl nebo 1-4C-alkylkarbonyloxy,

R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

Zvláště významné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde

Ari znamená fenylový radikál podle vzorce la substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce Ib substituovaný skupinami R3, R4 a R5

·· ··«· • » · • · » * · «

kde

R1 jeskupina 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R2 je skupina 1-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R3 je skupina 1-2C-alkoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R4 je skupina methyl a

R5 je skupina vodík, nebo kde

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z '\=Z' a A znamená buď -Cmhbm-Y-X-Cnhhn-, kde buď X zanemná vazbu,

Y znamená vazbu, _ti »·#· ♦ Φ φ φ * * * φ · φ * · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φφφφφφφ ·» φφφ· m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, -O- nebo -C(O)-NH-,

Y zanmená 1,4-fenylen nebo 1,4-cyklohexylen, m je celé číslo 0 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, -0(0)-, -S(0)2- nebo -C(S)-NH-,

Y znamená 4,1-piperidinyien, m je O a n je celé číslo 1 až 4, nebo

A znamená -Y-X-CmH2m-Z-CnH₂n-, kde buď X znamená vazbu nebo -C(0)-,

Y znamená 4,1-piperidinylen,

Z znamená vazbu, -S- nebo -S(0)₂-, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, -O- nebo -C(O)-NH-,

Y znamená 1,4-fenylen nebo 1,4-cyklohexylen,

Z znamená vazbu, m je celé číslo 1 až 4 a

-15* • 4 4 *4 4 • 4 • 444 • 4

4 • 44 ♦ »*

4 4 • 4 • 4

4 • 44 4444 ··

4 4 • · «

4 4

4 4

444· n je celé číslo 1 až 4,

R8 je skupina vodík,

Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde R9 je skupina vodík, hydroxyí nebo amino,

R10 je skupina vodík, halogen, kyano, trifluoromethyl nebo hydroxymethyl,

R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

Výhodné sloučeniny vzorce i jsou sloučeniny, kde

Αη znamená fenylový radikál vzorce Ia substituovaný skupinami R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál podlevzorce Ib substituovaný R3, R4 a R5

kde

R1 je skupina methoxy nebo ethoxy,

R2 je skupina methoxy nebo ethoxy,

R3 je skupina methoxy,

R4 a R5 společně a včetně dvou stomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový kruh, • «· · ** ·· ·* 9 · « · <

9 9

-16-R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z a A znamená buď -CmH_2m-Y-X-C_nH_2n-, kde buď

X znamená vazbu,

Y znamená vazbu, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

X znamená vazbu, -O- nebo -C(O)-NH-,

Y znamená 1,4-fenylen, m je celé číslo 0 až 1 a n je celé číslo 1 až 4 nebo

X zanmená vazbu, -C(O)-, -S(O)₂- nebo -C(S)-NH-,

Y znamená 4,1-piperidinylen, m je 0 a n je celé číslo 1 až 4, nebo znamená -Y-X-CmH_2m-Z-C_nH₂n-, kde

- 17·ι·««

44

4»

4 * 4

4 4444

4444

X znamená vazbu nebo -C(O)-,

Y znamená 4,1-piperidinylen,

Z znamená vazbu, -S- nebo -S(O)₂-, m je číslo 2 nebo 3 a n je číslo 2 nebo 3,

R8 je skupina vodík,

Ar₂ je skupina fenyl, 4-amino-3-chloro-5-kyanofenyl, 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylfenyl, 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl, 4-amino-3-kyanofenyl nebo 4-amino-3,5-dichlorofenyl, a soli těchto sloučenin.

Jedno provedení (provedení A) sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, kde

Ar! znamená fenylový radikál vzorce Ia substituovaný skupinami R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce Ib substituovaný R3, R4 a R5

kde

R1 je skupina hydroxyl, halogen, 1-4C-aíkoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R2 je skupina hydroxyl, halogen, 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

	• ·© ©	• ··	··		·«
• ·	•	©♦ · ♦	•	©	©
• ·	• ··	♦ ♦	•	•	•
• *	•	• ·	©	•	•
8·-·	·♦©	·© · ·♦©©	··		·· © ·

R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R4 je skupina 1-4C-alkyl a

R5 je skupina vodík nebo 1-4C-alkyl, nebo kde

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,

R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě skupinu vodík nebo 1 -4C-alkyl nebo skupiny R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

A znamená -(CH₂)_m-Y-X-(CH₂)_n-, kde

X znamená vazbu, -O-(kyslík), -S- (síra), -NH-, -0(0)-, -C(O)-NH- nebo -NH-C(O)-NH-,

Y znamená vazbu, fenylen, 4-8C-cykloalkylen nebo azacykloalkylen, m je celé číslo O až 4, n je celé číslo 1 až 4,

R8

Ar₂ je skupina vodík nebo 1 -4C-alkyl, znamená radikál 8-hydroxy-1H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenyiový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde • 4 4444 • *

4 «9 • 4* 44 44

4· 4 4 4 » ·

4 4 4 4

A * · 4 4 444

- 19*· ··» 444 4411 ·♦ 4444

R9 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, amino, ureido [-NH-C(O)-NH₂], formylamino [-NH-C(O)H], 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1-4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H₄-CH₃], hydroxymethyl, 1-4Calkylkarbonyloxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonylamino, 1-4Calkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy-1-4C-aikyl,

R10 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H₄-CH₃], hydroxymethyl nebo 1-4C-alkylkarbonyloxy,

R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

Významné sloučeniny I podle provedení A jsou sloučeniny, kde

An znamená fenylový radikál vzorce la substituovaný R1 a R2 nebo díhydrobenzofuranylový radikál vzorce lb substituovaný R3, R4 a R5

R1 je skupina 1-4C-alkoxy nebo 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R2 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C~cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem, *· ···· 9 • ♦ 99 9 9

999 9 9

99

9 9

9 9

-2α.

9 9 9

999 999 99

9 9

9999

R4 je skupina 1-4C-alkyl a

R5 je skupina vodík nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,

R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě skupinu vodík nebo 1 -4C-alkyl nebo skupina R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

A znamená -(CH2)m-Y-X-(CH2)_n-, kde

X znamená vazbu, -O- (kyslík), -NH-, -C(O)- nebo -C(O)-NH-,

Y znamená vazbu, fenylen, cyklopentyíen, cyklohexylen, piperidinylen nebo piperazinylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

R8 je skupina vodík, methyl nebo ethyl,

Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde

R9 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, amino, ureido [-NH-C(O)-NH₂], formylamino [-NH-C(O)H], 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1-4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H4-CH₃], hydroxymethyl, 1-4C-

alkylkarbonyloxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonylamino, 1-4Calkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,

R10 je skupina vodík, halogen, hydroxy!, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C6H4-CH3], hydroxymethyl nebo 1-4C-alkylkarbonyloxy,

R11 skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

Zvláště významné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde

Ar! znamená fenylový radikál vzorce la substituovaný skupinami R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce Ib substituovaný R3, R4 a R5

R1

R3

R5 kde

R1 je skupina 1-2C-alkoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R2 je skupina 1-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R3 je skupina 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

R4 je skupina methyl a

R5 je skupina vodík, ♦ 4 »4 • «4 ·

nebo kde

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

A znamená -(CH₂)_m-Y-X-(CH₂)_n-, kde X znamená vazbu nebo -C(O)-,

Y znamená vazbu, 1,4-fenylen, 1,4-cyklohexylen nebo 4,1 -piperidiny len m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

R8 je skupina vodík,

Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde R9 je skupina vodík, hydroxyl nebo amino,

R10 je skupina vodík, halogen, kyano, trifluoromethyl nebo hydroxymethyl,

R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

Výhodné sloučeniny I podle provedení A jsou sloučeniny, kde ·· *··* • · · · • · ··· •23Í- : · .

·« ··· · •t 99 99

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9999 99 9999

Ari znamená fenylový radikál podle vzorce la substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce Ib substituovaná skupinami R3, R4 a R5

kde

R1 je skupina methoxy, ethoxy nebo difluoromethoxy,

R2 je skupina methoxy nebo ethoxy,

R3 je skupina methoxy,

R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový kruh,

R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

• · ·· « · · • · • * · • · • ···· • · ·· ····

A znamená -(CH2)_m-Y-X-(CH₂)n-, kde X znamená vazbu,

Y znamená vazbu nebo skupinu 1-4-fenylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

R8 je skupina vodík,

Ar₂ je skupina fenyl, 4-amino-3-chloro-5-kyanofenyl, 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylfenyl, 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl, 4-amino-3-cyklofenyl nebo 4-amino-3,5-dichlorofenyl, a soli těchto sloučenin.

Pro účel tohoto vynálezu se používá následující číslování ftalazinonové nebo pyridazinonové části sloučenin vzorce:

Číslování pyridazinonových sloučenin

R8 Ar.

A-N OH > H

O

R6

R7

A-hj OH

N-N

Ar_; • ·

- 25·*

Číslování ftalazinonových sloučenin

Sloučeniny vzorce I jsou chirální sloučeniny - podle významu An - s chirálním centrem v dihydrobenzofuranylovém radikálu, pokud substituenty -R4 a -CH₂R5 nejsou identické. Avšak výhodné jsou sloučeniny, kde substituenty -R4 a -CH₂R5 jsou identické nebo společně a včetně s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří spiranový 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh.

Další možná chirální centra ve sloučeninách vzorce I jsou vyznačeny v následujícím vzorci I* s hvězdičkou (*):

R6

R7

Vynález zahrnuje všechny předpokládané čisté diastereomery a čisté enantiomery a také všechny jejich směsi nezávisle na poměru včetně racemátů.

V těch případech, kdy skupiny R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

4a

8a

4a

8a jsou výhodné sloučeniny, kde atomy vodíku v poloze 4a a 8a jsou v konfiguraci cis. V této slouvislosti jsou zvláště výhodné sloučeniny, kde absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga) je S v poloze 4a a R je poloze 8a.

Racemáty cis (4a, 8a) mohou být rozděleny na odpovídající enantiomery způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru. S výhodou se racemické směsi dělí na dva diastereomery působením opticky aktivního separačního činidla na bázi cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6- tetrahydrobenzoových kyselin. Jako separační činidla lze uvést například opticky aktivní aminy, jako je (+)- a (-)- formy 1-fenylethylaminu [(R)-(+)-1 -fenylethylamin = D-a-methylbenzylamin nebo (S)-(-)-1 -fenylethylamin = L-a-methylbenzylamin] a efedrín, opticky aktivní alkaloidy chinin, cinchonin, cinchonidin a brucin.

Výroba (4aS, 8aR) konfigurovaných 4-(3,4-dialkoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-1-onů nebo 4-(3,4-dialkoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onů je posána například v mezinárodní přihlášce WO98/31674.

Výroba (4aS, 8aR) konfigurovaných 4-(2,3-dihydro-7-alkoxybenzofuran-2-spiror-cyklopentan-4-yl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onů je například popsána v mezinárodní přihlášce W099/31090.

Jednou skupinou výhodných sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, kde bivalentní radikál A má podélně protažení uhlíkových vazeb o asi 4 až asi 6 uhlíků. Příkladem, který lze uvést, je v této souvislosti tetramethylen, penta-methylen, hexamethylen nebo fenylethylen.

