PL212985B1

PL212985B1 - Ciekla zawiesina zawierajaca przeciwgrzybiczo skuteczna ilosc posakonazolu oraz zastosowanie zmikronizowanych czastek posakonazolu

Info

Publication number: PL212985B1
Application number: PL363965A
Authority: PL
Inventors: Stefan Sharpe; Joel Sequeira; David Harris; Shashank Mahashabde
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2002-04-01
Publication date: 2012-12-31
Also published as: PE20020994A1; CA2443089A1; US8263600B2; CN1499930A; NZ528363A; US20110244004A1; HUP0400856A2; EP2090165A3; US20030055067A1; EP2090165A2; KR100607742B1; MXPA03009021A; AR033096A1; NO20034419L; HUP0400856A3; CN100415234C; TWI311464B; KR20030087052A; PL363965A1; CA2443089C

Description

Wynalazek dotyczy trwałych, ciekłych zawiesin zawierających przeciwgrzybiczo skuteczną ilość zmikronizowanego posakonazolu, związku o wzorze strukturalnym I:

oraz zastosowania zmikronizowanych cząstek tego związku do wytwarzania leku. Ujawniono sposoby stosowania takich zawiesin do leczenia lub zapobiegania grzybiczym infekcjom.

Patent USA o numerze US-5661151 ujawnia związek o wzorze I, oraz jego silną przeciwgrzybiczą aktywność przeciw szerokiemu zakresowi grzybów, jak Aspergillis, Candida, Cryptococcus, Fusarium, i innym oportunistycznym grzybom.

W opisach patentowych US-5834472 i US-5846971 ujawniono kompozycje doustnych farmaceutycznych kapsułek, w których związek o wzorze I razem z lepiszczem pokrywają obojętne ziarna. Jednak związek o wzorze I jest silnie lipofilowy i ma wyjątkowo małą rozpuszczalność w wodzie. Stwierdzono, że wodne kompozycje związku o wzorze I mają obniżoną przeciwgrzybiczą aktywność i/lub dostępność biologiczną, co prawdopodobnie wynika z wyjątkowo małej rozpuszczalności tego związku w wodzie. Zatem występuje zapotrzebowanie na dostarczenie doustnej farmaceutycznej kompozycji związku o wzorze I o zwiększonej dostępności biologicznej i polepszonej trwałości.

Przedmiotem wynalazku jest ciekła zawiesina zawierająca przeciwgrzybiczo skuteczną ilość posakonazolu, związku o wzorze I:

środek powierzchniowo czynny i wodę, charakteryzująca się tym, że zawiera zmikronizowany związek o wzorze I o średniej wielkości cząstek od 1000 nm do 1800 nm, i środek zagęszczający będący mieszaniną gumy ksantanowej i ciekłego cukru, co najmniej jeden niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród polioksyetylenowanej pochodnej sorbitanowego estru nasyconego albo nienasyconego kwasu C10 do C20, układ buforujący skuteczny do utrzymania pH od 4.0 do 6.0 zawierający cytrynian sodu i kwas cytrynowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalny ciekły nośnik będący mieszaniną oczyszczonej wody, glukozy i gliceryny.

Korzystnie zmikronizowany związek o wzorze I ma średnią wielkość cząstek od około 1200 nm do około 1600 nm, bardziej korzystnie około 1400 nm.

Korzystnie sorbitanowym estrem jest sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego wybrany spośród monolaurynianu sorbitanu, monooleinianu sorbitanu, seskwioleinianu sorbitanu, trioleinianu sorbitanu, monopalmitynianu sorbitanu, monostearynianu sorbitanu oraz tristearynianu sorbitanu, albo ich mieszanin.

Korzystnie mieszanina gumy ksantanowej i ciekłej glukozy stanowi środek zagęszczający.

PL 212 985 B1

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie zmikronizowanych cząstek posakonazolu, związku o wzorze I:

o ś redniej wielkości cząstek od 1000 nm do 1800 nm, do wytwarzania leku w postaci doustnej zawiesiny do leczenia oraz/albo zapobiegania grzybiczym infekcjom u ssaków, zawierającego przeciwgrzybiczo skuteczną ilość związku o wzorze I i środek zagęszczający będący mieszaniną gumy ksantanowej i ciekłego cukru, co najmniej jeden niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród polioksyetylenowanej pochodnej sorbitanowego estru nasyconego albo nienasyconego kwasu C10 do C20, układ buforujący skuteczny do utrzymania pH od 4.0 do 6.0 zawierający cytrynian sodu i kwas cytrynowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalny ciekły noś nik będący mieszaniną oczyszczonej wody, glukozy i gliceryny.

Znaleźliśmy farmaceutyczne kompozycje w postaci ciekłej zawiesiny, odpowiedniej do podawania doustnego, zawierające zmikronizowane cząstki posakonazolu, co najmniej jeden środek zagęszczający, niejonowy środek powierzchniowo czynny i farmaceutycznie dopuszczalny ciekły nośnik, które to kompozycje dostarczają znacznych korzyści w stosunku do stanu techniki.

