SK16782001A3 - Suspenzia ziprasidonu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka suspenzie na orálne podanie, obsahujúce voľnú bázu ziprasidonu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, koloidný oxid kremičitý, prostriedok na úpravu viskozity a vodu. Podľa špecifickejšieho aspektu vynálezu suspenzia obsahuje prostriedok na korekciu chuti. Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečenia psychózy s vyššie uvedeným prípravkom.

Doterajší stav techniky

Uvedená zlúčenina, ktorá je opísaná v U.S.patentoch č. 4,831,031 a 5,312/925, ktoré sú oba úplne včlenené do tohto opisu, odkazom, sa využíva ako neuroleptikum a je vhodná medzi iným ako antipsychotikum. Obyčajne sa podáva orálne vo forme adičnej soli s kyselinou, ako hydrochloridové soľ, ziprasidonhydochlorid monohydrát. Uvedená hydrochloridová sol je výhodná tým, že má vysokú permeabilitu, čo je faktor výhodne pôsobiaci na biologickú dostupnosť. Hydrochloridová sol, tak isto ako ďalšie adičné soli ziprasidonu s kyselinami sú však bohužiaľ vo vode ťažko rozpustné, čo je zas faktor nepriaznivo ovplyvňujúci biologickú dostupnosť.

Obtiažne zvlhčovanie farmaceutický prijateľných zlúčenín môže byť vo farmaceutickej praxi pri príprave prípravkov problematické. Napríklad ziprasidon-hydrochlorid okrem toho, že má nízku rozpustnosť, sa ťažko zmáča vodným médiom, čo vyvoláva určité problémy pri pokusoch pripraviť vodnú suspenziu. V nižšie uvedenom opise bol ako príklad ťažko zmáčatelných zlúčenín zo skupiny zahŕňajúcej ziprasidon voľnú bázu a adičné soli ziprasidonu s kyselinami zvolený ziprasidon-hydrochlorid. Vynález však nie je možné chápať tak, že je obmezený len na ziprasidon-hydrochlorid.

Vzhladom na to, že adičné soli ziprasidonu s kyselinami, ako je ziprasidon-hydrochlorid, sú ťažko zmáčatelné, je ťažko uvedené slúčeniny primerane suspendovať vo vodnom médiu, a to tak, aby nebolo nevyhnutné použiť dlhé časy miesenia s použitím zariadenia s vysokým strihom. V obvyklom laboratórnom homogenizátore obyčajne nedôjde ku zvlhčeniu ziprasidon-hydrochloridu bez použitia dlhej doby homogenizácie. Dlhé miesiace doby takmer nevyhnutne vedú k tvoreniu peny a pritom poskytujú neuspokojivé výsledky s tým, že v pene zostávajú zachytené zhluky častíc liečiva. Ziprasidon-hydrochlorid má teda sklon zotrvávať na povrchu vody a ďalších vodných médií a uviesť ho do formy suspenzie je možno len fyzikálnymi zpôsobmi (miesením za vysokého strihu počas dlhej doby), ktoré sa pokladajú za extrémne.

Alternatívny spôsob miesenia zahŕňa zpôsob, pri ktorom sa najskôr k ziprasidonovej soli pridá len malé množstvo vody a potom sa zmes spracuje mletím tak, aby došlo k zvlhčeniu veľkého objemu uvedenej liečivej substancie. Akonáhle dôjde k dostatočnému zvlhčeniu uvedenej substancie, je možné ju suspendovať vo vode. Uvedený spôsob má však nevýhodu v tom, že se obtiažne uskutočňuje vo väčšom merítku. Naviac, akonáhle sa ziprasidon-hydrochlorid uvedie týmto zpôsobom do formy vodnej suspenzie, ďalšou úlohou je zabrániť rýchlej sedimentácii, ku ktorej dochádza za použitia ziprasidoň-hydrochloridu pomerne rýchlo, obyčajne za hodinu alebo podobne, v závislosti od velkosti častíc, alebo ju spomaliť. Uvedené usádzanie môže byť zvlášť pre farmaceutickú suspenziu problematické, pretože suspenzia sa musí primerane resuspendovať, aby sa zaistilo, že pacientovi sa podá zodpovedajúca dávka.