Jinou skupinou výhodných sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, kde Y znamená 1,4-fenylenový nebo 4,1-piperidinylenový radikál.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin vzorce I a jejich solí.

Několik alternativních možností syntézy sloučeniny vzorce I je popsáno v reakčních schématech I až IX.

Reakční schéma I popisuje výrobu sloučeniny vzorce I, přičemž se vychází ze sloučenin 2H-ftalazin-1-onu nebo 2H-pyridazin-1-onu. Nejprve se provede reakce těchto sloučenin s vhodnými α,τπ-dihalogenalkany (pokud A znamená alkylenový řetězec) za vzniku odpovídajících 2-(w-halogenalkyl)ftalazin-1-onů nebo 2-(nj-halogenalkyl)pyridazinonů. V další reakci se tyto sloučeniny převedou na sloučeniny vzorce I tak, že se provede reakce s 2-amino-1-(fenyl)ethanolvým derivátem. Sloučeniny vzorce I, kde A obsahuje navíc k alkylenovému řetězci • ·· · 4 · • *··

další skupiny, například 1,4-fenylenový radikál, lze vyrobit analogickým způsobem.

Reakční schéma I:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -CmH2m-Y-X-CnH2n-, kde

X znamená vazbu,

Y znamená vazbu, fenyien nebo 4-8C-cykloalkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4]

• » • ·

-29Reakční schéma II:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -CmH2m-Y-X-C_nH2n-, kde

X znamená vazbu,

Y znamená vazbu, fenylen nebo 4-8C-cykloafkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4 ]

hydrazin hydrát

Reakce 4

R8 Ar, )—(

C H -Y-X-C H„—N OH

V_m ⁿ2m ¹ *2n j]

Reakce 5

c.h^-y-x-c^— NH₂ /

N-N

Ar.

R6 R7

1: M /Λ

Br O 2: NaBHj /

N-N

Ar.

R6 R7 ·♦ «4 ► · · * · · «

30,.·..

• ····

Reakční schéma II vychází z 2-(m-halogenalkyl)ftalazin-1-onů nebo 1-(τπhalogenalkyl)pyridazinonů již popsaných v reakčním schéma I. Nejprve se provede reakce, při které se nahradí halogenový atom skupinou amino pomocí syntézy podle Gabriela (například způsobem popsaným v Angew.Chem.80, 989996). Část 1-(fenyl)ethanol sloučeniny vzorce I se zavede pomocí 2-bromoacetofenonového derivátu s následnou redukcí.

Reakční schéma III také vychází z 2-(m-halogenalkyl)ftalazin-1-onů nebo 2-(rahalogenalkyl)pyridazinonů již popsaných v reakčním schéma I. V této alternativě se aminoskupina zavede tak, že se provede reakce s benzylaminem. Část 1(fenyl)ethanol sloučenin vzorce I se opět zavede pomocí 2-bromoacetofenonového derivátu s následnou redukcí. Nakonec se odstraní benzylová skupina, například katalytickou hydrogenací.

- 31 ·-’ • · · · ·

Reakční schéma III:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -C_mH₂m-Y“X-CnH2n-, kde

X znamená vazbu,

Y znamená vazbu, fenylen nebo 4-8C-cykloalkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4]

Ar,C^Y-X-C^-Hal

N-N // Y=o

_NH Reakce 6

Ar

R6 R7

C_mH_2m-Y-X-C_nH_2n-N

N-N // \=o

R6 R7

MU

RB Ar,

M

Br O

Reakce 7

R8 Ar, w

C_mH_2m-Y-X-C„H_2n-N O

N-N

Ar.

RS R7

Reakce 8

R8 Ar_a

C H -Y-X-C H, —N OH

Srnčím ^{1 Λ}~η“2η

R8. Ar,

Ar

N-N =0

R6 R7

Reakce 9 n-\

- Ar,—C 2=0

RS R7

R6

C_mH_2m-Y-X-C„H₂-N OH

- 32 • · ·· ···

4 * a • *··· ··»·

Reakční schéma IV:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -CmH2m-Y-X-C_nH2n-, kde

X znamená -O- (kyslík) nebo -S-(síra),

Y znamená fenyien nebo 4-8C-cykloalkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4]

Například X = -O- a Y = fenyien:

- 33*ϊ ·♦· ί : · • 4# ·» * ·« • ♦ • ·*·♦ * · · *· ····

Reakční schéma V:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -CmH₂m-Y-X-CnH_2n-, kde

X znamená -C(O)- nebo -S(O)₂-,

Y znamená azacykloalkylen, m je 0, n je celé číslo 1 až 4]

Například X = -C(O)- a Y = 4,1-piperidinylen:

- 34» - ·«

Reakční schéma VI:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -CmH2m-Y-X-CnH₂n-, kde

X znamená -S(O)₂-,

Y znamená azacykloalkylen, m je 0, n je 2]

Například Y = 4,1-piperidinylen:

-35Reakční schéma VII:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -Y-X-C_mH2m-Z-C_nH2n-, kde

X znamená vazbu,

Y znamená azacykloalkylen,

Z znamená -S(O)₂-, m je celé číslo 1 až 4, n je číslo 2]

Například Y = 4,1 -piperidinylen:

R7

R6 • · · · · ·

Reakční schéma Vlil:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -Y-X-C_mH_2m-Z-C_nH_2n-, kde

X znamená -C(O)-,

Y znamená azacykloalkylen,

Z znamená -0-, -S- nebo -S(0)₂-, m je celé číslo 1 až 4, n je celé číslo 1 až 4]

Například Y = 4,1 -piperidinylen a Z = -S- nebo -S(0)₂-:

• ·· · • ·

- 3*7·- ··· ·

a \

boc

Ar_T

R7

R6

R7

- 38., • · 4 4·· • * · • 9 · 4 4

Reakční schéma IX:

[zvláště vhodné pro sloučeniny podle vzorce I, kde A znamená -CmH2m-Y-X-C_nH2n-, kde

X znamená -NH-C(O)-NH- nebo -NH-C(S)-NH-,

Y znamená fenyien nebo 4-8C-cykloalkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4]

Například X = -NH-C(S)-NH- a Y = fenyien:

c„h.

N-íi

Ar.

O

R6 R7

S C„H_2n-NH₂

1. R8 Ar,

Reakce 5

N-hí // \=O

Ar;

R6 R7

H₂N OH

2. NaBH„

C_H,_m

- m 2m

\ H ^R8 S C_nH-fj

Ar, :₀„ « · · · · ·

-39:

Další sloučeniny vzorce I, jejichž výroba není explicitně popsána ve výše uvedených reakčních schématech, lze vyrobit analogicky ke způsobům popsaným v následujících příkladech nebo podle obvyklých způsobů výroby známých odborníkům v oboru.

Všechny výchozí sloučeniny jsou známé nebo je lze vyrobit podle obvyklých způsobů výroby známých odborníkům v oboru.

Výroba vhodných výchozích sloučenin s ftalazinonovou strukturou je popsána například v WO98/31674, W099/31090 nebo EP0934933. Výroba vhodných výchozích sloučenin s pyridazinonovou strukturou je popsána například v EP0163965.

Konverze se provede analogicky ke způsobům, které jsou známé odborníkovi v oboru, například způsobem, který je popsán v následujících příkladech.

Kromě toho je odborníkům v oboru známo, že pokud existuje velký počet reaktivních center u výchozí sloučeniny nebo meziproduktu, je nezbytné dočasně zablokovat jedno nebo více center ochrannými skupinami, aby reakce probíhala na žádaném reakčním centru. Podrobný popis použití velkého množství vyzkoušených ochranných skupin lze nalézt například v T.W.Greene, Protective Groups in organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.

Látky podle vynálezu se izolují a čistí způsoby, které jsou známé, např. oddestilování rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku získaného z vhodného rozpouštědla nebo se podrobí některé z obvyklých čisticích metod, jako je kolonová chromatografie na vhodném nosiči.

Soli se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například ketonu, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo alifatickým alkoholu s nízkou molekulovou hmotnostní, jako ethanol, isopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu nebo bázi a nebo ke kterému se požadovaná kyselina nebo baze potom přidá. Soli se získají filtrací, opětným srážením, srážením srážedlem pro další sůl nebo odpařováním rozpouštědla. Získané soli lze přidáním baze nebo okyselením převést na volné sloučeniny, které lze obráceně převést na soli. Tímto způsobem lze farmakologicky nepřijatelné soli převést na farmakologicky přijatelné.

Následující příklady vynález podrobněji objasňují, aniž by jej omezily. Sloučeniny, které jsou uvedeny v příkladech a také jejich soli jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu.

• · · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

1. (cis)-2-(4-f{2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hvdroxvethyl}-amino]-1-butyl)4-(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 1a a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 85-88 °C.

2. (cis)-2-(6-[(2-(4-Amino-3,5-dichlorofenvl)-2-hvdroxvethvl)-amino1-1-hexyl)4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben za sloučeniny 1b a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 110

112 °C.

3. (cis)-2-(8-rf2-(4-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hvdroxvethyl)-aminoHoktvl)-4-(3,4-dimethoxyfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexvhydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1c a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 111

113 °C.

4. (cis)-2-(6-í{2-(4-Amino-3₁5-dichlorofenvl)-2-hvdroxvethvl}-amino1-1-hexyl)4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1d a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 109 111 °C.

-42 -: ·”..

• 4

5. (cis)-2-{4-(2-í{2-(4-Amino-3,5-dichlorofenvl)-2-hydroxvethvl)-amino1-1ethvl)-fenvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1j a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 121125 °C.

6. (cis)-2-(6-í(2-(4-Amino-3,5-dichlorofenvl)-2-hvdroxvethvl)-amino1-1-hexyl)4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1e a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 119122 °C.

7. (cis)-2-(6-í(2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hvdroxyethyl}amino1-1-hexyl)-4(3,4-dimethoxvfenyl)-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1k a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 107110 °C.

8. (cis)-2-(2-[f2-(4-Amino-3,5-dichlorofenvl)-2-hvdroxyethvl)amino1-1-ethvl)-4(2_l3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 1j a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 176177 °C.

• · ··· ·

-43 :-.. ’ • · · ·· · ·· · • «*· ·

9. (cis)-2-(4-f{2-(4-Amino-3,5-dichlorofenvl)-2-hvdroxvethyl)amino1-1-butvl)-4(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1h a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 120123 °C.

10. (cis)-2-('6-[{2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hvdroxyethyl)amino1-1 -hexyl)-6(3-methoxv-4-difluoromethoxvfenyl)-2H-pvridazin-3-on hemifumarát Vyroben ze sloučeniny 11 a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 80-85 °C.

11. (cis)-2-(4-Í’{2-(4-Amino-3-chloro-5-kvanofenyl)-2-hydroxvethyl}-amino1-1butvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 3b a sloučeniny D podle reakce 5. Teplota tání 115118 °C.

12. (cis)-2-(5-f(2-(4-Amino-3-chloro-5-kvanofenyl)-2-hydroxvethyl)-amino1-1pentvl)-4-(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 3c a sloučeniny D podle reakce 5. Teplota tání 121123 °C.

48• · ·· ·♦ ·· ♦· * · ♦ 9 ♦ • ♦ · · ♦ 9 9 9 ·

9 9 9

9999 99 9999

13. (cis)-2-(6-í(2-(4-Amino-3-chloro-5-kvanofenvl)-2-hvdroxvethyl)amino1-1hexvl)-4-(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 3a a sloučeniny D podle reakce 5. Teplota tání 168 170 °C.

