JP2002519423A - Ｐｅｄ阻害作用を有する新規ベンゾオキサゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡが明細書に記載したものを表わす式（Ｉ）の化合物は、有効な新規ＰＤＥ阻害薬である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の出願の分野 本発明は、医薬製造用の製薬工業で使用する新規ベンゾオキサゾールに関する
。

【０００２】 公知技術背景 国際特許出願ＷＯ９６／１１９１７号明細書には、置換されたベンゾオキサゾ
ールがタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害薬として記載され
ている。米国特許第４４０５６３３号明細書及び欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第１
２７０６６号明細書は、置換されたベンゾオキサゾールを喘息の予防及び治療用
薬剤として提案している。

【０００３】 発明の詳細な説明 さて、異なる置換タイプにより前記化合物とは相違する、下記に詳説のベンゾ
オキサゾールが、驚異的な特に有利な特性を有することを見出した。

【０００４】 従って、本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化２】

【０００６】 ［式中、 Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７ −シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は完全にか又は主として弗素置換
のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ _７ −シクロアルキルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
であり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、エチニル、カルボキシル、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−、＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ５であり、ここで、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、
スルホニル（−Ｓ（Ｏ）2−）又はカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であ
り、 Ｒ４は、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、モノー又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロ
キシアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシアミ
ノカルボニルであり、 Ｒ５は、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシである］の化
合物又はこの化合物の塩に関する。

【０００７】 Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖又は枝分れアルキル
基を表わす。例としては、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘ
キシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチ
ルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２
，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プ
ロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基が挙げられる。

【０００８】 Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシは、酸素原子の他に、炭素原子１〜６個を有する直鎖
又は枝分れアルキル基を含有する基を表わす。挙げられる炭素原子１〜６個を有
するアルコキシ基は、例えばヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチル
ペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシル）、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ
（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。

【０００９】 Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロへプチルオキシを
表わし、その中、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチ
ルオキシが有利である。

【００１０】 Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブ
チルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシル−メトキシ及びシクロ
へプチルメトキシを表わし、その中、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメ
トキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。

【００１１】 完全にか又は主として弗素置換のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシとしては、例えば２
，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ及び１，
２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジ
フルオロメトキシ基が挙げられる。

【００１２】 Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロへプチルを表わし、その中、シクロプロピル、
シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。

【００１３】 Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルは、前記Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルの１
個により置換されたメチル基を表わす。Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメチル基と
しては、有利にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチ
ルメチルが挙げられる。

【００１４】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記したＣ_１〜Ｃ_４−ア
ルコキシ基の１個により置換された前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルの１個を表わす。
例としてはメトキシメチル及びメトキシエチル基及びブトキシエチル基が挙げら
れる。

【００１５】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の１個
が結合しているカルボニル基を表わす。例えばメトキシカルボニル（ＣＨ_３Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基が挙げ
られる。

【００１６】 カルボニル基の他に、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル
基は、前記のモノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基の一つを含有する。
例としては、Ｎ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，
Ｎ−ジエチル及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基が挙げられる。

【００１７】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル基としては、例えばメトキシアミノカ
ルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３）が挙げられる。

【００１８】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシは、前記したＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基
の１個が結合しているカルボニルオキシ基を表わす。例えばアセトキシ基（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）が挙げられる。

【００１９】 式Ｉの化合物の好適な塩は−置換に応じて−全ての酸付加塩又は塩基との全て
の塩である。特に、薬学で通常使用される無機及び有機酸の薬理学的に認容性の
塩が挙げられる。これらの好適なものは、一方では、酸、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２
−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン
酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ス
テアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−
ナフトン酸、塩製造で使用される酸（一塩基性酸が関与するか又は多塩基性酸が
関与するかにより及びどの塩が所望されるかにより）との等モル量比又はそれと
は異なるモル量比での水溶性又は水に不溶性の酸付加塩である。

【００２０】 他方では、塩基との塩も好適である。塩の塩基の例としては、アルカリ金属（
リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウ
ム、チタニウム、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩が挙げられ、
ここでも塩基は塩製造で等モル量比又はそれとは異なる量比で使用する。

【００２１】 例えば工業的規模の本発明による化合物の製造で最初に工程生成物として得ら
れる薬理学的に非認容性の塩を、当業者に公知の方法で製薬学的に認容性の塩に
変える。

【００２２】 例えば結晶形で単離する場合に、本発明による化合物及びその塩は種々の量の
溶剤を含有することができることは当業者に公知である。従って、本発明は、式
Ｉの化合物の全ての溶媒化合物、特に全ての水和物及び式Ｉの化合物の塩の全て
の溶媒化合物、特に全ての水和物を包含する。

【００２３】 強調される式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ又は完全にか
又は主として弗素置換のＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５−シ
クロアルキルメチル又はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキルであり
、 Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又はＣ _１ 〜Ｃ_２−アルコキシカルボニルであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−、＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ５であり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ
）_２−）又はカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル又は
アミノカルボニルであり、 Ｒ５が、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであるような
もの及びこれらの化合物の塩である。

【００２４】 特に強調される式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルであり、 Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ又はメトキシであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−又は＞Ｃ＝Ｏであり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）又はスルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニ
ルであるようなもの及びこれらの化合物の塩である。

【００２５】 特に有利な式Ｉの化合物の態様の一つは、式中、 Ｒ１が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルであり、 Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ又はメトキシであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−であり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）又はスルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）であり、 Ｒ４が、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニルであるような
もの及びこれらの化合物の塩である。

【００２６】 式Ｉの有利な化合物は、式中、 Ｒ１が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｒ３が、シアノであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−又は＞Ｃ＝Ｏであり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニ
ルであるようなもの及びこれらの化合物の塩である。