Korzystne cechy ciekłych zawiesin według wynalazku obejmują polepszoną jednorodność zawiesiny i łatwość dyspergowania zawiesiny. Substancje stałe osadzające się w ciekłej zawiesinie według wynalazku nie tworzą stałego osadu (placka), trudnego do ponownego zdyspergowania. Praktycznie nie występuje sedymentacja stałych substancji w nieodtworzonej ciekłej zawiesinie według wynalazku przez okres co najmniej trzech dni. Ta nieoczekiwana cecha zapewnia, że pacjent z grzybiczą infekcją przyjmujący ciekłe zawiesiny według wynalazku będzie otrzymywał przeciwgrzybiczo skuteczną ilość posakonazolu. Ciekłe zawiesiny według wynalazku mają dłuższą trwałość. Ponadto po odtworzeniu ciekła zawiesina dostarcza zasadniczo takiej samej przeciwgrzybobójczo skutecznej ilości posakonazolu jak pierwotnie przygotowana zawiesina. Te cechy ciekłych zawiesin według wynalazku dostarczają korzyści aptekarzom, farmaceutom, lekarzom i pacjentom z grzybiczymi infekcjami.

Krótki opis rysunków

Figura 1 i Figura 2 graficznie obrazują profile średniego stężenia w surowicy w czasie dla tabletek posakonazolu i dla ciekłej zawiesiny posakonazolu z Przykładu 1 niniejszego wynalazku. Figura 1 przedstawia graficzny profil liniowy: liniowe stężenie w surowicy (ng/ml) związku o wzorze I w stosunku do czasu (godziny) po podaniu leku zgodnie z trybami leczenia A-D:

jednorazowo 2x 100 mg związku o wzorze I w postaci współ-wytrącanej tabletki według patentu USA o numerze US-5834472 ze standardowym wysokotłuszczowym śniadaniem - tryb leczenia D i symbol ** ;

200 mg związku o wzorze I w doustnej zawiesinie według wynalazku (5 ml) po 10 godzinach p .

głodu - tryb leczenia A i symbol >

200 mg związku o wzorze I w doustnej zawiesinie według wynalazku (5 ml) ze standardowym wysokotłuszczowym śniadaniem - tryb leczenia B i symbol '> oraz

200 mg związku o wzorze I w doustnej zawiesinie według wynalazku (5 ml) ze standardowym beztłuszczowym śniadaniem - tryb leczenia C i symbol .

Figura 2 przedstawia graficzny profil zależności logarytmiczne: liniowe stężenie w surowicy (ng/ml) związku o wzorze I względem czasu (w godzinach) dla danych z Figury 1.

Szczegółowy opis wynalazku

Wynalazek dostarcza trwałej zawiesiny zmikronizowanych cząstek przeciwgrzybiczego związku, posakonazolu, w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku. Zawiesina według wynalazku jest

PL 212 985 B1 trwała w sensie osadzania, bez sedymentacji przy przechowywaniu w stanie niezmąconym, przez więcej niż trzy dni w temp. 25°C (patrz Tabela 1).

Poniższa Tabela 2 pokazuje, że kompozycje ciekłej zawiesiny według wynalazku są trwałe, ze stężeniem posakonazolu w zawiesinie zasadniczo takim samym (+/-2%) jak początkowe stężenie (mierzone HPLC), aż do 12 miesięcy.

Stwierdziliśmy też, że trwałe zawiesiny według wynalazku mają znacznie większą (23-36% zwiększoną) dostępność biologiczną w porównaniu do zoptymalizowanej doustnej tabletki zmikronizowanych cząstek posakonazolu, przy podawaniu pacjentowi razem z wysokotłuszczowym śniadaniem, Patrz Tabele 3 i 4 oraz Figury 1 i 2.

Celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej kompozycji zawierającej zmikronizowane cząstki posakonazolu w kombinacji z niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak ester sorbitanu, i środkiem zagęszczającym będącym mieszaniną gumy ksantanowej i ciekłego cukru, która łatwo dysperguje się w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak oczyszczona woda. Farmaceutyczna kompozycja dostarcza trwałej zawiesiny, która nie osadza się przez co najmniej trzy dni co zapewnia, że pacjent będzie otrzymywał skuteczną dawkę posakonazolu. Inną cechą trwałej zawiesiny według wynalazku jest to, że nadaje się do leczenia pacjentów z infekcjami HIV-1 z ustną pleśniawką, bez wytrącania posakonazolu z roztworu. Innym aspektem jest to, że zawiesina według wynalazku pozwala unikać tworzenia stałych osadów, trudnych do ponownego zdyspergowania.

Związek o wzorze I stosowany w zawiesinach według wynalazku jest dostępny z firmy Schering Corporation, Kenilworth, New Yersey, i jest wytwarzany zgodnie z Przykładami 24 i 32 patentu USA o numerze US-5661151 i WO 95/17407.

Zmikronizowane cząstki posakonazolu korzystnie mają średni wymiar w zakresie od około 1000 nanometrów (nm) do około 1800 nm, korzystnie od około 1200 nm do około 1600 nm, a najbardziej korzystnie około 1400 nm. Taką wielkość cząstek można uzyskać albo w końcowym etapie wytwarzania przeciwgrzybiczego związku o wzorze I, albo przez stosowanie konwencjonalnych technik mikronizowania po konwencjonalnym(-ych) procesie(-ach) krystalizacji.

Korzystną techniką mikronizowania wykorzystywaną do mikronizowania posakonazolu do żądanej średniej wielkości jest mikrofluidyzowanie. Alternatywę dla tradycyjnego homogenizowania stanowi mikrofludyzowanie, gdzie wykorzystuje się zderzenie dwóch strumieni produktów, pod wysokim ciśnieniem, dla otrzymania dużo bardziej jednorodnego rozkładu wielkości cząstek (zgodnie z Microfluids International Co.) i mniejszego wymiaru cząstek, wynoszącego około 1200 nm do 1600 nm. Sposób i aparatura stosowane do mikrofluidyzowania są opisane w patencie US-4533254.

