CZ20021310A3 - Bicyklické aminokyseliny jako farmaceutické přípravky - Google Patents

Description

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou bicyklické aminokyseliny použitelné v léčbě epilepsie, záchvatů slabosti, hypokinézy, kraniálních chorobných stavů, neurodegenerativních chorobných stavů, depresí, úzkosti, paniky, bolesti, artritidy, neuropatologických chorobných stavů a poruch spánku. Vynález se týká i způsobu přípravy konečných produktů a meziproduktů. Dále se týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce

H₂N—CHj—zCr-CHj—COOR, kde Ri je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a n je 4, 5 nebo 6, jsou popsány v patentu Spojených Států č. 4 024 17 5 a z něho vyloučeném patentu Spojených Států č. 4 087 544. Popsaná použití jsou: protektivní účinek proti křečím indukovaným thiosemikarbazidem, protektivní působení proti křečím vyvolaným kardiazolem, cerebrální onemocnění, epilepsie, záchvaty slabosti, hypokinéza a kraniální traumata a zlepšení cerebrálních funkcí. Sloučeniny jsou použitelné u geriatrických pacientů. Uvedené patenty jsou zahrnuty v předkládané přihlášce formou odkazu.

« 9

Podstata vynálezu

Předkládaným vynálezem je série nových bicyklických aminokyselin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a předléčiv aminokyselin.

Sloučeniny mají vzorce:

Γ² H2ⁿ °°2* ?°^2H I®²”

(CHjfe

IV kde n je celé číslo od 1 do 4, když existují stereocentra, každé centrum může být nezávisle R nebo S.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorců I až IV uvedených výše, kde n je celé číslo od 2 až 4.

Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I uvedeného výše. Obzvláště výhodné sloučeniny jsou následující:

(1α,6α,8β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina,

A {2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina.

Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vybrané z následujících:

(1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β){3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β){2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,5β){3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β){3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6α,8α)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7α,9α)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (Ια, 3β,5a) (3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β,5a)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6α,8β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, • · (Ια, 7α,9β)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, ((IR, 3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, {(1Ξ, 3S, 6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((IR,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR,5R,7aS)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aR,5Ξ,7αΞ)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS, 5S, 7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3αΞ , 5R, 7ocR) -5-aminomethyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ((2R,4aS,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2Ξ,4aS,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová ··

kyselina, ( (2S, 4aR, 8ocS) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ( (2R, 4aR, 8ccS) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ((2R,4αΞ,9aR)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2S,4αΞ,9aR)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2S,4aR,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ( (2R, 4otR, 9aS) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((IR,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ({IR,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S, 3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (IR,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo(4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, • ·

( (3aR,5R,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aR,5S,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS,5S,7aS)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS, 5R, 7aS)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((2R,4aR,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aS,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aR,8aS)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R, 4<xS, 8aS) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ((2R,4aR,9aR)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ( (2S, 4aR, 9aR) -2-aminoinethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ( (2S, 4ctS, 9aS) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl octová kyselina, a ((2R,4aS,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné v léčeni celé řady chorobných stavů. Chorobné stavy zahrnuji: epilepsii, záchvaty slabosti, hypokinézu, kraniální chorobné stavy, neurodegenerativni chorobné stavy, depresi, úzkost, paniku, * ·

bolest, neuropatologické chorobné stavy a poruchy spánku.

Meziprodukty použitelné v přípravě konečných produktů jsou také zahrnuty v rozsahu vynálezu.

Podrobný popis

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejich předléčiva a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jak bylo definováno výše ve vzorcích I až IV.

Farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučenin vzorců I až VIII uvedených výše jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu.

Způsoby použití sloučenin podle vynálezu jako přípravků pro léčení epilepsie, záchvaty slabosti, hypokinézy, kraniálních chorobných stavů, neurodegenerativních chorobných stavů, depresí, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických chorobných stavů, poruch spánku a premenstruačního syndromu jsou součástí vynálezu.

Protože aminokyseliny jsou amfoterní, farmakologicky kompatibilní soli, když R je atom vodíku, mohou být soli vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčný, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Z výchozích odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů jsou tvořeny soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík nebo vápník. Mohou také být připraveny soli s kvartérními amoniovými ionty, například s iontem tetramethylamonia.

Předléčiva („prodrugs) sloučenin I až VIII jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu. Estery aminoacylglykolové a mléčné kyseliny jsou známy jako předléčiva aminokyselin (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Karbonylová skupina aminokyselin může být esterifikována známým způsobem. V oboru jsou známy předléčiva a tzv. „měkké léky („soft drugs)(Palomino E., Drugs of the Future, 1990, 15(4): 361-368). Poslední dvě citace jsou tímto zahrnuty formou odkazu.

Účinnost perorálně podávaného léku je závislá na účinném transportu léku přes slizniční epitel a jeho stabilitě v enterohepatickém oběhu. Léky, které jsou účinné po parenterálním podávání, ale méně účinné perorálně nebo jejichž plazmatický poločas je považován za příliš krátký, mohou být chemicky modifikovány do formy předléčiva.

Předléčivo je lék, který byl nejdříve chemicky modifikován a může být biologicky inaktivní v místě svého působení, ale který může být degradován nebo modifikován jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo způsoby na základní biologicky aktivní formu.

Tento chemicky modifikovaný lék nebo předléčivo by měl mít odlišný farmakokinetický profil od základního léku, umožňující snadnější absorpci přes slizniční epitel, lepší tvoření solí a/nebo lepší rozpustnost, zlepšenou systémovou stabilitu (například pro zvýšení plazmatického poločasu). Tyto chemické modifikace mohou být:

1) Esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny například esterázami nebo lipázami. Co se týče esterových derivátů, ester je derivován ze skupiny karboxylové kyseliny lékové molekuly známým způsobem. Co se týče amidových derivátů, amid může být derivován ze skupiny karboxylové kyseliny nebo aminoskupiny lékové molekuly známým způsobem.

2) Peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteinázami. Peptid může být kondenzován • « • · k lékové molekule prostřednictvím vytvoření amidové vazby s aminoskupinou nebo skupinou karboxylové kyseliny lékové molekuly známým způsobem.

3) Deriváty, které se akumulují v místě účinku přes membránovou selekci formy předléčiva nebo modifikované formy předléčiva.

4) Kterákoliv kombinace 1 až 3.

Současný výzkum v pokusech na zvířatech ukázal, že perorální absorpce určitých léků mohou být zvýšena přípravou měkkých kvartérních solí. Kvartérní sůl je nazývána měkká kvartérní sůl, protože na rozdíl od normálních kvartérních solí, např. R-N⁺(CH₃)3, může uvolňovat účinný lék hydrolýzou.

Měkké kvartérní soli mají použitelné fyzikální vlastnosti ve srovnání se základním lékem nebo jeho solemi. Rozpustnost ve vodě může být zvýšena ve srovnání s jinými solemi, jako je například hydrochlorid, ale důležitější může být zvýšená absorpce léku ze střev. Zvýšená absorpce je pravděpodobně způsobená skutečností, že měkká kvartérní sůl má vlastnosti surfaktantu a je schopná tvořit micely a unionizované iontové páry se žlučovými kyselinami apod., které jsou schopné proniknout střevním epitelem účinněji. Předléčivo je po absorpci rychle hydrolyzováno za uvolňování účinného základního léku.

Určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách, jakož i v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydratovaných forem, ekvivalentní nesolvatovaným formám a předpokládá se, že jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.

Určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají jedno nebo více chiráiních center a každé centrum může existovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Předkládaný vynález

zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy, jakož i jejich vhodné směsi. Například sloučenina z příkladu 2 je směs všech čtyř možných stereoizomerú. Sloučenina z příkladu 6 je jeden z izomerů. V těch sloučeninách, kde lze definovat konfiguraci, může být konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu R nebo S.

Byl použit vazebný test s radioligandem s použitím [³H] gabapentinu a α2δ podjednotky pocházející z prasečí mozkové tkáně (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J. , Thurlow R. , Woodruff G.N., The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds the α2δ Subunit of a Calcium Channel, J. Biol. Chem., 1996, 271:5879-5776).

Tabulka 1

Sloučenina Struktura _α2δ vazebná

( + /-)-(Ια, 5β) (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina

>10

4

Tabulka 1 (pokračování)

Sloučenina Struktura α2δ vazebná

((1α,3β,5α)(3-amino- HC^C NOj methylbicyklo[3.2.0)hept- [ J

-3-yl) octová kyselina

0.332 ((Ια, 3β,5α)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina

Tabulka 1 výše ukazuje vynálezu k α2δ podjednotce.

Sloučeniny podle s Neurontinem®, prodávaným chorobných stavů, jako

vazebnou afinitu sloučenin podle vynálezu jsou srovnávány lékem účinným . v léčbě takových je epilepsie. Neurontin® je ·· ** * • · · i · :

• · * · « « · ♦ · · • · · * • ···» *< ·Λ·* »»** • · · • · · < · · • * ♦ · ♦ · ··

1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina strukturálního vzorce

V tomto testu je koncentrace gabapentinu (Neurontin®) přibližně 0,10 až 0,12 μΜ. Proto se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu, projevují farmakologické vlastnosti srovnatelné s gabapentinem. Například jako přípravky pro léčbu křečí, úzkosti a bolesti.

Předkládaný vynález se také týká terapeutického použití sloučenin mimetik jako přípravků pro neurodegenerativní chorobné stavy.

Tyto neurodegenerativní chorobné stavy jsou například Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální skleróza.

Předkládaný vynález se také týká léčení neurodegenerativních chorobných stavů nazývaných akutní mozková poranění. Ty bez omezení zahrnují mrtvici, poranění hlavy a asfyxii.

Mrtvice se řadí k cerebrálním vaskulárním chorobám a může také být nazývána jako cerebrální vaskulární příhoda (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální tak globální ischémii. Jsou také zahrnuty přechodné cerebrální ischemické záchvaty a jiné cerebrální vaskulární problémy doprovázené cerebrální ischémii. Pacient podstupuje specificky endarterektomii karotid nebo jiné obecné cerebrovaskulární nebo vaskulární chirurgické výkony nebo diagnostické vaskulární postupy včetně cerebrální angiografie apod.

• · «

« * «·«· *· ·*t · · « ·· «··· « ««re b 9 9 «

4* ··

Další Příhody jsou poranění hlavy, míšní traumata nebo poškození od globální anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenze, jakož i podobná poškození pozorovaná během pochodů, jejichž příčinami jsou embolie, hyperfúze a hypoxie.

Předkládaný vynález je použitelný u řady příhod, například během chirurgického výkonu kardiálního bypassu, v případech intrakraniálního krvácení, při perinatální asfyxii, při srdeční zástavě a stavu epilepticus.

Bolest se týká akutní, jakož i chronické bolesti.

Akutní bolest je obvykle trvá krátkodobě a je sdružena s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a alodynie.

Chronická bolest je obvykle definována jako bolest trvající od 3 do 6 měsíců a zahrnuje somatické bolesti a psychogenní bolesti. Další bolest je nociceptivní.

Ještě další bolest je způsobena poraněním nebo infekcí periferních senzorických nervů. To bez omezení zahrnuje bolest při traumatu periferních nervů, infekci herpetickým virem, diabetes mellitus, kauzalgie, avulze plexu, neurom, bolest po amputaci končetiny a vaskulitidu. Neuropatická bolest je také způsobena poškozením nervů při chronickém alkoholismu, infekci virem HIV, hypotyreóze, urémii nebo avitaminózách. Neuropatická bolest bez omezení zahrnuje bolest způsobenou poraněním nervu, jako například bolest, kterou trpí diabetici.

Psychogenní bolest je ta, která nastává bez organické příčiny, jako například bolest dolní části zad, atypická bolest obličeje a chronické bolesti hlavy.