Jeden prístup ako zlepšiť antisedimentačné vlastnosti suspenzie zahŕňa použitie prostriedku ovplyvňujúceho viskozitu, ako sú všetky prirozene sa vyskytujúce gumy alebo deriváty celulózy, ako je hydroxypropylcelulóza (HPC) alebo hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), ktorý vedie k zvýšeniu viskozity, a tým spomalenie rýchlosti sedimentácie vlhkých častíc v suspenzii. V prípade ziprasidoň-hydrochloridu bolo zistené, že tento prístup je taktiež problematrický, pretože po pridaní prostriedku ovplyvňujúceho viskozitu má ziprasidonhydrochlorid v prípade, kedy nakoniec sedimentuje, sklon tvoritť tenký koláč usadený na dne, ktorý je velmi ťažké rozrušiť a resuspendovať. Uvedenú tvorbu koláča uľahčujú výkyvy teploty a vibrácie, ku ktorým dochádza pri bežnej manipulácii a preprave.

Ďalej, špecificky v prípade adičných solí ziprasidonu s kyselinami, majú uvedené soli velmi horkú chuť, kde stupeň horkosti se zvyšuje so zvyšujúcou sa rozpustnosťou danej soli. Cukry spoločne s ďalšími sladidlami a/lebo aromatickými prísadami alebo cukry bez uvedených prostriedkov všeobecne nestačia na maskovanie horkej chuti. Voliteľnou možnosťou na zníženie horkosti je úprava hodnoty pH, vedúca k tvorbe menej rozpustnej, a preto menej horkej bázy. No aj napriek tomu, pokial táto úprava nie je uskutočnená veľmi starostlivo a pri kontinuálnej kontrole, muže viesť k zmenám vo veľkosti častíc. Významné zmeny vo velosti častíc môžu zas viesť k zmenám biologickej dostupnosti.

Preto teda suspenzie, obsahujúce ziprasidon volnú bázu alebo ziprasidon-hydrochlorid (alebo. inú farmaceutický prijatelnú adičnú soľ ziprasidonu), ktorá má vylepšenú použiteľnosť (tj. prípravok je vo forme suspenzie pred sedimentáciou dlhšiu dobu) a ktorá je lahko resuspendovatelná, by bola cenným prínosom odboru farmaceutickej technológie. V konkrétnom prípade suspenzie obsahujúce adičnú sol ziprasidonu s kyselinou by boli cenným prínosom suspenzie so zlepšenou chuťou.

Podstata vynálezu

Autori vynálezu zistili, že suché zložky, zahŕňajúce ziprasidon volnú bázu alebo ťažko zmáčatelnú farmaceutický prijateľnú adičnú sol ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, prostriedok ovplyvňujúci viskozitu a koloidný oxid kremičitý lahko tvorí vo vodnom médiu vyhovujúcu suspenziu. Jeden aspekt vynálezu teda zahŕňa kompozíciu vo forme suspenzie, obsahujúcej ziprasidon volnú bázu alebo ťažko zmáčatelnú farmaceutický prijatelnú adičnú sol ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok .ovplyvňujúci viskozitu a koloidný oxid kremičitý. Výraz ťažko zmáčatelná zlúčenina sa vzťahuje na farmaceutický prijatelnú sol ziprasidonu, ktorá lahko nevytvorí suspenziu vo vode pri miesení bežnými prostriedkami, ako je laboratórne miesiace zariadenie pri normálnej rýchlosti a čase miesenia desať minút. Samotné vyššie uvedené soli nevytvoria vyhovujúce suspenzie vo vode, kde uvedený výraz je opísaný nižšie.

Opäť je potrebné -poznamenať, že ziprasidon-hydrochlorid je v tomto opise použitý ako príklad, ktorý však rozsah vynálezu nijako neobmedzuje.

Z hľadiska schopnosti zvlhčenia sa veľkosť častíc ziprasidon-hydrochloridu nepokladá za zvlášť dôležitý parameter, aj keď priemerná veľkosť častíc je všeobecne nižšia alebo sa rovná 85 pm.