【００２７】 式Ｉの特に有利な化合物は、式中、 Ｒ１が、メトキシであり、 Ｒ２が、メチル又はイソプロピルであり、 Ｒ３が、シアノであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−又は＞Ｃ＝Ｏであり、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニ
ルであるようなもの及びこれらの化合物の塩である。

【００２８】 式Ｉの特に有利な化合物の態様の一つは、式中、 Ｒ１が、メトキシであり、 Ｒ２が、メチル又はイソプロピルであり、 Ｒ３が、シアノであり、 Ａが、酸素（−Ｏ−）であるようなもの及びこれらの化合物の塩である。

【００２９】 式Ｉの化合物は、Ａが−ＣＨ（Ｒ４）−である場合には、シス又はトランス異
性体として存在することができる。従って本発明は、純粋なシス及びトランス異
性体及び任意の混合比のその混合物を包含する。純粋なシス異性体がこれに関し
て有利である。

【００３０】 本発明は更に式Ｉの化合物及びその塩の製造に関する。

【００３１】 式中、Ａが−ＣＨ（Ｒ４）−であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記したものを表
わし、Ｒ４がカルボキシルである式Ｉの化合物は、例えば式中、Ａが−ＣＨ（Ｒ
４）−であり、Ｒ４がアルコキシカルボニルである式Ｉの相応する化合物を加水
分解し、次いで所望により得られた式Ｉの化合物をその塩に変えるか又は得られ
た式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変えることによって製造することができる。

【００３２】 所望により式Ｉのもう一つの化合物を当業者に公知の方法で誘導（特に基Ｒ３
及びＲ４で）により式Ｉのその他の化合物に変えることができる。このようにし
て、例えば式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記したものを表わし、Ａが−ＣＨ（Ｒ
４）−であり、Ｒ４がアミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボ
ニル、アルコキシアミノカルボニル又はヒドロキシアミノカルボニルである式Ｉ
の化合物も得られる。

【００３３】 式中、Ａが−ＣＨ（Ｒ４）−であり、Ｒ４がアルコキシカルボニルである式Ｉ
の化合物の加水分解は、当業者に公知の方法の適用により実施する。

【００３４】 式中、Ａが−ＣＨ（Ｒ４）−であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記したものを表
わし、Ｒ４がアルコキシカルボキシルである式Ｉの化合物は、例えば式中、Ａが

【００３５】

【化３】

【００３６】 である、式Ｉの相応する化合物の加溶媒分解により得られる。

【００３７】 加溶媒分解は、有利には溶剤として無水アルコール中で酸性条件下で水銀塩、
例えば塩化水銀（ＩＩ）の存在で行う。

【００３８】 式中、Ａが

【００３９】

【化４】

【００４０】 であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記したものを表わす、式Ｉの化合物は、式ＩＩ

【００４１】

【化５】

【００４２】 の相応する化合物を２−リチウム−２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンと
反応させることによって製造することができる。

【００４３】 反応は、有利には低い温度（有利には−６０〜−１００℃）で保護気体雰囲気
下で不活性溶剤、例えばｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ン又はそれらの混合物中で実施する。

【００４４】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｒ３がシアノである式ＩＩの化
合物は、例えば公知方法の使用により、式ＩＩＩ

【００４５】

【化６】

【００４６】 ［式中、Ｘは基−ＣＨ_２ＣＮである］の相応する化合物から出発して、反応図式
１により、製造することができる。

【００４７】

【化７】

【００４８】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｘが基−ＣＨ_２ＣＮである式Ｉ
ＩＩの化合物は一般反応図式２により製造することができる。

【００４９】

【化８】

【００５０】 式ＩＩＩの化合物の合成を“出発化合物”で例により記載する。その他の化合
物は同様にして製造することができる。

【００５１】 式Ｖの化合物の製造は、例えばＭ．グロッサ（Ｇｒｏｓｓａ）、Ｆ．ウェッス
リー（Ｗｅｓｓｅｌｙ）著“Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ”第９７巻
、１３８４〜１３９０頁（１９６６年）に記載されている。

【００５２】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｒ３が水素又はシアンであり、
Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、式ＩＩの相応する化合物からカル
ボニル基の選択的還元により製造することができる。

【００５３】 式中Ｒ３がシアノ又は水素である式ＩＩのケト化合物の製造を反応図式１及び
３に記載する。

【００５４】

【化９】

【００５５】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｒ３が水素である式ＩＩの化合
物は、例えば式中Ｘがリチウムを表わす式ＩＩＩの適当な化合物を１，４−シク
ロヘキサンジオンに付加し、次いで水を除去し、生じた二重結合を選択的に還元
することによって得ることができる。１，４−シクロヘキサンジオンは有利には
、例えばモノエチレンケタールとして、保護された形で使用し、保護基を反応終
了後再び除去する（反応図式３）。

【００５６】 式中、Ｘがリチウムである式ＩＩＩの化合物は、式中Ｘがハロゲン、特に臭素
である式ＩＩＩの相応する化合物から、金属−ハロゲン交換により得ることがで
きる。

【００５７】 式ＩＩの化合物中のカルボニル基の還元は、当業者に公知の方法で、有利には
好適な不活性溶剤、例えば１，２−ジメトキシエタン又はアルコール、例えばメ
タノール中で、好適な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウム又は水素化硼素リチ
ウムを用いて行う。