14. (cis)-4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-2-(6-r{2-(4-hvdroxv-3-hvdroxvmethylfenvl)-2hvdroxvethvl)amino1-1-hexvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1b a sloučeniny C podle reakce 2. Teplota tání 99 103 °C.

15. (cis)-2-(8-[{2-(4-Hvdroxv-3-hvdroxvmethvlfenvl)-2-hvdroxyethvl)aminol-1oktvl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexyhydro-1-ftalazinon

3/4fumarát

Vyroben ze sloučeniny 1c a sloučeniny C podle reakce 2. Teplota tání 66-70 °C.

16. (cis)-2-(6-f{2-(4-Hvdroxv-3-hvdroxvmethvlfenvl)-2-hydroxvethvl)amino1-1hexyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 1e a sloučeniny C podle reakce 2. Teplota tání 96-99 °C.

·> «444 • · 4

-: ···.

4 4

4 44 »4 · 4 ·

4

4

444 4444

4« 44 ·4 • · ·

4» *

4·4

4444

17. (cis)-2-(6-r{2-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethvlfenvl)-2-hvdroxvethyl)aminol-1-hexvl)-4-(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexyhvdro-2Hftalazin-1-on 3/4fumarát

Vyroben ze sloučeniny 1b a sloučeniny B podle reakce 2. Teplota tání 102105 °C.

18. (cis)-2-(6-[{2-(4-Amino-3-kvanofenvl)-2-hvdroxyethvl)amino1-1-hexvl)-4(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on hemifumarát

Vyroben ze sloučeniny 4 a sloučeniny E podle reakcí 7, 8 a 9. Teplota tání 101103 °C.

19. (cis)-4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-2-[6-{(2-fenvl-2-hvdroxvethvl)amino}-1-hexyl14a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on 3/4fumarát

Vyroben ze sloučeniny 1b a 2-amino-1-fenylethanol podle reakce 2. Teplota tání 110-115 °C.

20. 2-Amino-3-chloro-5-r2-(4-{4-r(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-vl]-piperidin-1-vl)-4-oxo-butylamino)-1hydroxy-ethyll-benzonitril fumarát

Vyroben z výchozí sloučeniny 5a a výchozí sloučeniny D podle reakce 5. Teplota tání 212-216 °C.

44 44 44 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 «

4 4 4 · ♦ • 4 4 4 4

444 4444 44 4444 «4 ·44·

-46 -::..

4 · 4 · ·

444

21. (4aS,8aR)-2-(4-{4-í2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethylamino1butoxv)-fenvl)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 6a a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 126127 °C.

22. (4aS,8aR)-2-(4-{4-[2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethylamino1butoxv)-benzvl)-4-(3,4-dimethoxv-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1on fumarát

Vyroben podle sloučeniny 7a a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 119120 °C.

23. (4aS,8aR)-2-(4-{2-r2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethylamino|ethoxv)-fenyl)-4-(3,4-dimethoxv-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1on oxalát

Vyroben ze sloučeniny 8a a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 136138 °C.

24. (4aS,8aR)-2-[1-(2-f2-f2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethylamino1-ethansulfonvl)-ethvl)-piperidin-4-vn-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 9a a sloučeniny A podle reakce 10. Teplota tání 137138 °C.

«© ··«« • © ·

-4f -:···. • · · «© ·©· «© • · ©

© ©·© © ©· ©* © « · • · · • · · · • · © »© ··♦·

25. {4-f2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethvlamino1-butyl}-amid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahvdro1 H-ftalazin-2-yU-piperidin-1-thiouhličité

Vyroben ze sloučeniny 10a a sloučeniny O podle reakce 5. Teplota tání 139 144 °C.

26. (4aS,8aR)-2-(1-(2-r2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenyl)-2-hvdroxv-ethvlamino1ethanovl)-piperidin-4-vl)-4-(3,4-diethoxv-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 11a a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 172 173 °C.

27. (4aS,8aR)-2-(1-{2-r2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethylamino1ethansulfonvl}-piperidin-4-vl)-4-(3,4-dimethoxv-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-1-on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 12a a sloučeniny A podle reakce 2. Teplota tání 169· 171 °C.

28. (4aS,8aR)-2-(1-{(S)-2-f2-(3,4-Diamino-5-chloro-fenvl)-2-hvdroxv-ethylaminol-propanovl}-piperidin-4-vl)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 13a a sloučeniny O podle reakce 5. Teplota tání 130

131 °C.

«4 ·*<Μ • · ·

-48- :···. • · · • 4 444

4	• 4	4«	94
4 4	4 4	4 4	•
4	*	• 4	•
4	9 4	4 ·	•
4	f	4 4	4
		4 4	4494

29. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxv-fenvl)-2-(1-{2-[2-hvdroxv-2-(4-hydroxv-3hvdroxvmethvl-fenyl)-ethvlamino’|-ethansulfonvl)-piperidin-4-vl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 12a a sloučeniny C podle reakce 10. Krystalizován jako volná baze z ethylacetátu. Teplota tání 97-99 °C.

30. (4aS,8aR)-2-ri-(3-{2-[2-(4-Amino-3,5-dichloro-fenvl)-2-hydroxv-ethvlamino1-ethvlsulfanyl)-propanovl)-piperidin-4-vn-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid

Vyroben ze sloučeniny O a sloučeniny 14a podle reakce 5. Teplota tání 118120 °C.

31. (4aS,8aR)-4-(3₁4-Dimethoxv-fenvl)-2-(4-{4-[2-hvdroxv-3-hvdroxymethylfenyl)-ethvlamino1-butoxv)-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on fumarát

Vyroben ze sloučeniny 6a a sloučeniny C podle reakce 2. Teplota tání 126127 °C.

32. 2-Amino-3-chloro-5-{2-f2-(3~f4-|'(4aS_l8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenvl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-vi1-piperidin-1-vl)-3-oxo-propan-1sulfonvO-ethylaminoH-hydroxy-ethylj-benzonitril

Vyroben ze sloučeniny 15 a a sloučeniny D podle reakce 5. Krystalizován z diethyletheru jako volná baze. Teplota tání 102-103 °C.

*· ·«·« • · · • 9 9 99

9

33. 2-Amino-3-chloro-5-r2-((S)-2-{4-[(4aS₁8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-vn-piperidin-1-yl}-1-methvl-2-oxo-ethylamino)-1-hvdroxyethvll-benzonitrii hydrochlorid

Vyroben ze sloučeniny 13a a sloučeniny D podle reakce 5. Krystalizován jako hydrochlorid. Teplota tání 160-161 °C.

34. 2-Amino-3-chloro-5-[2-(6-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahvdro-1H-ftalazin-2-vl]-piperidin-1-yl)-hexylamino)-1hydroxyethyn-benzonitril fumarát

Vyroben ze sloučeniny 16a a sloučeiny D podle reakce 5. Teplota tání 142143 °C.

Hlavní syntézy

Reakce 1: 2-(ru-Halogenalkyl)ftalazinonv (sloučeniny 1a-1h, 1k nebo 11)

mmol hydridu sodného se přidá do míchaného roztoku 20 mmol ftalazinonu nebo pyridazinonu (sloučeniny F-K) v 50 ml dimethylformamidu. Po 5. minutách se přidá 60 mmol α,τσ-dihalogenalkanu a výsledná směs se míchá 60 minut. Po přidání 200 ml vody se směs extrahuje diethyletherem. Etherový roztok se suší

4 «· 4444 • 4 • 4 44

- 50»** ··» ·» ♦»»· nad síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek se čistí chromatograficky [ethylacetát:petroleumether (60-80 °C)/1:4].

Reakce 2: Aminoethanolové deriváty

Směs 8 mmol 2-(Tu-halogenalkyl)ftalazinonu, 10 mmol primárního aminoethanolového derivátu (sloučeniny 1, B nebo C) a 20 mmol uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá směs 100 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek se čistí chromatograficky (ethylacetát:triethyiamin / 20:1). Aminoethanolový derivát krystalizuje ve formě soli s kyselinou fumarovou ze směsi tetrahydrofuran/diethylether.

Reakce 3: Ftalimidy (sloučeniny 2a, 2b nebo 2c)

NH

sloučeniny 2a, 2b, 2c

4» »··« • * * • · * ·♦ • · · * • 4 99 • · · • · * • « · « · « ·· ·♦ · » mmol 2-(w-halogenalkyl)ftalazinonu, 18 mmol ftalimidu a 20 mmol uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se zahřívá 5 hodin při teplotě 110 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 300 ml vody a 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Sloučenina krystalizuje z vhodného rozpouštědla.

Reakce 4: 2-(TO-Aminoaíkyl)ftalazinonv (sloučeniny 3a, 3b nebo 3c)

sloučeniny 2a, 2b, 2c

sloučeniny 3a, 3b, 3c

Roztok 20 mmol ftalimidu (sloučeniny 2a, 2b nebo 2c) a 25 mmol hydrazin hydrátu ve 200 mml ethanolu refluxuje 5 hodin a následně odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a tento roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek krystalizuje z vhodného rozpouštědla.

Reakce 5: Aminoethanolové deriváty

-S2r ··*· • « a ·«» a a a a *

- a··

		»»	*·
99	• »	« 9	•
9	•	4
	•	• · ·	•
•	•	9 9	♦
		99	9999

Roztok 6 mmol 2-bromoacetofenonového derivátu (například: sloučeniny D nebo E), 5 mmol aminu (například: sloučeniny 3a, 3b nebo 3c) a 10 mmol diisopropylethylaminu ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu se míchá při pokojové teplotě. Po 3. hodinách se přidá 10 mmol borohydridu sodného a výsledná směs se míchá další hodinu a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a tato směs se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (ethylacetát:methanol:triethyamin / 10:2:0,5). Sloučenina krystalizuje ve formě fumarátové soli ze směsi tetrahydrofuran/diethylether.

Reakce 6: Benzylaminy

Směs 25 mmol 2-(nj-halogenalkyl)ftalazinonu a 200 mmol benzylaminu se zahřívá 2 hodiny při teplotě 120 °C. Po ochlazení na asi 60 °C se přidá 200 ml 2N kyseliny bromovodíkové a výsledná směs se po ochlazení na pokojovou teplotu extrahuje dvakrát 200 ml dichlormethanu. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem a suší.

-5a·9999 • · • ··· • ·

v	49
99	9 9
•	•
•	•
•	9

• 9 99

9 9

9 ·

9 9

9 9

9999

Reakce 7/8/9:

Roztok 10 mmol benzylaminu (sloučeniny vyrobené podle reakce 6), 10 mmol 2-bromoacetofenonového derivátu a 20 mmol diisopropylethylaminu ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethanolu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a potom se přidá 10 mmol borohydridu sodného. Tato směs se míchá dalších 30 minut a následně se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a tento roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného. Organický roztok se suší na síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a po přidání 0,5 g 5% Pd/C se vystaví proudu vodíku. Po asi 60 minutách debenzylace je reakce ukončena (analýza tle). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (ethylacetát:triethylamin / 20:1).

-54 -:

Aminoethanolový derivát krystalyzuje ve formě fumarátové soli ze směsi tetra hydrofuran/diethylether.