Jiné typy bolesti jsou: zánětlivá bolest, osteoartrítická bolest, bolest troj klaného nervu, bolest při karcinomu, diabetická neuropatie, syndrom neklidných nohou, akutní herpetická a postherpetická neuralgie, kauzalgie, avulze brachiálního plexu, okcipitální neuralgie, dna, fantomová bolest po amputaci končetiny, pálení a jiné formy neuralgie, neuropatického a idiopatického bolestivého syndromu.

Zkušený lékař je schopen určit vhodnou situaci, ve které u pacientů, kteří jsou v riziku onemocnění například mrtvicí, jakož i již trpících mrtvicí, přichází v úvahu aplikace léčiv podle předkládaného vynálezu.

Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné v léčbě deprese. Deprese může být důsledek organické nemoci, sekundární ke stresu sdruženému s osobní ztrátou nebo idiopatického původu. Existuje silný sklon k familiálnímu výskytu některých forem deprese svědčící pro materiální příčinu alespoň některých forem deprese. Diagnóza deprese je stanovena primárně kvantifikací změn nálady pacientů. Tato hodnocení nálady jsou obecně prováděna lékařem nebo kvantifikována neuropsychologem s použitím ověřených bodovacích stupnic, jako je například škála pro hodnocení deprese „Hamilton Depression Rating Scale nebo psychiatrická škála „The Brief Psychiatrie Rating Scale. Byly vyvinuty četné jiné stupnice pro kvantifikaci a měření stupně změny nálad u pacientů s depresí, jako například insomnie, potíže s koncentrací, nedostatek energie, pocity bezcennosti a viny. Standardy pro diagnózu deprese, stejně jako všech psychiatrických diagnóz, jsou sebrány v práci Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (čtvrté vydání) nazývané jako DSM-IV-R manuál publikované American Psychiatrie Association, 1994.

GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice vypadá pravděpodobné, že GABA mimetika by mohla snížit nebo inhibovat cerebrální funkci a mohla by proto zpomalovat funkce a vyvolat pokles nálady vedoucí k depresi.

• ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou vyvolat antikonvulzivní účinek prostřednictvím zvýšení nově tvořené GABA v synaptickém spojení. Jestliže gabapentin opravdu zvyšuje hladinu GABA nebo účinnost GABA v synaptickém spojení, pak může být klasifikován jako GABA mimetikum a může snížit nebo inhibovat cerebrální funkce a může tudíž zpomalovat funkce a vyvolat pokles nálady vedoucí k depresi.

Skutečnost, že agonista GABA nebo GABA mimetikum by mohlo fungovat přesně naopak zvýšením nálady a tak být antidepresivum, je nový koncept, odlišný od doposud převažujícího názoru na aktivitu GABA.

Očekává se také, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné v léčbě úzkosti a paniky, jak prokázáno pomocí standardních farmakologických postupů.

Materiál a metody

Hyperalgézie indukovaná karageninem

Prahy nociceptivního tlaku byly měřeny v tlakovém testu na tlapce laboratorního potkana s použitím přístroje na měření analgetických podnětů („analgezimetr) (metoda dle RandallSelitto: Randall L.O. And Selitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 4: 409-419). Samci laboratorních potkanů kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 70-90 g byli na tomto aparátu cvičeni před testovacím dnem. Na zadní tlapku každého laboratorního potkana byl postupně aplikovaný tlak a nociceptivní prahy byly určovány jako tlak (v gramech) nutný pro vyvolání odtažení tlapky. Byl použit mezní bod 250 g, aby se předešlo jakémukoliv tkáňovému poškození na tlapce. V den testu byla odebrána dva až tři základní měření před tím, než • · « · ·

bylo zvířatům podáno 100 μΐ 2% karageninu intraplantární injekcí do pravé zadní tlapky. Nociceptivní prahy byly stanoveny znovu 3 hodiny po podání karageninu, aby se prokázalo, že zvířata projevovala hyperalgézii. Zvířatům byl podáván buď gabapentin (3 až 300 mg, s.c.), morfium (3 mg/kg, s.c.) nebo fyziologický roztok 3,5 hodiny po podání karageninu a nociceptivní prahy byly vyšetřeny ve 4, 4,5 a 5 hodin po podání karageninu.

Ve výše uvedeném modelu hyperalgézie indukované karagenanem byl testovaný hydrochlorid (R)-2-azaspiro[4,5]dekan-4-karboxylové kyseliny. Sloučenina byla dávkována perorálně v dávce 30 mg/kg a 1 hodinu po podání dávky poskytla procento maximálního možného účinku (MPE) 53 %. V 2 hodiny po podání dávky poskytla jenom 4,6 % MPE.

Tonické záchvaty indukované semikarbazidem

Tonické záchvaty u myší byly indukovány subkutánním podáváním semikarbazidu v dávce 750 mg/kg. Byla zaznamenávána latence k tonické extenzi předních tlapek. Každá myš, která neměla křeče během 2 hodin po podání semikarbazidu, byla považována za ochráněnou a bylo udáváno maximální skóre latence 120 minut.

Zvířata

Samci laboratorních potkanů kmene Hooded Lister o hmotnosti 200 až 250 g byli získáni od firmy Interfauna (Huntingdon, UK) a samci myší TO o hmotnosti 20 až 25 g byli získáni od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK) . Oba druhy hlodavců byly umístěny ve skupinách po šesti. Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) o hmotnosti mezi 280 a 360 g, chovaných v Manchester University Medical School (Manchester, UK) bylo • · umístěno v párech. Všechna zvířata byla umístěna v cyklu 12 hodin světlo/tma (světla rozsvícena v 07,00 hodin) a s jídlem a vodou ad libitum.

Podávání léku

Léky byly podávány buď intraperitoneálně (IP) nebo subkutánne (SC) 40 minut před testem v objemu 1 ml/kg pro laboratorní potkany a kosmany a 10 ml/kg pro myši.

Krabice světlo/tma pro myši

Přístroj je krabice s otevřeným vrškem, 45 cm dlouhá, 27 cm široká a 27 cm vysoká, rozdělená na malý (2/5/) a velký (3/S) prostor přepážkou, která dosahovala 20 cm nad zdi (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validatiori as a model of anxiety,’’ Pharmacol. Biochem. Behav., 1989, 32: 777-785).

Uprostřed přepážky na úrovni podlahy je otvor o velikosti 7,5 x 7,5 cm. Malý prostor je malován černou a velký prostor bílou barvou. Bílý prostor je osvětlen 60W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena červeným světlem. Každá myš byla testována vložením doprostřed bílé plochy a bylo jí umožněno zkoumat nový prostředí po dobu 5 minut, čas strávený na osvětlené straně byl měřen (Kilfoil T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice, Neuropharmacol., 1989, 28: 901-905) .

Zvýšený X-labyrint pro laboratorní potkana

Standardní zvýšený X-labyrint (Handley S.L., et al., Effects of alpha adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' motivated behavior, Naunyn« to to *

Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984, 327: 1-5), byl automatizován, jak bylo popsáno dříve (Field, et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety, Br. J. Pharmacol., 1991, 102(Suppl.): 304P). Zvířata byla umístěna uprostřed X-labyrintu obličejem do jednoho z otevřených ramen. Pro určení anxiolytických účinků vstupy a čas strávený na konci polovin otevřených ramen byl měřen během 5 minutového testovacího období (Costall, et al., Use of the elevated plus maze assess anxiolytic potential in the rat, Br. J. Pharmacol., 1989, 96(Suppl·.): 312p).

Test chování kosmana při ohrožení člověkem

Celkový počet postojů, které zvíře zaujímalo při vystavení podnětu ohrožení (člověk stojící přibližně v 0,5 m vzdálenosti od klece kosmanů a hledící přímo do očí zvířete) byl zaznamenáván během 2-minutového testovacího intervalu. Postoje, které zvíře zaujímá, jsou zahmouřené pohledy, poloha ocasu, pachové značkování klece, ježení srsti (piloerekce), stažení a zakulacení hřbetu. Každé zvíře bylo v testovací den exponováno podnětu ohrožení dvakrát před a po podání léku. Rozdíl mezi dvěma skóre byl analyzován s použitím jednofaktorové analýzy variace následované Dunnettovým t-testem. Všechny léky byly podávány SC alespoň 2 hodiny po prvním (kontrolním)podnětu ohrožení. Čas před podáním léku byl u každé sloučeniny 40 minut.

Konfliktní test s laboratorním potkanem

Laboratorní potkan byl cvičen, aby stiskl páčku pro potravinovou odměnu v operační komůrce. Plán sestával ze střídání čtyř 4minutových období bez trestu na variabilní interval 30 sekund signalizovaných tím, že komůrka byla osvětlena, a tří 3minutových období s trestem ve fixním poměru

(aplikace šoku do končetiny současně s potravou) signalizovaných tím, že světla v komůrce byla zhasnuta. Míra šoků do končetiny byla upravena pro každého potkana tak, aby bylo získáno přibližně 80% až 90% potlačení odpovědi ve srovnání s odpovědí bez trestu. V nácvikových dnech potkani dostávali vehikulum - fyziologický roztok.

Model antikonvulzivní účinnosti na DBA2 myších

Všechny postupy byly uskutečněny ve shodě s intrukcemi pro péči o laboratorní zvířata „NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals podle protokolu schváleného výborem pro zacházení se zvířaty (Parke-Davis Animal Use Committee). Samci DBA/2 myšíve stáří 3 až 4 týdnům byli získáni z Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Bezprostředně předtím, než byla testována antikonvulzivní účinnost byly myši umístěny na drátěném pletivu velikosti čtverce 10,16 cm (4palce), zavěšeném na ocelové tyči. Drátěný čtverec byl pomalu otáčen o 180 ° a myši byly pozorovány po dobu 30 sekund. Jakákoliv nyš spadlá z mřížky byla hodnocena jako ataktická (Coughenour I.L., McLean J.R., Parker R.B., A new device for the rapid measurement of impaired motor

Biochem. Behav, 1977, 6(3): 351-3), uzavřené akrylové plastové komory přibližně 30 cm) s vysokofrekvenčním reproduktorem (průměr 4 cm) v centru vrchního víka. Generátor zvukového signálu (Protek model B-810) byl použit k vytváření spojitého sinusoidálního tónu, který byl stažen lineárně s frekvencí mezi 8 kHz a 16 kHz jednou každých 10 msec. Průměrná hladina zvukového tlaku (SPL) během stimulačního intervalu byla přibližně 100 dB v úrovni podlahy komory. Myši byly umístěny uvnitř komory a ponechány přizpůsobit se pro jednu minutu. DBA/2 myši ve skupině ošetřené vehikulem reagovaly na zvukový podnět (aplikovaný až do tonické extenze nebo nejdéle po 60 function in mice, Pharm. Myši byly umístěny do (21 cm výška, průměr

sekund) charakteristickým sledem záchvatů, který tvořilo divoké pobíhání následované klonickými záchvaty a později tonická extenze, a nakonec zástav dýchání a smrt u 80 % nebo více myší. U myší ošetřených vehikulem celý sled záchvatů až do respirační zástavy trval přibližně 15 až 20 sekund. Výskyt všech záchvatových fází u myší ošetřených lékem a vehikulem byl zaznamenán a výskyt tonický záchvatů byly použit pro výpočet hodnoty ED50 antikonvulzivního účinku užitím probitové analýzy (Litchfield J.T., Wilcoxon F. A simplified method for evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol., 1949, 96: 99-113) . Myši byly použit jen jednou pro testování každé dávky. Skupiny DBA/2 myší (n = 5 až 10 na dávku) byly testována na zvukem indukované záchvatové reakce 2 hodiny (předem určený čas vrcholu účinku) po perorálním podáni léku. Všechny léky podávané v této studii byly rozpuštěny v destilované vodě a podávány perorální žaludeční sondou v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Sloučeniny, který jsou nerozpustné, byly resuspendovány v 1% karboxymethocelulóze. Dávky byly vyjádřeny jako hmotnost účinné složky léku.

Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou také použitelné v léčení bolesti a panických chorobných stavů (Am. J. Pain Manag., 1995,.5: 7-9).

Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou také použitelné v léčení maniakálních symptomů, akutní nebo chronické, jednorázové nebo periodické deprese. Předpokládá se, že budou použitelné v léčení a/nebo prevence bipolárních poruch (patent Spojených Států č. 5 510 381).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a podávány v celé řadě perorálních a parenterálních lékových forem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy podávány injekcí, tj . intravenózně, intramuskulárně, • «φ φφ ** ·· ·ΦΦ* φφφφ β » φ φ φφ « φ φφφ φφφφ • φφφφ φφφ· φ • φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ * φφ intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány inhalací, například intranazálně. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány transdermálně. Odborníkům je zřejmé, že následující lékové formy mohou zahrnovat jako účinnou složku buď sloučeninu vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.

Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky s práškem, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou také fungovat jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, rozvolňovadla tablet nebo opouzdřovací látky.

V práškách je nosič jemně mletá pevná látka, ve směsi s jemně mletou účinnou složkou.

která je

V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti a stlačena do požadovaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují pět nebo deset až přibližně sedmdesát procent účinné sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, sacharid, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo, apod. Termín přípravek zahrnuje formulaci účinné sloučeniny s opouzdřovací látkou jako nosičem za vzniku tobolky, ve které je účinná složka, s jiným nosičem nebo bez něho, obklopena nosičem, který je tak s ni ve spojení. Podobně jsou zahrnuty oplatky s práškem a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky s práškem ** 444J • ••4 4 4*· ·· « • 4 4 4 44·· • 4 4 4 4 * 4 4 « 4

4» 4 · 4 4 · · 4

4······ ♦· 9··· ·· 44 a pastilky mohou být použity jako pevné lékové formy vhodné k perorálnimu podáváni.

Pro přípravu čípků je nejdříve roztaven vosk s nízkou teplotou táni, jako například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a účinná složka je v něm homogenně dispergována, třeba mícháním. Roztavená homogenní směs je pak nalita do forem příhodných velikostí, ponechána vychladnout a tím ztuhnout.

Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Kapalné přípravky pro parenterální injekci mohou být formulovány v roztoku ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.

Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizujících činidel a zahušťovadel, jak je žádoucí.

Vodný suspenze vhodné k perorálnimu použití mohou být vyrobeny dispergováním jemně mleté účinné složky ve vodě s viskózní látkou, jako například přírodní nebo syntetickou gumou, pryskyřicemi, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou a jinými známými suspendujícími činidly.

Jsou také zahrnuty pevné přípravky, u kterých se krátce před použitím předpokládá konverze na kapalné přípravky pro perorální podávání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné složky obsahovat barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla, apod.

formě.

dávky léková

Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové lékové V takové formě je přípravek rozdělen na jednotkové obsahující vhodné množství účinné složky. Jednotková forma může být balený přípravek, balíček obsahující • A ♦ · * A jednotlivá množství přípravku, jako například balené tablety, tobolky a prášky v lahvičkách nebo ampulkách. Jednotková léková forma může také být samotná tobolka, tableta, oplatka s práškem nebo zdravotní bonbon nebo to může být vhodný počet kterékoliv z nich v balené formě.

Množství účinné složky v jednotkové dávce přípravku může být změněno nebo upraveno od 0,1 mg do 1 g podle konkrétní aplikace a účinnosti účinné složky. V lékařském použití může být lék podáván třikrát denně, jako například tobolky po 100 nebo 300 mg. Je-li žádoucí může přípravek také obsahovat další kompatibilní terapeutické přípravky.

Při terapeutickém použití jsou sloučeniny použité ve farmaceutickém způsobu podle tohoto vynálezu podávány v počáteční dávce přibližně 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Je výhodný denní rozsah dávek přibližně 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg. Nicméně dávky mohou být měněny v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Stanovení řádné dávky pro konkrétní situaci je v mezích dovednosti v oboru. Obecně je léčba započata s menšími dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje o malá navýšení, dokud není dosaženo optimálního účinku v daných podmínkách. Pro pohodlí může být celková denní dávka rozdělena a je-li žádoucí, podávána po částech během dne.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález a nijak neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid (±)-(lct, 6β) (2-aminomethyloktahydroinden-2-yl) octové kyseliny

Krok (i)

0,11 mg (2,7 mmol) hydridu sodíku bylo mícháno s 5 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Bylo po kapkách přidáváno 0,5 ml triethylfosfonoacetátu a roztok byl míchán po dobu 10 minut. Za míchání bylo po kapkách přidáno 0,37 g (7,7 mmol) ketonu v 5 ml THF a ponecháno ohřát se na teplotu místnosti. Po 18 hodinách byla reakční směs separována mezi 80 ml vody a 3 x 20 ml diethyletheru. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií (křemičitan, směs heptanu a EtOAc 19:1)za vzniku 0,34 g (62 %) esteru jako bezbarvého oleje:

NMR (CDC1₃) (400 MHz): 1,05-1,29 (9H, m, kruhové protony +

CH3) , 1,76-1,78 (2H, m, kruhové protony), 1,87-1, 97 (2H, m, kruhové protony), 2,0-2,16 (2H, m, kruhové protony), 2,51-2,56 (1H, dd, J = 5,7, 27,5 Hz, kruhové protony), 3,12-3,18 (1H, dd, J = 5,4, 18,8 Hz, kruhové protony), 4,12-4,20 (2H, m, CH₂) , 5,77 (1H, s, CH). ΜΞ (ES⁺) m/e 209 [M + H]⁺ 100%.

Krok (ii)

0,34 g (1,63 mmol) esteru bylo rozpuštěno v 5 ml THE za míchání v argonové atmosféře. Bylo přidáno 0,25 ml nitromethanu a reakční směs byla zahřívána na 60°C. K horkému roztoku bylo po kapkách přidáváno 2,3 ml TBAF po dobu 1 hodiny a mícháno po dobu 4 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi 2N HCl a diethylether a diethyletherová vrstva byla promyta solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií (křemičitan, směs heptanu. a EtOAc, 19:1), za vzniku 0,264 g (60 %) produktu jako bezbarvého oleje.

NMR (CDC1₃) (400 MHz): δ 0, 97-1,30 (11H, m, kruhové protony + CH3) , 1,73-1, 95 (6H, m, 2 x CH + 4 kruhové protony), 2,5 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH₂CO₂Et) , 2,7 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH₂CO₂Et) , 4,12-4,18 (2H, m CH₂) , 4,49-4,51 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH₂NO₂) ,

4,73-4,75 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH₂NO₂) .

Krok (iii)

0,24 g (0,9 mmol) nitroesteru bylo rozpuštěno v methanolu s nikl-houbou. Reakce byla sycena vodíkem při tlaku 344,7 kPa (50 psi), ve 30°C po dobu 15 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku produktu 0,18 g (85%) jako žluté pevné látky. Tento produkt byla směs laktamu a aminoesteru.

·· * · · · 9 · «· * · · ♦ 9 ·· 9«

Krok (iv)

Aminoester byl nabrán do 5 ml 6N HC1 a 2,5 ml dioxanu a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Roztok

byl promyt 3	x 5 ml	dichlormethanu a	vodná frakce	byla
evaporována ve	vakuu za	vzniku 0,196 g	(99%) produktu	j ako
bezbarvé pevné	látky.
XH NMR (DMSO)	(400 MHz):	δ 0,86-1,04 (2H,	m) , 1,08-1,17	(6H,

m), 1,60-1,78	(6H, m) ,	2,35-2,39	(1H, d, J =16	Hz,	ch2co2h) ,
2,46 (1H, m,	CH2CO2H) ,	2,83-2,87	(1H, d, J =13	Hz,	CH2NH2) ,
2,97-3,00 (1H,	d, J =13	Hz, CH2NH2)	, 7,91 (2H, bs,	NH2)

MS (ES⁺) m/e 212 [M + H]⁺ 100%.

HPLC, Prodigy C18 kolona, 5% směs methanolu a acetonitrilu. Retenční čas = 3,00 minuty a čistota 99 %.

Příklad 2

Hydrochlorid (±)-(1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octové kyseliny

(iv)

Krok (i)

0,6 g (14,5 mmol) hydridu sodíku bylo mícháno s 50 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Bylo po kapkách přidáváno 2,9 ml triethylfosfonoacetátu a roztok byl míchán po dobu 10 minut. Za míchání bylo po kapkách přidáno 1,8 g (14,5 mmol) ketonu v 10 ml THF a ponecháno ohřát se na teplotu místnosti. Po 18 hodinách byla reakční směs separována mezi 250 ml vody a 3 x 50 ml diethyletheru. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií (křemičitan, směs heptanu a EtOAc 19:1) za vzniku 1,95 g (69 %) esteru jako bezbarvého oleje:

NMR (CDC1₃) (400 MHz): δ 1,14-1,19 (2H, m, CH₂) , 1,25-1,29 (3H, m, CH₃), 1,55-1,79 (4H, m, 2 x CH₂) , 2,03-2,10 (4H, m, 2 x CH₂), 2,45-2,55 (1H, dd, CH), 3,05-3,15 (1H, dd, CH), 4,12-4,17 (2H, q, J = 7,3, 14,4 Hz, COCH₂) , 5,76 (1H, m, CH).

Krok (ii)

1,9 g (10 mmol) esteru bylo rozpuštěno v 15 ml THF za míchání v argonové atmosféře. Bylo přidáno 1,4 ml nitromethanu a reakční směs byla zahřívána na 60^eC. K horkému roztoku bylo po kapkách přidáváno 14 ml TBAF po dobu 1 hodiny a mícháno po dobu 5 hodin. Reakční směs byla separována mezi 2N HCl a diethylether, a pak byla etherová vrstva promyta solankou. Diethylether byl odstraněn ve vakuu za vzniku oranžového oleje, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií (křemičitan, směs heptanu a EtOAc, 19:1) za vzniku 1,59 g (64 %) produktu jako bezbarvého oleje.

^:Η NMR (CDC1₃) (400 MHz): 8 1,14-1,31 (7H, m, CH₃ + kruh protonů), 1,64-1,72 (5H, τη, kruhové protony), 1, 03-1,09 (1H, m, kruhové protony), 2,00-2,05 (2H, m, kruhové protony), 2,572,61 (1H, d, J =16,4 Hz, CH₂CO₂Et) , 2,71-2,75 (1H, d, J = 16,4

• · · ·

Hz, CH₂CO₂Et), 4,12-4,18 (2H, q, J = 7,1, 14,2 Hz, OCH₂CH₃) ,

4,56-4,59 (1H, d, J = 1.1,5 Hz, CH₂NO₂) , 4,77-4,80 (1H, d, J =

11,5 Hz, CH₂NO₂) .

IR (čistý) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm’¹.

Krok (iii)

1,59 g (5,9 mmol) nitroesteru bylo rozpuštěno ve 40 ml methanolu s nikl-houbou. Reakce byla sycena vodíkem při tlaku 344, 7 kPa (50 psi) , ve 30^eC po dobu 5 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,08 g (97 %) laktamu jako špinavě bílé pevné látky.

^JH NMR (CDCI3) (400 MHz): δ 1,08-1,11 (2H, m, kruhové protony), 1,23-1,28 (2H, m, kruhové protony), 1,62-1, 68 (4H, m) , 1,821,89 (2H, m) , 2, 00-2,06 (2H, m) , 2,30-2,40 (2H, m, CH₂CO) ,

3,29-3,30 (2H, M, CH₂NH), 5,45 (1H, bs, NH).

