CZ20014230A3 - Suspense ziprasidonu - Google Patents

Description

Suspenze ziprasidonu

Oblast techniky

Vynález se týká suspenze pro orální podání obsahující volnou bázi ziprasidonu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, koloidní oxid křemičitý, prostředek pro úpravu viskozity, a vodu. Podle specifičtějšího aspektu vynálezu suspenze obsahuje prostředek pro korekci chuti. Vynález dále zahrnuje způsob léčby psychózy s výše uvedeným přípravkem.

Dosavadní stav techniky

Ziprasidon je známá sloučenina vzorce:

Cl

Uvedená sloučenina která je popsaná v U.S.patentech č. 4,831,031 a 5,312,925, které jsou oba plně včleněné do tohoto popisu odkazem, se využívá jako neuroleptikum a je vhodná mezi jiným jako antipsychotikum. Obvykle se podává orálně ve formě adiční soli s kyselinou jako hydrochloridová sůl, ziprasidonhydochlorid monohydrát. Uvedená hydrochloridová sůl je výhodná tím, že má vysokou permeabilitu, což je faktor výhodně působící na biologickou dostupnost. Hydrochloridová sůl, rovněž jako další adiční soli ziprasidonu s kyselinami jsou však bohužel ve vodě těžce rozpustné, což je zase faktor nepříznivě ovlivňující biologickou dostupnost.

Obtížné zvlhčování farmaceuticky přijatelných sloučenin ·· ···· může být ve farmaceutické praxi při přípravě přípravků problematické. Například ziprasidon-hydrochlorid kromě toho že má nízkou rozpustnost se obtížně smáčí vodným médiem, což vyvolává určité problémy při pokusech připravit vodnou suspenzi. V níže uvedeném popisu byl jako příklad obtížně smáčitelných sloučenin ze skupiny zahrnující ziprasidon volnou bázi a adiční soli ziprasidonu s kyselinami zvolený ziprasidon-hydrochlorid. Vynález však nelze chápat tak, že je omezený pouze na ziprasidon-hydrochlorid.

Vzhledem k tomu že adiční soli ziprasidonu s kyselinami jako je ziprasidon-hydrochlorid, jsou obtížně smáčitelné, je obtížné uvedené sloučeniny přiměřeně suspendovat ve vodném médiu aniž by bylo nutné použít dlouhých dob míšení s použitím zařízení o vysokém střihu. V obvyklém laboratorním homogenizátoru obvykle nedojde ke zvlhčení ziprasidonhydrochloridu bez použití dlouhé doby homogenizace. Dlouhé mísící doby téměř nevyhnutelně vedou k tvorbě pěny a přitom poskytují neuspokojivé výsledky s tím, že v pěně zůstávají zachycené shluky částic léčiva. Ziprasidon-hydrochlorid má tedy sklon setrvávat na povrchu vody a dalších vodných médií a uvést jej do formy suspenze je možné pouze fyzikálními způsoby (míšením za vysokého střihu po dlouhou dobu) které se pokládají za extrémní.

Alternativní způsob míšení zahrnuje způsob při kterém se nejprve k ziprasidonové soli přidá pouze malé množství vody a pak se směs zpracuje mletím tak aby došlo ke zvlhčení velkého objemu uvedené léčivé substance. Jakmile dojde k dostatečnému zvlhčení uvedené substance je možné ji suspendovat ve vodě. Uvedený způsob má však nevýhodu v tom, že se obtížně provádí ve větším měřítku. Navíc, jakmile se ziprasidon-hydrochlorid uvede tímto způsobem do formy vodné suspenze, dalším úkolem je

zabránit rychlé sedimentaci ke které dochází při použití ziprasidon-hydrochloridu poměrně rychle, obvykle za hodinu nebo podobně v závislosti na velikosti částic, nebo ji zpomalit. Uvedené usazování může být' zvláště pro farmaceutickou suspenzi problematické, protože suspenze se musí přiměřeně resuspendovat aby se zajistilo, že pacientovi se podá odpovídající dávka.

