CZ20014081A3 - Prostředky a pouľití ET743 pro léčení rakoviny - Google Patents

Description

Prostředky a použití ET743 k léčbě rakoviny

Oblast techniky

Tento vynález se týká léčby rakovin.

Dosavadní stav techniky

Rakovina zahrnuje skupinu maligních neoplasmat, jež mohou být rozdělena do dvou kategorií, karcinomů, zahrnujících většinu klinicky pozorovaných případů, a ostatních, méně častých, rakovin, jež zahrnují leukémie, lymfomy, nádory centrálního nervového systému a sarkomy. Karcinomy mají svůj původ v epitělových tkáních, zatímco sarkomy se vyvíjejí z vazivových tkání a ze struktur, jež mají původ v mesodermových tkáních. Sarkomy mohou zasáhnout například sval nebo kost, a vyskytují se v kostech, močovém měchýři, ledvinách, plicích, parotidě nebo slezině.

Rakovina je invasivní a má tendenci metastasovat na nová místa. Šíří se přímo do obklopujících tkání a může být roznášena rovněž přes lymfatický o oběžný systém. Na rakovinu jsou dostupné mnohé léčby, včetně chirurgie a ozařování u lokalizovaného onemocnění, a léků. Účinnost dostupných způsobů léčby je však u mnoha typů rakoviny omezená, a jsou potřebné nové, lepší formy léčby vykazující klinickou prospěšnost. To platí obzvláště pro pacienty představující se s pokročilým nebo metastasujícím onemocněním. Platí to rovněž u pacientů upadajících do progresivní nemoci poté, co byli předtím léčeni etablovanými terapiemi a pro něž další léčba stejnou terapií je většinou neúčinná, protože získali rezistenci, nebo pro omezení v podávání terapií vzhledem k souvisejícím toxicitám.

Chemoterapie hraje v léčbě rakoviny významnou roli, protože je zapotřebí k léčbě pokročilé rakoviny s odlehlými metastasami a často pomáhá redukci nádoru před chirurgii:

Na základě různých typů působení bylo vyvinuto mnoho proti rakovinných léků.

Ekteinascidiny jsou mořské alkaloidy a některé z nich mají silnou in vitro antinádorovou aktivitu, v patentové a vědecké literatuře byly již dříve zmiňovány některé ektei nascidi ny.

Například: US patent čís. 5 089 273 popisuje nové prostředky z hmoty extrahované z tropického bezobratlovce, Ecteinascidia turbinata, a označované zde jako ekteinascidiny 729, 743, 745, 759A, 759B a 770. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antibakteriální a antinádorová činidla u savců.

US patent čís. 5 256 663 popisuje farmaceutické prostředky z hmoty extrahované z tropického bezobratlovce, Ecteinascidia turbinata, a označované zde jako ekteinascidiny, a použití takovýchto prostředků jako antibakteriálních, antivirových a antinádorových činidel u savců.

US patent čís. 5 478 932 popisuje ekteinascidiny isolované z karibské sumky Ecteinascidia turbinata, jež poskytují in vivo ochranu proti xenoroubům P388 lymfomu, B16 melanomu, M5076 ovariálního sarkomu, Lewisova plicního karcinomu, LX-1 lidského plicního karcinomu a MX-1 lidského mamárního karci nomu.

US patent čís. 5 654 426 popisuje ekteinascidiny isolované z karibské sumky Ecteinascidia turbinata, jež poskytují in vivo ochranu proti xenoroubům P388 lymfomu, Bl6 melanomu, M5076 ovariálního sarkomu, Lewisova plicního karcinomu, LX-1 lidského plicního karcinomu a MX-1 lidského mamárního karcinomu.