Zmikronizowany posakonazol zgodnie z wynalazkiem może także występować w postaci krystalicznej. Korzystnie jest on zasadniczo chemicznie i optycznie czysty, i zawiera mniej niż około 10% optycznych izomerów, enancjomerów lub innych diastereomerów. Może być w 99% optycznie czystym lewo- albo prawoskrętnym izomerem. Stosując optycznie czysty związek o wzorze I powinno się uniknąć niepożądanych efektów ubocznych wywołanych przez mieszaninę innych optycznych izomerów.

Ciekłą zawiesinę posakonazolu stosuje się w kompozycji w ilości przeciwgrzybiczo skutecznej dla kontrolowania danych grzybów. Takie przeciwgrzybiczo skuteczne ilości mogą być w zakresie od około 10 mg/ml do około 100 mg/ml stężenia w ciekłych zawiesinowych kompozycjach według wynalazku, bardziej korzystnie od około 20 mg/ml do około 60 mg/ml, a najbardziej korzystnie około 40 mg/ml związku o wzorze I.

Niniejszy wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia i/lub zapobiegania grzybiczym infekcjom u ssaków, obejmującym podawanie ssakowi ilości ciekłej zawiesiny zawierającej zmikronizowany posakonazol w ilości skutecznej do leczenia i/lub zapobiegania takim grzybiczym infekcjom. Przeciwgrzybiczo skuteczną ilość ciekłej zawiesiny według wynalazku zawierającej 40 mg/ml związku o wzorze I podaje się doustnie w dawkach 5 ml - zawierających 200 mg/ml zwią zku o wzorze I - trzy razy na dzień (TID), albo cztery razy na dzień (QID), albo w dawkach 10 ml - zawierających 400 mg związku o wzorze I - dwa razy na dzień (BID). Oczywiście praktykujący lekarz klinicysta może zmienić dawkę i reżim podawania leku ze względu na wiek, stan zdrowia i płeć pacjenta, oraz zaawansowanie grzybiczej infekcji.

Poniższe określenia stosuje się dla opisania przedstawionych farmaceutycznych kompozycji, składników jakie można stosować w jej postaciach, oraz sposobów oceniania bioaktywności i dostępności biologicznej związku.

Określenie niejonowy środek powierzchniowo czynny odnosi się do środka powierzchniowo czynnego, który nie ma czystego jonowego ładunku i nie dysocjują w znacznym zakresie w wodnym

PL 212 985 B1 środowisku. Właściwości niejonowych środków powierzchniowo czynnych silnie zależą od proporcji grup hydrofilowych i hydrofobowych w cząsteczce. Grupy hydrofilowe obejmują grupę oksyetylenową (-OCH2CH2-) i hydroksylową. Przez zmianę liczby takich grup w hydrofobowej cząsteczce, jak ester kwasu tłuszczowego, otrzymuje się substancje w zakresie od związków silnie hydrofobowych i nierozpuszczalnych w wodzie, jak monostearynian glicerylu, do związków silnie hydrofilowych i rozpuszczalnych w wodzie, jak makrogole. Pomiędzy tymi dwoma ekstremalnymi typami mieszczą się takie związki, w których proporcje grup hydrofilowych i hydrofobowych są bardziej równomiernie zbilansowane, jak estry i etery i sorbitanowe pochodne makrogolu. Odpowiednie niejonowe środki powierzchniowo czynne można znaleźć w publikacji Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28 wydanie, 1982, The Pharmaceutical Press, Londyn, Wielka Brytania, strony 370 do 379.

Takie odpowiednie niejonowe środki powierzchniowo czynne obejmują kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu, glikol lub estry glicerolowe nasyconych lub nienasyconych kwasów C8 do C20 korzystnie polioksyetylenowe estry nasyconych lub nienasyconych kwasów C8 do C20, polioksyetylenowe etery nasyconych lub nienasyconych kwasów C8 do C20, i poliwinyloalkohole lub estry sorbitanowe nasyconych lub nienasyconych kwasów C10 do C20. Korzystnym niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest ester sorbitanowy nasyconego lub nienasyconego kwasu C10 do C20, a bardziej korzystnym estrem sorbitanowym jest sorbitanowy ester kwasu tł uszczowego wybrany spośród monolaurynianu sorbitanu, monooleinianu sorbitanu, seskwioleinianu sorbitanu, trioleinianu sorbitanu, monopalmitynianu sorbitanu, monostearynianu sorbitanu i tristearynianu sorbitanu, albo ich mieszanin.

Odpowiednie estry sorbitanowe obejmują, na przykład Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80, Polysorbate 85, monolaurynian sorbitanu, monooleinian sorbitanu, monoplamitynian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, sekwioleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu i tristearynian sorbitanu. Najbardziej korzystnym niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest Polysorbate 80, dostępny z firmy ICI Americas, pod znakiem towarowym Tween 80, który jest mieszaniną oleinianowych estrów sorbitolu i bezwodników sorbitolu, składającą się głównie z monoestru, skondensowaną z w przybliż eniu 20 molami tlenku etylenu.

Odpowiednie kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu pospolicie nazywane są „poloksamerami i obejmują związki o wzorze:

ch₃

HO(CH₂CH₂OUckcHO)_b(CH2CH₂0)_aH w którym a oznacza liczbę całkowitą z zakresu od około 10 do około 110, korzystnie od około 12 do około 101, bardziej korzystnie od około 12 do 80; a b oznacza liczbę całkowitą z zakresu od około 20 do około 60, bardziej korzystnie od około 20 do około 56, a także od około 20 do 27.