【００５８】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｒ３がシアノ、ニトロ又はＣ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、Ａが、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ
−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）又はスルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）である
式Ｉの化合物は、例えば式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｘが−Ｃ
Ｈ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＯ_２又は−ＣＨ_２ＣＯＯＲ（Ｒ＝Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）
である式ＩＩＩの化合物から、好適に活性化したエーテル、アミン、スルフィン
又はスルホンとの反応により製造することができる。

【００５９】 反応は有利には、使用する試薬の反応性に応じて、無水不活性溶剤、例えばＴ
ＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＨＭＰＴ又はその混合物中で、温度−３０〜１００
℃で行う。

【００６０】 −ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＯ_２又は−ＣＨ_２ＣＯＯＲ（Ｒ＝Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
キル）基の好適な塩基による脱プロトン化後に、環形成が、好適な脱離基という
条件で、エーテル、アミン、スルフィン又はスルホンとの反応により実施される
。好適な脱離基として、ハロゲン、特に塩素、臭素及び反応性エーテル化ヒドロ
キシル基（例えばトルエンスルホニルオキシ基）が挙げられる。

【００６１】 好適な活性化エーテル（１）、アミン（２）、スルフィン（３）及びスルホン
（４）としては、例えばビス［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル
］エーテル（１）、Ｎ−ベンジル−ビス［２−（トルエン−４−スルホニルオキ
シ）エチル］アミン（２）、ビス［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エ
チル］スルフィン（３）及びビス（２−クロロエチル）スルホン（４）が挙げら
れる。（１）は、Ｃ．Ａｌｍｅｎｓａ、Ａ．Ｍｏｙａｎｏ、Ｆ．Ｓｅｒｒａｔｏ
ｓａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９２、４８、１４９７〜１５０６により製造
することができ、（２）又は（３）は相応するビス−ヒドロキシル化合物、Ｎ−
ベンジル−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミン（Ｍａｍａｅｗ、Ｓｃｈｉｓ
ｃｈｋｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（ＵＳＳＲ））、英語翻訳版、１９６６、
２５８４）又はビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィン（Ｐｒｉｃｅ、Ｂｕｌ
ｌｉｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４７、１２、２７７）からジトシル化によ
り製造することができる。

【００６２】 一時的に誘導されるアミン（２）の保護基は環形成が行われた後に再び除去す
ることができる。ビス（２−クロロエチル）スルホン（４）は市販されている。

【００６３】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｘが−ＣＨ_２ＣＯＯＲである式
ＩＩＩの化合物は、例えば式中、Ｘが−ＣＨ_２ＣＮである式ＩＩＩの相応する化
合物の加水分解及び引き続いてのエーテル化により製造することができる。

【００６４】 式中、Ｘが−ＣＨ_２ＮＯ_２である式ＩＩＩの化合物の製造は、例えばＪ．Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８、５３、２８７２〜２８７３に記載
されている。

【００６５】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｒ３がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
であり、Ａが酸素（−Ｏ−）である式Ｉの化合物は、式中Ｒ３がヒドロキシルで
ある式Ｉの相応する化合物から好適なアルキル化剤を用いる反応により得ること
ができる。

【００６６】 式中、Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わし、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ａ
が酸素（−Ｏ−）である式Ｉの化合物は、式中Ｒ１及びＲ２が前記したものを表
わし、Ｘがリチウムである式ＩＩＩの化合物から、テトラヒドロピラン−４−オ
ンとの反応により得ることができる。

【００６７】 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記したものを表わし、Ａが＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ５であ
り、Ｒ５がヒドロキシルである式Ｉの化合物は、式ＩＩの相応する化合物とヒド
ロキシルアミンとの反応により得ることができる。

【００６８】 当業者の専門知識に基づき、当業者に公知のこれらのオキシム化合物のその他
の誘導体化により、式中Ａがカルボニルイミノである（相応するオキシム化合物
のベックマン転位により）か又は式中Ａが＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ５であり、Ｒ５がＣ_１〜
Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシである（相応するオキシム化合物のアシル化に
より）式Ｉのこれら化合物が得られる。

【００６９】 出発又は中間化合物に多数の反応中心がある場合には、反応が特異的に所望の
反応中心で行われるようにするために、１個以上の反応中心を一時的に反応基に
よりブロックする必要があるであろうことは当業者に公知である。多数の証明さ
れた保護基の使用が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ、１９９１に詳細に記載されている。

【００７０】 本発明による物質は自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で蒸発除去し、生成
した残分を好適な溶剤から再結晶させるか又はこれに慣用の精製法、例えば好適
な支持体上でカラムクロマトグラフィーを実施することによって、単離及び精製
することができる。

【００７１】 塩は、遊離化合物を好適な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はク
ロロホルム又な低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパ
ノール）中に溶解させることによって得られ、これは所望の酸又は塩基を含有す
るか又は後でこれに所望の酸又は塩基を添加する。

【００７２】 塩は、濾過し、再沈殿させ、付加塩用の非溶剤で沈殿させるか又は溶剤を蒸発
させることによって得られる。得られた塩をアルカリ化又は酸性化によって遊離
化合物に変えることができ、反対に塩に変えることもできる。このようにして薬
理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変えることができる。

【００７３】 次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではな
い。その製造を詳細に記載してない式Ｉのその他の化合物は、同様の方法又は当
業者に公知の方法により慣用の技術方法を用いて製造することもできる。

【００７４】 略語ｈは時間、ｍｉｎは分、ＲＴは室温、ｍ．ｐ．は融点、ＤＭＳＯはジメチ
ルスルホキシド、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン
、ＨＭＰＴはヘキサメチルホスホルアミン、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルア
ミン及びＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表わす。