Reakce 10:

Směs 5 mmol ethensulfonylového derivátu (sloučeniny 9a nebo 12a) a 5 mmol aminoethanolového derivátu (sloučeniny A, B nebo C) v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě, potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (eluce ethylacetátem obsahující 5% triethylaminu).

Výchozí sloučeniny a meziprodukty

1a: (cis)-2-(4-Bromo-1-butvl)-4-(3,4-dimethoxyfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahvdro2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny F a 1,4-dibrombutanu podle reakce 1. Teplota tání olej.

H-NMR(CDCI₃): 1,28-2,00 (m, 11H, 7xcyklohexan-H, C-(CH₂)₂-C); 2,50-2,61 (m, 1H, cyklohexan-H); 2,63-2,73 (m, 1H, cyklohexan-H); 3,00-3,15 (m, 1H, cyklohexan-H); 3,49 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH₂-Br); 3,72-4,12 (m, 8H, 2xO-CH₃, NCH₂); 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar-H); 7,23 (dd, 1=2,1, 8,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,47 (d, J=2,0 Hz, 1H, Ar-H)

-5S-:

·· ·· « · • · · · • ·· · » ····

1b: (cis)-2-('6-Bromo-1-hexvl)-4-('3,4-dimethoxvfenvi)-4a,5,6.7_l8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny F a 1,6-dibromohexanu podle reakce 1. Krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 74-75 °C.

1c: (cis)-2-(8-Bromo-1-oktvl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny F a 1,8-dibromooktanu podle reakce 1. Krystalizuje z hexanu. Teplota tání 58-60 °C.

1d: (cis)-2-(6-Bromo-1-hexvl)-4-(3,4-diethoxyfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny H a 1,6-dibromohexanu podle reakce 1. Teplota tání 4751 °C.

1e: (cis)-2-(6-Bromo-1-hexvl)-4-(3,4-dimethoxyfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2Hftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny G a 1,6-dibromhexanu podle reakce 1. Krystalizuje z methanolu. Teplota tání 55-56 °C.

H-NMR(CDCI₃): 1,37-2,26 (m, 11H, 3xcyklohexen-H, C-(CH₂)₄-C); 2,67-2,81 (m, 1H, cyklohexen-H); 2,97-3,07 (m, 1H, cyklohexan-H); 3,28-3,42 (m, 3H, CH₂Br, cyklohexen-H); 3,68-4,06 (m, 8H, 2XO-CH3, N-CH₂); 6,88 (d, J=8,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,26 (dd, J=2,1, 8,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1H, Ar-H) • ·

- 5Q- : ···.

1f: (cis)-2-(4-Bromo-1-butvl)-4-(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny G a 1,4-dibrombutanu podle reakce 1. Krystalizuje z methanolu. Teplota tání 102-103 °C.

1g: (cis)-2-(5-Bromo-1-pentvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2Hftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny G a 1,5-diberompentanu podle reakce 1. Teplota tání olej.

H-NMR(CDCI₃): 1,38-2,28 (m, 11H, 3xcyklohexen-H, C-(CH₂)₃-C); 2,67-2,81 (m, 1H, cyklohexen-H); 2,97-3,07 (m, 1H, cyklohexen-H); 3,28-3,50 (m, 3H, CH₂Br, cykíohexen-H); 3,68-4,08 (m, 9H, 2xO-CH₃, N-CH₂, cyklohexen-H); 5,60-5,87 (m, 2H, CH=CH); 6,88 (d, J=8,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,26 (dd, J=2,0, 8,5 Hz, H, Ar-H); 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1H, Ar-H).

h: (cis)-2-(4-Bromo-1-butyl)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1 'cyklopentan-4-vl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny I a 1,4-dibromobutanu podle reakce 1. Krystalizuje z methanolu. Teplota tání 86-88 °C.

1i: (cis)-2-Bromoethyl-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Roztok 1,92 g Br₂ v CH₂CI₂ se přidá do roztoku 3,1 g trifenylfosfinu v CH₂CI₂ při teplotě 0 °C, následně se přidá roztok 4,6 g sloučeniny L v CH₂CI₂. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě a následně se promyje zředěnou

kyselinou chlorovodíkovou (2x) a vodným roztokem uhličitanu sodného. Krystalizace probíhá z methanolu (2x). Teplota tání 143-145 °C.

1j: (cis)-2~f4-(2-Bromoethvl)fenyl)-4-(3,4-dimethoxvfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben z M, jak je popsáno u meziproduktu 1i. Krystalizuje z methanolu. Teplota tání 126-127 °C.

1k: 2-(6-Bromo-1-hexvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny J a 1,6-dibromohexanu podle reakce 1. Krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Teplota tání 83-84 °C.

11: 2-(6-Bromo-1-hexvl)-4-(3-methoxv-4-difluoromethoxvfenvl)-2H-pyridazin-1on

Vyroben ze sloučeniny K a 1,6-dibromohexan podle reakce 1. Krystalizuje z diethyetheru. Teplota tání 69-70 °C.

2a: (cis)-N-f6-{4-(3,4-Dimethoxvfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin2-yl)hexvn-ftalímid

Vyroben ze sloučeniny 1e podle reakce 3. Krystalizuje ze methanolu. Teplota tání 104-105 °C.

2b: (cis)-N-[4-{4-(3,4-Dimethoxyfenvl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin2-vl)butyl1-ftalimid

Vyroben ze sloučeniny 1f podle reakce 3. Krystalizuje z methanolu. Teplota tání 139-140 °C.

« · • · ·

2c: (cis)-N-f5-{4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin2-yl)fenyl1-ftalimid

Vyroben ze sloučeniny 1g podle reakce 3. Krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 126-129 °C.

3a: (cis)-2-(6-Amino-1-hexvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2Hftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 2a podle reakce 4. Krystalizuje ze směsi tetrahydrofuran/diethylether ve formě fumarátové soli. Teplota tání 141-143 °C.

3b: (cis)-2-(4-Amino-1-butvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2Hftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 2b podle reakce 4. Krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 108-109 °C.

3c: (cis)-2-(5-Amino-1-pentvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2Hftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 2c podle reakce 4. Krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 88-89 °C.

4a: (cis)-2-(6-Benzylamino-1-hexvl)-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on HBr

Vyroben ze sloučeniny 1b podle reakce 6. Teplota tání 117-119 °C.

-59-:

5a: (4aS,8aR)-2-f1-(4-Amino-butanovl)-piperidin-4-vl1-4-(3,4-dimethoxvfenvl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on trifluoroacetát mmol sloučeniny 5b se rozpustí ve 20 ml kyseliny trifluorooctové a roztok se nechá při pokojové teplotě 30 minut a potom se odpaří. Zbytek tuhne působením diethyletheru. Teplota tání 175-178 °C.

5b: terc.-Butylester kyseliny (4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenvl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-yH-piperidin-1-yl}-4-oxo-butyl)karbamové

Do roztoku 20 mmol sloučeniny 5c a 25 mmol terc.-butylesteru kyseliny (4-oxopentyl)-karbamové ve 100 ml dichlormethanu se přidá 25 mmol (3-dimethylamino-propyl)-ethyl-karbodiimid hydrochloridu a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě. Po 18. hodinách se roztok promje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem uhličitanu sodného a potom suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla sloučenina krystalizuje z hexanu. Teplota tání 79-83 °C.

5c: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-2-piperidin-4-vl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-on

Roztok 50 mmol sloučeniny 5d ve 150 ml dichlormethanu se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem a suší. Teplota tání 260 °C (s rozkladem).

-6Q- :···.

• ·

5d: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-2-piperidin-4-vl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-on hydrochlorid

Roztok 50 mmol soli (S)-(-)-a-methylbenzylaminu a kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (sloučenina N), 55 mmol piperidin4-yl-hydrazin dihydrochloridu a 100 mmol triethylaminu ve 150 ml 1-propanolu refluxuje 18 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina zfiltruje a suší. Teplota tání 285-288 °C.

5e: Piperidin-4-yl-hydrazin dihydrochlorid

Směs 0,1 mol terc.-butylesteru kyseliny 4-(N'-terc.-butoxykarbonyl-hydrazino)piperidin-1-karboxylové a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá při teplotě 90 °C 60 minut a potom se čirý roztok odpaří. Zbytek se promyje tetrahydrofuranem, zfiltruje a suší ve vakuu. Teplota tání 256-259 °C.

5f: terc.-Butylester kyseliny 4(N'-terc.-butoxykarbonvl-hvdrazino)-piperidin-1karboxylové

150 ml roztoku borohydridu v tetrahydrofuranu (1,0 mol/l) se pomalu přidává do roztoku 0,12 mol terc.-butylesteru kyseliny 4-(terc.-butoxykarbonyl-hydrazono)piperidin-1-karboxylové (sloučenina 5g) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Po kompletním přidání se směs míchá dalších 30 minut a potom se přidá 100 ml vody, aby se odstranil přebytek borohydridu. Následně se odpaří tetrahydrofuran a výsledný vodný roztok se extrahuje diethyletherem. Po vysušení rozpouštědla nad síranem hořečnatým se odpaří ether. Teplota tání 112-115 °C.

• *· · ««

5d: terc.-Butylester kyseliny 4-(terc.-butoxvkarbonyl-hvdrazono)-piperidin-1 karboxylové

Směs 0,15 mol terc.-butylester kyseliny 4-oxo-piperidin-1-karboxylové (komerčně dostupná) a 0,15 mol terc.-butylkarbazátu ve 250 ml hexanu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltruje a suší ve vakuu. Teplota tání 172174 °C.

6a: (4aS,8aR)-2-F4-(4-Bromo-butoxv)-fenvH-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8atetrahvdro-2H-ftalazin-1 -on

Směs 10 mmol sloučeniny 6b, 50 mmol 1,4-dibrombutanu a 40 mmol uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě, potom se směs nalije do 200 ml vody. Po extrakci diethyletherem se sloučenina čistí chromatograficky (ethalacetát:hexan/1:5). Krystalizuje z hexanu při teplotě -20 °C. Teplota tání 38-43 °C.

6b: (4aS,8aR)-4-(3₁4-Dimethoxy-fenyl)-2-(4-hydroxv-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Směs 20 mmol sloučeniny 6c, 50 ml ethanthiolu a 20 ml bortrifluoridetherátu se nechá při pokojové teplotě 40 hodin. Po přidání 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se směs extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 111-112 °C.

-$2 4 « ·♦ · ♦ · ·· * * * • * · • · » • · * •a ···*

6c: (4aS,8aR)-2-(4-Benzvloxv-fenvl)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Roztok 50 mmol sloučeniny 6d a 50 mmol 4-benzyloxyfenylhydrazin hydrochloridu ve 100 ml pyridinu refluxuje 8 hodin a následně se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem uhličitanu sodného a potom se suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla sloučenina krystalizuje z methanolu. Teplota tání 104-105 °C.

6d: (1 R,6S)-6-[1-(3,4-Dimethoxy-fenyl)-methanoyl1-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina

Roztok 50 mmol sloučeniny 6e ve 150 ml dichlormethanu se promyje postupně 1N kyselinou sírovou a vodou (dvakrát). Roztok se suší na síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 110-112 °C.