Odpowiednie glikolowe i glicerolowe estry kwasów tłuszczowych obejmują monooleinian glicerylu, i podobne rozpuszczalne w wodzie pochodne.

Odpowiednie polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych (estry makrogolu) obejmują polioksyetylenowany olej kastor i uwodornione pochodne oleju kastor.

Odpowiednie polioksyetylenowane etery kwasów tłuszczowych (etery makrogolu) obejmują Cetomacrogel 1000, Lauromacrogole (seria eterów laurylowych makrogoli o różnych długościach łańcucha), na przykład Laureth 4, Laureth 9 i Lauromacrogol 400.

Skuteczna ilość niejonowego środka powierzchniowo czynnego w kompozycji może być w zakresie stężeń w kompozycji od około 5 mg/ml do około 50 mg/ml, bardziej korzystnie od około 5 mg/ml do około 25 mg/ml, a najbardziej korzystnie 10 mg/ml.

Środki zagęszczające stwierdzone jako odpowiednie w niniejszym wynalazku obejmują handlowo dostępne środki użyteczne do tego celu. Odpowiednim środkiem zagęszczającym jest mieszanina gumy ksantanowej i ciekłego cukru, a najbardziej korzystna jest mieszanina gumy ksantanowej, NF (o parametrach zgodnych z National Formulary - Receptariuszem USA), i glukozy, NF. Korzystnie guma ksantanowa występuje w ilości od około 1 mg/ml do około 5 mg/ml, a bardziej korzystnie guma ksantanowa występuje w ilości około 3 mg/ml. Korzystnie glukoza, NF, występuje w ilości od około 200 do około 500 mg/ml, a bardziej korzystnie około 350 mg/ml. Skuteczna ilość środka zagęszczającego może wynosić od około 1 do około 500 mg/ml, bardziej korzystnie od około 200 do około 500 mg/ml, najbardziej korzystnie wynosi około 353 mg/ml. Środki zagęszczające w wynalazku ułatwiają zawieszanie

PL 212 985 B1 kompozycji po jej wytworzeniu z minimalnym mieszaniem, i zapobiegają szybkiemu osadzaniu i tworzeniu z upływem czasu osadu w zawiesinie.

Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują nośniki dobrze znane w dziedzinie, w tym oczyszczoną wodę, USP (o parametrach zgodnych z Unated States Pharmacopea - Farmakopeą USA), ciekłą glukozę, NF, i bezwodny glicerol. Najbardziej korzystna jest oczyszczana woda, USP, i ciekła glukoza, NF. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może występować w ilości od około 10 do około 500 mg/ml, bardziej korzystnie od około 200 mg/ml do około 400 mg/ml, najbardziej korzystnie około 350 mg/ml.

Odpowiednie do stosowania w kompozycjach według wynalazku układy buforujące utrzymują pH ciekłej zawiesiny w zakresie od około 4 do około 6, korzystnie 4,5 do 5,0, a najbardziej korzystnie około 4,5. Korzystnie stosuje się układ buforujący z cytrynianem sodu, USP, i kwasem cytrynowym, USP. Inne odpowiednie układy buforujące można zastosować do utrzymywania żądanego pH wynoszącego od 4 do 6. Środki buforujące mogą występować w stężeniu od około 0,4 do około 1,5 mg/ml, bardziej korzystnie od około 0,7 do około 1,5 mg/ml, a najbardziej korzystnie około 1,1 mg/ml.

Stwierdzone, jako korzystne w wynalazku, środki przeciwpienne to dowolne handlowo dostępne środki użyteczne do tego celu, obejmują one metylowane liniowe siloksanowe polimery o końcach zablokowanych jednostkami trimetylosiloksylowymi, jak dimetikon i simetikon, jak też mieszaniny dimetikonu o średniej długości łańcucha 200 do 250 jednostek dimetylosiloksanowych i żelu krzemionkowego. Skuteczną ilością środków przeciwpiennych jest ilość wystarczająca do zapewnianie stężenia około 2 mg/ml do około 4 mg/ml, korzystnie około 3 mg/ml.

Stwierdzone, jako użyteczne w wynalazku rozpuszczalne w wodzie środki konserwujące obejmują benzoesan sodu, cytrynian sodu i chlorek benzalkoniowy, jak też inne farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalne w wodzie środki konserwujące. Korzystnym środkiem konserwującym jest benzoesan sodu. Skuteczna ilość rozpuszczalnego w wodzie środka konserwującego jest ilością wystarczającą do zapewniania stężenia około 0,5 mg/ml do około 3 mg/ml, a najbardziej korzystnie około 2 mg/ml.

Stwierdzone, jako odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku środki zmętniające obejmują farmaceutycznie dopuszczalne tlenki metali, zwłaszcza dwutlenek tytanu. Skuteczna ilość środka zmętniającego jest ilością wystarczającą do zapewnienia stężenia około 2 mg/ml do około 56 mg/ml, najbardziej korzystnie około 4 mg/ml.

Typowe środki smakowo-zapachowe (aromatyzujące) to takie jakie są aprobowane przez FDA (Amerykańska agencja ds. żywności i leków) do używania w słodzonych farmaceutykach, żywności, słodyczach, napojach i im podobnych, takie materiały nadają smak-zapach, taki jak winogronowy, wiśniowy, cytrusowy, brzoskwiniowy, truskawkowy, gumy balonowej, miętowy, i wiele innych. Skuteczna ilość środków smakowo-zapachowych jest ilością wystarczającą do zapewnienia stężenia około 0,01 mg/ml do około 6 mg/ml, bardziej korzystnie około 5 mg/ml.