【００７５】 実施例 最終生成物 １． ４ａ−シアノ−４ｅ−（２−メチル−７−メトキシベンゾオキサゾール
−４−イル）テトラヒドロピラン ２−メチル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−イルアセトニトリル（出
発化合物Ａ３）５００ｍｇ（２．４７ミリモル）を室温で無水ＴＨＦ２５ｍｌ中
に溶解させる。次いでＨＭＰＴ７ｍｌを加え、溶液を保護気体雰囲気下で−３０
℃に冷却する。次いで、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の新たに調製したＬＤＡ（ジイソプ
ロピルアミン０．８６ｍｌ及びｎ−ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶
液４．１８ｍｌ）を、ドライアイスで冷却した滴下ロートを用いて徐々に反応溶
液に滴加する。混合物を−３０℃で更に３０分間攪拌する。反応溶液を−２０℃
に徐々に加温し、次いで無水ＴＨＦ５ｍｌ中のビス［２−（トルエン−４−スル
ホニルオキシ）エチル］エーテル（１．５５ｇ、３．７３ミリモル）の溶液［Ｃ
．Ａｌｍｅｎｓａ、Ａ．Ｍｏｙａｎｏ、Ｆ．Ｓｅｒｒａｔｏｓａ、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ １９９２、４８、１４９７〜１５０６参照］を窒素向流下で反応溶
液中に徐々に注入する（−＞反応溶液の暗赤色着色）。次いで反応溶液を約０℃
に徐々に加温し、反応終了は薄層クロマトグラフィーにより確認する。反応溶液
を半濃縮塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで５回抽出する。合わせた
有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルを
用いるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；８：２）により精製す
る。石油エーテル／酢酸エチルから再結晶させた後、標題化合物が無色結晶とし
て得られる（１３０ｍｇ）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、
６：４）；Ｒ_ｆ＝０．４０、融点７２℃。

【００７６】 ２． ４ａ−シアノ−４ｅ−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサ
ゾール−４−イル）テトラヒドロピラン ２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−イルアセトニトリ
ル（出発化合物Ａ６）５５０ｍｇ（２．３９ミリモル）を室温で無水ＴＨＦ２５
ｍｌ中に溶解させる。次いでＨＭＰＴ７ｍｌを加え、溶液を保護気体雰囲気下で
−３０℃に冷却する。次いで、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の新たに調製したＬＤＡ（ジ
イソプロピルアミン０．８３ｍｌ及びｎ−ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチ
ウム溶液４．０５ｍｌ）を、ドライアイスで冷却した滴下ロートを用いて徐々に
反応溶液に滴加する。混合物を−３０℃で更に３０分間攪拌する。反応溶液を−
２０℃に徐々に加温し、次いで無水ＴＨＦ５ｍｌ中のビス［２−（トルエン−４
−スルホニルオキシ）エチル］エーテル（１．５０ｇ、３．６１ミリモル）の溶
液［Ｃ．Ａｌｍｅｎｓａ、Ａ．Ｍｏｙａｎｏ、Ｆ．Ｓｅｒｒａｔｏｓａ、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２、４８、１４９７〜１５０６参照］を窒素向流下で
反応溶液中に徐々に注入する（−＞反応溶液の暗赤色着色）。次いで反応溶液を
約０℃に徐々に加温し、反応終了は薄層クロマトグラフィーにより確認する。反
応溶液を半濃縮塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで５回抽出する。合
わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカ
ゲルを用いるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；９：１）により
精製する。石油エーテル／酢酸エチルから再結晶させた後、標題化合物が無色結
晶として得られる（２２０ｍｇ）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エ
チル、７：３）；Ｒ_ｆ＝０．３９、融点１５６．５℃。

【００７７】 ３． ４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサゾー
ル−４−イル）シクロヘキサノン ５−シアノ−５−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４
−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（出発化合物Ａ８）０．
６９ｇ（１．８６ミリモル）をＤＭＳＯ１６ｍｌ中に溶解させ、蒸留水２ｍｌ中
のＮａＣｌ０．７３ｇの溶液を加え、混合物を１４０℃で８．５時間攪拌する。
反応混合物を冷却後、蒸留水８０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾燥させる。クロマトグ
ラフィー後に、標題化合物（０．４５ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬＣ、
シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（７：３）、Ｒ_ｆ＝０．５
６、融点１１８℃。

【００７８】 ４．シス−４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサ
ゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−オール 水素化硼素ナトリウム（０．１５ｇ、４．０ミリモル）を、無水メタノール（
３７ｍｌ）中の方法３により製造した化合物（０．５ｇ、１．６ミリモル）の溶
液中に室温で攪拌しながら導入する。懸濁液を室温で２時間攪拌する。次いで反
応混合物をｐＨ３が得られるまで、１Ｎ塩化水素酸で処理する。蒸留水（７５ｍ
ｌ）を反応溶液に加え、酢酸エチル（６０ｍｌ、３回）で抽出する。合わせた有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、真空中で濃縮する。クロマトグ
ラフィー後に、標題化合物（０．５ｇ）が無色結晶として得られる。ＴＬＣ、シ
リカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（６：４）、Ｒ_ｆ＝０．１７
、融点１１６．５℃。

【００７９】 ５．メチルシス−４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾ
オキサゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート 方法Ａ９により製造したジチアン化合物（１．７ｇ、４．１ミリモル）を無水
メタノール（７８ｍｌ）中に塩化水銀（ＩＩ）（４．６ｇ、１６．９ミリモル）
と一緒に溶解させ、過塩素酸（濃度７０％、３．８ｍｌ）で処理する。混合物を
還流下で約１時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土を通す吸引を用
いて濾過する。濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、半濃縮ＮａＨＣＯ_３ 溶液（１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を更にＮａ_２ＳＯ_３（濃度４０％、１０
０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する
。更に精製をクロマトグラフィーにより行い、標題化合物（０．５９ｇ）が無色
固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エ
チル（７：３）、Ｒ_ｆ＝０．５１、融点８３℃。