Jeden přístup jak zlepšit antisedimentační vlastnosti suspenze zahrnuje použití prostředku ovlivňujícího viskozitu jako jsou všechny přirozeně se vyskytující gumy nebo deriváty celulosy jako je hydroxypropylcelulosa (HPC) nebo hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) vedoucího ke zvýšení viskozity a tím zpomalení rychlosti sedimentace vlhkých částic v suspenzi. V případě ziprasidon-hydrochloridu bylo zjištěno, že tento přístup je rovněž problematrický, protože po přídavku prostředku ovlivňujícího viskozitu má ziprasidon-hydrochlorid v případě kdy nakonec sedimentuje sklon tvořit tenký koláč usazený na dně, který je velmi těžké rozrušit a resuspendovat. Uvedenou tvorbu koláče usnadňují výkyvy teploty a vibrace ke kterým dochází při běžné manipulaci a přepravě.

Dále, specificky v případě adičních solí ziprasidonu s kyselinami, mají uvedené sole velmi hořkou chuť, kde stupeň hořkosti se zvyšuje se zvyšující se rozpustností dané soli. Cukry společně s dalšími sladidly/nebo aromatickými přísadami nebo cukry bez uvedených prostředků obecně nepostačují k maskování hořké chuti. Volitelnou možností pro snížení hořkosti je úprava hodnoty pH vedoucí k tvorbě méně rozpustné a proto méně hořké baze. Nicméně pokud tato úprava není provedena velmi pečlivě a za kontinuální kontroly, může vést ke změnám ve velikosti částic. Významné změny ve velikosti částic mohou zase vést ke změnám- biologické dostupnosti.

Proto tedy suspenze obsahující ziprasidon volnou bázi nebo ziprasidon-hydrochlorid (nebo jinou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ziprasidonu), která má zlepšenou použitelnost (tj. přípravek je ve formě suspenze před sedimentací delší dobu) a která je snadno resuspendovatelná by byla cenným přínosem oboru farmaceutické technologie.

V konkrétním případě suspenze obsahující adiční sůl ziprasidonu s kyselinou by byla cenným přínosem suspenze se zlepšenou chutí.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu zjistili, že suché složky zahrnující ziprasidon volnou bázi nebo obtížně smáčitelnou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, prostředek ovlivňující viskozitu a koloidní oxid křemičitý snadno tvoří ve vodném médiu vyhovující suspenzi. Jeden aspekt vynálezu tedy zahrnuje kompozici ve formě suspenze obsahující ziprasidon volnou bázi nebo obtížně smáčitelnou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostředek ovlivňující viskozitu a koloidní oxid křemičitý. Výraz obtížně smáčitelná sloučenina se vztahuje na farmaceuticky přijatelnou sůl ziprasidonu která snadno nevytvoří suspenzi ve vodě při míšení běžnými prostředky jako je laboratorní mísící zařízení při normální rychlosti a době míšení deset minut. Samotné výše uvedené sole nevytvoří vyhovující suspenze ve vodě, kde uvedený výraz je popsaný níže.

Opět je třeba poznamenat, že ziprasidon-hydrochlorid je v tomto popisu použitý jako příklad, který však rozsah vynálezu nijak neomezuje.

• ·· · c . ♦····♦·

-³ .:.. ........ ......

Z hlediska schopnosti zvlhčení se velikost částic ziprasidon-hydrochloridu nepokládá za zvláště důležitý . parametr, i když průměrná velikost částic je obecně nižší nebo rovná 85 pm.

Prekonstituované suspenze podle vynálezu vykazují vyhovující vlastnosti suspenze a po sedimentaci je možné je uvést .do původního stavu. Výraz vyhovující suspenze znamená 1) to, že v suspenzi podle vynálezu není po době převyšující 24 hodin při teplotě místnosti patrná viditelná sedimentace (teplota místnosti, 25 °C), výhodně po době převyšující jeden týden, a 2) že když dojde k viditelné sedimentaci je možné provést resuspendaci s pomocí jemného nebo mírného ručního protřepání bez potřeby míšení s použitím vysokého střihu.

Vynález je překvapující v tom, že z mnoha zkoušených smáčecích prostředků bylo dosaženo pozitivních výsledků pouze s polysorbáty. Použití dalších smáčecích prostředků, jako je natrium-laurylsulfát, vyvolalo pěnění dříve než bylo dosaženo úspěšného zvlhčení. Uvedené pěnění bylo problematické v tom. že ačkoliv některé částice se zdály být vlhké, další částice soli zůstávaly zachycené v pěně a ještě další částice zůstávaly ve formě suché hmoty na povrchu vody, takže celkově nedošlo k vytvoření homogenní suspenze. Polysorbáty jsou tedy vhodné jako prostředky pro použití podle vynálezu umožňující úplné zvlhčení ještě předtím než se vytvoří pěna.