MS (ES⁺) m/e 180 [M + H]⁺ 3%, 359 [2M + H]⁺ 21 %, 381 [2M + Na]⁺ 100%.

Krok (iv)

Laktam byl nabrán do 20 ml 6N HC1 a 8 ml dioxanu a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Roztok byl promyt 3 x 10 ml dichlormethanu a vodná frakce byla evaporována ve vakuu za vzniku 0,65 g (84%) produktu jako bezbarvé pevné látky.

¹H NMR (DMSO) (400 MHz): δ 1,0-1,18 (4H, m, kruhové protony),

1,52-1,72 (6H, m, kruhové protony), 1,95-2,02 (2H, m, kruhové protony), 2,33-2,67 (2H, m, CH₂CO₂H) , 2, 90 2,94 (1H, d, J=12,9 Hz, CH₂NH₂), 3,00-3,03 (1H, d, J =12,7 Hz, CH₂NH₂) , 7,94 (2H, bs, NH₂) .

MS (ES ⁺ ) m/e 198 [M + H]⁺ 100%.

LCMS (ELSD) kolona Prodigy ODS3 50 mm x 2 mm, 5%-50% MeCN/H₂O. Retenční čas = 2,30 minuty, změřená hmotnost = 198. 100% čistota.

Příklad 3

Hydrochlorid (1α,3α,5α) (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl) octové kyseliny

Krok (i)

K suspenzi 0,45 g (11,3 mmol) NaH ve 25 ml THF, v 0°C v argonové atmosféře, bylo pomalu přidáváno po dobu -10 minut 2,3 ml (11,6 mmol) triethylfosfonoacetátu, pak následovalo 1,29 g (10,4 mmol) 5 ve 2 x 3 ml THF. Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a ponechána za míchání po dobu 4 hodin, po kterých byla naředěna 100 ml vody, extrahována 2 x 200 ml etheru, promyta 50 ml saturované solanky a usušena « « · 4 (MgSO₄) . Chromatografie na koloně (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) poskytla 1,75 g (86 %) produktu jako bezbarvého oleje,.

IR (tenká vrstva) (cm¹) v = 2964, 1713, 1655, 1371,1208, 1125, 1040.

^XH NMR (CDC13) : δ 5,72 (1H, m) , 4,14 (2H, q, J = 7,2), 3,022,92 (1H, m) , 2,72-2,54 (3H, m), 2,52-2,42 (1H, m) , 2,28-2,20 (1H, m) ,1,85-1,31 (6H, m) , 1,27 (3H, t, J = 7,2).

M/z AP⁺ 195 (MI + 1) v 100%.

Krok (ii)

K roztoku 2,75 g (22,2 mmol) 6 ve 22 ml THF bylo přidáno 24 ml (24,0 mmol) TBAF, pak následovalo 4,4 ml (8,14 mmol) nitromethanu. Reakce byla zahřívána (olejová lázeň v 60°C) po dobu 4,75 hodiny, a pak byla naředěna 100 ml ethylacetátu a promyta 30 ml 2M HC1, pak následovalo 40 ml saturované solanky, usušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) poskytla 0,73 g (20 %) produktu jako bezbarvého oleje. Prostřednictvím NMR bylo zjištěno, že produkt je směs diastereoizomerů 9:1.

^τΗ NMR (CDC13) : δ 4,67 (1H, s) , 4,60 (1H, s) , 4,15 (2H, q, J = 7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H, s) , 2,12-2,0 (2H + 2H, m) , 1,63-1,49 (4H + 4H, m) , 1,44-1,36 (2H + 2H, m) 1,28 (3H, t, J = 7,2), 1,27 (3H, t, J = 7), 1,16-1,04 (2H +

2H, m).

Krok (iii)

0,88 g (3,45 mmol) sloučeniny 7 ve 100 ml methanolu s katalyzátorem nikl-houbou bylo hydrogenováno ve 30°C a tlaku 386,1 kPa (56 psi), to bylo ponecháno po dobu 5 hodin. Před použitím byl nikl-houbový katalyzátor několikrát promyt, nejprve vodou, a pak methanolem. Když byla hydrogenace kompletní, reakční směs byla filtrována přes celit a výsledný roztok koncentrován ve vakuu za vzniku 0,62 g (80 %) žluté pevné látky.

NMR (CDC13) : δ 5,43 (1H, š s) , 3,15 (2H, s) , 2,56-2,44 (3H, m),l,99 (2H, dd, J = 12, 6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m),1,44-1,34 (3H, m), 1,22-1,14 (2H, m).

M/z ES⁺ 226 (MI + 1) v 100%.

Krok (iv)

0,61 g (2,7 mmol) sloučeniny 8 v 10 ml dioxanu a 30 ml 6M HC1 bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem (olejová lázeň v 100°C) po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla reakce naředěna 40 ml vody a reakční směs byla promyta 3 x 40 ml dichlormethanu a koncentrována ve vakuu za vzniku bílého krystalického produktu jako poměr diastereoizomerů 6:1. Produkt byl rekrystalizován dvakrát ze směsi ethylacetátu a methanolu za vzniku směsi diastereoizomerů 10:1.

M/z ES+ 198 (MI	+ 1)	v 100%.
ΤΗ NMR (DZO) : δ	3,03	(2H, s),	2,50	-2,36 (4H,	m) ,	1,84 (2H, dd,
J = 12,8), 1,41	(4H,	s), 1,26	(2H,	s), 1,02	(2H,	m) .

HPLC kolona = Prodigy ODS 3, pokojová teplota = 0,87, čistota -100%.

• *· ·

Příklad 4

Hydrochlorid (Ια,6α,8α) (2-aminomethyloktahydroinden-2-yl) octové kyseliny

Syntéza sloučeniny 1

1,0 g (7,6 mmol) indan-2-onu, 0,43 ml (7,6 mmol) ethylenglykolu a para-toluensulfonová kyselina byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem ve 40 ml benzenu s použitím DeanStarkova jímadla po dobu 6 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, a pak byla naředěna 100 ml ethylacetátu a promyta 60 ml saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 97:3) za vzniku 1,14 g (85 %) acetalu 1 jako bezbarvého oleje, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 8:2) 0,36, Vnax (film)/cm^-1 1483, 1331, 1291,1105, δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 7,19-7,14 (4H, m, Ph) , 4,02 (4H, s, 2 x CH₂CO₂) , 3,18 (4H, s, 2 x CH₂O) .

Syntéza sloučeniny 2

0,5 g (2,84 mmol) acetalu 1 v 50 ml ethanolu bylo třepáno přes katalytické množství 5% rhodia na oxidu hlinitém ve vodíkové atmosféře v 70 psi, 50°C, po dobu 16 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo evaporováno za

sníženého	tlaku 2	:a vzniku 0,51 g	(99 %)	acetalu	2	jako
bezbarvého oleje,	vmax (film) /cm'1 2923,	1449,	1337, 1192	r	1115,
1089, δΗ	(400 MHz,	CDC13) : 3,89-3,86	(4H, m,	2 x CH2O)	f	2,10-
2,00 (2H,	m), 1,88	(2H, dd, J = 13, 9,	7,6) ,	1,81 (2H,	dd	, J =

13,7, 7,0) , 1,56-1,26 (6H, m) .

Syntéza sloučeniny 3

1,01 g (5,54 mmol) acetalu 2 bylo mícháno ve směsi 10 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a 10 ml acetonu po dobu 24 hodin. Po této době byla prostřednictvím chromatografie na tenké vrstvě (tle) prokázána kompletní spotřeba výchozího acetalu. Bylo přidáno 20 ml saturovaného roztoku uhličitanu sodného a směs byla extrahována 3 x 25 ml etheru. Spojené etherové frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) ' a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SÍO2, směs pentanu a etheru, 95:5) za vzniku 0,75 g (97 %) ketonu 3 jako bezbarvého oleje, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 8:2) 0,42, ν^χ (film)/cm^-1 1743 (C =

0), δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 2,37-2,28 (2H, m) , 2,20 (2H, dd, J = 18,5, 7,5), 2,12 (2H, dd, J = 18,7, 6, 3), 1,65-1,24 (10H, m) .

Syntéza sloučeniny 4

1,13 ml (5,70 mmol) triethylfosfonoacetátu bylo po kapkách přidáno k míchané suspenzi 0,22 g (5,43 mmol, 60% disperze v oleji) hydridu sodíku v 15 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Po 20 minutách bylo po kapkách přidáno 0,75 g (5,43 mmol) ketonu 3 v 6 ml THF. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována 3 x 15 ml etheru. Spojené organické frakce byly promyty solankou a usušeny (MgSO₄) . Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 0,81 g (72 %) esteru 4 jako bezbarvého oleje, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 8:2) 0,66, v_max (film)/cm^-1

1715 (C = O), 1652 (C = C) , 5_H (400 MHz, CDCI3) : 5,80 (1H, chin, J = 2,2, CHCO₂Et), 4,15 (2H, q, J = 7,1, CO₂CH₂ME) , 2,79 (1H, dd, J = 19,5, 8,1), 2,69 (1H, ddt, J = 19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H, dd, J = 17,3, 7,2), 2,34 (1H, ddt, J = 17,3, 5,6, 1,8), 2,14 (1H, m) , 2,02 (1H, m), 1,60-1,22 (8H, m) , m/z (ES⁺)

209 (Μ + H, (57 %), 455 (2M + K, 67).

Syntéza sloučenin 5 a 6

0,45 g (2,16 mmol) esteru 4, 0,24 ml (4,31 mmol) • ·· · nitromethanu a 3,10 mmol (1M roztok v THF) tetrabutylamoníumfluoridu byly zahřívány na 65 °C v THF po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěna 20 ml ethylacetátu a acidifikována 15 ml naředěné chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 15 ml ethylacetátu. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromátografii (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 98:2) za (60 %) nitroesterů 5 a 6 v poměru 9:1 jako

R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) 0,28,

Vm_ax (f ilm)/cm^-1 1732 (C = O), 1547 (NO₂) , 1375 (NO₂) , hlavní izomer 5: δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 4,61 (2H, s, CH₂NO₂) , 4,15 (2H, q, J = 7,2, OCH₂ME) , 2,70 (2H, s, CH₂CO₂Et), 2,06 (2H, m) , 1,81, (2H, dd, J = 13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J - 13,1, 6,8),

1,51-1,22 (8H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2).

vzniku 0,35 g žlutého oleje,

Syntéza sloučenin 7 a 8

0,81 g (3,01 mmol) směsi 5 a 6 ve 30 ml methanolu bylo třepáno přes katalytické množství nikl houba katalyzátoru ve vodíkové atmosféře při tlaku 50 psi, 30°C, po dobu 12 hodin. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 0,42 g (72 %) směsi 9:1 aminoesterů 7 a 8 jako bílé pevné látky, v_max (film) /cm”¹ 3214 (NH) , 1706 (C

- 0), hlavní izomer 7: δΗ (400 MHz, CDC13) : 5,57	(1H, š s,	NH) ,
3,20 (2H, s, CH2NH), 2,36 (2H, s, CH2CO) , 2,04·	-1,94 (2H	, m) ,
1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J	= 13,4,	6,7),
1,60-1,20 (8H, m), m/z (ES+) 387 (2M + H, (97 %).