【００８０】 ６．シス−４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサ
ゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸 方法５により製造したシス−カルボン酸メチルエステル化合物（０．４９ｇ、
１．３７ミリモル）をメタノール（２１ｍｌ）及びエタノール（１４ｍｌ）の混
合物中に溶解させ、ＫＯＨ水溶液（水７ｍｌ中のＫＯＨ０．６３ｇ）で室温で攪
拌しながら処理する。室温で一夜攪拌する。次いで反応溶液を真空中でほぼ完全
に濃縮する。残分を１Ｎ塩化水素酸（２０ｍｌ）中に入れ、ジクロロメタン（３
０ｍｌ）で抽出する（３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮する。標題化合物（０．４ｇ）が無色結晶として得られ
る。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（６：４）、
Ｒ_ｆ＝０．１０、融点２１７．５℃。

【００８１】 ７．シス−４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサ
ゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド 方法６により製造したシス−カルボン酸化合物（０．４ｇ、１．１７ミリモル
）を塩化チオニル（５．２ｍｌ）中に溶解させ、還流下で１時間攪拌する。反応
溶液を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させる（２回）。得られた残分を無水
トルエン（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却する。次いで１０分間アンモニ
ア気体を溶液中に通し、次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加える。得られ
た無色沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄する。標題化合物（
０．３１ｇ）が無色結晶として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、ジ
クロロメタン／メタノール（９：１）、Ｒ_ｆ＝０．５５、融点２２８℃。

【００８２】 出発化合物 Ａ１．２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド［Ｍ．Ｇｒｏｓ
ｓａ、Ｆ．Ｗｅｓｓｅｌｙ Ｍｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ．１９６６、９７、１
３８４〜１３９０］（２０．０ｇ、０．１２モル）を室温でピリジン（２５０ｍ
ｌ）及び無水酢酸（２５０ｍｌ）の混合物中に溶解させる。溶液を６０℃に加温
し、１．５時間攪拌する。次いで反応溶液を氷及び半濃縮ＮａＣｌ水溶液の混合
物上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（５回）、ＭａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸（７：
３）］後に、標題化合物が淡黄色固体（１２．５ｇ）として得られる。ＴＬＣ、
シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（７：３）、Ｒ_ｆ＝０．２
３。

【００８３】 Ａ２．２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアルコール ＮａＢＨ_４（５５０ｍｇ、１４．５３ミリモル）をメタノール（８０ｍｌ）中
の２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド［Ｍ．Ｇ
ｒｏｓｓａ、Ｆ．Ｗｅｓｓｅｌｙ Ｍｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ．１９６６、９
７、１３８４〜１３９０］（３．０ｇ、１４．３４ミリモル）の溶液に徐々に加
える。１０時間攪拌後、懸濁液を０．１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）上に注ぎ、
次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する（３回）。有機相を合わせ、ＭａＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残分を純粋な酢酸エチルを用いるク
ロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が無色固体（２．２ｇ）として得ら
れる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．１９。

【００８４】 Ａ３．２−メチル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−イルアセトニトリ
ル 塩化チオニル（４０ｍｌ）を２−アセトアミド−３−ヒドロキシー４−メトキ
シベンジルアルコール（２．５ｇ、１２．０ミリモル）及び無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（
３０ｍｌ）の懸濁液に０℃で攪拌しながら徐々に加える。反応混合物を室温に冷
却後、１時間攪拌し、次いで５０℃で更に１．５時間攪拌する。反応溶液を真空
中で濃縮し、次いでトルエンで共蒸発させる（３回）。得られた残分をトルエン
及びＤＭＦの混合物（８：１、４５ｍｌ）中に溶解させ、１８−クラウンー６（
４．０７ｇ、１５．４ミリモル）中のＫＣＮ（１．０ｇ、１５．４ミリモル）の
溶液に滴加する。反応溶液を室温で一夜攪拌し、次いで半濃縮ＮａＣｌ水溶液中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（５回）、ＭａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮する。更に精製するために、粗生成物をシリカゲルカラムを通して濾過
する［石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］。標題化合物が無色結晶（１．２
８ｇ）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸
エチル（６：４）、Ｒ_ｆ＝０．３２。

【００８５】 Ａ４．２−イソプロピルアミド−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド ２−アミノ−３−ヒドロキシー４−メトキシベンジルアルデヒド（３．０ｇ、
１７．９５ミリモル）を室温でピリジン（５０ｍｌ）及び無水イソ酪酸（５０ｍ
ｌ）の混合物中に溶解させる。溶液を１００℃で１．５時間攪拌する。次いで反
応溶液を氷及び半濃縮ＮａＣｌ水溶液の混合物（１：１）上に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し（５回）、ＭａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得ら
れた２−イソプロピルアミド−３−イソプロピルカルボニルオキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒドを無水メタノール（８０ｍｌ）中に溶解させ、室温で１時間
ナトリウムメトキシド（無水メタノール中の５．５モル溶液１４．６ｍｌ）と一
緒に攪拌する。次いで反応溶液を半濃縮塩化アンモニウム水溶液上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し（５回）、ＭａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する
。標題化合物がシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル（７
：３）］後に淡黄色固体（９２０ｍｇ）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（
ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（７：３）、Ｒ_ｆ＝０．３９。