6e: (-)-a-Methvlbenzylaminová sůl kyseliny (1 R,2S)-2-(3,4-dimethoxy-fenyl)methanovl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové

Směs 10 mmol sloučeniny N a 5 mmol L-a-methylbenzylaminu ve 100 ml ethylacetátu se míchá 18 hodin a potom se vzniklá sraženina zfiltruje a suší.

7a: (4aS,8aR)-2-F4-(4-Bromo-butoxy)-benzyn-4-(3,4-dimethoxy-fenyl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 7b a 1,4-dibromobutanu způsobem popsaným pro sloučeninu 6a. Teplota tání 42-46 °C.

-6$ · » ·» * * • 9 * » * * ♦ • · · · * • · · 9 9 ♦ • © · · »

9999999 ·* «···

7b: (4aS,8aR)-4-(3₁4-Dimethoxv-fenyl)-2-(4-hydroxy-benzvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben z 4-hydroxybenzylhydrazín hydrochloridu a sloučeniny 6d způsobem popsaným pro sloučeninu 6c. Krystalizoval z diethyletheru. Teplota tání 189190 °C.

8a: (4aS,8aR)-2-[4-(2-Bromo-ethoxv)-fenyl1-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 6b a 1,2-dibromoethanu způsobem popsaným pro sloučeninu 6a. Teplota tání 40-45 °C.

9a: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxv-fenvi)-2-[1-(2-ethensulfonyl-ethvl)-piperidin-4vH-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Roztok 10 mmol sloučeniny 5c, 10 mmol 1-bromo-2-(2-bromo-ethansulfonyl)ethanu a 30 mmol uhličitanu draselného v 30 ml dimethylformamidu se míchá při pokojové teplotě. Po 18 hodinách se směs nalije do vody (150 ml) a následně extrahuje ethyacetátem. Krystalizace z diethyletheru. Teplota tání 165-166 °C.

10a: (4-Amino-butyl)-amid trifluoroacetát kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahvdro-1 H-ftalazin-2-vn-piperidin-1thiouhličité

Vyroben ze sloučeniny 10b způsobem popsaným pro sloučeninu 5a. Teplota tání 125-128 °C.

-6a ► 4*4* * 9 ’ 4 4 44

4444

10b: terc.-Butylester kyseliny {4-f(1-(4-f(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-1oxo-4a,5_l8,8a-tetrahvdro-1-ftalazin-2-vH-piperidin-1-vl)-methanthionyl)aminol-butvD-karbamové

Roztok 10 mmol terc.-butylesteru kyseliny (4-isothiokyanato-butyl)-karbamové a 10 mmol sloučeniny 5c ve 100 ml dichlormethanu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě, postupně se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným uhličitanem sodným a postupně suší na síranem hořečnatým a odpaří. Krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Teplota tání 118-121 °C.

11a: (4aS,8aR)-2-[1-(2-Chloro-ethanoyl)-piperidin-4-vl1-4-(3,4-diethoxv-fenvl)4a_l5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Roztok 12 mmol chloroacetylchloridu ve 20 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C ke směsi 12 mmol sloučeniny 11b a 40 mmol triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 60 minut při pokojové teplotě a postupně se promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem uhličitanu sodného. Po sušení roztoku nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (ethylacetát:petroleumether (60-80 °C) /2:1). Teplota tání 135-136 °C,

11b: (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-fenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-on hydrochlorid

Vyroben ze soli (S)-(-)-a-methylbenzylaminu, kyseliny (cis)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (sloučenina P) a piperidin-4-yl-hydrazin dihydrochloridu v 2-propanolu způsobem popsaným pro sloučeninu 5d. Teplota tání 248-250 °C.

Φ ·» φ · * Φ -9

Φ 9 » «

-63• ** * • Φ φ Φ ·

Φ Φ φ ΦΦΦ Φ Φ* ···*

12a: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxv-fenvl)-2-(1-ethensulfonvl-piperidin-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Roztok 20 mmol 2-chloroethylsulfonylchloridu ve 20 ml dichloromethanu se přiadá do roztoku 15 mmol sloučeniny 5c a 25 ml diisopropylethylaminu v 50 ml dichloromethanu. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě 18 hodin, potom se promyje nejprve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení na síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla sloučenina krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání 8990 °C.

13a: (4aS,8aR)-2-[1-((S)-2-Amino-propanovl)-piperidin-4-yl1-4-(3,4-dimethoxvfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 13b způsobem popsaným pro sloučeninu 5a. Po odpaření kyseliny trifluorooctové se zbytek rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystalizuje z diethyetheru. Teplota tání 101-103 °C.

13b: 1-terc.-Butyl-3-((S)-2-{4-f(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-vn-piperidin-1-vl)-1-methvl-2-oxo-ethyl)urea

Vyroben ze sloučeniny 5c a kyseliny (R)-2-(3-terc.-butyl-ureido)-propionové (NBoc-L-alanin) způsobem popsaným pro sloučeninu 5b. Teplota tání 153-154 °C.

« ·

-ee-j *** 9 t

999 ·

I • · 9 «« ··*·

14a: (4aS,8aR)-2-(1-[3-(2-Amino-ethvlsulfanvl)-propanovn-piperidin-4-yl)-4-(3,4dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben ze sloučeniny 14b způsobem popsaným pro sloučeninu 5c. Po odpaření kyseliny trifluorooctové se zbytek rozdělí mezi hydrogenuhličitanový roztok a dichlormethan. Dichlormethanový roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Teplota tání 137-139 °C.

14b: terc.-Butylester kyseliny [2-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxv-fenyl)-1-oxo4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-vH-piperidin-1-vl)-3-oxo-propvlsulfanyl)ethyll-karbamové

Vyroben z 12 mmol kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylamino-ethylsulfanyl)propionové a 10 mmol sloučeniny 5c způsobem popsaným pro sloučeninu 5b. Teplota tání 132-134 °C.

15a: (4aS,8aR)-2-{1-[3-(2-Amino-ethansulfonvl)-propanovn-piperidin-4-yl)-4(3,4-dimethoxv-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid mmol kyseliny 3-chloroperbenzoové se přidá do roztoku 10 mmol sloučeniny 14a v 50 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 30 minut při pokojové teplotě a následně se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se do dichlorimethanového roztoku přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Sraženina se zfiltruje a suší. Teplota tání 149-150 °C.

44 44 4· »4 4 4 4 4 4 • » 4 4 ♦ « 4*44 ·

4 4 4 4

444 »444 44 4444

-6|

4

4 4 444 4 4

4

16a: (4aS,8aR)-2-í1-(6-Amino-hexvl)-piperidin-4-vU-4-(3,4-dimethoxv-fenvl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid

Vyroben ze sloučeniny 16b způsobem popsaným v reakci 4. Krystalizuje z ethylacetátu ve formě hydrochloridu. Teplota tání 176-177 °C.

16b: 2-(6-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxv-fenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahvdro-1 Hftalazin-2-yn-PÍperidin-1-vl)-hexyl)-isoindol-1,3-dion

Směs 6 mmol 2-(6-bromo-hexyl)-isoindol-1,3-dionu, 6 mmol sloučeniny 5c a 3 g uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (ethyacetát:hexan/4:1). Teplota tání 39-44 °C.

A: 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)ethanol

Vyroben způsobem popsaným v J.Keck, G.Kruger, K.Noll a H.Machleidt; Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 22, 861-869 (1972).

B: 2-Amino-1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethvlfenyl)ethanol

Vyroben způsobem popsaným v G. Krůger, J.Keck, K. Noll a H.Pieper; Arzneim.Forsch./Drug Res. 34, 1612-1624 (1984).

C: 2-Amino-1-(4-hvdroxv-3-hvdroxymethylfenvl)ethanol

Vyroben způsobem popsaným v D.T.Cullin, D.Hartley, L.H.C. Lunts, J.C.Press, A.C. Richie a P.Toon; J. Med. Chem., 13, 674-680 (1970).

4

-68• 444 4- *

444 4 4 • · • 44

44

4· 4 4 • · 4 4

4

444 4444 ♦ 4 4·

4 4 • 4 ♦

4»

4 4

4444

D: 4'-Amino-3'-chloro-5'-kyano-2-bromoacetofenon

Vyroben způsobem popsaným v G.Kruger, J.Keck, K.Noll a H.Pieper; Arzneim Forsch./Drug Res. 34, 1612-1624 (1984).

E: 4'-Amino-3'-kyano-2-bromoacetofenon

Vyroben způsobem popsaným v G.Kruger, J.Keck, K.Noil a H.Pieper; Arzneim Forsch./Drug Res. 34, 1612-1624 (1984).

F: 4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahvdro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben způsobem popsaným v příkladu 1 WO98/31674.

G: 4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben způsobem popsaným v příkladu 3 WO98/31674.

H: 4-(3,4-Diethoxvfenvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben způsobem popsaným v příkladu 7 WO98/31674.

I: (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on Vyroben způsobem popsaným v příkladu 4 W099/31090.

J: 4-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2H-ftalazin-1-on

Vyroben způsobem popsaným v příkladu B EP0934933.

- 69ί- :··.

Κ: 4-(4-Difluoromethoxv-3-methoxyfenvl)-2H-pvridazin-1-on

Vyroben způsobem popsaným v příkladu 4 EP0163965.

L: (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)-2hvdroxyethvl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on Vyroben způsobem popsaným v příkladu 17 W099/31090.

M: (cis)-4-(3,4-Dimethoxyfenvl)-2-f4-(2-hydroxyethyl)fenyl}-ča,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Vyroben způsobem popsaným v příkladu 70 WO98/31674.

N: (cis)-2-(3,4-Dimethoxybenzovl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina

Vyrobena způsobem popsaným v WO98/31674.

O: 1-(4-Amino-3,5-dichloro-fenyl)-2-bromo-ethanon

Vyroben způsobem popsaným od J.Keck, G.Krůger, K.Noll a H.Machleidt; Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 22, 861-869 (1972).

P: (cis)-2-(3,4-Diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina

Vyrobena analogicky způsobem popsaným pro sloučeninu N.