Syntéza sloučenin 9 a 10 a štěpení sloučeniny 9

Hydrochlorid (la,6a,8a)(2-aminomethyloktahydroinden-236 yl)octové kyseliny

0,42 g (2,17 mmol) směsi 7 a 8 bylo rozpuštěno v 8 ml 1,4-dioxanu a 20 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla směs naředěna 20 ml vody a promyta 2 x 15 ml dichlormethanu. Vodná vrstva byla evaporována za sníženého tlaku za vzniku 0,43 g (79 %) směsi 9:1 kyselin 9 a 10 jako bílé pevné látky. Rekrystalizace s použitím směsi ethylacetátu a methanolu poskytla výlučně 0,27 g kyseliny 9, δ_Η (400 MHz, dg-DMSO) : 12,3 (1H, š s, CO₂H) , 7,94 (2H, Š s, NH₂) , 2,90 (2H, s, CH₂NH₂), 2,52 (2H, s, CH₂CO₂H) , 1,97 (2H, Š s) , 1,65 (2H, dč, J = 13,5, 6, 7), 1,54-1,20 (10H, m) , m/z (ES*) 212 (Μ + H, 100%), (Měřeno: C, 56,4, H, 8,74, N, 5,43 C₁₂H₂iNO₂ · 1HC1 · 0,5H₂O vyžaduje C, 56,1, H, 9,03, N, 5,45%), LCMS (Prodigy Cie 50 mm x

4,6 mm i.d. kolona, 5%-50% směs acetonitrilu a vody), retenční čas = 1,53 minuty, 98% čistota.

Příklad 5

Hydrochlorid ((1α,6α,8β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octové kyseliny

co₂h

NHj-HCI

• * ♦* ·♦··

Syntéza sloučeniny 1

5,1 ml· (12,75 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu bylo po kapkách přidáváno k míchané směsi 0,34 ml (6,3 mmol) nitromethanu ve 20 ml THF a 2 ml HMPA v -78 °C v argonové atmosféře. Směs byla ponechána zahřát se na -60°C a míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena na -78 °C a bylo přidáno 0,79 g (5,73 mmol) 3. Směs byla ponechána zahřát se na -60°C a míchána po dobu dalších 2 hodin. Směs byla zastavena přidáním 5 ml saturovaného roztoku chloridu amonného. Po ohřátí na teplotu místnosti byla naředěna 10 ml chlorovodíkové kyseliny a bylo přidáno 30 ml etheru. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 25 ml etheru. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SÍQ2, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 0,50 g (43 %) nitroalkoholu 1 jako bílé pevné látky, Rf (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) 0,14, Vmax (CH₂C1₂) /cm'¹ 3424 (OH), 1548 (NO_Z) , 1379 (NO₂) , δ_Η (400 MHz,

CDCI3) : 4,45 (2H, s, CH₂NO₂) , 3,26 (1H, s, OH), 2,04-1,95 (2H, m), 1,85-1,80 (4H, m), 1,64-1,24 (8H, m).

Syntéza sloučeniny 2

0,50 g (2,49 mmol) směsi 1 a 1 kapka koncentrované kyseliny sírové bylo zahříváno na 50°C v 1 ml acetanhydridu po dobu 5 minut. Směs byla ponechána vychladnout, a pak byla rozdělena mezi 100 ml etheru a 50 ml vody. Etherová vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 0,49 g (82 %) nitroacetátu 2 jako bezbarvého oleje, Rf (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) 0,44, v_max (f ilm) /cm'¹ 1739 (C = O), 1551 (NO₂), 1375 (N0₂), δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 4,88 (2H, s, CH₂NO₂) ,

2,38-2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62-1,32 (6H, m) .

·· ·· ·* ·· ··*· • · ««·· * φ

Syntéza sloučeniny 3

0,15 g (2,04 mmol) methoxidu draselného ve 3 ml methanolu bylo po kapkách přidáváno k 0,49 g (2,04 mmol) míchanému roztoku 2 v 5 ml methanolu v 0°C. Po 10 minutách byla směs rozdělena mezi 100 ml etheru a 50 ml vody. Etherová vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SiO₂, směs pentanu a etheru, 98:2) za vzniku 0,21 g (57 %) nitroalkenu 3 jako bledě žlutého oleje, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 8:2) 0,54, v^ (film) /cm'¹ 1643 (C = C) , 1509 (N0₂), 1342 (NO₂) , δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 7,12 (1H, chin, J = 2,0, CHNO₂), 3,01 (1H, ddt, J = 20,5, 8,0, 2, 1), 2,90 (1H, ddt, J = 20,5, 7,3, 2,1), 2,54 (1H, ddt, J = 17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J 17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,601,24 (8H, m).

Syntéza sloučeniny 4

0,12 ml (1,22 mmol) ethylacetátu ve 2 ml THF bylo po kapkách přidáváno k 1,22 ml (1,22 mmol) míchaného roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (1M roztok v THF) v -78°C v argonové atmosféře. Po 20 minutách bylo přidáno 0,21 g (1,16 mmol) 3 v 1 ml THF a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla zastavena přidáním 3 ml saturovaného roztoku chloridu amonného a ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Směs byla naředěna 20 ml etheru a bylo přidáno 15 ml naředěné kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 10 ml etheru. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 99:1) za vzniku 0,13 g (41 %) nitroesteru 4 jako bezbarvé kapaliny, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) 0,32, • 99» 9 «« ·· *9

9*9* • 9 9 9

	39	9 9 99 * ♦·<	• 9 9 ► ♦ «9 99*9	• »9 9 9
vmax (f ilm) /cm'1 1731	(C = 0), 1547 (NO2),	1375	(no2), δΗ	(400
MHz, CDC13) : 4,73	(2H, s, CH2NO2) , 4,14	(2H,	q, J =	7,1,
CO2CH2ME) , 2,58 (2H,	s, CH2CO2Et), 2,07 (2H,	m) ,	1,71-1,66	<4H,
m) , 1,60-1,24 (8H,	m) , 1,26 (3H, t, J =	7,2,	CO2CH2ME) ,	m/z

(ES⁺) 270 (Μ + Η, 100%) .

Syntéza sloučeniny 5

0,122 g (0,45 mmol) 4 ve 40 ml methanolu bylo třepáno přes katalytické množství nikl houba katalyzátoru ve vodíkové atmosféře, 60 psi, 30°C, po dobu 6 hodin. Směs byla filtrována

a rozpouštědlo	bylo	evaporováno za	sníženého	tlaku za	vzniku
0,084 g (96	%)	aminoesteru 5	jako bílé pevné	látky,
Vmax (film) /cm'1	3228	(NH),1665 (C = 0)	, δΗ (400	MHz, CDC13)	: 5,49
(1H, š s, NH),	3,34	(2H, s, CH2NH),	2,25 (2H,	s, CHZCO),	2,10-

1,98 (2H, m) , 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J =

13,2, 6,8), 1,62-1,20 (8H, m).

byla směs naředěna 20 ml

Syntéza sloučeniny 6

0,083 g (0,43 mmol) (2-aminomethyloktahydroinden-2yl)octové kyseliny 5 bylo rozpuštěno ve 2 ml 1,4-dioxanu a 8 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu vody a hodin. Po ochlazení promyta 2 x 15 ml za sníženého dichlormethanu. Vodná vrstva byla evaporována tlaku za vzniku 0,097 látky. Tato byla g (91 %) kyseliny 6 jako bílé pevné rekrystalizována s použitím směsi ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,057 g čisté 10, δ_Η (400 MHz, ds-DMSO) : 7,90 (2H, š s, ΝΗΞ, 3,02 (2H, s, CH₂NH₂), 2,43 (2H, s, CH₂CO₂H), 2,00 (2H, š s) , 1,53-1,24 (12H, m) , m/z (ES⁺)

212 (Μ + H, 100%), LCMS (Prodigy Cis 50 mm x4,6 mmid kolona,

5%-50% směs acetonitrilu a vody) Retenční čas =1,12 minuty,

• ··	··	··	·· ··»·
• · ·	• · · ·	• * ·
• ·	• · ·	• · « ·
• *	··	····	··

100% čistota.

Příklad 6

Hydrochlorid (la,3a,5a) (3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octové kyseliny

V-OH

X^OMs /^Br \^-Br

2 3 4.

Syntéza sloučeniny 1

69,4 ml (1M roztok v etheru, 69,4 mmol) hydridu lithiaaluminia bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 5 g (34,7 mmol) cis-cyklobutan-1,2-dikarboxylové kyseliny v. 60 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena na 0°C a zastavena opatrným přidáním 2,7 ml vody,

2,7 ml roztoku hydroxidu sodného (15% roztok hmotnost/objem) a

8,1 ml vody. Směs byla míchána po dobu 15 minut a precipitát • 9 ···· i · «99 4 · · 4 •••••»9 ·* 9*99 *4 byl odstraněn filtrací. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku alkoholu 1 jako bezbarvého oleje.

4,0 g (98 %) , δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 3,85 (2H, m) , 3,6 (2H, m) ,

3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 <2H, m), 1,55 (2H, m) , Ó_c (400 MHz, CDC1₃) : 63, 15, 37,83, 20,40.

Syntéza sloučeniny 2

6,2 ml (79,1 mmol) mesylchloridu bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 4,0 g (34,4 mmol) 1 ve 150 ml dichlormethanu v -40°C v argonové atmosféře. Pak bylo po kapkách přidáváno 12,0 ml (86,0 mmol) triethylaminu a směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu místnosti. Po míchání po dobu 16 hodin byla směs zastavena přidáním 50 ml naředěné chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 50 ml dichlormethanu. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSOJ a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii {SÍO2, směs heptanu a ethylacetátu, 6:4) za vzniku 6,1 g (73 %) mesylátu 2 jako bílé pevné látky, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 1:1) 0,18. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 4,3 (4H, m) , 3,05 (6H, s), 2,9 (2H,

m) , 2,2 (2H, m) , 1,8 37,45, 35,28, 21,09.	(2H,	m) ,	5C (40 0 MHz,	CDCI3) : 69,51,
Syntéza sloučeniny 3
10,6 g ((121,8	mmol)	bezvodého bromidu	lithného bylo
přidáno k míchané směsi	5, 95	g	(24,4 mmol) 2 v	50 ml acetonu

v argonové atmosféře a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl aceton evaporován za sníženého tlaku a zbytek byl nabrán do 50 ml etheru, promyt 50 ml vody, solankou, usušen (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo • ·· · evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 5,36 g (86 %) dibromidu 3 jako oranžové kapaliny, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 8:2), 0,82. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 3,6 (2H, m) , 3,45 (2H, m) , 2,85 (2H, m) , 2,1 (2H, m),l,7 (2H,

m) , 6_C (400 MHz, CDC1₃) : 39, 70, 33, 79, 23, 95.

Syntéza sloučeniny 4

K 1,58 g (39,5 mmol) ochlazené (0°C) suspenze hydridu draslíku (předtím promytého 3krát pentanem) ve 22 ml tetrahydrofuranu bylo v argonové atmosféře přidáno 1,36 ml (13,04 mmol) roztoku methylmethylthiomethylsulfoxidu (předem usušeného přes molekulární síta po dobu 3 hodin) ve 3 ml tetrahydrofuranu po dobu jedné hodiny. Po míchání po dobu dalších 30 minut bylo přidáno 3,17 g (13,1 mmol) roztoku 3 ve 2 ml THF v 0°C po dobu jedné hodiny. Reakční směs pak byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Směs byla zastavena přidáním 6 ml 25% vodného chloridu amonného. Po 10 minutách byla pevná látka odfiltrována a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl nabrán do 20 ml etheru a bylo přidáno 0,05 ml 9N kyseliny sírové. Po míchání po dobu 30 hodin byl přidán saturovaný hydrouhličitan sodný. Etherová fáze byla separována a koncentrována na 5 ml. Bylo přidáno 1,5 g saturovaného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs byla míchána po dobu 30 minut. Fáze byly separovány. Etherová fáze byla míchána po dobu dalších 30 minut s 0,5 g saturovaného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Fáze byly separovány a sebrané vodné fáze byly podrobeny působení 5 mi 20% vodného hydroxidu sodného a extrahovány etherem. Etherové fáze byly usušeny (MgSO₄) a evaporovány za sníženého tlaku za vzniku 0,16 g (11 %) 4 jako žluté kapaliny. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 3,0 (2H,

m), 2, 15 2,45 (6H, m) , 1,65 (2H, m) .