【００８６】 Ａ５．２−イソプロピルアミド−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアル
コール ＮａＢＨ_４（１４５ｍｇ、３．８３ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）中の
２−イソプロピルアミド−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（９
００ｍｇ、３．７９ミリモル）の溶液に徐々に加える。１０分間攪拌後、懸濁液
を０．１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）上に注ぎ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する
（３回）。有機相を合わせ、ＭａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
る。得られた残分を石油エーテル／酢酸エチル（６：４）を用いてクロマトグラ
フィーにより精製する。標題化合物が無色固体（８２０ｍｇ）として得られる。
ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（６：４）、Ｒ_ｆ ＝０．３０。

【００８７】 Ａ６．２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−イルアセト
ニトリル 塩化チオニル（１２ｍｌ）を２−イソプロピルアミド−３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンジルアルコール（８００ｍｇ、３．３４ミリモル）及び無水ＣＨ_２ Ｃｌ_２（９ｍｌ）の懸濁液に０℃で攪拌しながら徐々に加える。反応混合物を室
温に加温後、１時間攪拌し、次いで５０℃で更に２時間攪拌する。反応溶液を真
空中で濃縮し、次いでトルエンで共蒸発させる（３回）。得られた残分をＤＭＦ
（１５ｍｌ）中に溶解させ、１８−クラウン−６（１．１５ｇ、４．３４ミリモ
ル）及び無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＫＣＮ（２８２ｍｇ、４．３４ミリモル）
の溶液に滴加する。反応溶液を室温で一夜攪拌し、次いで半濃縮ＮａＣｌ水溶液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（５回）、ＭａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮する。更に精製するために、粗生成物をシリカゲルカラムを通して濾
過する［石油エーテル／酢酸エチル（７：３）］。標題化合物が無色結晶（５５
０ｍｇ）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢
酸エチル（７：３）、Ｒ_ｆ＝０．５０。

【００８８】 Ａ７．メチル４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキ
サゾール−４−イル）ヘプタン−１，７−ジカルボキシレート 無水テトラヒドロフラン１７ｍｌ中の２−イソプロピル−７−メトキシベンゾ
オキサゾール−４−イルアセトニトリル０．６５ｇ（２．８２ミリモル）及びＴ
ｒｉｔｏｎ Ｂ０．１３ｍｌの溶液を６５℃に１０分間加温し、次いでメチルア
クリレート２．４５ｍｌ（３１．４ミリモル）を４５℃で滴加する。溶液を２時
間加熱還流させる。冷却後、溶剤を真空中で濃縮し、残分を酢酸エチル３０ｍｌ
中に入れ、半飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物
（０．７５ｇ）が無色油状物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）
、石油エーテル／酢酸エチル（８：２）、Ｒ_ｆ＝０．５４。

【００８９】 Ａ８．メチル５−シアノ−５−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキ
サゾール−４−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート 水素化ナトリウム（パラフィン中６０％濃度）０．２１ｇ（５．２０ミリモル
）を１，２−ジメトキシエタン１８ｍｌ中の方法Ａ７により製造した化合物０．
７５ｇ（１．８６ミリモル）の溶液に加え、混合物を２時間還流下で攪拌する。
次いで室温に冷却し、メタノール２ｍｌ、次いで１Ｎ塩化水素酸５ｍｌを加え、
次いで混合物を蒸留水５０ｍｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾燥させる。カラムクロマト
グラフィーにより、標題化合物（０．６９ｇ）が無色結晶として得られる。ＴＬ
Ｃ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（８：２）、Ｒ_ｆ＝０
．４６。融点１５０℃。

【００９０】 Ａ９．１−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−イル
）−４−［１，３］ジチアン−２−イリデンシクロヘキサンカルボニトリル ２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（２．１ｍｌ、１１．０１ミリモル
）を無水ＴＨＦ（５６ｍｌ）中に溶解させ、攪拌しながら−７０℃に冷却する。
次いでｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（６．９ｍｌ、１．６モル溶
液の１１．１ミリモル）をガラス注射器により窒素雰囲気下で徐々に滴加し、混
合物を−４５℃で更に３０分間攪拌する。再び−７０℃に冷却後、無水ＴＨＥ（
３３ｍｌ）中の４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾオキ
サゾール−４−イル）シクロヘキサノン（１．５ｇ、４．８０ミリモル、化合物
３）の溶液を徐々に滴加する。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで室温に
徐々に加温する（約２時間）。後処理用に、反応溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ）
で希釈し、０．１Ｎ塩化水素酸（８０ｍｌ）で抽出する（２回）。有機相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させる。カラムクロマト
グラフィーにより、標題化合物（１．３４ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬ
Ｃ、シリカゲル（ガラス板）、石油エーテル／酢酸エチル（８５：１５）、Ｒ_ｆ ＝０．６。

【００９１】 商業上の利用 本発明による化合物は、貴重な薬理学的特性を有し、それによって商業上利用
することができる。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻
害薬（即ちタイプ４の）として、一方では気管支治療薬として（拡張により、ま
た呼吸数−又は呼吸駆動増加作用による気道閉塞の治療用に）及び血管拡張作用
による拡張性機能障害を取り除くために好適であるが、他方では特に、メディエ
ーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（ｐｌａｔｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａ
ｃｔｏｒ）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジ
ン、サイトカイン、インターロイキン、ケモキン、α−、β−及びγ−インター
フェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素基およびプロテアーゼにより媒介さ
せる、例えば気道（喘息予防）、皮膚、中枢神経系、腸、眼及び関節の炎症性障
害の治療用に好適である。これに関して、本発明による化合物は低毒性、良好な
腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療幅及び重い副作用がないことにより
優れている。