Poniższe przykłady opisują kompozycje według wynalazku zawierające posakonazol.

Składnik	Zakres stężeń (mg/ml)
Posakonazol (zmikronizowany)	10-100
Polysorbate 80	5-50
Cytrynian sodu, USP, monowodzian	0,4-0,8
Kwas cytrynowy, USP, monowodzian	0,36-0,6
Simetikon, USP	2-4
Guma ksantanowa, NF	1-5
Benzoesan sodu, NF	0,5-3
Ciekła glukoza, NF	200-500
Gliceryna, USP	20-150
Sztuczny aromat wiśniowy	2-10
Dwutlenek tytanu	2-6
Oczyszczana woda, USP qs ad (w ilości wystarczającej do wytworzenia)	---

PL 212 985 B1

Powyższe zakresy składników mogą się zmieniać, co jest oczywiste dla specjalistów. Specyficzne przykłady kompozycji mieszczących się w zakresie wynalazku podano poniżej.

P r z y k ł a d 1

Składnik	Stężenie (mg/ml)
Posakonazol (zmikronizowany)	40
Polysorbate 80	10
Cytrynian sodu, USP, monowodzian	0,6
Kwas cytrynowy, USP, monowodzian	0,48
Simetikon, USP	3
Guma ksantanowa, NF	3
Benzoesan sodu, NF	2
Ciekła glukoza, NF	350
Gliceryna, USP	100
Sztuczny aromat wiśniowy	5
Dwutlenek tytanu	4
Oczyszczana woda, USP qs ad	1 ml

Tę przykładową kompozycję wytwarza się następująco: do odpowiedniego naczynia z mieszadłem magnetycznym wprowadza się w przybliżeniu 5% końcowej objętości produktu, oczyszczonej wody o temp. 20+/-3°C. W etapie 1, do oczyszczonej wody dodaje się 40% Polysorbate 80 i miesza, aż do rozpuszczenia. Dodaje się 40% simetikonu i miesza, aż do jego zdyspergowania. W etapie 3, przepuszcza się mieszaninę przez mikrofluidyzator pracujący przy około 2,07x10⁸ Pa +/- 3,45x10⁷ Pa (30 000+/-5 000 psi), stosuje się w przybliżeniu 5 przejść. Dodaje się w przybliżeniu 7% końcowej objętości produktu, oczyszczonej wody o temp. około 20+/-3°C, i miesza się przez w przybliżeniu pięć minut. W etapie 5, do naczynia dodaje się posakonazol, z ciągłym mieszaniem. Kontynuuje się mieszanie, aż do całkowitego zdyspergowania. Zawraca się porcję zawiesiny z etapu 6 przez mikrofluidyzator pracujący pod ciśnieniem około 2,07x10⁸ Pa+/-3,45x10⁷ Pa (30 000+/-5 000 psi). Koncentrat obrabia się aż średnia wielkość cząstek wykaże rozmiar około 1,4+/-0,2 μm, mierzone znaną w dziedzinie techniką dyfrakcji laserowej.

Gdy uzyska się odpowiednią wielkość cząstek to zawiesinę przepuszcza się przez mikrofludyzator i zbiera w naczyniu odpowiedniej wielkości. Do naczynia dodaje się w przybliżeniu 8-10% końcowej objętości produktu, oczyszczonej wody (temp. 20+/-3°C), i przepuszcza przez mikrofluidyzator pracujący przy w przybliżeniu 2,07x10⁸ Pa (30 000 psi). Płyn płuczący zbiera się do naczynia zawierającego koncentrat. Do naczynia z koncentratem dodaje się w przybliżeniu 22% końcowej objętości produktu, oczyszczonej wody (temp. 20+/-3°C), i miesza przez w przybliżeniu pięć (5) minut. Dodaje się pozostałą porcję Polysorbatu 80 i simetikonu, i miesza przez w przybliżeniu pięć (5) minut.

Dodaje się benzoesan sodu, cytrynian sodu i kwas cytrynowy i miesza przez w przybliżeniu pięć (5) minut. Powoli, z ciągłym mieszaniem, dodaje się gumę ksantanową. Po dodaniu gumy ksantanowej kontynuuje się mieszanie. Pozostawia się gumę ksantanową do uwodnienia, bez mieszania, przez 30 minut. Dodaje się glicerynę, z ciągłym mieszaniem. Powoli, z ciągłym mieszaniem, dodaje się ciekłą glukozę. Miesza się przez pięć minut, lub do jej rozpuszczenia. Dodaje się dwutlenek tytanu, i miesza w odpowiednim homogenizatorze aż składniki zostaną całkowicie zdyspergowane. Dodaje się syntetyczny wiśniowy aromat, i miesza przez w przybliżeniu pięć minut. Dodaje się oczyszczoną wodę o temp. 20+/-3°C, aż do końcowej objętości, i miesza się do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Dla oznaczenia pH i fizycznej oceny zawiesiny, pobiera się próbkę, w przybliżeniu 20 ml. pH zawiesiny z Przykładu 1 wynosiło 5,0.

P r z y k ł a d 2

Przykład 2 stanowi inny przykład kompozycji mieszczącej się w zakresie wynalazku, wytworzonej zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1, kompozycja ma pH 4,5.