Syntéza sloučeniny 5

0,32 ml (1,61 mmol) triethylfosfonoacetátu bylo po kapkách přidáváno k míchané suspenzi 0,059 g (1,47 mmol) hydridu sodíku (60% disperze v oleji) ve 2 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Po 20 minutách bylo po kapkách přidáváno 0,16 g (1,45 mmol) ketonu 4 v 1 ml THF. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické frakce byly promyty solankou a usušeny (MgSO₄) . Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SÍO2, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 0,166 g (0,92 mmol, 64 %) esteru 5 jako bezbarvého oleje. δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 5,9 (1H, s) , 4,2 (2H, q) , 3,15 (1H, d) , 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m) ,

2,3 (1H, d) , 2,15 (2H, m) , 1,5 (2H, m) , 1,3 (3H, t), 6_C (400 MHz, CDCI3) : 169,51, 166, 98, 113, 37, 59, 62, 43, 23, 38,79,

38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.

Syntéza sloučeniny 6

0,152 g (0,84 mmol) esteru 5, 0,092 ml (1,7 mmol) nitronethanu a 1,03 ml (1,03 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v THF) bylo zahříváno na 65°C v 1 ml THF po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěna 30 ml etheru a acidifikována 5 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (S1O2, směs heptanu a etheru, 95:5} za vzniku 0,085 g (0,35 mmol 41 %) nitroesteru 6 jako bezbarvé kapaliny, δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 4,4 (2H, s), 4,15 (2H, q) , 2,75 (2H, bs),

2,7 (2H, s), 2,3 (2H, m) , 2,1 (2H, m) , 1,65 (4H, m) , 1,15 (3H, t), δ_α (400 MHz, CDClj) : 171,48, 79, 68, 60,52, 50, 10, 44,15,

41,06, 37,36, 25,76, 14,28.

Syntéza sloučenin 7A a 7B

0,076 g (0,31 mmol) nitroesteru 6 v 10 ml methanolu bylo třepáno přes katalytické množství nikl houba katalyzátoru ve vodíkové atmosféře, 50 psi, 30°C, po dobu 12 hodin. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého

tlaku za vzniku 0,05 g směsi	laktamu	7A a aminoesteru 7B jako
bílé pevné látky. Ta byla	použita	bez další purifikace a
charakterizace.
Syntéza sloučeniny 8
0,05 g 7A a 7B bylo	rozpuštěno ve 2 ml 6N roztoku

chlorovodíkové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku kyseliny jako bílé pevné látky. Ta byla rekrystalizována s použitím směsi ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,045 g (0,2 mmol 64 %) čisté 8. δ_Η (400 MHz, D₂0) : 3 (2H, s), 2,85 (4H, m + s), 2,35 (2H, m) , 2,1 (2H, m) , 1,75 (4H, m) . 6_C (400 MHz, D₂O) : 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40,89, 36,08, 23,91. M/z (ES 184 (Μ + H, 100%).

Příklad 7

Hydrochlorid (±)-(1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hepty-3yl)octové kyseliny • φ

7Α 8

Syntéza sloučeniny 1

134,8 ml (1M roztok

134,8 mmol) hydridu v etheru, lithia-aluminia bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 9,71 g (67,39 mmol) cis-cyklobutan-1,2-dikarboxylové kyseliny ve 120 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena na 0°C a zastavena opatrným přidáním 5,2 ml vody, 5,2 ml roztoku hydroxidu sodného (15% roztok hmotnost/objem) a 15,7 ml vody. Směs byla míchána po dobu 15 minut a precipitát byl odstraněn filtrací. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku alkoholu 1 jako bledě žlutého oleje. 6,73 g 57, 64 mmol, (85 %), δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 3,85 (2H, m) , 3,6 (2H, m) , 2,9 (2H, s), 2,7 (2H, m) , 2 (2H, m), 1,55 (2H, m).

Syntéza sloučeniny 2

29,3 ml (373,8 mmol) mesylchloridu bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 8,85 g (75,8 mmol) 1 v 500 ml dichlormethanu ve -40°C v argonové atmosféře. Pak bylo po kapkách přidáváno 63,4 ml (454,4 mmol) triethylaminu a směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu místnosti. Po míchání po dobu 16 hodin byla směs zastavena přidáním 100 ml naředěné chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 100 ml dichlormethanu. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (S1O2/ směs heptanu a ethylacetátu, 6:4) za vzniku 15,89 g (58,3 mmol, 77 %) mesylátu 2 jako bílé pevné látky, δ_Η (400 MHz, CDC1₃) :

3,0 (6H,	m) , 2,6 (2H, m), 2,05 (2H, m),	1,8 (2H,	m) .
Syntéza	sloučeniny 3
	25 g (287,3 mmol) bezvodého	bromidu	lithného bylo
přidáno	k míchané směsi 15,84 g (57,	4 mmol)	2 ve 150 ml

acetonu v argonové atmosféře a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl aceton evaporován za sníženého tlaku a zbytek byl nabrán do 100 ml etheru, promyt 100 ml vody, solankou, usušen (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 13,5 g (55,8 mmol, 97 %) dibromidu 3 jako oranžové kapaliny. δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 3,5 (4H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,05 (2H, m) , 1,6 (2H, m) .

Syntéza sloučeniny 4

K 1,08 g (27 mmol) ochlazené (0°C) suspenze hydridu draslíku (předtím promytého 3 krát s pentanem) v 15 ml THF bylo v argonové atmosféře přidáno 0,93 ml (8,92 mmol) roztoku usušeného pres (předem methylmethylthiomethylsulfoxidu molekulární síta po dobu 3 hodin) ve 2 ml THF po dobu 1 hodiny. Po míchání po dobu dalších 30 minut bylo přidáno 2,16 g (8,93 mmol) roztoku 3 v 1 ml THF v 0°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs pak byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Směs byla zastavena přidáním 6 ml 25% vodného chloridu amonného. Po 10 minutách byla pevná látka odfiltrována a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl nabrán do 20 ml etheru a bylo přidáno 0,03 ml 9N kyseliny sírové. Po míchání po dobu 30 hodin byl přidán saturovaný hydrouhličitan sodný. Etherová fáze byla separována a koncentrována na 5 ml. Bylo přidáno 1,5 g saturovaného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs byla míchána po dobu 30 minut. Fáze byly separovány. Etherová fáze byla míchána po dobu dalších 30 minut s 0,5 g saturovaného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Fáze byly separovány a sebrané vodné fáze byly podrobeny působení 5 ml 20% vodného hydroxidu sodného a extrahovány etherem. Etherové fáze byly usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 0,141 g (15 %) 4 jako žluté kapaliny. δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 2,25 (4H, m) , 2,0 (4H, m) ,

1,7 (2H, m).

Syntéza sloučeniny 5

0,28 ml (1,41 mmol) triethylfosfonoacetátu bylo po kapkách přidáváno k míchané suspenzi 0,052 g (1,29 mmol) hydridu sodíku (60% disperze v oleji) ve 2 ml THF v 0°C v argonové atmosféře. Po 20 minutách bylo po kapkách přidáváno 0,141 g (1,28 mmol) ketonu 4 v 1 ml THF. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována. Spojené organické frakce byly promyty solankou a usušeny (MgSO₄) .

Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (S1O2, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 0,092 g (0,51 mmol, 40 %) esteru 5 jako bezbarvého oleje. δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 5,85 (1H, s) , 4,1 (2H,

q), 3,1	(1H, d.d), 2,45 (1H, d.d), 2,2	(2H, m)	, 1,75 (2H, m) ,
1,4 (2H,	m) , 1,25 (3H, t) , 6C (400 MHz,	CDCI3) :	170,53, 166,57,
115,13,	59, 62, 47,06, 45, 69, 39, 89,	37,24,	28,52, 28,17,
14,44.
Syntéza	sloučeniny 6
	0,09 g (0,5 mmol) esteru 5,	0,055	ml (1,02 mmol)

nitromethanu a 0,61 ml (0,61 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v THF) bylo zahříváno na 65°C v 1 ml THF po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěn 30 ml etheru a acidifikován 5 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSOU a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SÍO2, směs heptanu a etheru, 95:5) za vzniku 0,063 g (0,26 mmol, 52 %) nitroesteru 6 jako bezbarvé kapaliny. δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 4,65 (2H, [AB]q), 4,15 (2H, q) , 2,65 (2H, [AB]Q), 1,2-1,95 (3H, tam, 13H) , ó_c (400 MHz,

CDCI3) : 171,28, 82,42, 60,56, 49, 97, 45,80, 45,32, 42,88,

40,19, 40,09, 27,64, 14,26.

Syntéza sloučenin 7A a 7B

0,063 g (0,26 mmol) nitroesteru 6 v 10 ml methanolu bylo třepáno přes katalytické množství nikl houba katalyzátoru ve vodíkové atmosféře, 50 psi, 30°C, po dobu 12 hodin. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 0,051 g směsi laktamu 7A a aminoesteru 7B jako bílé pevné látky. Ta byla použita bez další purifikace ♦ · ··· · a charakterizace.

Syntéza sloučeniny 8

0,051 g 7A a 7B bylo rozpuštěno ve 2 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazeni bylo rozpouštědlo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku kyseliny jako bílé pevné látky. Ta byla rekrystalizována s použitím směsi ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,046 g (0,21 mmol, 81 %) čisté 8. δ_Η (400 MHz, D₂O) : 3,3 (2H, [AB]Q), 2,7 (2H, [AB]Q), 2 (2H, m) , 1, 35-1, 85 (8H, m) , 6_C (400 MHz, D₂O) : 174,8, 47,50, 46,59, 44,28, 43,61, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. M/z (ES⁺) 184 (Μ + H, 100%) .

Přiklad 8

Hydrochlorid (1α,3β,5α)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octové kyseliny

(5) (6)

Syntéza sloučeniny (2)

5,7 g (22,3 mmol) dibromidu 1, 4,8 ml, (44,5 mmol) ethylkyanoacetátu a 6,15 g (44,5 mmol) uhličitanu draselného bylo mícháno dohromady ve 100 ml DMF po dobu 48 hodin. Bylo

• 0 φ « * φ φφ ·*’ φ

φ · φ · φ φ · φ φ přidáno 100 ml naředěné chlorovodíkové kyseliny a směs byla extrahována 3 x 100 ml etheru. Spojené organické frakce byly a rozpouštědlo bylo Zbytek byl podroben promyty solankou, usušeny (MgSO₄) evaporováno za sníženého tlaku, chromatografii (SiC>2, směs heptanu a ethylacetátu, 98:2) za vzniku 4,3 g (100 %) kyanoesteru 2 jako směs diastereoizomer, 68:32, R_f (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) 0,28,

Vmax (f ilm) /cm'¹ 2241 (CN) , 1741 (C=0) , hlavní diastereoizomer: δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 4,30 (2H, q, J = 7,1, CO₂CH₂Me) , 2,98 (2H, m) , 2,56-2,22 (6H, m) , 1,70 (2H, m),l,35 (3H, t, J = 7,1, Me) ,

Menšinový diastereoizomer: Ó_H (400 MHz, CDC1₃) 4,26 (2H, q, J =7,1, CO₂CH₂Me), 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m) , 1,99 (2H, m) , 1,33 (3H, t, J = 7,1, Me).