【００９２】 ＰＤＥ阻害特性により、本発明による化合物は人間及び動物医薬で治療薬とし
て使用することができ、ここで例えば、下記病気の治療及び予防用に使用するこ
とができる：種々の起源の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルゲン誘発）気道
障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚
症（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、毒性及び
アレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛
門性器部のかい痒症、円形脱毛症、肥大性瘢痕、円板状エリテマトーデス、小胞
性及び広範性膿皮症、内因性及び外因性アクネ、酒渣性アクネ及びその他の増殖
性、炎症性及びアレルギー性皮膚病；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出によ
る病気、即ち例えば関節炎タイプの障害（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎
、骨関節症及びその他の関節症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）
、移植片対宿主反応、移植拒絶反応、ショック症状［敗血症性ショック、エンド
トキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成
人呼吸困難症候群）］及び胃腸部位における広汎性炎症（クローン病及び潰瘍性
大腸炎）；上気道（咽頭、鼻）及び隣接部（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性
及び／又は慢性免疫不全反応に基づく障害、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎
、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；しかしＰＤＥ阻害
薬により治療することができる心臓の障害、例えば心不全又はＰＤＥ阻害薬の組
織弛緩作用により治療することができる障害、例えば腎石と関係のある腎臓及び
尿管の拡張性機能不全又は仙痛。更に、本発明による化合物は、尿崩症及び脳代
謝障害と関係のある障害、例えば脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー痴呆）、
多発性脳梗塞性痴呆又はＣＮＳの異常、例えば鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療の
ために使用することができる。

【００９３】 本発明のもう一つの目的は、前記病気の一つを患っているヒトを含む哺乳類の
治療法である。この方法は、病気の哺乳類に治療上有効であり、薬理学的に認容
な量の本発明による化合物１種以上を投与することから成る。

【００９４】 本発明のもう一つの目的は、病気、特に前記した病気の治療及び／又は予防に
使用するための本発明による化合物である。

【００９５】 本発明は、前記した病気の治療及び／又は予防に使用される医薬の製造用の本
発明による化合物の使用にも関する。

【００９６】 更に、本発明による化合物１種以上を含有する、前記した病気の治療及び／又
は予防用の医薬も本発明の目的である。

【００９７】 本発明のもう一つの目的は、慣用の二次包装、医薬を含有する一次包装（例え
ばアンプル又はブリスターパック）及び所望により、同封の栞から成る市販製品
であり、この医薬はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
４）に対する拮抗作用を示し、タイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラー
ゼと関係のある病気の症状を緩和に導き、タイプ４の環状ヌクレオチドホスホジ
エステラーゼと関係のある病気の予防又は治療用の医薬の適用が市販製品の二次
包装上及び／又は同封の栞に指示されており、この医薬は本発明による式Ｉの化
合物１種以上を含有する。二次包装、医薬を含有する一次包装及び同封の栞は当
業者がこの種の医薬に関して標準であると見なすものに相応する。

【００９８】 医薬は、自体公知であり、当業者に公知の方法で製造する。医薬として、本発
明による化合物（＝作用化合物）はそのものとして又は有利には製薬的佐剤と組
み合わせて、例えば錠剤、コート錠剤、カプセル、座剤、パッチ、乳剤、懸濁液
、ゲル又は溶液の形で使用され、作用化合物含分は有利には０．１〜９５％であ
る。

【００９９】 所望の製剤に好適である佐剤は、その専門知識に基づき当業者に公知である。
溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤及びその他の作用化合物賦形剤、例えば酸化
防止剤、分散剤、乳化剤、可溶化剤又は浸透促進剤を使用することができる。

【０１００】 気道障害の治療用に、本発明による化合物を吸入により投与するのが有利であ
る。このために、本発明による化合物を直接粉末（有利には微細形で）として又
は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液の噴霧により投与する。製剤及
び投与形に関しては、詳細は例えば欧州特許第１６３９６５号明細書を参照にさ
れたい。

【０１０１】 皮膚病の治療用に、本発明による化合物を特に局所適用に好適なような医薬の
形で投与する。医薬を製造するために、本発明による化合物（＝作用化合物）を
有利には好適な製薬的佐剤と混合し、更に加工して好適な製剤にする。好適な製
剤としては、例えば粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、オイル、軟膏、油脂軟膏、ク
リーム、パスタ、ゲル又は溶液が挙げられる。

【０１０２】 本発明による医薬は、自体公知の方法で製造される。作用化合物の用量は、Ｐ
ＤＥ阻害薬に慣用の強度に順ずる。従って、皮膚病治療用の局所適用形（例えば
軟膏）は、作用化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投
与のための用量は通常１日当たり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静
脈内）の場合の通常の用量は、１日に１ｋｇ当たり０．０３〜３ｍｇである。

【０１０３】 生物学的試験 細胞レベルのＰＤＥ４抑制の試験では、炎症性細胞の活性化が特に重要である
。例としては、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル
−フェニル−アラニン）−誘発超過酸化物製造が挙げられ、これはルミノール増
強化学発光として測定することができる［Ｍｃ Ｐｈａｉｌ ＬＣ、Ｓｔｒｕｍ
ＳＬ、Ｌｅｏｎｅ ＰＡ ａｎｄ Ｓｏｚｚａｎｉ Ｓ、Ｔｈｅ ｎｅｕｔｒ
ｏｐｈｉｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．“Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ”（１９９２、５７、４７〜７６）中；Ｃｏ
ｆｆｅｙ ＲＧ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク−バー
ゼル−香港）発行］。