PL 212 985 B1

Składnik	Stężenie (mg/ml)
Posakonazol (zmikronizowany)	40
Polysorbate 80	10
Cytrynian sodu, USP, monowodzian	0,6
Kwas cytrynowy, USP, monowodzian	1,5
Simetikon, USP	3
Guma ksantanowa, NF	3
Benzoesan sodu, NF	2
Ciekła glukoza, NF	350
Gliceryna, USP	100
Sztuczny aromat wiśniowy	5
Dwutlenek tytanu	4
Oczyszczana woda, USP qs ad	1 ml

Określono szybkość sedymentacji ciekłej zawiesiny według wynalazku, a wyniki podano poniżej.

T a b e l a 1: Doustna zawiesina posakonazolu 40 mg/ml;

Szybkość sedymentacji

Numer butelki	Czas	Posakonazol mg/ml	% znaczonej mocy	Benzoesan sodu mg/ml	% znaczonej mocy
1	0 min	39,9	99,8	2,00	100
1	5 min	40,0	100	1,99	99,5
1	10 min	40,0	100	2,00	100
1	30 min	40,0	100	2,00	100
1	60 min	40,2	101	2,01	101
1	3 dni	40,2	101	2,02	101

2	0 min	39,8	99,5	2,01	101
2	5 min	39,9	99,8	2,00	100
2	10 min	40,2	101	2,01	101
2	30 min	39,8	99,5	1,99	99,5
2	60 min	40,2	101	202	101
2	3 dni	40,1	100	2,01	101

Dwie butelki zawierające zawiesinę według wynalazku wytrząsa się i pozostawia w spokoju. Natychmiast po wytrząsaniu pobiera się próbki (czas zero), a potem po 5 minutach, 10 minutach, 30 minutach, 60 minutach i po 72 godzinach (trzy dni). W tych próbkach, za pomocą HPLC, oznacza się ilości posakonazolu i konserwanta (benzoesan sodu). Metody wykrywania z użyciem HPLC są dobrze znane w dziedzinie.

Wyniki oceny ilości konserwanta i posakonazolu pozostały zgodne i nie uległy zmianie. Wyniki mieściły się, odpowiednio, w zakresie od 39,8 do 40,2 mg/ml (99,5 do 101%) dla składnika aktywnego, oraz od 1,99 do 2,02 mg/ml (99,5 do 101%) dla konserwanta. Wyniki tego doświadczenia przedstawiono w powyższej Tabeli 1.

Nie oczekiwano, że benzoesan sodu będzie sedymentował. Nieoczekiwanie posakonazol nie uległ sedymentacji po 3 dniach.

Zatem kompozycje według wynalazku były zarówno łatwo dyspergowalne jak i jednorodne, co udokumentowano przez trwałość próbek w Tabeli 1.

Następnie, stosowano przyspieszone testowanie jednorodności ciekłej zawiesiny według wynalazku.

PL 212 985 B1

T a b e l a 2: Doustna zawiesina posakonazolu 40 mg/ml, Jednorodność

Badania przyspieszone	Posakonazol	Benzoesan sodu
Warunki	Punkt w czasie	% znaczonej mocy	% znaczonej mocy
Początek	Początek	103; 102; 104	105; 102; 103
30H (30°C/60%RH)	3 miesiące	103; 105; 104	103;107; 105
RH4 (40°C/75%RH)	3 miesiące	102; 104; 103	104; 106; 106
30H	6 miesięcy	102;101 ;102	103;101;102
RH4	6 miesięcy	102; 102; 102	101 ;101;102
25H	12 miesięcy	104; 104; 104	101 ;100;100
25H	24 miesiące	104; 104; 104	101;101;101

* wytrząsanie i uzyskiwanie dawki jak przepisana dla pacjenta

Te wyniki (badania szybkości sedymentacji) były zgodne z rzeczywistymi danymi trwałości w czasie (do 6 miesię cy w 40°C/75%RH, oraz do 24 miesię cy w 25°C/60%RH), podanymi w Tabeli 2. Nieoczekiwanie, wyniki jednorodności pozostały zgodnie jednorodne i praktycznie niezmienione.

Po 6 miesiącach w 40°C/75%RH wyniki jednorodności mieściły się w zakresie, odpowiednio, od 40,7 do 40,8 mg/ml (101%) dla składnika aktywnego, oraz 2,01 do 2,03 mg/ml (101 do 102%) dla konserwanta. Wyniki otrzymano niezależnie od miejsca pobrania próbki z butelki tj. z góry czy z dna butelki. Zatem można wnioskować, że zawiesina była jednorodna w całej butelce, nawet po względnie długim wystawieniu na warunki przyspieszonego testu trwałości.

Po 24 miesiącach w 25°C/60%RH wyniki jednorodności mieściły się w zakresie, odpowiednio, od 41,5 do 41,6 mg/ml (104%) dla składnika aktywnego, oraz 2,01 mg/ml (101%) dla konserwanta. Wyniki uzyskano niezależnie od miejsca pobrania próbki z butelki, tj. z góry czy z dna butelki. Zatem można wnioskować, że zawiesina była jednorodna w całej butelce, nawet po długim okresie (24 miesiące) ekspozycji w 25°C/60%RH.

Dostępność biologiczną definiuje się, jako szybkość i zakres w jakim aktywny składnik leku, lub terapeutyczne ugrupowanie, absorbuje się w układzie krążenia od podania dawki w porównaniu do próbki standardowej, lub kontrolnej.

Wartość Cmax definiuje się, jako maksymalne stężenie (tj. „pik) przeciwgrzybiczego związku zmierzone w surowicy.