_ « τ

-70-:

Komerční použitelnost β-sympatomimetika (agonisté p2-adrenoreceptoru) jsou výhodná léčiva akutního uvolnění křeče průdušek u pacientů s plicním astma (Nelson HS, β-Adrenergic bronchodilators, The New Englad of Medicine 333: 499-506, 1995). Avšak hlavním účinkem β-sympatomimetik na dýchací cesty je uvolnění dýchacího hladkého svalstva, přičemž inhibiční účinky na zánětlivé buňky (např. mastocyty, eozinofily, neutrofily, makrofágy a T-lymfocyty) in vitro byly publikovány (Barnes PJ, Effect od beta-agonists on inflammatory celíš, Journal of Allergy and Clinical Immunology 104: S10-S17, 1999). Navzdory inhibičním účinkům na zánětlivé bňky in vitro se však β-symptomatika neprojevují snížením chronického zánětu astma. Snížení citlivosti účinku β-sympatomimetik je patrnější u zanětlivých buněk než u dýchacích hladkých svalových buněk a lze to považovat za rozpor. Bylo zjištěno, že zvýšená degradace cAMP fosfodiesterázou 4 (PDE4) by mohlo být vysvětlením tohoto druhu snížení citlivosti (Giembycz MA, Phosphodiestarase 4 and tolerance to β-2 adrenoceptor agonists in asthma, TiPS 17:331336, 1996). Proto se nárokuje kombinované působení jedné molekuly pro inhibici účinku PDE4 a aktivaci p2-adrenoceptoru, aby působilo proti vzniku tolerance agonistů βζ^Γθηοοβρίοτυ in vivo. Navíc tyto molekuly s kombinovaným způsobem účinku budou udržovat dobře známý protizánětlivý potenciál inhibitorů PDE4 (Torphy TJ, Phosphodiesterase isozymes-molecular targets for novel antiasthma agents, Am J Respir Crit Care med 157:351-370, 1998) nebo dokonce vytvoří inhibiční složku PDE4 agonistickou složkou 32-adrenoceptoru účinnou (účinnější) za podmínek, kdy inhibitor PDE4 požaduje další spouštěč cAMP pro jeho působení. Příkladem pro další možnosti je lidský eosinofil, který při simulaci komplementem C5a neodpovídá inhibitorům PDE4, ale je inhibován vysoce synergickým způsobem kombinovaným použitím inhibitorů PDE4 a agonistou β2^Γβηοοβρίοτυ jako je salbutamol (Hatzelmann A, Tenor H a

I A A • A Α·<

• ♦ A A A A«

A· A A A · A

A A * · A

A « A A A A

A A A A A

AAA AAAA AA AAAA

Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil function, Brit J.Pharmacol 114:821-831, 1995).

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologícké vlastnosti, které umožňují jejich komerční využití. Jako sloučeniny, které umožňují selektivní inhibici PDE4 společně s působením agonisty p2-adrenoreceptoru jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální terapeutíka (pro léčbu potíží dýchacích cest, jejich dilatace ale také jejich míry respirace-nebo respirační rychlosti-zvýšení účinku), ale na druhé straně zvláště pro léčbu poruch, zvláště zánětlivé povahy, např. dýchacích cest, pokožky, centrálního nervového systému, střeva, očí a kloubů, které jsou způsobeny mediátory, jako je histamin, PAF (aktivační faktor krevních destiček), metabolity kyseliny arašídové, jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gamainterferon, faktor tumorové nekrózy (TNF) nebo kyslíkové radikály a proteázy.

Pro jejich inhibiční vlastnosti PDE4 se sloučeniny podle vynálezu mohou používat v humánním nebo veterinárním lékařství a léčivech, kde se mohou použít například pro léčbu a profylaxi následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště vyvolané zánětem nebo alergií) poruchy dýchacích cest různého původu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiální astma, emfyzem, COPD); dermatózy (zvláště proliferačního, zánětlivého a alergického typu), jako je například lupénka (vulgaris), tocický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboreický ekzém, lišej prostý, spálení od slunce, svědění v anogenitální oblasti, padání vlasů v určitých oblastech, hypertrofní jizvy, diskovitý erytematozní lupus (zarudlý vřed), folikuíární a rozsáhlé pyodermie, endogenní a exogenní akné, růžovka a jiné proliferativní, zánětlivé a alergické kožní poruchy; poruchy, které jsou založené na nabytečném uvolnění TNF a leukotrienů, např. poruchy artritidového typu (reumatoidní artridída, reumatoidní spodylitída, asteoartritída a jiné artritidové stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), reakce štěpu a hostitele, reakce omítnutí transplantátu,

-72• 4^4 9 4 ♦ 444 4 4 ·

444

•	♦ 4	44	44
4 4	4 4	4 «	«
•	9	4 ♦	4
4	4	4 4 4	4
•	4	• 4	4
		• 4	44 44

příznaky šoku, septický šok, endotoxinový šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých), a záněty postihující celou gartrointestinální oblast (Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida); poruchy, které jsou založené na alergických a/nebo chronických, špatných imunologických reakcích v oblasti horních cest dýchacích (hltan, nos) a přilehlých oblastech (paranazální dutiny, oči), jako je například alergická rinitida/sinusitida, chronická rinitida/sinusitida, alergická konjuktivitida a nazální polypy; ale také srdeční poruchy, které lze léčit inhibitory PDE, jako je například srdeční nedostatečnost, nebo poruchy, které lze léčit působením inhibitorů PDE uvolňující tkáň, jako je například erektííní dysfunkce nebo ledvinové koliky a močovodu související s ledvinovými kameny. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu použity pro léčbu úplavice močové a poruch souvisejících s poruchou metabolizmu mozku, jako je například cerebrální senilita, senilní demence (Alzheimerova demence), multiinfarktová demence nebo alternativní poruchy CNS, jako jsou například deprese, aterosklerotická demence, Alzheimerova porucha nebo roztroušená skleróza.

Dalším předmětem podle vynálezu je způsob léčby savců včetně člověka, kteří trpí některým z výše uvedených onemocnění. Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného a farmakologicky přijatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu nemocnému savci.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčbě savců včetně člověka, kteří trpí některou z výše uvedených onemocnění. Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného a farmakologicky přijatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu nemocnému savci.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčbě a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.

« 9

-7^94 *»»« • 4 • ·«♦ ♦ 9 ·

999 ♦ »4

9 9 9 • *

9

99« 9999

9 »

9

9·

9999

Vynález se podobně týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, které se používají pro léčbu a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Léčiva pro léčbu a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu, jsou také předmětem vynálezu.

Dalším předmětem vynálezu je komerční produkt sestávající z obvyklého sekundárního obalu, primárního obalu, který obsahuje léčivo (například inhalátor nebo náplast) a případně vnější obal, léčivo projevující současně antagonistický účinek proti cyklickým nukleotidovým fosfodiesterázám typu 4 (PDE4) a antagonstický účinek na p2-adrenoreceptroy způsobující oslabení příznaků onemocnění, které souvisejí s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami typu 4 a p2-adrenoreceptory, léčivo, které je vhodné pro prevenci a léčbu onemocnění, která souvisejí s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami typu 4 a p2-adrenoreceptory, které jsou vyznačeny na sekundárním obalu a/nebo na vnějším obalu komerčního produktu, a léčivo, které obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu. Sekundární obal, primární obal obsahující léčivo a vnější obal jinak vyhovuje tomu, co by odpovídalo standardu léčiv tohoto typu podle odborníka v oboru.

Léčiva se vyrábějí způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru. Jako léčiva se buď používají sloučeniny podle vynálezu (=účinné sloučeniny) jako takové, nebo v kombinaci s vhodnými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potažených tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, obsah účinné sloučeniny je výhodně mezi 0,1 a 95 %.

· · · · · · · 4 ·»

Odborník v oboru je na základě svých expertních znalostí zběhlý v pomocných látkách, které jsou vhodné pro požadované farmaceutické prostředky. Navíc k rozpouštědlům, gelotvorným prostředkům, masťovým základům a jiným účinným nosičům sloučeniny je možné použít například antioxidanty, disperzanty, emulzifikátory, prezervativy, solubilizátory, promotory prostupnosti nebo komplexotvorné látky.

Pro léčbu poruch respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu také s výhodou podávají inhalačně.

Aerosolové částice v pevném, kaplaném nebo směsném prostředku o průměru 0,5 až 10 pm, výhodně 2 až 6 pm, se výhodně používají, pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány inhalačně. Tvorba aerosolu může být způsobena například tlakovým tryskový rozprašovačem nebo ultrazvukovým rozprašovačem, výhodně však hnací látkou působící na odměřenou dávku aerosolu nebo použitím mikronizovaných účinných látek uvoňující se z inhalačních kapslí bez hnací látky.

V závislosti na použitém inhalačním systému obsahují inhalační výrobky navíc k účinné látce (látkám) další požadované pomocné látky, jako jsou hnací látky (například Frigen v inhalátorech s oměřenou dávkou), povrchově aktivní látky, emulgátory, konzervační látky, aromatické látky nebo plniva (například laktóza v práškových inhalátorech).

Pro účel inhalace jsou vhodná různá zařízení, kterými lze vytvořit aerosoly s optimální velikostí částic a podávány způsobem vysoce přijatelným pro pacienty. Vedle použití adaptérů (Spacer, Expander) a hruškovitých zásobníků (například Nebulator®, Volumatic®), a také automatický sprejový otevírací uzávěr (Autohaler® pro inhalátory s odměřenými dávkami, zvláště v oblasti práškových

-75*<* * 4 • · ·«

44 · 4 • 4

4 • 4 *♦

4 4 ♦ 4 » · ♦ • 4 4

4444 inhalátorů, kde existuje mnoho technických roztoků (např Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® nebo inhalátor popsaný v EP 0 505321), kterými lze dosáhnout optimálního podávání účinné látky (látek).

Pro léčbu dermatóz jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště používány ve formě takových léčiv, které jsou vhodné pro lokální aplikaci. Pro výrobu léčiv jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu (=účinné sloučeniny) smíchané s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále zpracované za vzniku vhodných farmaceutických prostředků. Vhodné farmaceutické prostředky, které lze uvést, jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Léčiva podle vynálezu se vyrobí způsoby známými per se. Dávkování účinných sloučenin probíhá podle zvyklosti pro inhibitory PDE. Tedy lokální formy aplikace (jako jsou například masti) pro léčbu dermatóz obsahují aktivní sloučeniny v koncentrací například 0,1 až 99 %. Dávka pro podávání inhalací je obvykle mezi 0,1 až 3 mg na den. Obvyklá dávka v případě systemické léčby (p.o nebo i.v.) je 0,33 až 3 mg na kilogram na den.

Biologické výzkumy

Ve výzkumu kombinovaného účinku sloučenin (inhibice PDE4 a agonizmus β2adrenoceptoru) na celulární úrovni má zvláštní důležitost aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad lze uvést tvorbu superoxidu eozinofilních granulocitů indukovanéu komplementem C5a, kterou lze měřit jako lumínolem zesílenou chemoluminiscenci (Hatzelmann A, Tenor H a Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil function, Brit.J Pharmacol 114:821-831, 1995). V tomto experimentálním stádiu »»

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 » · « · 9 9

9 9 9 9

999 9999 99 9999 jsou inhibitory PDE4 sami o sobě neúčinné, pokud nejsou současně stimulovány p2-adrenoceptory.

Druhý posel cyklický AMP (cAMP) je velmi známý inhibicí zánětlivých a imunokompetentních buněk. Izoenzym PDE4 se silně projevuje v buňkách, které způsobují iniciaci a šíření zánětlivých onemocnění (H Tenor a C Schudt v „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21-40, „The handbook of Immunopharmacology“, Academie press, 1996), a jeho inhibice způsobuje zvýšení koncentrace intracelulárního cAMP a tedy inhibici celulární aktivace (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).

Protizánětlivý potenciál inhibitorů PDE4 in vivo byl popsán na různých zvířecích modelech (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Pro výzkum inhibice PDE4 na celulární úrovni (in vitro) lze měřit velké množství protizánětlivých reakcí. Příkladem je tvorba superoxidu neutrofilních (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991) nebo eozinofilních (A Htzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) granulocytů, kterou lze měřit jako luminolem zesílenou chemoluminiscenci, nebo syntéza faktoru a tumorové nekrózy v monocytech, makrofágy nebo dendritické buňky (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221231, 1997, a Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Navíc iminomodulační potenciál inhibitorů PDE4 je evidentní z inhibice reakcí buněk T jako je syntéza nebo proliferace cytockinů (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Látky, které inhibují sekreci výše uvedených protizánětlivých mediátorů jsou látky, které inhibují PDE4. Protizánětlivé působení sloučenin, které mají inhibiční složku PDE4, lze zvýšit agonistickou složkou β2adrenoceptoru aditivním nebo synergickým způsobem.