Syntéza sloučeniny (3)

0,76 g (3,91 mmol) kyanoesteru 2, 0,14 ml (7,82 mmol) vody a 0,66 g (15,6 mmol) chloridu lithného bylo zahříváno na 150°C ve 40 ml DMSO po dobu 22 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěna 150 ml vody a extrahována 3 x 50 ml etheru. Spojené etherové frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 0,21 g (44 %) kyanidu 3 jako směs diastereoizomer, 60:40, Rf (směs heptanu a ethylacetátu, 9:1) 0,44, ν^χ (f ilm) /cm^_12238 (CN) , hlavní diastereoizomer: δ_Η (400 MHz, CDCI3) 2,97 (1H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,32-2,18 (2H, m) , 2,10-1,96 (3H, m), 1, 92-1,78 (2H, m) , 1, 48-1,38 (1H, m), menšinový diastereoizomer: δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 3,13 (1H, m) ,

2,87 (2H, m) , 2,32-2,18 (2H, m) , 2,10-1,96 (3H, m) , 1,921,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m).

• • to	•to • *	• to	·· to to	*	• to *	• toto· •
	»
to	> Λ	•	*	•	• «		•	•
•	to	•	•	to	»		*	• to
			toto	····		to «		• to

Syntéza sloučeniny (4)

0,86 g (7,1 mmol) kyanidu 3 ve 30 ml THF bylo po kapkách přidáváno po dobu 1 hodiny k míchané směsí 7,8 ml (7,8 mmol) (ÍM roztok v THF) lithiumhexamethyldisilazidu ve 40 ml THF v -78 °C v argonové atmosféře. Směs byla ponechána zahřát se na -40°C a míchána po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na -78 °C a bylo přidáno 1,3 ml (10,6 mmol) dimethylallylbromidu. Směs byla míchána po dobu dalších 2 hodin v -78 °C, a pak ponechána zahřát se přes noc na teplotu místnosti. Bylo přidáno 20 ml saturovaného roztoku chloridu amonného a směs byla naředěna 50 ml etheru a 30 ml naředěné chlorovodíkové kyseliny. Vodná vrstva byla dále extrahován 2 x 50 ml etheru a spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SÍO2, směs heptanu a ethylacetátu, 98:2) za vzniku 0,96 g (72 %) kyanoalkenu 4 jako bezbarvého oleje, Rf (směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) 0,38, v_max (film) /cm'¹ 2230 (CN) , 1673 (C=C), δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 5,27 (1H, tt, J7,6, 1,3,. CHCMe₂) , 2,89 (2H, m) , 2,30-2,22 (4H, m) ,

2,10 (2H, d, J 14,2), 1,94 (2H, m) , 1,84-1,62 (2H, m) , 1,65 (3H, s, Me), 1,55 (3H, s, Me), m/z (AP⁺) 190 (M+H, 100%).

Syntéza sloučeniny (5)

0,96 g (5,1 mmol) kyanoalkenu 4 a 10,2 ml (25,5 mmol) hydroxidu sodného (2,5M roztok v methanolu) bylo mícháno dohromady v 80 ml dichlormethanu v -78°C. Směs byla probublávána ozónem, která okamžitě změnila barvu na oranžovou. Po 2 hodinách směs změnila barvu na zelenou a roztok byl probubláván kyslíkem po dobu 5 minut, a pak dusíkem. Míchaná směs byla naředěna 100 ml etheru a 100 ml vody a ponechána zahřát se na teplotu místnosti přes noc. Vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 50 ml etheru a spojené • · · ·

organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii (SiO₂, směs heptanu a ethylacetátu, 95:5) za vzniku 0,70 g (71 %) kyanoesteru 5 jako žlutého

oleje. Rf	(směs	heptanu a	ethylacetátu, 8:2) 0	,36,
Vmax (film) /cm'1	2233	(CN), 1740 (C=	=0), δ„ (400 MHz, CDCI3)	3,75
(3H, s, OMe) ,	2,94	(2H, m), 2,63	(2H, s, CH2CO2Me), 2,35-	2,21
(4H, m), 2,00	(2H,	m) , 1,86 (2H,	m) , m/z (AP+) 194 (M+H,	(95

%) Syntéza sloučeniny (6)

0,81 g (4,2 mmol) kyanoesteru 5 ve 100 ml methanolu bylo třepáno přes katalytické množství nikl houba katalyzátoru ve vodíkové atmosféře, 60 psi, 30 “C, po dobu 6 hodin. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 0,64 g (92 %) laktamu 6 jako bílé pevné látky, Vmax (film)/cm^-1 1692 (C=O) , δ_Η (400 MHz, CDCI3) 5,52 (1H, š s, NH), 3,54 (2H, s, CH₂NH) , 2,80 (2H, m) , 2,26 (2H, m) , 2,16 (2H, s, CH₂CO) , 1,93 (2H, ddd, J 13,4, 8,1, 2,4), 1,74 (2H, dd, J

13,0, 3,2) , 1,64 (2H, m) .

Syntéza hydrochloridu (Ια,3β,5α)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octové kyseliny

0,64 g (3,87 mmol) laktamu 6 bylo rozpuštěno ve 4 ml 1,4-dioxanu a 16 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla směs naředěna 20 ml vody a promyta 2 x 15 ml dichlormethanu. Vodná vrstva byla evaporována za sníženého tlaku za vzniku 0,67 g (79 %) kyseliny 7 jako bílé pevné látky. Rekrystalizace s použitím směsi ethylacetátu a methanolu poskytla výlučně 0,26 g kyseliny 7, δ_Η (400 MHz, d₆« ·

DMSO) , 7,98 (2H, š s, NH₂) , 3,13 (2H, s, CH₂NH₂) , 2,70 (2H, s), 2,17-2,14 (4H, m) , 1,85 (2H, dd, J = 13,3, 8,0), 1,63 (2H, m) , 1,55 (2H, dd, J = 12,9, 5,1), m/z (ES⁺) 184 (M+H, 100%), LCMS (Prodigy Cis, 50 mm x 4,6 mmid kolona, 5-50% směs acetonitrilu a vody), retenční čas = 2,40 minuty, 98% čistota.

Následující sloučeniny byly vytvořeny jednou z výše uvedených metod:

(Ια,5β) (3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (lot, 7β) (2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl) octová kyselina, (1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (Ια,6β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (lot, 7β) (2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl) octová kyselina, {lot, 3a, 5a) (3-aminomethylbicyklo [3.1.0] hex-3-yl) octová kyselina, (la,3a,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (la,6a,8a) (2-aminomethyloktahydroinden-2-yl) octová kyselina, (la,7a,9a)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (Ια, 3β,5α) (3-aminomethylbicyklo [3.1.0] hex-3-yl) octová kyselina, (Ια, 3β,5α) (3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β, 5α) (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (Ια,6α,8β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7α,9β)(2-aminomethyldekahydroazuien-2-yl)octová kyselina, ( (IR,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (IR, 3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (IR,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((IR,3Ξ,6S-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR,5R,7aS)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aR,53,7αΞ)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina,

((3aS,5S,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3aS,5R,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((2R,4aS,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, { (2Ξ, 4aS, 8ccR) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ((2S, 4aR,8aS),2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R,4aR,8aS)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R, 4aS, 9ccR) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, { (2S, 4ocS, 9aR) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ( (2S, 4aR, 9ccS) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ((2R,4aR,9αΞ)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ( (IR,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, { {1S,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, *

( (IR,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (IR,3Ξ,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina,

U1Ξ,3S,6Ξ)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR,5R,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aR,5Ξ,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, {(3aS,5Ξ,7aS)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS,5R,7αΞ)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((2R,4aR,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)-octová kyselina, {(2S,4aS,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aR,8aS)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R, 4aS, 8ccS) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ( (2R, 4aR, 9otR} -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ((2S,4aR,9aR)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ··· ·

(í2S,4αΞ,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, a ((2R,4aS,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina.

Následující způsoby se týkají specificky přípravy (la,3a,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octové kyseliny.

Způsob 1

MeNO₂, K2CO3

COjEt DMSO,95°C

45%

CO₂Et

Nitromethan byl přidán k nesaturovanému esteru v rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid nebo N,Ndimethylformamid s bází, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný, při teplotě od 0°C do 120°C. Tento postup dosáhne vyšších výtěžků nitroesteru a redukuje výtěžek de-kondenzovaného esteru ve srovnání s předchozími postupy.

Způsob 2A

A) alkylkyanoacetát, například ethylkyanoacetát, byl přidán ke směsi cyklopentanonu vzorce (1) v rozpouštědle vybraném z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byly přidány octová kyselina a beta-azadnín nebo acetát amonný nebo piperidin. Směs byla míchána při teplotě od 0°C do 150 °C s odstraněním vody, například použitím Dean-Starkova jímadla nebo aktivovaných molekulárních sít, za vzniku aikenu vzorce (2) ,

B) Přidání produktu z kroku a) uvedeného výše ke směsi benzylmagnesiumchloridu nebo benzylmagnesiumbromidu nebo benzylmagnesiumjodidu, v suchém rozpouštědle vybraném z tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, n-heptanu, toluenu, diethyletheru nebo terc-butylmethyletheru při teplotě od -100°C do 11O°C za vzniku adičního produktu vzorce (3),

C) Přidání produktu z kroku b) uvedeného výše ke směsi báze

D) Přidaní j odmethanu chloroformu, kterému diethylenglykolu a míchání směsi při teplote za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (4),

c) uvedeného vybraného toluenu nebo jako je produktu z kroku v rozpouštědle tetrahydrofuranu, byla přidána báze, vybrané z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu česného v rozpouštědle vybraném z ethylenglykolu, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo od 25°C do 250°C výše ke směsi z dichlormethanu, 1,4-dioxanu, ke například 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo.[4,3,0] non-5-en (DBN) a směs byla míchána při teplotě od -40°C do 110°C za vzniku esteru vzorce (5) nebo přidání produktu z kroku c) uvedeného výše ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, jako je například sírová kyselina nebo chlorovodíková kyselina, při teplotě v rozmezí od 0°C do 100°C nebo přidání produktu z kroku c) uvedeného výše k trimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40°C do 100°C nebo přidání produktu z kroku c) uvedeného výše k diazoraethanu v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo diethýlether při teplotě od -40°C do 40°C,

E) Přidání produktu z kroku d) uvedeného výše ke směsi tetrachlormetanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke které byly přidány voda, jodistan sodný a rutheniumchlorid a směs byla míchána při teplotě od -40°C do 80°C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (6),

F) Přidání produktu z kroku e) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a rozpouštědla vybraného z toluenu, benzenu, xylenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo n-heptanu, ke které byl přidán difenylfosforylazid (DPPA) a směs byla míchána při teplotě od 0°C do 150°C za vzniku isokyanátu vzorce (7) nebo přidání produktu z kroku e) uvedeného výše ·· · ·· ·

k ethylchloroformiátu nebo isobutylchloroformiátu a báze, jako je například triethylamin nebo diisopropylethylamin, v tetrahydrofuranu nebo acetonu nebo diethyletheru při teplotě -40°C až 78°C, následované přidáním azidu sodného ve vodě a tetrahydrofuranu nebo acetonu, následované přidáním toluenu nebo benzenu a zahříváním k varu pod zpětným chladičem, a

G) Přidání produktu z kroku f) uvedeného výše k rozpouštědlu vybraného z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán methanol nebo terc-butanol za vzniku (8) a po přidání (8) k vodné kyselině chlorovodíkové v koncentraci od 0,01M do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda za vzniku aminokyseliny (9) nebo přidání produktu z kroku f) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán benzylalkohol za vzniku .(8), a pak hydrogenací (8) přes nikl nebo palladium nebo platinu za vzniku laktamu, který pak byl hydrolyzován s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové v koncentraci od 0,01M do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, octová kyselina nebo voda za vzniku aminokyseliny (9).