Prekonštituované suspenzie podľa vynálezu vykazujú vyhovujúce vlastnosti suspenzie a po sedimentácii je možné ich uviesť do pôvodného stavu. Výraz vyhovujúca suspenzia znamená

1) to, že v suspenzii podlá vynálezu nie je po dobe prevyšujúcej 24 hodín pri teplote miestnosti jasne viditeľná sedimentácia (teplota miestnosti, 25 °C) , výhodne po dobe prevyšujúcej jeden týždeň, a

2) že ak dôjde k viditeľnej sedimentácii, je možné uskutočniť resuspendáciu pomocou jemného alebo mierneho ručného pretrepania bez potreby miesenia s použitím vysokého strihu.

Vynález je prekvapujúci v tom, že z mnohých skúšaných zmáčacích prostriedkov sa dosiahli pozitívne výsledky len s polysorbátmi. Použitie ďalších zmáčacích prostriedkov, ako je natrium-laurylsulfát, vyvolalo penenie skôr, ako bolo uskutočnené úspešné zvlhčenie. Uvedené penenie bolo problematické v tom, že napriek tomu, že sa niektoré častice zdali byť vlhké, ďalšie častice soli zostávali zachytené v pene a ešte ďalšie častice zostávali vo forme suchej hmoty na povrchu vody, takže celkovo nedošlo k vytvoreniu homogénnej suspenzie. Polysorbáty sú teda vhodné ako prostriedky na použitie podía vynálezu, umožňujúce úplné zvlhčenie ešte pred tým, ako sa vytvorí pena.

Výraz polysorbát ,použitý v tomto texte zodpovedá výrazu používanému v odbore, t j. znamená estery mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitánom, ktoré sú opísané a definované v Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade a Paul Weller, The Pharmaceutical Press, Londýn, 1994. Vhodné polysorbáty zahŕňajú polysorbát 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 a 120. Výhodný je polysorbát 80.

Oxid kremičitý, vhodný na použitie podía vynálezu, je typu, ktorý je v odbore známy (napr. typu obchodne dostupného ako CAB-O-Sil®, chránenej značky firmy Cabot Corporation, Boston, MA), a bez väzby na konkrétnu teóriu alebo mechanizmus sa predpokladá, že pôsobí ako prostriedok proti spekaniu. To znamená, že aj keď v suspenzii podlá vynálezu dôjde k určitej sedimentácii, tak usadenina nevytvorí koláč, to znamená, že aj v prípade prítomnosti prostriedku v prítomnosti koloidného oxidu nevytvorí pevnú hmotu, ktorú je znovu uviesť do disperzného stavu. V prítomnosti koloidného oxidu kremičitého účinky proti spekaniu umožňujú -resuspendáciu jednoduchým fyzikálnym miesením, ako je opísané vyššie. Vynález je výhodný v tom, že kombinácia polysorbátu a koloidného oxidu kremičitého umožňuje vyhovujúce zvlhčenie a súčasne umožňuje ľahkú resuspendovatelnosť v prípade výskytu sedimentácie.

zvyšujúceho viskozitu kremičitého, usadenina problematické rozrušiť a

Ešte podlá špecifickejšieho aspektu vynálezu, vynález poskytuje vodnú suspenziu ziprasidonu, obsahujúcu adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, suspendovanou vo vodnom, farmaceutický prijateľnom . nosiči, ktorá obsahuje chlorid alkalického kovu (napr. sodíka, lítia, alebo draslíka), alebo chlorid kovu alkalickej zeminy, (napr. horčíka, alebo vápnika). Bolo zistené, že uvedené soli sú veľmi účinné ako prostriedky na korekciu chuti. Bez väzby na konkrétnu teóriu alebo mechanizmus účinku sa predpokladá, že uvedené soli znižujú rozpustnosť, a tým znižujú aj množstvo rozpustenej zlúčeniny a/lebo koncentráciu soli ziprasidonu v suspenzii. V suspenznej liekovej forme táto znížená koncentrácia neznamená nevýhodu, ale y suspenzii podľa vynálezu znamená výhodu, pretože suspendovaný ziprasidon je chemicky stabilnejší ako rozpustený ziprasidon a dochádza tým ako ku zlepšeniu chemickej stability, tak ku zlepšeniu chuti.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia psychózy, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva suspenzie obsahujúci ziprasidon voľnú bázu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú sol ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, prostriedok

S ovplyvňujúci viskozitu, koloidný oxid kremičitý a vodu pacientovi, ktorého je potrebné liečiť, kde uvedená suspenzia je bližšie opísaná v predloženej prihláške vynálezu.