AA AA

A A *

A A A

A A A A • A A «Α AAAA

-η

AA ··«« • A _· AAA

A A ···

AA •

A

A

Způsob měření inhibice aktivity PDE4

Aktivita PDE4 by určena způsobem popsaným Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) s některými modifikacemi (Bauer a Schwabe, NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). U finálního objemu testu 200 μΙ (96 jamkové mikrototrační destičky) obsahovala testovaná směs 20 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI₂, 0,5 μΜ cAMP, [³HjcAMP (asi 30,000 cpm/test), testovanou sloučeninu a poměrnou část cytozolu z lidského neutrofiiu, který hlavně obsahuje aktivitu PDE4, jak je popsáno v Schudt et al. (NaunymSchmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); specifický inhibitor PDE3 Motapizon (1μηη) byl začleněn, aby potlačoval aktivitu PDE3 pocházející z kontaminovaných krevních destiček.

Některé z příkladů 1 až 19 zásobních roztoků (2 mmol/l) byly připraveny v DMSO a zředěny 1:100 m(obj./obj.) v pufru Tris-HCI uvedeného výše; vhodná zředění byla připravena v 1% (obj./obj.) DMSO/Tris-HCI, která byla zředěna 1:2 (obj./obj.) v testech, aby se získaly konečné koncentrace inhibitorů při koncentraci DMSO 0,5 % (obj./obj), která sama o sobě neovlivňovala aktivitu PDE.

Aby se minimalizovaly problémy s rozpustností sloučenin, vycházeje z příkladu 20, byla sériová zředění sloučeniny připravena přímo v DMSO a dále zředěna 1:100 (obj./obj.) v testech tak, aby se získaly konečné koncentrace inhibitorů při koncentraci DMSO 1 % (obj./obj.), která sama o sobě jen slabě ovlivňovala aktivitu PDE4.

r · · · · *

7s-í:>* • 4 9 « · 9 •9 999 9 *· * 4 « • 4 »4 *· 94 • 9 «9·

9 4 4

9 9 9 9

4 9 9

4494 44 9444 ϊ Po předinkubaci 5 minut při teplotě 37 °C byla reakce nastartována přidáním substrátu (cAMP) a testy byly inkubovány dalších 15 minut při teplotě 37 °C. Přidalo se 50 μΙ 0,2 N HCI, aby se reakce zastavila, a testy byly ponechány na ledu asi 10 minut. Po inkubaci s 25 pg 5'-nukleotidázy (Crotalus atrox snake venom) 10 minut při teplotě 37 °C, byly testy vloženy do QAE Sephadex A-25 (1 ml objemu vrstvy). Kolony byly eluovány 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) a eluát byl měřen na radioaktivitu. Výsledky byly provnány s hodnotami na slepo (měřeno za přítomnosti denaturovaného proteinu), které byly pod 5 % celkové radioaktivity. Množství hydrolyzovaných cyklických nukleotidů nepřekročilo 30 % koncentrace původního substrátu. Hodnoty IC50 sloučeniny podle vynálezu pro inhibici aktivity PDE4 byly stanoveny z křivek inhibiční koncetrace nelineární regresí.

Hodnoty inhibitoru PDE4 stanovené pro sloučeniny podle vynálezu [inhibiční koncentrace jako -log IC50 (mol/l)] následují v tabulce A níže, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

b) Agonistická aktivita Q2-adrenoceptoru v průdušnici izolované z morčete

Samec morčete (350-450 g) byl usmrcen ostrým úderem do hlavy a po vykrvácení byly odejmuta průdušnice. Po očištění přilehlé tkáně byla průdušnice nakrájena na jednoduché kroužky, které byly spojeny tak, aby vytvořily až šest řetězců po 4 až 5 kroužcích, které byly suspendovány v 10 ml ústrojných lázních obsahujících Krebsův pufr následujícího složení (mM): NaCI 118, KCI 5,2, CaCI₂ 1,9, MgSO₄ 0,56, NaH₂PO₄ 0,8, NaHCO₃ 25,0 a glukóza 11,1, udržovaném při teplotě 37 °C a kontinuálně provzdušňovaném směsí 95 % O₂ a 5 % CO₂. Konec řetězce byl upevněn na dno tkáňové lázně a napojen na snímač silového posunu (typ K-30, Hugo Sachs Elektronik, Německo) pro záznam změn izometrické tenze a potom umístěn pod tenzi 1,5 až 2 g. Po 60. minutách ekvilibrační periody, během které byly vzorky opakovaně promyty a stabilizovány spontání kontrakce byl, každý průdušnicový vzorek předupraven 3x10‘⁷ M RP 73401 pro ·· ····

-7$ :⁵·.

• · · ·· ··· • ·· ·· » w « · • A • · ··· ···· *>· • · • · • · • 9 ·

···· celkovou inhibici PDE4, která způsobuje uvolnění tkáně mezi 30 a 40 % maxima (Harris et al., 1989, JPET 251: 199-206). Po stabilizaci uvolňovací reakce na RP 73401 byl podávána testovaná léčiva kumulativním způsobem (faktor 3), každá koncentrace zůstává v kontaktu s průdušnicí dokud kontraktilní reakce nedosáhnou stability, před přidáním přidá další vyšší koncentrace. Na konci podávání testovaného léčiva, které způsobilo maximální uvolnění tkáně (ověřeno kontrolními pokusy pro každé testované léčivo dalším podáváním 10'⁶ M (-)isoprenalinu), vysokou koncentrací antagonisty β-adrenoceptoru, dl-sotanolu (36x10'⁴ M), se navíc zjistilo, zda relaxační reakci průdušnice na tesovanou sloučeninu byla způsobena stimulací p2-adrenoceptoru. dl-Solatol téměř zcela reverzoval relaxační amplitudu na testované sloučeniny a byl považován jako důkaz agonistické vlastnosti p2-adrenoceptoru. Relaxační reakce na testovanou sloučeninu byla vyjádřena jako procentové stanovení mezi relaxační amplitudou po dosažení RP 73401 (0%) a maximální realaxací získanou před podánín dlsotalolu (100%). Hodnoty EC50 pro poloviční hodnoty maximální relaxace tkáně u testované sloučeniny byly graficky interpolovány křivkou z 12 na 16 individuálních koncentračních odpovědí. Tedy získané hodnoty -log EC₅₀ (moí/l) byly pokládány za míru agonistické aktivity p2-sdrenoceptoru testovaných sloučenin.

Hodnoty -log EC50 (mol/l) sloučenin podle vynálezu jsou patrné z tabulky A níže, kde čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

c) Inhibice chemoluminiscence stimulované C5a v lidských eosinofilech

Eosinofily byly čištěny v podstatě způsobem popsaným podrobně někde jinde (Hatzelmann A, Tenor H a Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil functions, Brit J. Pharmacol 114:821-831, 1995). Krátce, celkové množství granuiocytů bylo nejprve očištěno od krve (protikoagulace s 0,3 % hmotn./obj. citrátu sodného) ·· ·· ·· • ♦ * · • · · « • · · · · • · · ·· · · * «· t»9 ··· ···· ·· ···· dextranovou sedimentací, odstředěním na Ficoll Paque a hypotonickou lyží zbývajících červených krevních buněk. Pro další čištění eosifilní frakce byl použit systém magnetické separace buněk (MACS) od Miitenyi Biotec (BergishGladbach, Germany). Eosinofily byly odděleny od neutrofilů negativní selekcí za použití mikrokuliček proti CD 16 ve dvou krocích pomocí separačních kolon D a BS (formálně nazývanými B2). Tímto způsobem byly získány lidské eosinofily o čistotě > 99 % a životaschopnosti > 97 %.

Test luminiscence (CL) byl v podstatě proveden popsaným způsobem (Hatzelmann et al., 1995). Krátce, měření byla provedena v „CL-pufru“ (140 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCÍ2, 10 mM HEPES, pH 7,4) obsahující 1mM CaCb, 1mg/ml glukózy, 0,05 % (hmotn./obj.) BSA, 10 μΜ luminolu a 4 μΜ mikroperoxidázy (všechny hodnoty odpovídají konečným koncentracím v testech) v celkovém objemu 0,5 ml při koncentraci buněk 10⁶ buněk/ml. Poměrné části (0,4 ml) suspenze buněk (obsahující luminol a mikroperoxidázu) byly předinkubovány 5 minut při teplotě 37 °C za nepřítomnosti nebo přítomnosti inhibitorů (0,05 ml). Zásobní roztoky inhibitorů (10 mM byly připraveny v DMSO a zředěny 1:100 (obj./obj.) v CL-pufru; následné roztoky byly vyrobeny v 1% DMSO/CL-pufr, aby se dosáhlo konečných koncentrací léčiva v testech při koncentraci DMSO 0,1 % (obj./obj.), která sama o sobě jen slabě ovlivní reakci CL. Dále byl během preinkubace přidán (0,01 ml) salbutamol (100 nM konečné koncentrace, která sama o sobě silně ovlivní reakci CL) jako další spouštěč cAMP. Po předinkubaci byly testy přeneseny do zařízení „Multi-Biolumat LB 9505C“ od fy. Berthold (Wildbad, Germany) a stimulovány přidáním 0,05 ml C5a (rozpuštěno v CL-pufru; 100 nM konečná koncentrace). CL byly kontinuálně zanamenávána 1 minutu (C5a) a spočítána AUC (oblast pod křivkou). Inhibice CL sloučeninami za těchto podmínek je dána -log IC30 (mol/l).