Kompozycje według wynalazku dają tę korzyść, że mają zwiększoną dostępność biologiczną i zmniejszoną zmienność niż wcześniej znane kompozycje.

Względną dostępność biologiczną doustnych zawiesin posakonazolu porównano ze stałą postacią dawkowania posakonazolu, u zdrowych pacjentów.

Pierwszym celem było określenie względnej dostępności biologicznej posakonazolu podawanego jako doustna zawiesina, w porównaniu do doustnej stałej formy leku, przy podawaniu z wysokotłuszczowym śniadaniem. Drugim celem było określenie wpływu wysokotłuszczowego i beztłuszczowego pożywienia w stosunku do warunków głodu, na doustną dostępność biologiczną związku o wzorze I przy podaniu w postaci doustnej zawiesiny.

Statystycznie wybrano dwudziestu zdrowych pacjentów, prowadzono badania, typu otwartego /open-label/, 4-krotnie krzyżowe, dostępności biologicznej pojedynczej dawki i wpływu pożywienia dla posakonazolu. Pacjentów prowadzono w każdym z poniższych trybów leczenia rozdzielonych co najmniej 7-dniowymi okresami.

Tryb leczenia A	200 mg związku o wzorze I w doustnej zawiesinie według wynalazku (5 ml) po 10 godzinnym głodzie
Tryb leczenia B	200 mg związku o wzorze I w doustnej zawiesinie według wynalazku (5 ml) ze standardowym wysokotłuszczowym śniadaniem
Tryb leczenia C	200 mg związku o wzorze I w doustnej zawiesinie według wynalazku (5 ml) ze standardowym beztłuszczowym śniadaniem
Tryb leczenia D	2 x 100 mg związku o wzorze I w tabletkach (formulacja współwytrącania według patentu US-5834472) ze standardowym wysokotłuszczowym śniadaniem

PL 212 985 B1

Pacjentów rozdzielano statystycznie do grupy poszczącej (tryb leczenia A), grupy otrzymującej wysokotłuszczowe śniadanie (tryby leczenia B lub D), albo standardowe beztłuszczowe śniadanie (tryb leczenia C). Posiłki konsumowano 20 minut przed porannym podawaniem leku, i pacjenci otrzymywali odpowiednie leki w 5 minut po zakończeniu śniadania.

Dla każdego trybu leczenia bezpośrednio przed podaniem leku /dozowaniem/ pobierano próbki krwi (6 ml) do heparynizowanych rurek (0 godzin) oraz w 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48 i 72 godziny po dozowaniu. Krew wirowano w temp. 4°C i przed badaniem surowice przechowywano w, lub poniżej, temp. -20°C. Oceniano stężenie posakonazolu w surowicy stosując obowiązujący test HPLC z LOQ w ng/ml.

Pojedyncze dane zależności stężenie w surowicy w czasie używano do farmakokinetycznej analizy, wykorzystywano metody modelowo niezależne. Obserwowane wartości to maksymalne stężenie (Cmax) i czas wystąpienia maksymalnego stężenia (Tmax). Obliczano obszar pod krzywą stężenie w surowicy - czas od czasu zero do czasu ostatniej, nadającej się do oznaczenia ilościowego próbki [AUC(tf)], stosowano liniową trapezoidalną metodę i ekstrapolowano do nieskończoności (I):

AUC (I ) = AUC(tf gdzie C(tf) oznacza szacowane stężenie określone z liniowej regresji w czasie, tf.

Obliczano całkowity klirens organizmu:

CL = dawka / AUC(I)

Pozorną objętość dystrybucji (Vdarea/F) obliczano ze stosunku całkowitego klirensu organizmu do stałej szybkości końcowej fazy (K).

Obliczano sumaryczne statystyki dla surowicy dla zawiesinowej kompozycji według wynalazku w porównaniu do postaci tabletki znanej ze stanu techniki, danych stęże ń - czas dla każ dego punktu czasowego i dla wyprowadzonych farmakokinetycznych parametrów. Analizowano oryginalną skalę (liniową) i logarytmicznie transformowane wartości Cmax i AUC stosując analizę wariancji (ANOVA). Wyznaczano wpływy związane z danym pacjentem, fazą i trybem leczenia.

Wyniki stężenia w surowicy w czasie i farmakokinetyczne parametry dla związku o wzorze I przedstawiono w Tabelach 3 i 4, oraz zobrazowano graficznie na Figurach 1 i 2.

W godzinie 0 dnia 1 wszyscy pacjenci mieli stężenia podane poniż ej jako LOQ (5 ng/ml), z wyjątkiem pacjenta 20 w fazie 3 i 4, który miał oznaczalną ilość posakonazolu w godzinie 0 dla trybów leczenia B i A wynoszącą, odpowiednio 8,5 i 22,5 ng/ml. Najprawdopodobniej te ilości są efektem przeniesienia z akumulowanych wcześniejszych dawek.

Podsumowanie średnich^a farmakokinetycznych parametrów podano w poniższej Tabeli.