Výraz polysorbát použitý v tomot textu odpovídá výraz používanému v oboru, tj. znamená estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem které jsou popsané a definované v

Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade a Paul

Weller, The Pharmaceutical Press, Londýn, 1994. Vhodné • · · fcfc • · · · · • · fc • ·· · polysorbáty zahrnují polysorbát 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 a 120. Výhodný je polysorbát 80.

Oxid křemičitý vhodný pro použití podle vynálezu je typu který je v oboru známý (např. typu obchodně dostupného jako CAB-O-Sil®, chráněné značky firmy Cabot Corporation, Boston, ΜΑ), a bez vazby na konkrétní teorii nebo mechanismus se předpokládá že působí jako prostředek proti spékavosti. To znamená, že i když v suspenzi podle vynálezu dojde k určité sedimentaci tak usazenina nevytvoří koláč, to znamená, že i v případě přítomnosti prostředku zvyšujícího viskozitu v přítomnosti koloidního oxidu křemičitého usazenina nevytvoří tuhou hmotu kterou je obtížně rozrušit a znovu uvést do disperzního stavu. V přítomnosti koloidního oxidu křemičitého účinky proti spékavosti umožňují resuspendaci prostým fyzikálním míšením jak je popsané výše. Vynález je výhodný v tom, že kombinace polysorbátu a koloidního oxidu křemičitého umožňuje vyhovující zvlhčení a současně umožňuje snadnou resuspendovatelnost v případě výskytu sedimentace.

Podle ještě specifičtějšího aspektu vynálezu vynález poskytuje vodnou suspenzi ziprasidonu obsahující adiční sůl ziprasidonu s kyselinou suspendovanou ve vodném, farmaceuticky přijatelném nosiči, která obsahuje chlorid alkalického kovu (např. sodíku, lithia, nebo draslíku) nebo chlorid kovu alkalické zeminy (např. hořčíku, nebo vápníku). Bylo zjištěno, že uvedené soli jsou velmi účinné jako prostředky pro korekci chuti. Bez vazby na konkrétní teorii nebo mechanismus účinku se předpokládá, že uvedené soli snižují rozpustnost a tím snižují i množství rozpuštěné sloučeniny a/nebo koncentraci soli ziprasidonu v suspenzi. V suspenzní lékové formě tato snížená koncentrace neznamená nevýhodu, ale v suspenzi podle vynálezu znamená výhodu, protože suspendovaný ziprasidon je • ·

chemicky stabilnější než rozpuštěný ziprasidon a dochází tím jak ke zlepšení chemické stability tak ke zlepšení chuti.

Vynález dále poskytuje způsob léčení psychózy který zahrnuje podávání účinného množství suspenze obsahující ziprasidon volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, prostředek ovlivňující viskozitu, koloidní oxid křemičitý a vodu pacientovi kterého je potřebné léčit, kde uvedená suspenze je blíže popsaná v předložené přihlášce vynálezu.

Ziprasidon-hydrochlorid je možné použít v jakékoli aktivní krystalické nebo amorfní formě, výhodně se však použije krystalický ziprasidon-hydrochlorid monohydrát.

Podrobný popis vynálezu

Polysorbát se obecně použije v množství kterým je nejméně množství postačující k úplnému provlhčení, tj. v množství umožňujícím snadnou dispergaci za přiměřenou dobu. Množství použitého polysorbátu by nemělo převyšovat horní hranici, která je daná množstvím polysorbátu vyvolávající pěnění a vyšším.

Koloidní oxid křemičitý se použije v množství kterým je nejméně množství působící proti spékavosti, tj. množství které zajistí, že za normálních podmínek přepravy a skladování se netvoří tuhý, obtížně resuspendovatelný koláč. Možný je výskyt sedimentu, který je však snadno resuspendovatelný mírným fyzikálním mícháním (např. míšením nebo třepáním). Horní hranice použitého množství koloidního oxidu křemičitého je daná jeho množstvím které ve spojení s prostředkem pro zvýšení viskozity vyvolá tvorbu gelu. Jak bylo zjištěno, konkrétní «·· · · druh koloidního oxidu křemičitého pokud je farmaceuticky přijatelný není kritický.