Ziprasidon-hydrochlorid je možno použiť v akejkolvek aktívnej kryštalickej alebo amorfnej forme, výhodne sa však použije kryštalický ziprasidon-hydrochlorid monohydrát.

Podrobný opis vynálezu

Polysorbát sa všeobecne použije v množstve, ktorým je nejmenej množstvo, ktoré je postačujúce na úplné prevlhčenie, tj . v množstve umožňujúcom ľahkú dispergáciu za primeraný čas. Množstvo použitého polysorbátu by nemalo prevyšovať hornú hranicu, ktorá je daná množstvom polysorbátu vyvolávajúce penenie a vyšším množstvom.

Koloidný oxid kremičitý sa použije v množstve, ktorým je najmenej množstvo pôsobiace proti spekaniu, tj.v množstve, ktoré zaistí, že za normálnych podmienok prepravy a skladovania sa netvorí pevný, ťažko resuspendovatelný koláč. Možný je výskyt sedimentu, ktorý je však lahko resuspendovatelný miernym fyzikálnym miešaním, (napr. miesením alebo trepaním). Horná hranica použitého množstva koloidného oxidu kremičitého je daná jeho množstvom, ktoré v spojení s prostriedkom na zvýšenie viskozity vyvolá tvorbu gélu. Ako bolo zistené, konkrétny druh koloidného oxidu kremičitého, ak je farmaceutický prijatelný, nie je kritický.

Ako množstvo polysorbátu, tak množstvo koloidného oxidu kremičitého sú hodnoty systémovo šecifické, optimálne množstvo závisí od formy liečiva (napr. volná báza alebo sol s kyselinou) a od množstiev a typov ostatných prísad, ktoré je možno použiť ako súčasti suspenzie. Všeobecne sa polysorbát použije v množstve asi- od 0,01 do 2,0 % hmotnosti, vzťahujúce sa na hmotnosť poslednej suspenzie, výhodnejšie v množstve asi od 0,05 asi do 0,30 % hmotnosti. Koloidný kremičitý sa všeobecne použije v množstve hmotnosti do 2,0 % hmotnosti, poslednej suspenzie.

oxid asi od 0,05 % sa na hmotnosť vzťahujúce

Ako zložka podľa vynálezu sa taktiež použije prostriedok na zvýšenie viskozity, (tiež označovaný v odbore ako zahusťovací prostriedok) . Uvedené prostriedky na ovplyvnenie viskozity pôsobia ako suspendačné prostriedky a zahŕňajú napríklad hydrokoloidné gumy v odbore na tento účel známe ako sú napríklad xantánová guma, guarová guma, rohovníková guma, tragant a podobne. Alternatívne je možné použiť syntetické suspendačné prostriedky, ako je sodná sol karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a podobne.

Prostriedok na ovplyvnenie viskozity- sa všeobecne použije v množstve asi od 0,01 % hmotnosti asi do 10 % hmotnosti vzťahujúce sa na hmotnosť suspenzie. Množstvo skutočne použité v konkrétnom prípravku závisí od druhu prostriedku a od ďalších použitých prísad.

Podľa vynálezu je možno použiť ziprasidon voľnú bázu alebo jeho adičnú sol s kyselinou v akejkoľvek forme, ktorá zahŕňa ako hydratované, tak aj bezvodé formy. V tomto prípade, zahŕňajúcom nižšie uvedené príklady, sa použil ziprasidon-hydrochlorid monohydrát, pre výhodnosť všeobecne opisovaný ako ziprasidon-hydrochlorid. Vynález je však aplikovateľný na dalšie adičné soli ziprasidonu s kyselinami, ako je kyselina octová, mliečna jantárová, maleínová, vínna, citrónová, glukónová, askorbová, benzoová, škoricová, sírová, fosforečná, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, ako sú sulfónové kyseliny ako je kyselina metánsulfonová, benzénsulfónová a príbuzné kyseliny.