T a b e l a 3

Parametr	Jednostka	Tabletka	Zawiesina
Wysokotłuszczo-	10 godzinna głodówka A	Wysokotłuszczowa B	Beztłuszczowa C
wa	D
średnia	%CV	średnia	%CV	średnia	%CV	średnia	%CV
^Cmax	Ng.ml	413	33	132	50	512	34	378	43
^Tmax	Godz.	5,5	32	5,01	49	4,8	9	4,1	21
AUC(tf)	ng-godz/ml	10304	41	3553	36	13885	41	9511	38
AUC(I)	ng-godz/ml	11832	39	4179	31	15059	26	10753	35
T1.2	godz.	21,0	15	23,5	25	23,0	19	22,2	18

^a średnia zrównoważona, n=20 z wyjątkiem dla AUC(I) i t1/2, n=15

Posakonazol był absorbowany powoli; średnie wartości Tmax wynosiły od 4,1 do 5,5 godziny. Posakonazol był powoli eliminowany, ze średnim końcowym t1/2 około 22 godziny, co było niezależne od trybu leczenia. Te badania prowadzono dla ocenienia dostępności biologicznej doustnej zawiesiny posakonazolu (tryb leczenia B) w porównaniu do postaci tabletki (tryb leczenia D), w obu trybach stosowano wysokotłuszczowe pożywienie. Wyniki z tych danych przetransformowane logarytmicznie, przedstawiono poniżej.

PL 212 985 B1

T a b e l a 4

Parametr	Tryb leczenia po wysokotłuszczowym śniadaniu	Średnia geometryczna	Względna dostep- ność biologiczna^b (%)	90% przedział ufności
^Cmax	Zawiesina Tabletka	485 ng/ml 394 ng/ml	123,3	104-146
AUC(tf)^a	Zawiesina Tabletka	13141 ng.godz/ml 9624 ng.godz/ml	136,5	119-156

^aAUC(tf) stosowano dla statystycznego porównania ponieważ można było to wyliczyć dla wszystkich sposobów leczenia dla wszystkich pacjentów ^bzawiesina względem tabletki

Średnio, kompozycja zawiesiny według wynalazku dawała 23% zwiększenie Cmax i 36% zwiększenie AUC(tf), w porównaniu z tabletką znaną ze stanu techniki.

Drugim celem badań było ocenienie wpływu wysokotłuszczowego pożywienia (tryb leczenia B) i beztłuszczowego pożywienia (tryb leczenia C) w porównaniu do głodu (tryb leczenia A), na dostępność biologiczną posakonazolu podawanego jako doustna zawiesina. Wyniki, oparte na logarytmicznym transformowaniu danych podano poniżej:

T a b e l a 5

Parametr	Tryby leczenia zawiesiną	Średnia geometryczna	Względna dostępność biologiczna^a (%)	90% przedział ufności
^Cmax	Wysokotłuszczowa	485	417	352-493
(ng/ml)	Beztłuszczowa	345	296	250-350
	Głód	116	---	---
AUC(tf)	Wysokotłuszczowa	13141	392	343-448
(ng.godz/ml)	Beztłuszczowa	8857	264	231-302
	Głód	3352	---	---

^awyrażone jako procent trybu leczenia A - zawiesina/głód

Wysokotłuszczowe śniadanie powodowało 4-krotne zwiększenie dostępności biologicznej posakonazolu podawanego w zawiesinie. Było to zgodne z wynikami z wcześniejszego badania, gdzie pożywienie znacznie zwiększyło dostępność biologiczną posakonazolu, 3-5 krotnie dla obu postaci tabletki i kapsułki. Wpływ beztłuszczowego pożywienia (tryb leczenia C) w porównaniu do głodu (tryb leczenia A) był mniejszy, z 2,5-3 krotnym zwiększeniem dostępności biologicznej.

Claims

1. Ciekła zawiesina zawierająca przeciwgrzybiczo skuteczną ilość posakonazolu, związku o wzorze I:

środek powierzchniowo czynny i wodę, znamienna tym, że zawiera zmikronizowany związek o wzorze I o średniej wielkości cząstek od 1000 nm do 1800 nm, i środek zagęszczający będący mieszaniną gumy ksantanowej i ciekłego cukru, co najmniej jeden niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród polioksyetylenowanej pochodnej sorbitanowego estru nasyconego albo nie12

PL 212 985 B1 nasyconego kwasu C10 do C20, układ buforujący skuteczny do utrzymania pH od 4.0 do 6.0 zawierający cytrynian sodu i kwas cytrynowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalny ciekły nośnik będący mieszaniną oczyszczonej wody, glukozy i gliceryny.

2. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że zmikronizowany związek o wzorze I ma średnią wielkość cząstek od około 1200 nm do około 1600 nm.

3. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że zmikronizowany związek o wzorze I ma średnią wielkość cząstek około 1400 nm.

4. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że sorbitanowym estrem jest sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego wybrany spośród monolaurynianu sorbitanu, monooleinianu sorbitanu, seskwioleinianu sorbitanu, trioleinianu sorbitanu, monopalmitynianu sorbitanu, monostearynianu sorbitanu oraz tristearynianu sorbitanu, albo ich mieszanin.

5. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina gumy ksantanowej i ciekłej glukozy jest stosowana jako środek zagęszczający.

6. Zastosowanie zmikronizowanych cząstek posakonazolu, związku o wzorze I:

o ś redniej wielkoś ci czą stek od 1000 nm do 1800 nm, do wytwarzania leku w postaci doustnej zawiesiny do leczenia oraz/albo zapobiegania grzybiczym infekcjom u ssaków, zawierającego przeciwgrzybiczo skuteczną ilość związku o wzorze I i środek zagęszczający będący mieszaniną gumy ksantanowej i ciekłego cukru, co najmniej jeden niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród polioksyetylenowanej pochodnej sorbitanowego estru nasyconego albo nienasyconego kwasu C10 do C20, układ buforujący skuteczny do utrzymania pH od 4.0 do 6.0 zawierający cytrynian sodu i kwas cytrynowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalny ciekły nośnik będący mieszaniną oczyszczonej wody, glukozy i gliceryny.