Jak množství polysorbátu tak množství koloidního oxidu křemičitého jsou hodnoty systémově specifické, optimální množství závisí na formě léčiva (např. volná baze nebo sůl s kyselinou) a na množstvích a typech ostatních přísad které je možné použít jako součástí suspenze. Obecně se polysorbát použije v množství od asi 0,01 do 2,0 % hmotnostních vztažených na hmotnost konečné suspenze, výhodněji v množství od asi 0,05 do asi 0,30 % hmotnostních. Koloidní oxid křemičitý se obecně použije v množství od asi 0,05 % hmotnostních do 2,0 % hmotnostních vztažených na hmotnost konečné suspenze.

Jako složka podle vynálezu se rovněž použije prostředek pro zvýšení viskozity (také označovaný v oboru jako zahušťovací prostředek) . Uvedené prostředky pro ovlivnění viskozity působí jako suspendační prostředky a zahrnují například hydrokoloidní gumy v oboru pro tento účel známé jako jsou například xanthanová guma, guarová guma, rohovníková guma, tragant a podobně. Alternativně je možné použít syntetické suspendační prostředky jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, pólyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa a podobně. Prostředek pro ovlivnění viskozity se obecně použije v množství od asi 0,01 % hmotnostních do asi 10 % hmotnostních vztažených na hmotnost suspenze. Množství skutečně použité v konkrétním přípravku závisí na druhu prostředku a na dalších použitých přísadách.

Podle vynálezu je možné použít ziprasidon volnou bázi nebo jeho adiční sůl s kyselinou v jakékoliv formě zahrnující jak hydratované tak bezvodé formy. V tomto případě, zahrnujícím níže uvedené příklady byl použit ziprasidonhydrochlorid monohydrát, pro výhodnost obecně popisovaný jako ziprasidon-hydrochlorid. Vynález je však aplikovatelný na další adiční soli ziprasidonu s kyselinami jako je kyselina octová, mléčná, jantarová, maleinová, vinná, citrónová, glukonová, askorbová, benzoová, skořicová, sírová, fosforečná, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, jako jsou sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, benzensulfonová a příbuzné kyseliny.

Jak již bylo uvedené výše, specificky v případě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je výhodné včlenit do suspenze přísadu pro korekci chuti. Uvedené prostředky pro korekci chuti zahrnují chloridy alkalických kovů a chloridy kovů alkalických zemin jako je chlorid sodný, chlorid lithný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý a chlorid vápenatý. Výhodné je použití chloridu sodného. Prostředek pro korekci chuti se obecně v suspenzi použije v množství umožňujícím korekci chuti, obecně v množství 0,5 až asi 2 % hmotnostních vztažených na hmotnost suspenze. Pro ostatní sole je možné vypočítat odpovídající ekvivalentní molární množství.

Kompozice podle vynálezu je kompozicí pro orální podání ve formě prekonstituované suspenze obsahující jako nezbytné složky ziprasidon volnou bázi nebo adiční sůl ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostředek pro ovlivnění viskozity a koloidní oxid křemičitý. Kompozice podle vynálezu mohou také obsahovat další obvykle používané farmaceuticky přijatelné přísady jako jsou například: aromatizující přísady, pufry, prostředky pro úpravu pH, ředidla, barviva, konzervační prostředky a sladidla. Některé přísady mohou mít více funkcí.

4 · · •« 444 4

Aromatizující složky kompozice lze volit ze syntetických aromatických olejů a aromatických prostředků/a nebo z přírodně se vyskytujících olejů, extraktů z listů rostlin, jejich květů a plodů a podobně nebo z kombinací uvedených složek. Uvedené složky mohou zahrnovat skořicovou silici, libavkovou silici, mátovou silici, hřebíčkovou silici, vavřínovou silici, anýzovou silici, eukalyptovou silici, tymiánovou silici, silici z listů cedru, muškátovou silici, šalvějovou silici, olej z hořkých mandlí a kassiovou silici. Jako vhodné aromatizující přísady je možné rovněž použít aromatizující složky ze skupiny zahrnující vanilkovou, citrusovou silici, zahrnující silici pocházející z citronu, pomeranče, vína, a dalších druhů citronů a grapefruitů, a substance z plodů zahrnujících jablka, banány, hrušky, broskve, jahody, maliny, třešně, švestky, ananas, meruňky, a podobně. Množství aromatizující přísady závisí na více faktorech zahrnujících požadovaný organoleptický efekt. Obecně se aromatizující přísada, pokud se použije, použije v množství od asi 0,01 do asi 1,0 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost suspenze.