Inhibice CL sloučeninami podle vynálezu [jako -log IC30 (mol/)] je patrná z tabulky A níže, kde čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

-81 • * · · · I

Tabulka A

Sloučenina	Inhibice aktivity PDE4 [-loglC5o (mol/l)]	Agonistická afinita 32-adrenoceptoru [-log EC50 (mol/l)]	Inhibice chemolumini- scence stimulované C5a [-log IC30 (mol/l)]
1	6,97	7,89	5,52
2	7,33	6,86	< 5
3	7,47	6,77	6,52
5	8,31		6,70
6	7,69	7,60	6,00
8	8,18		6,40
11	7,59	8,11	6,22
12	7,65	8,61	5,92
13	7,80	6,91	6,52
14	7,43	7,24	5,30
20	10,17	8,64	7,10
21	10,03		6,52
22	9,79		6,70
25	10,62		6,10
27	11,20		6,40
30	10,67		6,70
32	11,40		6,64
33	10,07		6,30

Zastupuje:

• · · · • · · · • · · · ·

• * • · • · • ·

Claims (7)

1. Patentové nároky

   1. Sloučenina vzorce (I) kde

   An znamená fenylový radikál vzorce (Ia) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenuofuranylový radikál vzorce (Ib) substituovaný R3, R4 a R5 kde

   R1 je skupina hydroxyl, halogen, 1-4C-alkoxy nebo skupina 1-4Calkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   -83R2 je skupina hydroxyl, halogen, 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R4 je skupina 1 -4C-alkyi a

   R5 je skupina vodík nebo 1 -4O-alkyl, nebo kde

   R1 a R5 společně včetně dvou atomů uhlíku, na které jsou vázány, tvoří spiranový 5-, 6- nebo 7-členný unhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,

   R6 a R7 zanamenají nezávisle na sobě skupinu vodík nebo 1-4C-alkyl nebo R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z \ /

   A znamená -C_mH2m-Y-X-C_nH2_n- nebo -Y-X-C_mH2m-Z-C_nH2n-, kde

   X znemaná vazbu, -O- (kyslík), -S- (síra), -NH-, -C(O)-, -S(O)₂ -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(S)-NH-, -NH-C(S)-, -NH-C(O)-NHnebo -NH-C(S)-NH-, znamená vazbu, fenylen, 4-8C-cykloalkylen nebo azacykíoalkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

   R8 je skupina vodík nebo 1 -4C-alkyl,

   Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde

   R9 je skupina vodík, halogen, hydroxy, amino, ureido [-NH-C(O)-NH₂] formylamino [-NH-C(O)H], 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1 -4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H4-CH₃], hydroxymethyl, 1-4C-alkylkarbonyloxy, 1-4-alkyl, 1-4C-alkyl, 1-4-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonyiamino, 1-4-alkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy1 -4C-alkyl,

   R10 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C₆H4-CH₃], hydroxymethyl nebo 1 -4C-alkylkarbonyloxy,

   R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.
2. 2. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde

   An znamená fenylový radikál vzorce (Ia) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce (Ib) substituovaný R3, R4 a R5 • · kde

   R1 je skupina 1-4C-alkoxy nebo 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R2 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R4 je skupina 1 -4C-alkyl a

   R5 je skupina vodík nebo 1-4C-alkyl, nebo kde

   R4 a R5 společně a včetně atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,

   R6 a R7 znamenají nezávásle na sobě skupinu vodík nebo 1 -4C-alkyl nebo R6 a R6 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z a A buď znamená -CmH_2m-Y-X-CnH2n-, kde buď X znamená vazbu,

   -86-:

   Y m

   η nebo

   X

   Υ m

   η nebo

   X

   Υ m

   η nebo

   X

   Υ m

   η nebo znamená vazbu, je celé číslo 1 až 4 a je celé číslo 1 až 4, znamená vazbu, -0-, -S-, -C(0)-, -S(0)2-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-, znamená 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-cyklohexylen, 1,3-cyklo hexylen nebo 1,3-cyklopentylen, je celé číslo O až 4 a je celé číslo 1 až 4 znamená vazbu, -C(0)-, -S(0)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-, znamená 4,1 -pyperidinylen, je O a je celé číslo 1 až 4 znamená vazbu -C(0)-, -S(0)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-, znamená 1,4-piperazinylen, je celé číslo 1 až 4 a je celé číslo 1 až 4,

   A znamená -Υ-Χ-ΟιγιΗ2Γη^-^·^-^ηΙ*ΐ2η·ι kde

   X znamená vazbu, -C(0)-, -S(0)2-, -C(O)-NH-nebo -C(S)-NH-,

   Y znamená 4,1-piperidinylen, • 9 ··* ·

   Z znamená vazbu, -0-, -S-, -S(O)₂-nebo -C(0)-NH-, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

   X znamená vazbu, -0-, -S-, -C(0)-, -S(0)₂-, -C(O)-NH- nebo -C(S)-NH-,

   Y znamená 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-cyklohexylen, 1,3-cyklo hexylen nebo 1,3-cyklopentylen,

   Z znamená vazbu -0-, -S-, -S(0)₂- nebo -C(O)-NH-, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4,

   R8 je skupina vodík, methyl nebo ethyl,

   Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1H-chinolin-2-on-5-yl a fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde

   R9 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, amino, ureido [-NH-C(O)-NH₂], formylamino [-NH-C(O)H], 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1 -4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-(C(O)-C6H₄-CH₃], hydroxymethyl, 1-4C-alkylkarbonyloxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonylamino, 1-4C-alkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkyl,

   R10 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C6H₄-CH₃], hydroxymethyl nebo 1-4Calkylkarbonyloxy,

   R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.

   • 9 99» Φ • ΦΦΦ

   ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ·
3. 3. Sloučeniny podle vzorce (l( podle nároku 1, kde

   Ari znamená fenylový radikál vzorce (la) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce (Ib) substituovaný R3, R4 a R5 kde

   R1 je skupina 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R2 je skupina 1-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykioalkylmethoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R3 je skupina 1-2C-alkoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R4 je skupina methyl a

   R5 je skupina vodík, nebo kde

   R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

   R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z • 4

   - 89 ·.

   ·«· ····

   9 ♦ • · ··

   -\=Λ a A buď znamená -CmH_2m-Y-X-C_nH_2n-, kde buď

   X znamená vazbu,

   Y znamená vazbu, m je ceíé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

   X znamená vazbu, -O- nebo -C(O)-NH-,

   Y znamená 1,4-fenylen nebo 1,4-cyklohexylen, m je celé číslo 0 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

   X znamená vazbu, -C(O)-, -S(O)₂- nebo -C(S)-NH-,

   Y znamená 4,1-piperidinylen, m je 0 a n je celé číslo 1 až 4, nebo znamená -Y-X-CmH₂m-Z-CnH₂n-, kde buď • ♦ ©»· • © · ©· · © © © * © © ··© ” · · · · • · © *© *·· ©

   X znamená vazbu nebo -C(O)-,

   Y znamená 4,1-piperidinylen,

   Z znamená vazbu, -S- nebo -S(O)2-, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4, nebo • © ©· ©« ·*

   X znamená vazbu, -O- nebo -C(O)-NH-,

   Y znamená 1,4-fenylen nebo 1,4-cyklohexylen,

   Z znamená vazbu, m je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 1 až 4,

   R8 je skupina vodík,

   Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde R9 je skupina vodík, hydroxyl nebo amino,

   R10 je skupina vodík, halogen, kyano, trifluoromethyl nebo hydroxymethyl,

   R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.
4. 4. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde

   Ari znamená fenylový radikál vzorce (Ia) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce (Ib) substituovaný R3, R4 a R5 ♦ · • ♦ · ♦ * ♦ • * · kde

   R1 je skupina methoxy nebo ethoxy,

   R2 je skupina methoxy nebo ethoxy,

   R3 je skupina methoxy,

   R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový kruh,

   R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z a A buď znamená -C_mH₂m-Y-X-C_nH_2n-, kde buď

   X znamená vazbu,

   Y znamená vazbu, m je celé číslo 1 až 4 a «· ···· « · ·· » · • · • ··« n je celé číslo 1 až 4, nebo

   X znamená vazbu, -O- nebo -C(O)-NH-,

   Y znamená 1,4-fenylen, m je celé číslo 0 až 1 a n je celé číslo 1 až 4, nebo

   X znamená vazbu, -C(O)-, S(O)₂- nebo -C(S)-NH-,

   Y znamená 4,1-piperidinylen, m je 0 a n je celé číslo 1 až 4,

   A znamená -Y-X-C_mH2m-Z-CnH₂n-, kde X znamená vazbu nebo -C(O)-,

   Y znamená 4,1-piperidinylen,

   Z znamená vazbu, -S- nebo S(O)₂-, m je číslo 2 nebo 3 a n je číslo 2 nebo 3,

   R8 je skupina vodík,

   Ar₂ je skupina fenyl, 4-amino-3-chloro-5-kyanofenyl, 4-amino-3-chloro-5 trifluoromethylfenyl, 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl, 4-amino-3kyanofenyl nebo 4-amino-3,5-dichlorofenyl, a soli těchto sloučenin.

   • 4 4 4

   4 4 4 4 4

   444 4444 4* 4444
5. 5. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde

   Αη znamená fenylový radikál vzorce (la) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranyiový radikál vzorce (lb) substituovaný R3, R4 a R5 kde

   R1 je skupina hydroxyl, halogen, 1-4C-alkoxy nebo skupina 1-4Calkoxy, která je zceia nebo převážně substituovaná fluorem,

   R2 je skupina hydroxyl, halogen, 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R3 je skupina 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-4C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R4 je skupina 1 -4C-alkyl a

   R5 je skupina vodík nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde

   R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,

   4 4

   4 * • ·

   4 4

   44 4 4 •444 • · • · 4« • 4 • · 444 • 44··

   R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě skupinu vodík nebo 1-4C-alkyl nebo R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

   A znamená -(CH₂)_m-Y-X-(CH₂)_n-, kde

   X znamená vazbu, -O- (kyslík), -S- (síra), -NH-, -C(O)-, -C(O)-NH- nebo -NH-C(O)-NH-,

   Y znamená vazbu, fenyien, 4-8C-cykloalkylen nebo azacykloalkylen, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

   R8 je skupina vodík nebo 1 -4C-alkyl,

   Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde

   R9 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, amino, ureido [-NH-C(O)-NH₂], formylamino [-NH-C(O)H], 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1 -4C-alkylaminokarbonyloxy, tolylkarbonyloxy [-O-(C(O)-C₆H₄-CH₃], hydroxymethyl, 1 -4C-alkylkarbonyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylsulfonylamino,1-4C-alkylsulfonylmethyl nebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,

   R10 je skupina vodík, halogen, hydroxyl, kyano, trifluoromethyl, tolylkarbonyloxy [-O-C(O)-C6H₄-CH₃], hydroxymethyl nebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, • 4 4 44

   99 4444

   R11 skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.
6. 6. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde

   An znamená fenylový radikál vzorce (Ia) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce (Ib) substituovaný R3, R4 a R5 kde

   R1 je skupina 1-2C-alkoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R2 je skupina 1-2C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R3 je skupina 1-2C-alkoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, která je zcela nebo převážně substituovaná fluorem,

   R4 je skupina methyl a

   R5 je skupina vodík, nebo kde

   R4 a R5 společně včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

   R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z φφφφ φ φ φφφφ • · • ·

   ΦΦΦ

   ΦΦΦ φφφφ φ

   φφφφ

   A znamená -(CH₂)m-Y-X-(CH2)_n-> kde X znamená vazbu nebo -C(O)-,

   Y znamená vazbu, 1,4-fenylen, 1,4-cyklohexylen nebo 4,1-piperidinylen m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 1 až 4,

   R8 je skupina vodík,

   Ar₂ znamená radikál 8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on-5-yl nebo fenylový radikál substituovaný R9, R10 a R11, kde R9 je skupina vodík, hydroxyi nebo amino,

   R10 je skupina vodík, halogen, kyano, trifluoromethyl nebo hydroxymethyl,

   R11 je skupina vodík nebo halogen, a soli těchto sloučenin.
7. 7.

   Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde

   Ar-ι znamená fenylový radikál vzorce (Ia) substituovaný R1 a R2 nebo dihydrobenzofuranylový radikál vzorce (Ib) substituovaný R3, R4 a R5 kde

   R1 je skupina methoxy, ethoxy nebo difluoromethoxy,

   R2 je skupina methoxy nebo ethoxy,

   R3 je skupina methoxy,

   R4 a R5 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiranový cyklopentanový kruh,

   R6 a R7 společně a včetně dvou atomů uhlíku, na který jsou vázány, tvoří skupinu zvolenou z

   A znamená -(CH₂)_m-Y-X-(CH2)n-, kde