【０１０４】 炎症性細胞、特に好中性および好酸性顆粒球、Ｔリンパ球、単球及びマクロフ
ァージ中の化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症増加メディエーターの分泌を
抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制するような物質である。ホスホジエステラーゼ
系のこのアイソエンザイムは、特に顆粒球中に現れる。その抑制により細胞内環
状ＡＭＰ濃度が増加し、従って細胞活性化が抑制される。従って本発明による物
質によるＰＤＥ４抑制は、炎症過程の抑制の中枢性指標である。（Ｇｉｅｍｂｙ
ｃｓ ＭＡ、Ｃｏｕｌｄ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｒｅｎｄｅｒ ｂｒｏｎ
ｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ？Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１９９２、４３、２０４１〜２０５１；Ｔｏｒｐｈｙ
ＴＪ その他、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
：ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
ａｓｔｈｍａ．Ｔｈｏｒａｘ １９９１、４６、５１２〜５２３；Ｓｃｈｕｄｔ
Ｃその他、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ：ａ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ＰＤＥ ３
／４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．“Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｔ
ｈｅｒａｐｙ”、３７９〜４０２、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂ
ａｓｅｌ １９９１；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃその他、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓ
ｅｓｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ
ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅ
ｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１、３４４、６８２〜
６９０；Ｔｅｎｏｒ Ｈ ａｎｄ Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ
ｔｉｓｓｕｅｓ ｂｙ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ．
“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”２１〜４０中
、“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
”、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６；Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ そ
の他、Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｐｅｃｔｓ
ｏｆ ｄｕａｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ３／４−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．
“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、１４７〜
１６０、“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６）。

【０１０５】 ＰＤＥ４活性の抑制 方法学論 活性試験は、微量滴定プレート（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’
ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８０、３１１、１９３〜１９８）に適
合させた、バウエル（Ｂａｕｅｒ）及びシュワーベ（Ｓｃｈｗａｂｅ）の方法に
より実施した。この試験でＰＤＥ反応は第１工程で行われる。第２工程で生じた
５’−ヌクレオチドは、Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘからの蛇毒の５’−ヌク
レオチダーゼにより開裂され、未変化のヌクレオシドとなる。第３工程で、ヌク
レオシドはイオン交換カラムで残りの基質から分離される。カラムを直接小ガラ
ス瓶中に抽出し、３０ミリモルの蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌを用い
て計測するためにこれにシンチレーター液２ｍｌを付加的に加える。

【０１０６】 本発明による化合物に関して測定した抑制値［抑制濃度−ｌｏｇ ＩＣ_５０（
モル／ｌ）］は、下記表Ａから得られ、表中、化合物の番号は実施例の番号に相
応する。

【０１０７】 表Ａ ＰＤＥ４活性の抑制

【０１０８】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴォルフ−リューディガー ウルリヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ ３ (72)発明者 ヘルマン アムシュラー ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル ホー エンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 ライヒェナウ ベルク ゲスレ ５ (72)発明者 ディーター フロッケルツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ベアーテ グッテラー ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アレ ンスバッハー シュトラーセ ６ベー (72)発明者 ウルリヒ ティーバウト ドイツ連邦共和国 コンスタンツ エッガ ー ヴィーゼ 14 (72)発明者 アーミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ハンス−ペーター クレイ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ディートリヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA02 CC01 CD03 CD06 4C063 AA01 BB01 CC78 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC70 GA02 GA09 MA01 MA02 MA04 MA05 NA06 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB35 ZC20 ZC55

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７ −シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は完全にか又は主として弗素置換
   のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ _７ −シクロアルキルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
   であり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、エチニル、カルボキシル、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−、＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ５であり、ここで、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、
   スルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）又はカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であ
   り、 Ｒ４は、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、ア
   ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、ヒド
   ロキシアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシア
   ミノカルボニルであり、 Ｒ５は、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシである］の化
   合物又はこの化合物の塩。
2. 【請求項２】 式中、 Ｒ１が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ又は完全にか
   又は主として弗素置換のＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５−シ
   クロアルキルメチル又はＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキルであり
   、 Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ_２−アルコキシ又はＣ
   _１〜Ｃ_２−アルコキシカルボニルであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−、＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ５であり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ
   ）_２−）又はカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル又は
   アミノカルボニルであり、 Ｒ５が、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシである、請求
   項１に記載の式Ｉの化合物又はこの化合物の塩。
3. 【請求項３】 式中、 Ｒ１が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ3〜Ｃ_５−シクロアルキルであり、 Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ又はメトキシであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−又は＞Ｃ＝Ｏであり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）又はスルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニ
   ルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの化合物の塩。
4. 【請求項４】 式中、 Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｒ３が、シアノであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−又は＞Ｃ＝Ｏであり、ここで、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニ
   ルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの化合物の塩。
5. 【請求項５】 式中、 Ｒ１が、メトキシであり、 Ｒ２が、メチル又はイソプロピルであり、 Ｒ３が、シアノであり、 Ａが、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ４）−又は＞Ｃ＝Ｏであり、 Ｂが、酸素（−Ｏ−）であり、 Ｒ４が、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はアミノカルボニ
   ルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの化合物の塩。
6. 【請求項６】 式中、 Ｒ１が、メトキシであり、 Ｒ２が、メチル又はイソプロピルであり、 Ｒ３が、シアノであり、 Ａが、酸素（−Ｏ−）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの化合物の
   塩。
7. 【請求項７】 病気治療の使用用の請求項１に記載の式Ｉの化合物。
8. 【請求項８】 慣用の製薬的佐薬及び／又は賦形剤と一緒の請求項１に記載
   の１種以上の化合物から成る医薬。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の気道疾患治療用の医薬の製造用の
   使用。