Uvedené suspenze je možné připravit obvyklými farmaceutickými způsoby s použitím obvyklých zařízení jako je míchačka s horním pohonem obvykle s použitím 100-500 ot/min. Lze použít více způsobů přidávání složek do míchačky. Obvyklé pořadí, i když je možné samozřejmě použít i jiná pořadí, zahrnuje 1) přídavek vody ohřáté na 70 °C pro všechny složky u kterých je pro usnadnění rozpouštění potřebná vyšší teplota než je teplota místnosti (jestliže se takové složky nepoužijí, pak ohřev vody není nutný); 2) ochlazení na teplotu místnosti (asi 30 °C); potom přídavek složek v následujícím pořadí (za předpokladu že se použijí všechny uvedené složky): prostředek pro ovlivnění viskozity, sladidlo, pufr, polysorbát,

9·99 prostředek pro korekci chuti pokud se použije, ziprasidon, koloidní oxid křemičitý, a aromatizující přísady.

Vynález je dále popsaný následujícími příklady které však vynález nijak neomezují.

Příklady přovedení vynálezu

Příklad 1

Suspenzní přípravek se připraví způsobem zahrnujícím zahřátí 733,31 g vody na 70 °C, následující přídavek 1,36 g methylparabenu a 0,17 g propylparabenu za míchání při asi 200 ot/min s použitím míchačky s horním pohonem, jakmile se parabeny zcela rozpustí, teplota se sníží na asi 30 °C. Následující složky se přidají v níže uvedeném pořadí; 2,78 g xanthanové gumy, 333,90 g xylitolu, 1,13 g bezvodé kyseliny citrónové, 1,21 g natrium-citrátu dihydrátu, 0,55 g polysorbátu 80, 11,13 g NaCl, 11,33 ziprasidon-hydrochloridu monohydrátu o nominální velikosti částic 38 pm, 11,13 koloidního oxidu křemičitéhjo a 5,0 g třešňové aromatizující přísady.

Příklad 2

Tento obsahuj ící příklad popisuje způsob přípravy suspenze ziprasidon volnou bázi.

Do kádinky objemu 2 litry se odváží 812,9 g vody která se míchá míchadlem s horním pohonem rychlosti asi 200 ot/min.

Voda se ohřeje na 70 °C. Jakmile teplota dosáhne 70 °C, přidá se 1,36 g methylparabenu a 0,17 g propylparabenu. Jakmile se parabeny rozpustí, teplota se sníží na 40 °C. Pak se k roztoku

9

9999 • 9

9 9 9 • «

9 9

9· >99

99 * · ·

9 9

9·*

9 9 * 9 9 9 9 pomalu přidá 3,27 g prostředku na ovlivnění viskozity, pryskyřice CARBOPOL® 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), přičemž se dbá aby se nevytvořily shluky, a podle potřeby se zvýší rychlost míchání. Směs se míchá až do úplné dispergace a/nebo rozpuštění viskozitního prostředku.

K roztoku se pak přidá 218 g sacharosy. Po rozpuštění sacharosy se teplota sníží na 30 °C. K roztoku se pak přidá

2,94 g natrium-citrátu. Pak se k roztoku přidá 0,544 g polysorbátu 80. Potom se k roztoku pomalu přidá 11,325 g ziprasidonu volné baze. K úpravě pH přípravku na 5,7 se použije 10% vodný roztok NaOH. Po ustálení hodnoty pH se přidá 1,09 g koloidního oxidu křemičitého (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).

Příklad 3

Tento příklad znázorňuje výsledky použití koloidního oxidu křemičitého jako prostředku proti spékavosti ve srovnání s jinými prostředky používanými pro stejný účel.

Způsobem popsaným v příkladu 2 se připraví suspenze ziprasidonu volné baze (s nominální velikostí částic ziprasidonu 38 pm) S obsahem stejným dalších složek s výjimkou protispékavého prostředku, které se použijí v jednotlivých suspenzích v druzích a koncentracích uvedených níže. Do přípravku, rozplněného do nádobek objemu 60 ml se pak přidá protispékavý prostředek a nádobky se k urychlení sedimentace odstřeďují 20 minut při 2000 ot/min, a pak se pomalu nechají rotovat rychlostí asi 2 sekundy na jednu otočku k resuspendaci sedimentu. Zjistí se doba potřebná k úplné homogenizaci přípravku (vizuální prohlídkou nejsou zjistitelné na dně nádobky žádné tuhé podíly). Z výsledků vyplývá, že při použití koloidního oxidu křemičitého (CSD viz níže uvedená tabulka) je

0000 · • 0 · · • *

doba potřebná k resuspendaci přípravku významně snížená, kde doba potřebná k resuspendaci se významně snižuje při koncentraci asi 0,3 %.