US patent čís. 5 478 932 popisuje syntetický postup k přípravě ekteinascidinových sloučenin a podobných struktur. Další podklady se ilustračně najdou v: Corey E. J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, str. 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, „Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources“, sv. 53, str. 771-792; Rinehart et al. , Pure and Appl. chem., 1990, „Biologically active natural Products“, sv. 62, str. 1277-1280; Rinehart et al. , J. Org. Chem., 1990, „Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and

770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate

Ecteinascidia turbinata“, sv. 55, str. 4512-4515; Wright et al., 3. Org. Chem., 1990, „Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alakaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata“, sv. 55, str. 4508-4512; Sakai et al., Proč. Nati. Acad. Sci, USA 1992, „Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean Tunicate: Crystal structures and activities in vivo“, sv. 89, 11456-11460; Science 1994, „Chemical

Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs“, sv. 266, str. 1324; Koenig, K. Ε. , „Assymetric Synthesis“, ed. Morrison, Academie Press, lne., Orlando, Fl. , sv. 5, 1985, str. 71;

Bartoň et al., 3. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1982, „Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases“, str. 2085; Fukuyama et al., 3. Am. chem. Soc., 1982, „Stereocontrolled Total Synthesis of (+)Saframycin B“, sv. 104, str. 4957; Fukuyama et al., 3. Am.

Chem. Soc., 1990, „Total synthesis of (+)-Saframycin A“, sv. 112, str. 3712; Saito et al. , 3. Org. Chem., 1989, „Synthesis of saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saf ramycinA“, sv 54, 5391; Still et al. , 3.

Org. Chem., 1978, „Rapid chromatographic Technique for Preparative separations with Moderate Resolution“, sv. 43, str. 2923; Kofron, W. G., Baclawski, L. M., 3. Org, chem.,

1976, sv. 41, 1879; Guan et al., 3. Biomolec. Struct. & Dynam., sv. 10, str. 793-817 (1993); Shamma et al., „Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids“, str. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry 21, 419-428 (1982);

Zmijewski et al . , Chem. Biol. Interactions 52 361-375 (1985); Ito, CRC Crit. Rev. Anal. Chem. 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., „Topics in Pharmaceutical Sciences“ 1989“ str. 613-626, ed. D. D. Breimer, D. 3. A. Cromwelin, K. K. Midha, Amsterdam Medical Press B.V., Noordiwijk, Nizozemsko (1989); Rinehart et al., „Biological Mass Spectrometry 233-258, ed. Burlingame et al., Elsevier, Amsterdam (1990); Guan et al. , 3our. Biomolec. Struct. & Dynam., sv. 10, str. 793-817 (1993); Nakagawa et al., 3. Amer. Chem Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter et al., „Food and Drugs from the Sea Proceedings“ (1972), Marině

Technology society, Washington D.C. 1973, 117-127; sakai et al., 3. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., ·· ·· • · · · • · «

Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; a Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.

Obzvláště u ekteinascidinu 743 bylo nalezeno, že vykazuje slibné působení při testování na zvířecích modelech, jako například když je hodnocen proti xenoroubům rakoviny prsu, nemalobuněčné rakoviny plic, melanomu a ovariální rakoviny.

Publikace o in vitro antitumorové aktivitě nového mořského činidla, Ekteinascidinu-743 (ET-743, NSC-648766) proti lidským nádorům explantovaným z pacientů, Annals of Oncology 9, 981-987, 1998, je typická pro in vitro oznámení. Autoři uzavírají ze svých dat, že kontinuální nebo protrahované vystavení může podporovat aktivitu, v témž čísle tohoto časopisu na stranách 989-993 uzavírá publikace o in vitro závislosti myelotoxicity a cytotoxicity Ekteinascidinu-743 (ET-743) na rozvrhu, že prodlužené vystavení může představovat nejlepší rozvrh podávání.

Podstata vynálezu

Vyvinuli jsme způsob léčby lidských pacientů s ET743, jenž vede ke klinickému zlepšení.

Vynález tedy poskytuje způsob léčby jakéhokoli savce, hlavně člověka, trpícího rakovinou, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství ET743, nebo z něj odvozeného farmaceutického prostředku, postiženému jedí nci.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, jež obsahují jako aktivní složku ET743, jakož i postupů pro jejich výrobu.

Příklady farmaceutických prostředků zahrnují kapalné prostředky (roztoky, suspense a emulse) s vhodným prostředkem pro intravenózní podávání, a ty mohou obsahovat čistou sloučeninu nebo kombinaci s jakýmkoli nosičem nebo farmakologicky aktivní látkou.

Podávání sloučenin nebo prostředků podle vynálezu je pomocí intravenózní infuse. Upřednostňujeme, aby se používal čas infuse až do 72 hodin, výhodněji 2 až 24 hodin, ·· ·· · ·· AA • · · A · · · A ·< ·

AAA AA A A· A nejvýhodněji buď kolem 3 hodin, anebo kolem 24 hodin. Obzvláště žádoucí jsou krátké časy infuse, jež umožňují, aby se léčba prováděla bez setrvání v nemocnici přes noc. infuse však mohou trvat kolem 24 hodin nebo i déle, když je to zapotřebí. Infuse mohou být prováděny ve vhodných intervalech, řekněme 1 až 6 týdnů. Další údaje poskytuje tento text níže.

Správné dávkování sloučeniny bude kolísat podle konkrétní formulace, způsobu aplikace, konkrétního šitu, hostitele a nádoru, jež mají být léčeny. Do úvahy musí být vzaty další faktory, jako věk, tělesná hmotnost, pohlaví, strava, čas podávání, rychlost exkrece, stav hostitele, kombinace léčiv, reakční citlivost, a vážnost onemocnění. Podávání může být prováděno kontinuálně nebo periodicky s maximální tolerovanou dávkou.

Sloučenina ET743 a prostředky podle vynálezu mohou být používány s jinými léčivy k poskytnutí kombinované terapie. Jiná léčiva mohou tvořit část téhož prostředku, nebo mohou být poskytnuta jako oddělený prostředek k podávání ve stejném nebo odlišném čase. Identita jiných léčiv není konkrétně omezena a vhodná kandidátní léčiva zahrnují:

a) léky s antimitotickým účinkem, obzláště ty, jež jsou zacíleny k cytoskeletovým prvkům, včetně modulátorů mikrotubulů, jako jsou taxenové léky (jako je taxol, paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxiny nebo alkaloidy vinca (vincristin, vinblastin);

b) antimetabolitové léky (jako je 5-fluoruracil, cytarabin, gemcitabin, purinová analoga jako je pentostatin, methotrexát);

c) alkylační činidla nebo dusíkaté hořčičné sloučeniny (jako jsou nitrosomočoviny, cyklofosfamid nebo ifosfamid);

d) léky, jež jsou cíleny k DNA, jako jsou antracykli nové léky adriamycin, doxorubicin, farmorubicin nebo epi rubí ci n;

e) léky, jež jsou cílené k topoisomerase, jak je etoposid;

f) hormony a hormonoví agonisté a antagonisté, jako jsou estrogeny, antiestrogeny (tamoxifen a příbuzné sloučeniny) a androgeny, flutamid, leuprolenin, goserelin, cyprotron nebo octreotid;

♦ • 1 1

111 99 1111

g) léky, jež jsou cíleny k transdukci signálu v nádorových buňkách, včetně proti látkových derivátů, jako je herceptin;

h) alkylační léky, jako jsou platinové léky (cis-platin, karbonplatin, oxali platin, paraplat!n) nebo nitrosomočoviny;

i) léky potenciálně ovlivňující metastasy nádorů, jako jsou inhibitory matrixové metaloproteinasy;

j) genovou terapii a „antisense“ činidla;

k) proti látková terapeutika;

l) jiné biologicky aktivní sloučeniny, hlavně didemniny, jako je aplidin;

m) analoga steroidů, obzvlášť dexmethason;

n) protizánětlivé léky, včetně nesteroidních činidel (jako je acetaminofen nebo ibuprofen) nebo steroidy a jejich deriváty, obzvlášť dexmethason; a

o) antiemetické léky, včetně inhibitorů 5HT-3 (jako je gramisetron nebo ondasetron, a steroidy a jejich deriváty, obzvlášť dexmethason.

Tento vynález rovněž zasahuje sloučeniny podle vynálezu k použití ve způsobu léčby, a k použití těchto sloučenin ve výrobě prostředků k léčbě rakoviny.

V klinických zkouškách s ET-743 byly pozorovány odezvy pacientů, což demonstruje užitečnost daného způsobu léčby.

Klinické studie fáze I a farmakokinetická analýza ukazuje, že ET-743 představuje positivní terapeutické okénko se zvládnutelnou toxicitou v rozsahu dávkování potřebného pro klinickou účinnost při léčbě onkologických pacientů.

Způsob sestává z podávání léku intravenosní infusí po časový úsek 72 hodin nebo méně při doporučené dávkové hladině (RD) s nebo bez kombinace s jinými terapeutickými činidly.

ET-743 je dodáván a skladován jako sterilní lyofi1 isovaný produkt, sestávající z ET-743 a excipientů ve formulaci adekvátní terapeutickému použití, obzvláště ve formulaci obsahující manitol a fosfátovou sůl pufrovanou na patřičné pH.

Výhodná formulace, jež vykazuje zlepšenou stabilitu při vyšší skladovací teplotě, se získá z 1000 ml 0,9 % chloridu objemu rekonstituovaného vypočtenému pro každého sodného nebo jiného vhodného infusního nosiče, 250 pg ET-743 s 250 mg manitolu, 34 mg monodraselného fosfátu a fosforečné kyseliny k nastavení na pH mezi 4,00 a 6,00, přičemž výhodné pH je 4,80. Produkt je lyofilisován a skladován do použití v chladu, mezi + 4 °C a - 20 °C a chráněn před světlem.

Příprava rekonstituovaného roztoku se provádí za aseptických podmínek přidáním destilované vody v množství 5 ml na každých 250 pg ET-743 a třepáním po krátkou dobu k rozpuštění pevných látek.

Příprava infusního roztoku se provádí rovněž za aseptických podmínek odebráním roztoku odpovídajícího dávkování pacienta, a pomalým injikováním potřebného objemu rekonstituovaného roztoku do infusního sáčku obsahujícího mezi 100 ml a 1000 ml 0,9 %-ního roztoku chloridu sodného, po čemž je vše homogenizováno pomalým ručním třepáním, infusní roztok ET-743 musí být podáván intravenosně jak lze co nejdříve, v průběhu 48 hodin od přípravy. PVC a polyethylenové infusní systémy, jakož i čiré sklo jsou výhodnými nádobkami a spojovacími materiály.

Podávání se provádí v cyklech, a ve výhodném aplikačním způúsobu je intravenosní infuse ET743 dána pcientům první týden každého cyklu, a pacienti jsou necháni zotavovat se po zbytek cyklu. Výhodné trvání každého cyklu je buď 3, anebo týdny; opakované cykly mohou být dávány jak je potřebné. Lék může být podáván rovněž každý první den každého cyklu. Odklad dávky nebo snížení dávky a úpravy rozvrhu se provedou podle potřeby v závislosti na toleranci individuálního pacienta k léčbě, a konkrétně jsou snížení dávek doporučována u pacientů s vyššími než normálními sérovými hladinami jaterních transaminas nebo alkalické fosfatasy, nebo bilirubinu.

Doporučená dávka (RD) je nejvyšší dávka, jež může být bezpečně podávána pacientovi za vytváření tolerovatelné, zvládnutelné a vratné toxicity podle běžných kritérií toxicity (Common Toxicity Criteria) stanovených National Cancer Institute (USA), přičemž ne více než dva z šesti pacientů vykazují hraniční dávkovou toxicitu (dlt). Pravidla terapie rakoviny často vyžadují k dosažení maximální účinnosti podávání chemoterapeutických činidel v nejvyšší bezpečné dávce, při níž je toxicita zvládnutelná (Devita, v. T. Jr., Hellman, s., a Rosenberg, S. A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3. vyd., 1989 Lipincott, Philadelphia).

DLT pro ET743 s používáním daného způsobu léčby byly stanoveny v klinický studiích jako myelosuprese a únava. Tyto studie určily doporučenou dávkovou hladinu 1500 mikrogramů na m² plochy tělesného povrchu pro 24-hodinové infuse nebo 1650 mikrogramů na m² plochy tělesného povrchu pro 3-hodinové infuse. Dávky 1800 mikrogramů na m² nebo vyšší vedou k příliš velkému podílu pacientů vykazujících DLT a tudíž byly stanoveny jako příliš toxické pro bezpečné podávání.

Případ odezvy u rakoviny prsu uváděný v červnu 98 byl pozorován při dávkové hladině 1800 mikrogramů/ m² , hladině nepovažované za bezpečnou při jakékoli rychlosti infuse, protože 2 ze 4 pacientů vykazují silnou odezvy hraniční dávkové toxicity. Jiný dříve uváděný případ zahrnoval odezvu u pacienta s melanomem po 1-hodinové infusi, kterýžto způsob neumožňuje dosažení doporučené dávkové hladiny be dávku omezující trombocytopenie a únavy.

ET-743 lze bezpečně podávat v dávkové hladině u nebo pod doporučenou dávkou (RD).

Konkrétně jsou intravenosní infuse v průběhu 24 hodin s dávkovou hladinou mezi 500 a 1500 mikrogramy na m² plochy tělesného povrchu, s výhodou mezi 1000 a 1500 mikrogramy na m² plochy tělesného povrchu, přičemž posledně jmenované jsou RD pro tento rozvrh jak jsou stanoveny v klinických studiích.

Konkrétně jsou intravenosní infuse vhodně prováděny v průběhu 3 hodin s dávkovou hladinou mezi 500 a 1650 mikrogramy na m² plochy tělesného povrchu, s výhodou mezi 1000 a 1650 mikrogramy na m² plochy tělesného povrchu, přičemž posledně jmenované jsou RD pro tento rozvrh jak jsou stanoveny v klinických studiích.

Jiné formy léčby zahrnují intravenosní infuse v průběhu 72 hodin s RD pro tento rozvrh 1050 mikrogramů na m² plochy tělesného povrchu.

• · «9 * ·

9 9 9 9 9 ·

949 «9 99 9 99 9 » 9999

Alternativním postupem je intravenosní infuse po pět po sobě následujících dnů, 24 hodin denně, s RD pro tento rozvrh 1625 mikrogramů na m² plochy tělesného povrchu.

Když se ET743 používá v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, může být potřebné nastavit dávkování obou činidel.

Jediné dřívější biologické odezvy uváděné u podávání ET743 byly pozorovány na zvířecích nebo in vitro modelech, o nichž je známo, že jsou notoricky nepřesné co do jejich užitečnosti k předpovědi odezev u lidských pacientů, nebo na lidských pacientech v experimentálním uspořádání, kde účinný, bezpečný způsob léčby nebyl dostupný (buď bylo použité dávkování toxickou dávkou značně převyšující doporučenou dávku, nebo rozvrh podávání nebyl patřičný).

V klinických studiích s použitím způsobu podle vynálezu byly u pacientů dosaženy patřičné plasmatické hladiny u RD, a což je nejdůležitější, objektivně měřitelné odezvy přinesly důkazy klinické prospěšnosti pro pacienty.

Definice pro odezvy pacientů jsou převzaty z „WHO Common Toxicity Criteria“ a odezvy jsou stanovovány podle standardní lékařské praxe v oboru.

Objektivní odezvy byly získány u pacientů s pokročilou nebo metastasující rakovinou, odolnou k předchozí léčbě, a zahrnující sarkomy měkkých tkání, kosti a gastrointeistinálního stromatu, rakovinu prsu a melanomy. Prokázaná aktivity při použití řady suboptimálních rozvrhů, jež byla pozorována u pokročilého očního melanomu amesothel iomu, a odezva s positivními klinickými markéry u ovariální rakoviny napovídají, že způsob podle vynálezu může být užitečný také při léčbě těchto onemocnění.

Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů s pokročilou nebo metastasující rakovinou, kteří vykazovaly postupující chorobu poté, co byly dříve léčeni etablovanými terapiemi.

výhodný způsob vynálezu zahrnuje identifikaci pacientů, kteří byli léčeni na rakovinu, obzvláště pacienty, kteří dostávali chemoterapii, a jejich léčbu ET743.

Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy rovněž u pacientů se sarkomy, včetně sarkomů měkkých tkání, sarkomů

- 10 ·· ·· *· · ·· ·· <··* ·♦«· ···· kosti a sarkomů gastrointeistinálního stromatu. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů se sarkomy měkkých tkání. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů s kostními sarkomy. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů se sarkomy gastrointeistinálního stromatu. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů s rakovinou prsu.

Tabulka, Obrázek 1, ukazuje odezvy pozorované při tomto způsobu léčby.

Vynález jed ále vysvětlen následujícími příklady, jež se týkají klinických studií na lidech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byla analyzována data ze studií s 24 hod. i v kontinuální infusí ET743 každé 3 nebo 4 týdny s 1500 pg/m².

Farmakokinetiká ET-743 byla sledována u všech pacientů v průběhu prvního cyklu léčby ke zjištění rozdílností mezi pacienty a možných vztahů s klinickou aktivitou nebo toxicitou.

Populace pacientů:

pacientů s pokročilým/metastasujícím sarkomem měkké tkáně (STS);

pacientů se sarkomem měkké tkáně bez jakékoli dřívější chemoterapeutické léčby;

pacientů s pokročilým/metastasujícím nádorem gastrointeistinálního stromatu (GIST).

Pozorovaná bezpečnost/toxičita:

Snášenlivost léčby byla velmi dobrá.

Nevolnost v podstatě odstraněna užíváním dexmethasonu jako profylaktického antiemetika.

Myelosuprese.

Dočasná/asymptomati cká transami ni tida.

Únava.

Data nevykazovala významné rozdíly od dat časné fáze I.

Účinnost:

- šest z deseti hodnotí telných STS pacientů bez jakékoli dřívější chemoterapeutické léčby vykazovalo po 2 cyklech terapie stabilní chorobu nebo menší odezvy ,

- 4 z 12 hodnotí telných STS pacientů s dřívější chemoterapeutickou léčbou vykazovalo po 2 cyklech terapie stabilní chorobu nebo menší odezvy ,

- předběžný průkaz aktivity byl pozorován u liposarkomu, leiomyosarkomu a synoviálního sarkomu.

Příklad 2

Byla analyzována data ze studií s 24 hod. iv kontinuální infusí ET743 každé 3 týdny s 1500 pg/m² u 20 dříve léčených pacientů s pokročílou/metastasující rakovinou prsu.

Charakteristika populace pacientů:

žen, všechny vykazující měřitelné onemocnění, postupující při vstupu do studie, věk 33 až 64 let (medián 50 let), status fyzické výkonnosti 0-1 (kriteria ECOG), minimální počet zasažených orgánů: 2 (rozsah 1-6), místa onemocnění:

kůže	12	(60	%)
játra	10	(50	%)
kost	9	(45	%)
lymfatické uzliny	6	(30	%)
pleuropulmonární	6	(30	%)

- 12 Minimální počet předcházejících chemoterapeutických léčeb: 2 (1-6)

Pacientů dříve léčených anthracykliny 20 Pacientů dříve léčených taxany 16 Pacientů resistentních k anthracyklinům a taxanům 5 Pacientů resistentních jen k anthracyklinům 2 Pacientů resistentních jen k taxanům 3

Bezpečnost/toxi ci ta:

Celkový počet cyklů podávání 56

Minimální počet cyklů na jednoho pacienta 2 (rozsah 1-8) Počet toxicit 3. a 4. stupně udávaný na jeden cyklus

Neutropeni e	25	(50 %)
Trombocytopenie	4	(2 %)
Reversi bil ní transaminitida	34	(60 %)
Astenie (stupeň 2/3)	13	(23 %)
Data nevykazovala významné	rozdíly	od dat časné fáze

Úči nnost:

U 16 hodnotí telných pacientů byly pozorovány dvě částečné odezvy (pleuropulmonárního zasažení a zasažení kůže hrudníku) trvající 3,5 a 2 měsíce u pacientů bez primární resistence k některému léku předešlé léčby. Šest pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění (víc než 2; 3; 3; víc než 3; 4,5; a víc než 6 měsíců) včetně dvou s trvalým sestupem v CA 15-3 znaku pro tuto nemoc.

Příklad 3

Byla analyzována data ze studií s 24 hod. i v kontinuální infusí ET743 každé 3 týdny u 20 dříve léčených pacientů s pokročílým/metastasujícím sarkomem měkké tkáně, přičemž všichni pacienti až na dva byly léčeni s dávkovou hladinou 1500 pg/m².

• A ·· AA · ·· AA

AAAA A A ·· AAAA • A · A A A •AAA A· AA AAA «» AAAA

Charakteristika populace pacientů:

pacientů / 20 žen, sarkomů měkké tkáně (STS) osteosarkomy (OS)

Ewingův sakom (ES) pacientů mělo objemné onemocnění při vstupu do studie, s 56 % postupu nemoci za dřívějšího režimu věk 16 až 71 let (medián 45 let), status fyzické výkonnosti 0 (0 - 2) (kriteria ECOG), minimální počet předcházejících chemoterapeutických léčeb: 2 (1-7), většina pacientů dostala dřívější chemoterapeutická léčení anthracykliny a alkylátory.

Bezpečnost/toxi ci ta:

Celkový počet cyklů podávání 137

Minimální počet cyklů na jednoho pacienta 2 (rozsah 1 12)

Počet toxicit 3. a 4. stupně udávaný na jeden cyklus

Neutropenie 34 %, s 6,5 % fibril,

Trombocytopenie 5 %,

Akutní, reversibilní transaminitida 44%,

Astenie (stupeň 2/3) 13 (23 %)

Data nevykazovala významné rozdíly od dat časné fáze i.

Úči nnost:

U 34 hodnotí telných pacientů byly pozorovány 4 částečné odezvy (11,7 %), z nichž dvě se staly po chirurgii úplnými odezvami, byly pozorovány 3 menší odezvy (11,7 %j , z nichž jedna se stala po chirurgii úplnou odezvou, stabilizací nemoci, z nichž většina trvala 3 měsíce nebo déle.

Odezvy byly pozorovány u různých histologických typů, včetně dvou ze tří osteosarkomů, na všech místech nemoci, včetně viscerálních metastas, u objemné i neobjemné nemoci, a u nádorů odolných i neodolných anthracykli nu.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití k léčbě ET743 pro výrobu farmaceutického prostředku lidského těla na rakovinu. 2. Farmaceutický prostředek v y z n ačující s e tím, lidské že obsahuje ET743 pro intravenosní infusi rakovi ny. k léčbě 3. Způsob léčby rakoviny u lidského paci enta v y z n ET743. a č u j i c i se tím, že zahrnuje podávání 4. Způsob léčby pokročilé nebo metastasující dříve léčené rakoviny u lidského pacienta v y z t í m, že zahrnuje podávání ET743. n a č u j í c i se 5. Způsob léčby rakoviny resistentní nebo odolné k jiným léčbám tím, u lidského pacienta v y z že zahrnuje podávání ET743. n a č u j í c i se 6. Způsob léčby sarkomu u lidského paci enta v y z n ET743. ačující se tím, že zahrnuje podávání 7. Způsob léčby sarkomu měkké tkáně u lidského pacienta v y z n ET743. ačující se tím, že zahrnuje podávání 8. Způsob léčby kostního sarkomu u lidského paci enta v y z n ET743. ačující se tím, že zahrnuje podávání 9. Způsob léčby rakoviny prsu u lidského pacienta v y z n ET743. ačující se tím, že zahrnuje podávání

   ·· »φ » · · fl • ··

   10. způsob léčby rakoviny u lidského pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podávání dávky ET743 mezi 1000 a 1500 mikrogramy na m² plochy tělesného povrchu intravenosní infusi v průběhu 24 hodin dávanou v opakovaných cyklech o 3 až 4 týdnech, s jednoduchým podáním léku v první den každého cyklu.

   11. Způsob léčby rakoviny u lidského pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podávání dávky ET743 mezi 1000 a 1650 mikrogramy na m² plochy tělesného povrchu intravenosní infusi v průběhu 3 hodin dávanou v opakovaných cyklech o 3 až 4 týdnech, s jednoduchým podáním léku v první den každého cyklu.