Ako sme už uviedli vyššie, špecificky v prípade farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami je výhodné včleniť do suspenzie prísadu na korekciu chuti. Uvedené prostriedky na korekciu chuti zahŕňajú chloridy alkalických kovov a chloridy kovov alkalických zemín, ako je chlorid sodný, chlorid litný, chlorid draselný, chlorid horečnatý a chlorid vápenatý. Výhodné je použitie chloridu sodného. Prostriedok na korekciu chuti sa všeobecne v suspenzii použije v množstve umožňujúcom korekciu chuti, všeobecne v množstve 0,5 až približne 2 % hmotnosti, vzťahujúce sa na hmotnosť suspenzie. Na ostatné soli je možno vypočítať zodpovedajúce ekvivalentné molárne množstvo.

aromatizujúce riedidlá,

Kompozícia podlá vynálezu je kompozíciou na orálne podanie vo forme prekonštituovanej suspenzie, obsahujúcej ako nevyhnutné zložky ziprasidon volnú bázu alebo adičnú sol ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a koloidný oxid kremičitý. Kompozície pódia vynálezu môžu taktiež obsahovať ďalšie obvykle používané farmaceutický prijateľné prísady, ako sú napríklad:

prísady, pufry, prostriedky na úpravu pH, farbivá, konzervačné prostriedky a sladidlá.

Niektoré prísady môžu mať viacero funkcií.

Aromatizujúce zložky kompozície možno voliť zo syntetických aromatických olejov a aromatických prostriedkov a/lebo z prírodné sa vyskytujúcich olejov, extraktov z listov rastlín, ich kvetov a plodov a podobne, alebo z kombinácií uvedených složiek. Uvedené zložky môžu zahŕňať škoricovú silicu, gaultériovú silicu, matovú silicu, klinčekovú silicu, silicu, vavrínovú silicu, anýzovú - silicu, eukalyptovú tymiánovú silicu, silicu z listov cédra, muškátovú silicu, šalvijovú silicu, olej z horkých mandlí a kasiovú silicu. Ako prísady je možno taktiež použiť zo skupiny zahrňujúcej vanilkovú, citrusovú silicu, zahrňujúcu silicu pocházajúcu z citróna, vína a ďalších druhov citrónov a grapefruitov a z plodov zahŕňajúcich jablká, banány, hrušky, slivky, ananás, a podobne.

vhodné aromatizujúce aromatizujúce zložky pomaranča, substancie broskyne jahody, maliny, čerešne,

Množstvo aromatizujúcej prísady závisí od viacerých faktorov, ktoré zahŕňajú požadovaný organoleptický efekt. Všeobecne sa aromatizujúca prísada, ak sa použije, použije v množstve asi od 0,01 asi do 1,0 % hmotnosti, vzťhujúce sa na celkovú hmotnosť suspenzie.

Uvedené suspenzie je možno pripraviť obvyklými farmaceutickými spôsobmi s použitím obvyklých zariadení, ako je miešačka s horným pohonom, obyčajne s použitím 100-500 ot/min. Možno použiť viacero zpôsobov pridávania zložiek do miešačky. Známe poradie, aj keď je možné samozrejme použiť aj iné poradie, zahŕňa

1) prídavok vody ohriatej na 70 °C pre všetky zložky v ktorých je na uľahčenie rozpustenia potrebná vyššia teplota, ako je teplota miestnosti (ak se také zložky nepoužijú, potom ohrev vody nie je potrebný);

2) ochladenie na teplotu miestnosti (asi 30 ’C) ; potom pridanie zložiek v nasledujúcom poradí (za predpokladu že sa použijú všetky uvedené zložky): prostriedok na ovplyvnenie viskozity, sladidlo, pufer, polysorbát, prostriedok na korekciu chuti, ak sa použije, ziprasidon, koloidný oxid kremičitý, a aromatizujúce prísady.

Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však vynález nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Suspenzný prípravok sa pripraví spôsobom zahŕňajúcim zahriatie 733,31 g vody na 70 ’C, nasledujúci prídavok 1,36 g metylparabénu a 0,17 g propylparabénu za miešania asi pri 200 ot/min s použitím miešačky s horným pohonom. Akonáhle sa parabény úplne rozpustia, teplota sa zníži asi na 30 ’C.

Nasledujúce zložky sa pridajú v nižšie uvedenom poradí: 2,78 g xantánovej gumy, 333,90 g xylitolu, 1,13 g bezvodej kyseliny citrónovej, 1,21 g natrium-citrátu dihydrátu, 0,55 g polysorbátu 80, 11,13 g NaCI, 11,33 ziprasidon-hydrochloridu monohydrátu s nominálnou velikosťou častíc 38 pm, 11,13 koloidného oxidu kremičitého a 5,0 g čerešňovej aromatizujúcej prísady.

Príklad 2

Tento príklad opisuje spôsob prípravy suspenzie obsahujúcej ziprasidon volnú bázu.

Do kadičky s objemom 2 litre sa odváži 812,9 g vody, ktorá sa mieša miešadlom s horným pohonom rýchlosti asi 200 ot/min. Voda sa ohreje na 70 °C. Akonáhle teplota dosiahne 70 °C, pridá sa 1,36 g metylparabénu a 0,17 g propylparabénu. Akonáhle sa parabény rozpustia, teplota sa zníži na 40 °C.

Potom sa k roztoku pomaly pridá 3,27 g prostriedku na ovplyvnenie viskozity, živica CARBOPOL® 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), pričom sa dbá, aby sa nevytvorili hrčky, a podlá potreby sa zvýši r-ýchlosť miešania. Zmes sa mieša až do úplnej dispergácie a/lebo rozpustenia viskozitného prostriedku. K roztoku se potom pridá 218 g sacharózy. Po rozpustení sacharózy se teplota zníži na 30 °C. K roztoku sa potom pridá 2,94 g natrium-citrátu. Potom sa k roztoku pridá 0,544 g polysorbátu 80. Nakoniec sa k roztoku pomaly pridá 11,325 g ziprasidonu volnej bázy. K úprave pH prípravku na 5,7 sa použije 10% vodný roztok NaOH. Po ustálení hodnoty pH sa pridá 1,09 g koloidného oxidu kremičitého (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).

Príklad 3

Tento príklad znázorňuje výsledky použitia koloidného oxidu kremičitého ako prostriedku proti spekaniu v porovnaní s inými prostriedkami, používanými na rovnaký účel.

ziprasidonu s výnimkou

Spôsobom opísaným v príklade 2 sa pripraví suspenzia ziprasidonu volnej bázy (s nominálnou veľkosťou častíc 38 pm) s rovnakým obsahom ďalších zložiek prostriedku proti spekaniu, ktoré sa použijú v jednotlivých suspenziách, v druhoch a koncentráciách uvedených nižšie. Do prípravku, rozloženého do nádobiek o objeme 60 ml sa potom pridá protispekavý prostriedok a nádobky se na urýchlenie sedimentácie odstreďujú 20 minút pri 2000 ot/min, a potom sa pomaly nechajú rotovať rýchlosťou asi 2 sekundy na jednu otáčku na resuspendáciu sedimentu. Zistí sa doba, potrebná na úplnú homogenizáciu prípravku (vizuálnou prehliadkou nie sú zistiteľné na dne nádobky žiadne pevné podiely). Z výsledkov vyplýva, že pri použití koloidného oxidu kremičitého (CSD viď nižšie uvedená tabuľka), je čas potrebný na resuspendáciu prípravku významne znížený, kde čas potrebný na resuspendáciu sa významne znižuje pri koncentrácii asi 0,3

Č.	Protispekavý prostriedok	Koncentrácia (hmotn./hmotn.) v prípravku	Resuspendo- vatel'nosť
1	žiadny		> 20 minút
2	MCC*, 200 pm **	3, 0	> 20 minút
3	MCC, 50 pm	1,0	> 20 minút
4	SiO2	1,0	~ 2 minúty
5	CSD	0,3	~ 1 minúta
6	magnézium-stearát	0,2	> 20 minút

• MCC je skratka pre ★★ Veľkosti častíc v pm mikrokryštalická celulózu sú nominálnej veľkosti

Príklad 4 aktívnych vo vode: (registrovaná známka

Bola hodnotená prostriedkov zvlhčiť natrium-laurylsulfát aktívnych ekvivalent schopnosť rôznych povrchovo ziprasidon HCI monohydrát (SLS), MIGLYOL® firmy Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Nemecko), Triglycerid (810) a polysorbát 80. Do troch rovnakých 100 ml objemov vody se osobitne vnesú vyššie uvedené prostriedky na vytvorenie 1% roztokov. MIGLYOL® sa pridá vzhladom na jeho nízku rozpustnosť v prebytku. Za miešania miešačkou s horným pohonom asi pri 200 ot/min sa do každého z uvedených troch roztokov povrchovo prostriedkov vnesie po 1,132 g ziprasidonu 10 mg A/ml). Boli zistené nasledujúce časy, potrebné na zvlhčenie:

1) SLS

2) MIGLYOL® triglycerid

3) Polysorbát 80 > 20 min > 20 min < 2 min

Len pri roztoku polysorbátu 80 neboli po miešaní cez noc zistené žiadne viditeľné zhluky.

Pri hodnotení rôznych koncentrácií polysorbátu 80 bolo zistené, že už koncentrácia taká nízka, ako je 0,05 %, umožňuje výrazné zníženie času, ktorý je potrebný na zvlhčenie liečiva.

Koncentrácia (%)_Čas potrebný na zvlhčenie liečiva

0,05 4 min

0,15 3,8 min

0,25 3,5 min

Claims (13)

1. PATE N T O V É N ✓ A R O K Y 1. Kompozícia v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že obsahuj e

   ziprasidon voľnú bázu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú sol ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a koloidný oxid kremičitý.
2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená adičná soľ ziprasidonu s kyselinou je ziprasidon-hydrochlorid.
3. 3. Kompozícia podľa nároku lvyznačujúca sa tým, že uvedený polysorbát je polysorbát 20, 21, 40, 60,

   61, 65, 80, 81, 85 alebo 120.
4. 4. Kompozícia podľa nároku 3 vyznačujúca sa tým, že uvedený polysorbát je polysorbát 80.
5. 5. Kompozícia podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje prostriedok umožňujúci korekciu chuti, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej chloridy alkalických kovov a chloridy kovov alkalických zemín.
6. 6. Kompozícia podľa nároku 5 vyznačujúca sa tým, že uvedená sol alkalického kovu je chlorid sodný, chlorid draselný alebo chlorid litný.

   7. Kompozícia podľa nároku 6 vyz n a č u j ú c a sa tým, že uvedená sol alkalického kovu je chlorid sodný. 8. Kompozícia podľa nároku 5 vyz n a č u j ú c a sa

   tým, že uvedená soľ kovu alkalickej zeminy je chlorid horečnatý alebo chlorid vápenatý.
7. 9. Kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje ziprasidon voľnú bázu alebo ziprasidon-hydrochlorid, polysorbát, koloidný oxid kremičitý, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a vodu.
8. 10. Kompozícia podlla nároku 9 vyznačujúca sa tým, že uvedený polysorbát je polysorbát 20, 21, 40, 60,

   61, 65, 80, 81, 85 alebo 120.
9. 11. Kompozícia podľa nároku 10 vyznačujúca sa tým, že uvedený polysorbát je polysorbát 80.
10. 12. Kompozícia podlá nároku 9 vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje prostriedok, umožňujúci korekciu chuti zvolený zo skupiny zahŕňajúcej chloridy alkalických kovov a chloridy kovov alkalických zemín.
11. 13. Kompozícia podlá nároku 12 vyznačujúca sa tým, že uvedená sol alkalického kovu je chlorid sodný, chlorid draselný alebo chlorid litný.
12. 14. Kompozícia podlá nároku 13 vyznačujúca sa t ý m , že uvedená soľ alkalického kovu je chlorid sodný.
13. 15. Kompozícia podľa nároku 12 vyznačuj ú c a .s· a tým, že uvedená sol kovu alkalickej zeminy je chlorid k

    horečnatý alebo chlorid vápenatý.