č.	Protispékavý	prostředek	Koncentrace (hmotn./hmotn.) v přípravku	Resuspendo- vatelnost
1	žádný			> 20 minut
2	MCC*, 200 pm	* *	3,0	> 20 minut
3	MCC, 50 pm		1,0	> 20 minut
4	SiO2		1,0	~ 2 minuty
5	CSD		0,3	~ 1 minuta
β	magnesium-stearát	0,2	> 20 minut

* MCC je zkratka pro mikrokrystalickou celulosu ** Velikosti částic v pm jsou velikosti nominální

Příklad 4

Byla hodnocena schopnost různých povrchově aktivních prostředků zvlhčit ziprasidon HC1 monohydrát ve vodě: natriumlaurylsulfát (SLS), MIGLYOL® (registrovaná známka firmy Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Německo), Triglycerid (810) a polysorbát 80. Do třech stejných 100 ml objemů vody se jednotlivě vnesou výše uvedené prostředky k vytvoření 1% roztoků. MIGLYOL® se přidá vzhledem k jeho nízké rozpustnosti v přebytku. Za míchání míchačkou s horním pohonem při asi 200 ot/min se do každého z uvedených tří roztoků povrchově aktivních prostředků vnese po 1,132 g ziprasidonu ekvivalent 10 mg A/ml). Byly zjištěné následující doby potřebné pro zvlhčení:

1) SLS > 20 min

• · · • ·

2) MIGLYOL® triglycerid

3) Polysorbát 80 > 20 min < 2 min

Pouze u roztoku polysorbátu 80 nebyly po míchání přes noc zjištěné žádné viditelné shluky.

Při hodnocení různých koncentrací polysorbátu 80 bylo zjištěno, že již koncentrace tak nízká jako je 0,05 % umožňuje výrazné snížení doby potřebné pro zvlhčení léčiva.

Koncentrace (%)_Doba potřebná ke zvlhčení léčiva

0,05

0,15

0,25 min

3,8 min

3,5 min

Claims (15)

1. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje ziprasidon volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostředek pro ovlivnění viskozity a koloidní oxid křemičitý.

2. Kompozice podle nároku lvyznačující se tím, že uvedená adiční sůl ziprasidonu s kyselinou je ziprasidon-hydrochlorid.

3. Kompozice podle nároku lvyznačující se tím, že uvedený polysorbát je polysorbát 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 nebo 120.

4. Kompozice podle nároku 3vyznačuj ící tím, že uvedený polysorbát je polysorbát 80.

5. Kompozice podle nároku lvyznačující se tím, že dále obsahuje prostředek umožňující korekci chuti zvolený ze skupiny zahrnující chloridy alkalických kovů a chloridy kovů alkalických zemin.

6. Kompozice podle nároku 5vyznačující se tím, že uvedená sůl alkalického kovu je chlorid sodný, chlorid draselný nebo chlorid lithný.

7. Kompozice podle nároku 6vyznačující se tím, že uvedená sůl alkalického kovu je chlorid sodný.

• * 9

9· ··· ♦ * · • 9 9*9

9 9 • 9

99 9*99

8. Kompozice podle nároku 5vyznačující se tím, že uvedená sůl kovu alkalické zeminy je chlorid hořečnatý nebo chlorid vápenatý.

9. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje ziprasidon volnou bázi nebo ziprasidon-hydrochlorid, polysorbát, koloidní oxid křemičitý, prostředek pro ovlivnění viskozíty, a vodu.

10. Kompozice podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedený polysorbát je polysorbát 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 nebo 120.

11. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se tím, že uvedený polysorbát je polysorbát 80.

12. Kompozice podle nároku 9vyznačující se tím, že dále obsahuje prostředek umožňující korekci chuti zvolený ze skupiny zahrnující chloridy alkalických kovů a chloridy kovů alkalických zemin.

13. Kompozice podle nároku 12 vyznačuj ící se tím, že uvedená sůl alkalického kovu je chlorid sodný, chlorid draselný nebo chlorid lithný.

14. Kompozice podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedená sůl alkalického kovu je chlorid sodný.

15. Kompozice podle nároku 12 vyznačuj ící se tím, že uvedená sůl kovu alkalické zeminy je chlorid hořečnatý nebo chlorid vápenatý.