Způsob 2B

R - e.g. H, Mo cOCe

V- CO,H 9 ^{2 1}—V-CC^Me .γλΧ'*

A) Kyanoester (2) byl přidán k allylmagnesiumchloridu nebo *· ·· ·* ·· »««> • · · · * · , • · · · · · · φ • ♦ · · · · · * ·· »* «Β« Β «Β «Β bromidu nebo 2-butenylmagnesiumchloridu v suchém rozpouštědle vybraného z tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, n-heptanu, toluenu, diethyletheru nebo terc-butylmethyletheru při teplotě od -100°C do 110°C za vzniku adičniho produktu vzorce (10),

B) Přidání produktu z kroku a) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu česného v rozpouštědle vybraném z ethylenglykolu, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu a míchání směsi při teplotě od 25°C do 250°C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (11), produktu z kroku v rozpouštědle chloroformu, tetrahydrofuranu, kterému byla přidána báze,

C) Přidání jodmethanu

b) uvedeného výše ke směsi vybraném z dichlormethanu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke jako je například 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) a směs byla míchána při teplotě od -40°C do 110°C za vzniku esteru vzorce (11) nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od 0°C do 100°C nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše k trimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40°C do 100°C nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše k diazomethanu v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo diethylether, při teplotě od -40°C do 40°C, a

D) Přidání produktu z kroku c) uvedeného výše ke směsi tetrachlormetanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke které byly přidány voda, jodistan sodný a rutheniumchlorid a směs byla míchána při teplotě od -40°C do 80°C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (6).

» ΦΦ • · · Φ 9 φ • · · Φ « • · φφφφ • · · Φ Φ Φ φ *Φ *··« ΦΦ «·

Způsob 2C

A) organokovové činidlo, jako je například vinyllithium nebo vinylmagnesiumchlorid nebo bromid v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od -100°C do 0°C bylo přidáno ke kyanoesteru (2) za vzniku (13),

B) Přidání produktu z kroku a) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu česného v rozpouštědle vybraném z ethylenglykolů, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu a míchání směsi při teplotě od 25°C do 250°C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (14),

b) uvedeného výše ke směsi vybraném z dichlormethanu, produktu z kroku v rozpouštědle

C) Přidání j odmethanu chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému byla přidána báze, jako je například 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), a směs byla míchána při teplotě od -40°C do 110°C za vzniku esteru vzorce (15) nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše ke směsi methanolu

a koncentrované kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od 0°C do 100“C nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše k trimethylsilyidiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40°C do 100°C nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše k diazomethanu v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo diethylether, při teplotě od -40°Ο do 40°C,

D) produkt z kroku c) uvedeného výše byl probublán ozónem v rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dichlormethan nebo methanol, pak byla reakce zastavena přidáním například trifenylfosfinu nebo dimethylsulfidu při teplotě od -100°C do 0°C za vzniku (16),

E) produkt z kroku d) uvedeného výše v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, se reagoval s roztokem čpavku nebo plynným čpavkem, pak následovala redukce s použitím borohydrídu sodíku, kyanoborohydridu sodíku nebo triacetoxyborohydridu sodíku nebo redukce hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například nikl, palladium nebo platina za vzniku (17), a

F) produkt z kroku e) uvedeného výše byl hydrolyzován s použitím vodné chlorovodíkové kyseliny v koncentraci od 0,01M do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, octová kyselina nebo voda za vzniku aminokyseliny (9).

Způsob 3

• ·

Nesaturovaný ester a benzylthioisokyanát byl míchán ve směsi rozpouštědel tvořené tetrahydrofuranem, diethyletherem nebo 1,4-dioxanem, koordinačním rozpouštědlem, jako je například HMPA nebo DMPU a alkoholem, jako je například tercbutanol s jodidem samarnatým, při teplotě od -100°C do 0°C, výsledný ester byl sycen vodíkem v rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, ethylacetát, s použitím katalyzátoru, jako je například nikl, palladium, platina nebo rhodium při teplotě od 20°C do 100°C za vzniku aminokyseliny.

A) organokovové činidlo, jako je například vinyllithium nebo vinylmagnesiumchlorid nebo s dimethylzinkem, chloridem bylo mícháno jodid měďným, kyanidem měďným bromid, zinečnatým, komplexem bromid měďný-dimethylsulfid nebo v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například etherát fluoridu boritého nebo chlorid hlinitý v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od 100°C do 0°C a nesaturovaný ester (1) byl přidán za vzniku adičního produktu (2) ,

B) produkt z kroku a) uvedeného výše byl v rozpouštědle, jako je například probublán chloroform ozonem nebo • · ·♦ dichlorraethan nebo methanol, pak byla reakce zastavena přidáním například trifenylfosfinu nebo dimethylsulfidu při teplotě od -100°C do 0°C za vzniku (3),

C) produkt z kroku b) uvedeného výše v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, se reagoval s roztokem čpavku nebo plynným čpavkem, pak následovala redukce s použitím borohydridu sodíku, kyanoborohydridu sodíku nebo triacetoxyborohydridu sodíku nebo redukce hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například nikl, palladium nebo platina za vzniku (4), a

D) produkt z kroku c) uvedeného výše byl hydrolyzován s použitím vodné chlorovodíkové kyseliny v koncentraci od Ο,ΟΙΜ do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, octová kyselina nebo voda za vzniku aminokyseliny (5).

Způsob 4B

Rj^c.g. Me, Bn, t-Bu

A) organokovové činidlo jako je například • fr bylo mícháno jodid měďným, kyanidem měďným allylmagnesiumchlorid nebo bromid, s dimethylzinkem, chloridem zinečnatým, komplexem bromid měďný-dimethylsulfid nebo v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například etherát fluoridu boritého nebo chlorid hlinitý v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od 100°C do 0°C a nesaturovaný ester (1) byl přidán za vzniku adičního produktu (6) nebo organokovové činidlo, jako je například benzylmagnesiumchlorid nebo bromid bylo mícháno s dimethylzinkem, chloridem zinečnatým, jodid měďným, komplexem bromid měďný-dimethylsulfid nebo kyanidem měďným v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například etherát fluoridu boritého nebo chlorid hlinitý v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od 100°C do 0°C a nesaturovaný ester (1) byl přidán za vzniku adičního produktu (7),

B) Přidání produktu z kroku a) uvedeného výše ke směsi tetrachlormetanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke kterému byly přidány voda, jodistan sodný a rutheniumchlorid a směs byla míchána při teplotě od -40^eC do 80°C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (8),

C) Přidání produktu z kroku b) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a rozpouštědla vybraného z toluenu, benzenu, xylenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán difenylfosforylazid (DPPA) a směs byla míchána při teplotě od 0°C do 150°C za vzniku isokyanátu vzorce (9) nebo přidání produktu z kroku b) uvedeného výše k ethylchloroformiátu nebo isobutylchloroformiátu a báze, jako je například triethylamin nebo diisopropylethylamin, v tetrahydrofuranu nebo acetonu nebo diethyletheru při teplotě -40°C až 78°C, následované přidáním azidu sodného ve vodě a tetrahydrofuranu nebo acetonu, následované přidáním toluenu • · · ·

nebo benzenu a zahříváním k varu pod zpětným chladičem,

D) Přidání produktu z kroku c) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán methanol nebo terc-butanol, za vzniku (10) a po přidání (10) k vodné kyselině chlorovodíkové v koncentraci od 0,01M do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda za vzniku aminokyseliny (5) nebo přidání produktu z kroku c) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán benzylalkohol za vzniku (10), a pak hydrogenací (10) přes nikl nebo palladium nebo platinu za vzniku laktamu, který pak byl hydrolyzován s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové v koncentraci od 0,01M do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová, nebo voda za vzniku aminokyseliny (5).

Způsob 5

A) Sloučenina (1) a kyanid draselný nebo kyanid sodný a voda a ethanol nebo methanol byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem spolu s odstraněním vody například použitím DeanStarkova jímadla za vzniku (2), • *· ·

B) produkt z kroku) byl míchán s ethanolem a toluenem nebo benzenem a roztok byl saturovaný plynnou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě od -30°C do 40 °C za vzniku (3),

C) produkt z kroku b) uvedeného výše byl sycen vodíkem v methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu s použitím katalyzátoru, jako je například nikl, palladium, platina nebo rhodium při teplotě od 15°C do 60°C za vzniku (4),

D) produkt z kroku c) uvedeného výše byl hydrolyzován s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové v koncentraci od 0,01M do 12M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda za vzniku aminokyseliny (5).

Claims (16)

1. Sloučenina vzorce

RjN COoH ____ ___ fuň m_w

HjN COjH (CH^

I

IV nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její předléčivo, kde n je celé číslo od 1 do 4.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je celé číslo od 2 do 4.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je sloučenina vzorce I.

4. Sloučenina podle nároku 1 a vybraná ze sloučenin: (la,6a,80)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina,

A (2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina.

» « · · · • · ♦ *

5. Sloučenina podle nároku 1 a vybraná ze sloučenin:

(Ια,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6α,8α)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7α,9a)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (Ια, 3β,5a) (3-aminomethylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β,5a)(3-aminomethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β, 5a) (2-aminomethyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (Ια,6α,8β)(2-aminomethyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (Ια,7α,9β)(2-aminomethyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, • * · · · ♦ ··· » ((IR,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (IR,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((IR,3Ξ,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (1S, 3S, 6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (3ocR, 5R, 7aS) -5-aminomethyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ( (3aR, 5S, 7otS) -5-aminomethyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ((3aS,5S, 7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3ctS, 5R, 7aR) -5-aminomethyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ( (2R, 4otS, 8aR) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ( (2S, 4aS, 8ctR) -2-aminomethyldekahydronaf talen-2-yl) octová kyselina, ( (2S,4aR,8aS)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2R,4aR,8aS)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R, 4αΞ, 9aR) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2S,4aS,9aR)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aR,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina, ( (2R, 4aR, 9otS) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((IR,3R,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR,3S,6S)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S, 6R) -3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3R,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((IR, 3R, 6R) -3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl·}octová kyselina, ((IR,3S,6R)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S, 6S)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6Ξ)-3-aminomethylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR, 5R, 7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aR,5S,7aR)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, {(3aS,5Ξ, 7aS)-5-aminomethyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3otS, 5R, 7aS) -5-aminomethyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ((2R,4aR,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2 Ξ,4aS,8aR)-2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2S, 4aR, 8otS) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ( (2R, 4ocS, 8ccS) -2-aminomethyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ({2R, 4aR, 9aR)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina, ( (2S, 4ccR, 9aR) -2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2Ξ,4aS,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl}octová kyselina, a ( (2R,4aS,9aS)-2-aminomethyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina.

6. Sloučenina podle nároku 1 nazvaná (1α,3α,5α)(3-aminomethyl bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina.

9 99 9 * ♦♦ ·· ·· ·· 9 · * · · · « · · · * • *999 «

9 · · · · ,φ, 9999 ·· 4999

7. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

8. Způsob léčení epilepsie vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

9. Způsob léčení záchvatů slabosti, hypokinézy a kraniálních chorobných stavů vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

10. Způsob léčení neurodegenerativních chorobných stavů vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

11. Způsob léčení depresí vyznačující se obsahuje podávání terapeuticky účinného množství podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

12. Způsob léčení úzkostí vyznačující se obsahuje podávání terapeuticky účinného množství podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

tím, že sloučeniny tím, že sloučeniny

13. Způsob léčení paniky vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

φ* • Β ΦΦ· · ·· «·»«

14. Způsob léčení bolesti vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podie nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

15. Způsob léčení neuropatologických chorobných stavů vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.

16. Způsob léčení premenstruačního syndromu vyznačuj ící se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje