[go: up one dir, main page]

BG106153A - Зипрасидонова суспензия - Google Patents

Зипрасидонова суспензия Download PDF

Info

Publication number
BG106153A
BG106153A BG106153A BG10615301A BG106153A BG 106153 A BG106153 A BG 106153A BG 106153 A BG106153 A BG 106153A BG 10615301 A BG10615301 A BG 10615301A BG 106153 A BG106153 A BG 106153A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ziprasidone
polysorbate
composition according
suspension
chloride
Prior art date
Application number
BG106153A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65367B1 (bg
Inventor
Daniel ARENSON
Hong Qi
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22472103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106153(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106153A publication Critical patent/BG106153A/bg
Publication of BG65367B1 publication Critical patent/BG65367B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състав, включващ зипрасидон свободна база или трудна за умокряне фармацевтично приемлива зипрасидонова киселинна присъединителна сол, полисорбат и колоиден силициев диоксид. Съставът образува добра водна суспензия, която може да се съхранява и лесно да се ресуспендира, ако се получи утаяване.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до орална суспензия включваща зипрасидон свободна база или фармацевтично приемлива зипрасидонова присъединителна с киселина сол. полисорбат, колоидален силиконов диоксид, вискозитетно средство и вода. Поконкретно, изобретението се отнася до такава суспензия, която е с замаскиран вкус. Освен това изобретението се отнася до метод за лечение на психоза с тази формулировка.
Предшестващо състояние на техниката
Зипрасидон е известно съединение със формула
То е описано в U. S. патенти 4 831 031 и 5 312 92, и двата включени тук за справка, и има приложение като невролептик и така между другото се използва като антипсихотик. Обикновено той се прилага орално като хидрохлоридна присъединителна с киселината сол, зипрасидон хидрохлорид монохидрат. Хидрохлоридната сол има предимства в това, че е силно проникващо лекарство, фактор, който се отразява благоприятно върху биодостъпността. Хидрохлоридната сол, както и други зипрасидонови присъединителни с киселини соли, е обаче сравнително малко разтворима във вода, фактор, който се отразява неблагоприятно върху биодостъпността.
фармацевтично приемливи съединения, които трудно се умокрят могат да са проблематични за фармацевтичната практика от гледна точка на формулирането. Например зипрасидон хидрохлорид, освен че има малка разтворимост, е труден за умокряне във водната среда и поради това създава проблеми при получаване на водна суспензия. В следващото описание зипрасидон хидрохлорид се описва като примерен член на клас съединения, съставен от зипрасидон свободна база и зипрасидон присъединителни с киселина соли, които са трудни за умокряне. Изобретението обаче не трябав да се приема като ограничаващо се до зипрасидон хидрохлорид.
Поради трудностите при умокрянето зипрасидонови присъединителни с киселина соли като зипрасидон хидрохлорид, са трудни за равномерно суспендиране във водна среда без да се приложи продължително енергично бъркане. Обикновеният лабораторен хомогенизатор най-често не умокря зипрасидон хидрохлорид без той да работи много продължително. Тези продължителни периоди на смесване почти неизбежно водят до запенване и въпреки това дават лоши резултати поради видимото наличие на сбити частички от лекарството, отнесени в пяната. Така зипрасидон хидрохлорид има тенденцията да плува по повърхността на водата или на друга водна среда и може да се включи в средата за да образува суспензия само с физически мерки (високооборотни смесители за продължително време), които се считат крайни.
Алтернативен смесващ начин на работа включва първо прибавяне само на малко количество вода към зипрасидоновата сол след което се смила за да се намокри масата от лекарственото вещество. Този начин е въпреки това неудачен, тъй като е труден за голямомащабно провеждане.
Нещо повече, след като зипрасидон хидрохлоридът е включен в образуваната по този начин суспензия, допълнително предизвикателство е предпазване или забавяне на бързото реутаяване, което става сравнително скоро при зипрасидон хидрохлорид, обикновено за час или нещо подобно, в зависимост от едрината на частичките. Утаяването може да е особено проблематично за фармацевтична суспензия, тъй като суспензията трябва да е равномерна за да се осигури еднаква дозировка при прилагането към пациента.
Опит за подобряване на противоутаяващите свойства на суспензия е използването на вискозитетни средства като някоя от природните смоли или целулози, като хидроксипропилцелулоза (НРС) или хидроксипропилметилцелулоза (НРМС) за увеличаване на вискозитета и с това да се забави скоросиа на реутаяване на умокрените частички в суспензията. Този начин на действие бе намерен за създаващ проблеми в случая със зипрасидон хидрохлорид, тъй като след прибавянето на вискозитетно средство, когато зипрасидон хидрохлорида евентуално се утаи, той има тенденцията да образува тънка утайка, която засяда на дъното и много трудно може да се натроши и да се ресуспендира. Такова спичане се улеснява при флуктуации на температурата и при вибрации като тези, които се появяват при нормална работа и транспортиране.
Освен това в конкретния случай на присъединителните с киселина соли на зипрасидон, тези соли обикновено имат много горчив вкус, като степента на горчивост се увеличава с увеличаване на разтворимостта на конкретната сол. Захари, с или без присъствието на други подсладители и/или ароматизиращи средства, обикновено са недостатъчни за замаскиране на горчивия вкус. Нагласяването на pH за да се образува по-малко разтворима, от тук и по-малко горчива, свободна база е възможност за намаляване на горчивината. Това нагласяване обаче може да доведе до промени в едрината на частичките, ако не се %
I ···. · · ··· ···· ·· 4 ··· ··· ·· * поддържа много внимателен и непрекъснат контрол при това. Съществени промени в размера на частичките може от своя страна да доведе до нежелани промени в биодостъпностга.
Така, суспензия съдържаща зипрасидон свободна база или зипрасидон хидрохлорид (или друга фармацевтично приемлива зипрасидонова присъединителна сол), която има по-добра устойчивост при съхранение (т.е. която по-продължително време остава в суспензия преди да се утаи отново) и която може лесно да се ресуспендира ще представлява ценна придобивка в областта на формулирането. В конкретния случаи на суспензия от зипрасидонова присъединителна с киселина сол, суспензия с подобрен вкус ще е още една придобивка.
Техническа същност на изобретението
Сега бе установено, че сухи съставки, включващи зипрасидон свободна база или трудна за умокряне фармацевтично приемлива зипрасидонова присъединителна с киселина сол, полисорбат, вискозитетно средство и колоидален силициев диоксид образуват добра суспензия във водна среда. Така един аспект на изобретението е състав, който е суспензия, включващ зипрасидон свободна база или трудна за умокряне фармацевтично приемлива зипрасидонова присъединителна с киселина сол, полисорбат, вискозитетно средство и колоидален силициев диоксид. Под ,трудна за умокряне се има предвид фармацевтично приемлива сол на зипрасидон, която не образува лесно суспензия във вода, когато се бърка с обичайни средства като лабораторен смесител, който работи с обикновена скорост в продължение на десет минути. Такива соли сами по себе си не образуват „добра суспензия“ във вода съгласно определението от по-горе.
Зипрасидон хидрохлорид се използва тук като пример в изобретението, въпреки че трябва да се подразбира, че използването му не се счита за ограничаващо.
• 9
Размерът на частичките на зипрасидон хидрохлорида не се смята за особено важен по отношение на способността му да се умокря, въпреки че средният размер на частичките е обикновено под или равен на 85 мкм.
Получените съгласно изобретението суспензии се суспендират добре и могат при утаяване отново да се смесят. Добра суспензия“ означава (1) суспензията съгласно изобретението да няма видимо утаяване за период по-продължителен от 24 часа при стайна температура (обикновено 25°С), с предпочитание по-продължителен от ф една седмица и (2) когато се появи видимо утаяване, то лесно да се ресуспендира чрез просто физическо смесване като леко разбъркване на ръка или умерено разклащане на ръка, без да е необходимо високооборотно смесване.
При изобретението изненадващо бе открито, че полисорбатите са единствените умокрящи средства между многото изпитани известни, които дават положителни резултати. Други умокрящи средства, като натриев лаурил сулфат, предизвикват пенене преди да се получи ι необходимото умокряне. Това пенене създава проблеми с това, че
I
I въпреки че някои от частичките изглежда да се умокрят, други солеви ! ц частички се задържат в пяната и трета част от тях остават като суха маса | върху водата, в резултат на което не се получава хомогенна суспензия, ι
j Така полисорбатите са полезни като средства в настоящето изобретение, които позволяват цялостно умокряне под нивото на запенването им.
Терминът .полисорбат се използва за определяне на вида съединения, т.е. естери на полиоксиетилен сорбитан мастната киселина, 1 | както са описани и определени в Handbook Of Pharmaceutical Excipients, ί
edited by Ainley Wade and Paul Weller, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Приложими полисорбати са полисорбат 20, 21,40, 60, 61,65, 80, 81, 85 и 120. Предпочита се полисорбат 80.
Използваният тук колоидален силициев диоксид е от известния тип (например от търговски достъпния тип CAB-O-SIL®, регистриран с търговската марка на Cabot Corporation, Boston, МА) и без да се свързва с конкретна теория или механизъм, се смята, че действа като противоспичащо средство. Дори да се получи известно утаяване в суспензията съгласно изобретението, то утаеният материал не се спича, което означава, че дори при наличието на вискозитетно средство, утаеният материал не е спечена маса, която да е трудна за нарушаване и редиспергиране в присъствието на колоидален силициев диоксид. В присъствието на колоидален силициев диоксид, противоспичащите свойства се повлияват така, че ресуспендирането може да се осъществи чрез просто физическо смесване, както по-горе бе описано. Така предимство на изобретението е, че комбинацията от полисорбат и колоидален силициев диоксид постига добро умокряне заедно с лесно ресуспендиране, в случай че се получи утаяване.
В по-специфичен аспект на изобретението се получава водна суспензия от зипрасидон, съдържаща присъединителна с киселина сол на зипрасидон, суспендирана във воден фармацевтично приемлив носител, който съдържа алкалнометален (например натриев, литиев или калиев) хлорид или алкалоземен (например магнезиев или калциев) хлорид. Установено бе, че тези соли са много ефективни като замаскиращи вкуса средства. Без да се обвързваме с теория или постановки за механизма, смята се, че такива соли намаляват разтворимостта и с това разтвореното количество и/или концентрацията на зипрасидоновата сол в суспензията. Намаленото количество от разтворен зипрасидон в суспензионната дозираща форма не е недостатък при настоящето изобретение, тъй като суспендираният зипрасидон е химически по-стабилен от разтворения зипрасидон, при което се подобрява химическата стабилност както и вкуса.
Освен това изобретението осигурява метод за лечение на психоза, включващ прилагане към нуждаещ се от такова лечение пациент на ефективно количество от суспензия включваща зипрасидон като свободна база или негова присъединителна с киселина сол, полисорбат, вискозитетно средство, колоидален силициев диоксид и вода, описана съгласно изобретението.
Зипрасидон хидрохлорид може да се използва във всяка активна кристална или аморфна форма, въпреки че се предпочита кристален зипрасидон хидрохлорид монохидрат.
Най-общо полисорбатът се използва в количество, което е наймалко достатъчно за да се получи цялостно умокряне, т.е. лекарството да се диспергира лесно за подходящ период от време. Количеството използван полисорбат трябва да е най-много равно или по-малко от това, което предизвиква пенене.
Колоидален силициев диоксид се използва най-малко в количество което е противоспичащо, т.е. количеството което възпрепятства образуването при нормални условия на транспортиране и съхранение на плътна утайка, която да е трудна за ресуспендиране. Възможно е да се получи утаяване, която обаче лесно се ресуспендира с леко физическо раздвижване (например бъркане или разкращане). Горната граница на колоидалния силицев диоксид е количеството над което, заедно с вискозното средство, се предизвиква желиране. Конкретното качество на колоидалния силициев диоксид, доколкото е фармацевтично приемливо, не е намерено да е от критично значение.
Както количеството на полисорбата, така и на колоидалния силициев диоксид са различни като оптималните количества зависят от формата на лекарството (например свободна база към солта), както и от количествата и типа на другите пълнители, които могат също да се използват като част от суспензията. Най-общо полисорбата се използва в количество от около 0.01 до около 2.0 тегловни % по отношение теглото
9 999
999 Q9
9 ·°·9
9 99
9999 9999
99
99 на крайната суспензия, по-добре от около 0.05 до около 0.30 тегловни %.
Колоидалният силициев диоксид обикновено ще се използва в количество от около 0.05 тегл. % до 2.0 тегл. % по отношение теглото на суспензията.
Подходящо вискозитетно средство (също наречено в областта .уплътняващо средство') се използва също като съставка съгласно изобретението. Такива вискозитетни средства действат като суспендиращи средства и включват например хидроколоидални смоли, известни с приложението си за такива цели, примери на които са ксантанова смола, гуарова смола, смола от локустови зърна, смола трагаканта и подобни. Алтернативно могат да се използват и синтетични суспендиращи средства като натриева карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и подобни. Вискозитетното средство обикновено се използва в количество от около 0.01 тегловни % до около 10 тегловни % на база на теглото на суспензията. Действителното използвано количество в конкретна формулировка зависи от вида на активтното вещество и другите налични пълнители.
Съгласно изобретението зипрасидон свободна база или присъединителната му с киселина сол могат да се използват във всякаква форма, включително безводна или хидратирана. Използваният тук зипрасидон, включително в примерите, е зипрасидон хидрохлорид монохидрат, по-нанатьк са удобство наречен само зипрасидон хидрохлорид. Изобретението е приложимо и към други присъединителни с киселина соли на зипрасидон като оцетна, млечна, янтарна, малеинова, винена, лимонена, глюконова, аскорбинова, бензоена, канелена, фумарова, сярна, фосфорна, бромоводородна, йодоводородна, сулфаминова, сулфонова като метансулфонова, бензенсулфонова и сродни киселини.
. ·» . · ··· .:.. .· ··· ♦·· ♦♦ ···
Както по-горе бе казано, от предимство е включването на замаскиращо вкуса средство в суспензията в случай на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на зипрасидон. Такива замаскиращи вкуса средства са алкалнометалните и алкалоземните хлориди, включително натриев хлорид, литиев хлорид, калиев хлорид, магнезиев хлорид и калциев хлорид. Предпочита се натриев хлорид. Замаскиращото вкуса средство обикновено се включва в суспензията в замаскиращо вкуса количество, обикновено около 0.5 до около 2.0 тегл. % като натриев хлорид на база теглото на суспензията. За други соли могат да се изчислят еквимоларни количества.
© Съставът съгласно изобретението е орална, предварително съставена суспензия, която съдържа като необходими съставки зипрасидон свободна база или зипрасидонова присъединителна с киселина сол, полисорбат, вискозитетно средство и колоидален силициев диоксид. Съставите съгласно изобретението могат да съдържат също така и други обичайни фармацевтично приемливи пълнители като например: ароматизиращи вещества, буфери, средства за нагласяне на pH, разредители, оцветители, консерванти и подсладители. Някой от пълнителите може да изпълнява няколко функции.
Включените в състава ароматизатори могат да са подбрани между ® синтетични ароматизиращи масла и ароматни есенции и/или природни масла, екстракти от листа на растения, от цветове, плодове и т.н. както и комбинации от тях. Те могат да включват канелено масло, масло от винтергрин (Gaultheria), от мента, дафиново масло, от карамфил, анасоново масло, евкалиптово или от мащерка, масло от листа на кедър, от индийско орехче, от градински чай, масло от горчиви бадеми и касис. Също така използваеми аромати са ванилия, цитрусово масло, включително лимон, портокал, грейпфрут, грозде и т.н. както и фруктови есенции включително на ябълка, банан, круша, праскова, ягода, капина, вишна, слива или фактори, включващи желания органолептичен ефект.
Най-общо ароматизиращото вещество присъства в количество от около
0.01 до около 1.0 тегловни % на база общото тегло на суспензията, когато
се използва ароматизатор.
Суспензиите се получават при използването на обичайни фармацевтични методи, смесването на различните съставки става с обичайна апаратура като баркалка с 100 - 500 обороти в минута. Могат да се използва различна последователност при прибавянето на съставките при бъркането. Обичаен ред на смесване в настоящето изобретение, въпреки че могат да се използват и други, е: (1) прибавяне на вода нагрята до 70° С за всяка от съставките за която е необходима температура по-висока от стайна, което подпомага и разтварянето (ако няма такива съставки, тогава не е необходимо нагряване) (2) охлаждане до стайна температура (около 30° С); след това се прибавят в следващия ред (при условие че се използва всяка от тези съставки), вискозитетно средство, подсладител, буфер, полисорбат, ако се използва замаскиращо вкуса средство, зипрасидон, колоидален силициев диоксид и ароматизатори.
Със следващите примери изобретението се пояснява по-цялостно, без те да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Суспензионна формулировка се получава чрез нагряване на 733.31 г вода до 70° С след което се прибавя 1.36 г метилпарабен и 0.17 г пропилпарабен при бъркане с около 200 об/мин с окачена бъркалка. След като парабените се разтворят напълно, температурата се понижава до около 30° С. След това се прибавят последователно следните съставки: 2.78 г ксантанова смола, 333.90 г ксилитол, 1.13 г безводна лимонена киселина, 1.21 г тринатриев цитрат дихидрат, 0.55 г полисорбат 80,11.13 г натриев хлорид, 11.33 г зипрасидон хидрохлорид монохидрат с • · · · · ·· ···· • ··· 9 9 9 99
19 9 ' · · 9 99
99991 1 99 999 9 99 99999 едрина на частичките 38 мкм, 11.13 г колоидален силициев диоксид и 5.0 г вишнева есенция. pH се нагласява на 4.0 като се използва воден разтвор на натириев хидроксид и при необходимост хлороводородна киселина.
Пример 2
Този пример описва метод за получаването на суспензия от зипрасидон свободна база.
В 2 литрова чаша се претеглят 812.9 г вода, която се бърка с 200 об/мин. Водата се нагрява до 70° С. След като водата достигне тази температура се прибавят 1.36 г метилпарабен и 0.17 г пропилпарабен. ф След цялостното разтваряне на парабените, температурата се понижава до 40° С. Към разтвора бавто се прибавят 3.27 г вискозитетно средство CARBOPOL® смола 974Р (Union Carbide Corporation, Danburt, CT), като се внимава да не се получат едри бучки и ако е необходимо се повишават оборотите на бъркалката. Бъркането продължава до пълното диспергиране и/или разтваряне на вискозитетното средство. Към разтвора се прибавят 218 г захароза. След разтваряне на захарозата, температурата се понижава на 30° С. Към разтвора се прибавят 2.94 г тринатриев цитрат и след разтваряне 0.544 г полисорбат 80. Към получения разтвор бавно се прибавят 11.325 г зипрасидон свобона база. Ф pH се наглася при използване на 10 % разтвор на NaOH на 5.7. След уравновесяване на pH се прибавя 1.09 г колоидален силициев диоксид (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation, Boston).
Пример 3
Този пример илюстрира резултатите, получени като се използва колоидален силициев диоксид като противоспичащо средство в сравнение с други средства, използвани за същата цел.
Приготвят се суспензии на база зипрасидон свободна база (номинален размер на зипрасидоновите частички 38 мкм), съдържащи същите съставки, освен противоспичащото средство по начина от пример 2, с и без противоспичащо средство от изброените по-долу. Всяко ·· ·· · · · · ··· J· ··.··· ···· · v . · · противоспичащо средство се прибавя към формулировката в шише от 60 мл, което след това се центрофугира при 2000 об/мин за да се ускори утаяването. След това шишетата се въртят леко със скорост един оборот на всеки 2 секунди за да се ресуспендират утаените частички. Отчита се времето необходимо на формулировките за да станат напълно хомогенни (да няма утаени частички на дъното на шишетата при визуално наблюдение). Данните показват, че необходимото време на формулировките за да се ресуспендират се намалява значително при използването на колоидален силициев диоксид CSD в таблицата подолу), като времето за ресуспендиране се намалява при концентрация около 0.3 %.
No противоспичащо средство концентрация във формулировката (т/т%) ресуспендируемост
1 без > 20 минути
2 МСС*, 200 мкм** 3.0 > 20 минути
3 МСС, 50 мкм 1.0 > 20 минути
4 SiO2 1.0 ~ 2 минути
5 CDS 0.3 ~ 1 минута
6 магнезиев стеарат 0.2 > 20 минути
* МСС е акроним за микрокристална целулоза ** размерите на частичките, дадени в микрони, са номинални
Пример 4
Изпитани са различни повърхностноактивни вещества за способността им да умокрят зипрасидон HCI монохидрат във вода: натриев лаурил сулфат (SLS), MIGLYOL® (регистрирана търговска марка на Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Germany) триглицерид (810) и полисорбат 80. В три различни обеми от по 100 мл вода се прибавят от изброените по-горе повърхностноактивни вещества за да се получи 1 % • 9 · 9 '9 · ‘9· 9 ·
9 9 99 99 / 9 999.·.
999999999 • •9 9 99*9 w 99991399 999 999 99·«· разтвор. MIGLYOL® се прибавя в излишък поради слабата си разтворимост. Към всеки от тези разтвори при бъркане с 200 об/мин се<· прибавя 1.132 г зипрасидон (еквивалентно на 10 мг активно вещество/мл).
Наблюдаваната скорост на умокряне се отчита както следва:
1) SLS >20 минутиi
2) MIGLYOL® триглицерид > 20 минути
3) полисорбат-80 < 2 минути
Само разтворът с полисорбат 80 не показва видимо агрегиране след като се хомогнизира една нощ.
© Допълнително изпитване на полисорбат-80 в различни;
концентрации показва, че концентрация от 0.05 % може значително даi намали времето на умокряне на лекарството..
контцентрация (%) време на умокряне на лекарството
0.05 4 мин
0.15 3.8 мин
0.25 3.5 мин
ί*.. р.
ί ►
I k
I i
t • ·

Claims (15)

1. Състав характеризиращ се с това, че съдържа зипрасидон свободна база или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол, вода, полисорбат, вискозитетно средство и колоидален силициев диоксид.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че присъединителната с киселина сол на зипрасидон е зипрасидон хидрохлорид.
©
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полисорбата е полисорбат 20, 21,40, 60, 61,65, 80, 81,85 или 120.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че полисорбата е полисорбат 80.
5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа още замаскиращо вкуса средство подбрано между алкалнометален или алкалоземен хлорид.
6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че .ф алкалнометалната сол е натриев хлорид, калиев хлорид или литиев хлорид.
7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че алкалнометалната сол е натриев хлорид.
8. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че алкалоземната сол е магнезиев или калциев хлорид.
9. Състав характеризиращ се с това че включва зипрасидон свободна база или зипрасидон хидрохлорид, полисорбат, колоидален силициев диоксид, вискозитетно средство и вода.
10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това че полисорбата е полисорбат 20, 21,40, 60, 61,65, 80, 81,85 или 120.
11. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че полисорбата е полисорбат 80.
12. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съдържа още замаскиращо вкуса средство подбрано между алкалнометален или алкалоземен хлорид.
13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че алкалнометалната сол е натриев хлорид, калиев хлорид или литиев хлорид.
14. Състав съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че алкалнометалната сол е натриев хлорид.
15. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че алкалоземната сол е магнезиев или калциев хлорид.
BG106153A 1999-05-27 2001-11-26 Зипрасидонова суспензия BG65367B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13626899P 1999-05-27 1999-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106153A true BG106153A (bg) 2002-06-28
BG65367B1 BG65367B1 (bg) 2008-04-30

Family

ID=22472103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106153A BG65367B1 (bg) 1999-05-27 2001-11-26 Зипрасидонова суспензия

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1181018B1 (bg)
JP (1) JP3942827B2 (bg)
KR (1) KR100477782B1 (bg)
CN (1) CN1196486C (bg)
AP (1) AP1409A (bg)
AR (1) AR022643A1 (bg)
AT (1) ATE234097T1 (bg)
AU (1) AU777413B2 (bg)
BG (1) BG65367B1 (bg)
BR (1) BR0010990A (bg)
CA (1) CA2371550C (bg)
CO (1) CO5170458A1 (bg)
CR (1) CR6506A (bg)
CU (1) CU23223B7 (bg)
CZ (1) CZ20014230A3 (bg)
DE (1) DE60001649T2 (bg)
DK (1) DK1181018T3 (bg)
DZ (1) DZ3049A1 (bg)
EA (1) EA003907B1 (bg)
EE (1) EE04704B1 (bg)
ES (1) ES2191618T3 (bg)
GC (1) GC0000190A (bg)
GE (1) GEP20033113B (bg)
GT (1) GT200000081A (bg)
HK (1) HK1046366B (bg)
HN (1) HN2000000071A (bg)
HR (1) HRP20010878B1 (bg)
HU (1) HUP0201297A3 (bg)
IL (2) IL145950A0 (bg)
IS (1) IS2396B (bg)
MA (1) MA26741A1 (bg)
MX (1) MXPA01012124A (bg)
MY (1) MY127891A (bg)
NO (1) NO320296B1 (bg)
NZ (1) NZ514764A (bg)
OA (1) OA11946A (bg)
PA (1) PA8495801A1 (bg)
PE (1) PE20010127A1 (bg)
PL (1) PL196867B1 (bg)
RS (1) RS50089B (bg)
SI (1) SI1181018T1 (bg)
SK (1) SK284590B6 (bg)
SV (1) SV2001000085A (bg)
TN (1) TNSN00112A1 (bg)
TR (1) TR200103392T2 (bg)
TW (1) TWI263498B (bg)
UA (1) UA59491C2 (bg)
UY (1) UY26166A1 (bg)
WO (1) WO2000072847A1 (bg)
ZA (1) ZA200109692B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
CA2389235C (en) 1999-10-29 2007-07-17 Euro-Celtique, S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
PL212421B1 (pl) * 2002-03-12 2012-09-28 Bristol Myers Squibb Co Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku
BR0315663A (pt) * 2002-10-25 2005-08-30 Pfizer Prod Inc Formulações de depósito de agentes ativos de aril-heterocìclicos na forma de uma suspensão
CN1849110A (zh) * 2002-10-25 2006-10-18 辉瑞产品公司 新型储库型注射剂
MXPA03009945A (es) 2002-11-05 2007-04-16 Lg Electronics Inc Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido.
US7667037B2 (en) 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
WO2005107719A2 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2005123086A2 (en) * 2004-06-11 2005-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Ziprasidone dosage form
US20080268034A1 (en) * 2005-01-07 2008-10-30 Girish Karanth Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide
CA2613474A1 (en) * 2005-06-20 2007-03-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds
EP1906937B1 (en) 2005-07-22 2016-10-19 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
JP4336380B1 (ja) * 2008-11-06 2009-09-30 塩野義製薬株式会社 水懸濁性を向上させた細粒剤
JP6272730B2 (ja) * 2014-05-21 2018-01-31 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations

Also Published As

Publication number Publication date
AU4138500A (en) 2000-12-18
RS50089B (sr) 2009-01-22
CZ20014230A3 (cs) 2002-08-14
TNSN00112A1 (fr) 2005-11-10
HK1046366A1 (en) 2003-01-10
NO20015755D0 (no) 2001-11-26
CR6506A (es) 2004-03-24
ATE234097T1 (de) 2003-03-15
DK1181018T3 (da) 2003-04-22
OA11946A (en) 2006-04-13
CU23223B7 (es) 2007-08-30
JP3942827B2 (ja) 2007-07-11
EE200100633A (et) 2003-02-17
PL196867B1 (pl) 2008-02-29
TWI263498B (en) 2006-10-11
EE04704B1 (et) 2006-10-16
AR022643A1 (es) 2002-09-04
GC0000190A (en) 2006-03-29
IL145950A0 (en) 2002-07-25
IS6134A (is) 2001-10-30
MY127891A (en) 2006-12-29
EP1181018A1 (en) 2002-02-27
IS2396B (is) 2008-08-15
CN1196486C (zh) 2005-04-13
AP2001002346A0 (en) 2001-12-31
HRP20010878B1 (en) 2007-03-31
EP1181018B1 (en) 2003-03-12
JP2003500449A (ja) 2003-01-07
ES2191618T3 (es) 2003-09-16
SV2001000085A (es) 2001-11-08
GEP20033113B (en) 2003-11-25
AP1409A (en) 2005-06-13
CA2371550A1 (en) 2000-12-07
ZA200109692B (en) 2002-11-26
NO320296B1 (no) 2005-11-21
PE20010127A1 (es) 2001-02-06
PA8495801A1 (es) 2001-12-14
GT200000081A (es) 2001-11-16
CA2371550C (en) 2007-01-02
BG65367B1 (bg) 2008-04-30
DZ3049A1 (fr) 2004-03-27
AU777413B2 (en) 2004-10-14
UA59491C2 (uk) 2003-09-15
SI1181018T1 (en) 2003-06-30
MXPA01012124A (es) 2002-06-04
DE60001649T2 (de) 2003-08-21
EA003907B1 (ru) 2003-10-30
DE60001649D1 (de) 2003-04-17
NZ514764A (en) 2004-04-30
KR100477782B1 (ko) 2005-03-21
IL145950A (en) 2007-12-03
EA200101131A1 (ru) 2002-04-25
CN1352560A (zh) 2002-06-05
HUP0201297A2 (en) 2002-08-28
NO20015755L (no) 2002-01-23
HN2000000071A (es) 2001-02-02
SK16782001A3 (sk) 2002-09-10
SK284590B6 (sk) 2005-07-01
WO2000072847A1 (en) 2000-12-07
KR20020048307A (ko) 2002-06-22
YU76701A (sh) 2005-07-19
MA26741A1 (fr) 2004-12-20
PL352826A1 (en) 2003-09-08
BR0010990A (pt) 2002-03-05
HUP0201297A3 (en) 2005-09-28
HK1046366B (zh) 2005-07-29
HRP20010878A2 (en) 2003-06-30
UY26166A1 (es) 2000-12-29
TR200103392T2 (tr) 2002-11-21
CO5170458A1 (es) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106153A (bg) Зипрасидонова суспензия
US8772317B2 (en) Aqueous pharmaceutical suspensions containing rebamipide and manufacturing process thereof
KR0143899B1 (ko) 경구투여용 이부프로펜조성물 및 이의 제조방법
KR960012397B1 (ko) 시메티딘을 함유하는 조성물
JP5607083B2 (ja) リルゾール水性懸濁液
EP1057828A2 (en) Trovafloxacin oral suspensions
JP2021523202A (ja) 経口溶液製剤
US20070134323A1 (en) Ziprasidone suspension
JP3341770B1 (ja) 分岐鎖アミノ酸を含有するゼリー剤
EP0893121A1 (en) Oral liquid medicine solution
JPH0725769A (ja) アロプリノール医薬用液剤ならびにその製造法