ES2363064T3 - Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando et743. - Google Patents
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Abstract
ET743 para su uso en el tratamiento del cáncer en el cuerpo humano, que comprende administrar el ET743 por infusión intravenosa a una dosis de 1500 microgramos por m de área de superficie del cuerpo, durante 24 horas, donde el cáncer es un sarcoma, conduciendo a la mejoría clínica.
Description
Tratamiento de cánceres del cuerpo humano
utilizando ET743.
La presente invención se refiere a la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El cáncer comprende un grupo de neoplasmas
malignos que pueden ser divididos en dos categorías, carcinoma, que
comprende la mayoría de los casos observados en clínica, y otros
cánceres menos frecuentes, que incluyen leucemia, linfoma, tumores
del sistema nervioso central y sarcoma. Los carcinomas tienen su
origen en los tejidos epiteliales mientras que los sarcomas se
desarrollan en tejidos conectivos y sus estructuras tienen su origen
en tejidos mesodérmicos. Los sarcomas pueden afectar, por ejemplo,
el músculo o al hueso y producirse en los huesos, vejiga, riñones,
hígado, pulmón, parótida o bazo.
El cáncer es invasivo y tiende a metastatizar en
nuevos sitios. Se extiende directamente a los tejidos circundantes y
también puede ser diseminado a través de los sistemas linfático y
circulatorio. Son asequibles muchos tratamientos contra el cáncer,
incluyendo la cirugía y la radiación para la enfermedad localizada,
así como los fármacos. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos
disponibles en muchos tipos de cánceres está limitada, y se precisan
nuevas formas mejoradas de tratamientos que muestren un beneficio
clínico. Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes que
presenten una enfermedad avanzada y/o metastática. También es cierto
para los pacientes que recaen con enfermedad progresiva después de
haber sido previamente tratados con terapias establecidas para los
que un tratamiento adicional con la misma terapia es en su mayor
parte inefectiva debido a la aparición de resistencia o a las
limitaciones en la administración de terapias debido a las
toxicidades asociadas.
La quimioterapia juega una parte significativa
en el tratamiento del cáncer, tal como se requiere para el
tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y a
menudo ayuda a la reducción de tumores antes de la cirugía, y se han
desarrollado muchos fármacos anti-cáncer en base a
diferentes modos de acción.
Las ecteinascidinas son alcaloides marinos y
algunos de ellos poseen una potente actividad antitumoral in
vitro. Con anterioridad ya se han descrito varias
ecteinascidinas en la literatura científica y de patentes.
Por ejemplo, la patente de EE. UU. Nº 5.089.273
describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado
marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y se han designado
a las mismas como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770.
Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o
antitumorales en mamíferos.
La patente de EE. UU. Nº 5.256.663 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden materia extraída del
invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y que
se designan en dicha memoria como ecteinascidinas, y el uso de
dichas composiciones como agentes antibacterianos,
anti-virales, y/o antitumorales en mamíferos.
La patente de EE. UU. Nº 5.478.932 describe
ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección
in vivo frente al linfoma P388, al melanoma B16, al sarcoma
de ovario M5076, al carcinoma de pulmón de Lewis, y a los
xenoinjertos del carcinoma de pulmón humano LX-1 y
mamario humano MX-1.
La patente de EE. UU. Nº 5.654.426 describe
diferentes ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in
vivo frente al linfoma P388, al melanoma B16, al sarcoma de
ovario M5076, al carcinoma de pulmón de Lewis, y a los xenoinjertos
del carcinoma de pulmón humano LX-1 y mamario humano
MX-1.
La patente de EE. UU. Nº 5.721.352 describe un
procedimiento sintético para la formación de compuestos de
ecteinascidina y estructuras relacionadas.
Antecedentes adicionales que son ilustrativos se
pueden encontrar en: E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, págs.
9202-9203; Rinehart y col., Journal of National
Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial
Sources", vol. 53, págs. 771-792; Rinehart y
col., Puré and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural
producís", vol. 62, págs. 1277-1280; Rinehart y
col., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A,
759B, y 770; Potent Antitumor Agents from the Caribbean tunicate
Ecteinascidia turbinata", vol. 55,
4512-4515; Wright y otros, J. Org. Chem., 1990,
"Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial
Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol. 55, págs
4508-4512; Sakai y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean
tunicate: Crystal structures and activities in vivo", vol.
89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical
Prospectors Scour the Seas fro Promising Drugs", vol. 266, pág.
1324; K. E. Koenig, "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison,
Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, p. 71; Bailón y
col., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and
Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases",
pág. 2085; Fukuyama y col., J. Am. Chem. Soc., 1982,
"Stereocontrolled Total Synthesis of
(+)-Saframycin B", vol. 104, pág. 4957; Fukuyama
y col., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of
(+)-Saframycin A", vol. 112, pág. 3712; Saito y
col., J. org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation
of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol. 54,
5391; Still y col., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic
Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution",
vol. 43, pág. 2923; W. G. Kofron, L. M. Baclawski, J. Org. Chem.,
1976, vol. 41, 1879; Guan y col., J. Biomolec. Struc. & Dynam.,
vol. 10, págs 793-817 (1993); Shamma y col.,
"Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and
Alkalolds", pág. 206 (1979); Lown y col., Biochemistry, 21,
419-428 (1982); Zmijewski y col., Chem. Biol.
Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT.
Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart y
col., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" págs.
613-626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K.
Midha, Eds., Amsterdam medical Press B. V., Noordwijk, The
Netherlands 81989); Rinehart y col., "Biological mass
Spectrometry", 223-258 eds. Burlingame y col.,
Elsevier Amsterdam (1990); Guan y col., Jour. Biomolec. Struct.
& Dynam., vol. 10 págs. 793-817 (1993); Nakagawa
y col., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722 (1989);
Llchter y col., "Food and Drugs from the Sea Proceedings"
(1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973,
117-127; Sakai y col., J. Amer. Chem. Soc., 1996,
118, 9017; García-Roccha y col., Brit. J. Cáncer,
1996, 73: 875-883; y Pommier y col., Biochemistry,
1996, 35: 13303-13309.
En particular, se ha encontrado que la
ecteinascidina 743 también muestra una prometedora acción cuando se
ensayó en modelos animales, como por ejemplo, cuando se evaluó
frente a xenoinjertos de cáncer de pecho, pulmón de células no
pequeñas, melanoma y cáncer de ovario.
Un artículo sobre la actividad antitumoral in
vitro del nuevo agente marino, la
Ecteinascidina-743 (ET-743,
NSC-648766) frente a tumores humanos explantados de
pacientes, Annals of Oncology, 9: 981-987, 1988, es
típico de las descripciones in vivo. Los autores concluyen de
sus datos que la exposición continua o prolongada puede intensificar
la actividad. En el mismo número de dicha publicación, en las
páginas 989-993, un artículo sobre la dependencia
temporal in vitro de la mielotoxicidad y la citotoxicidad de
la Ecteinascidina 743 (ET-743) concluye que la
exposición prolongada puede representar el mejor régimen de
administración.
Lansiaux (Bull. Du Cáncer, 86, (2), 1999,
páginas 139-141) se refiere a ET-743
y su mecanismo de acción. También se divulgan los resultados de la
fase 1 de ensayo clínico. Taamma y col. (Proc. Am. Cnc. Res., 39,
1998, página 323) divulga el estudio sobre el incremento de la dosis
de ET-743. Rosing y col. (Proc. Am. Ass. Cnc. Res.,
40, 1999, página 81) también muestra estudios en fase 1 con datos
relacionados con experimentos farmacocinéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a ET-743
para su uso en el tratamiento de cánceres del cuerpo humano,
comprendiendo la administración de ET-743 por
Infusión intravenosa a una dosis de 1500 microgramos por m^{2} de
área de superficie corporal, durante un periodo de 24 horas, en el
que el cáncer es sarcoma, que conduce a la mejora clínica.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, la presente invención proporciona la
reivindicación 1.
La administración de acuerdo con la presente
invención es por infusión intravenosa durante un periodo de 24
horas. La infusión puede realizarse en intervalos adecuados de entre
1 y 6 semanas. Más adelante en la presente memoria se proporcionan
pautas adicionales.
El compuesto ET743 y las composiciones de la
presente invención pueden ser utilizados con otros fármacos para
proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden
formar parte de la misma composición, o pueden ser proporcionados
como una composición separada para la administración al mismo tiempo
o en tiempos diferentes. La identidad de otros fármacos no está
limitada de forma particular, y candidatos adecuados incluyen:
a) fármacos con efectos antimicóticos,
especialmente aquellos que están dirigidos a elementos
citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como
taxanos (tales como el taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel),
podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina,
vinblastina);
b) fármacos antimetabolitos (tales como
5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos
de purina tales como pentostatina, metotrexato);
c) agentes alquilantes o mostazas nitrogenadas
(tales como nitrosoureas, ciclofosfamida o ifosfamida);
d) fármacos dirigidos al DNA tales como los
fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o
epicubicina;
e) fármacos dirigidos a las topoisomerasas tales
como el etopósido:
f) hormonas y agonistas o antagonistas de
hormonas tales como los estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y
compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina,
goserelina, ciprotrona o octreotide;
\newpage
g) fármacos dirigidos a la señal de transducción
en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como
herceptina;
h) fármacos alquilantes tales como fármacos de
platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino,
paraplatino) o nitrosoureas;
i) fármacos que afectan de forma potencial la
metástasis de tumores tales como los inhibidores de metaloproteinasa
de la matriz;
j) terapia génica y agentes antisentido;
k) agentes terapéuticos de anticuerpos;
l) otros compuestos bioactivos de origen marino,
principalmente las didemninas tales como la aplidina;
m) análogos de esferoides, en particular
dexametasona;
n) fármacos antiinflamatorios, incluyendo
agentes no esteroidales (tales como el acetaminofeno o el
ibuprofeno) o esteroides y sus derivados en particular la
dexametasona; y
o) fármacos antieméticos, incluyendo inhibidores
de la 5HT-3 (tales como el granisetron o el
ondansetron), y esteroides y sus derivados en particular la
dexametasona.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se extiende a los
compuestos descritos en esta memoria para su uso en un método de
tratamiento, y al uso de los compuestos en la preparación de una
composición para el tratamiento del sarcoma.
Se han observado respuestas de los pacientes en
los ensayos clínicos con ET-743, demostrando la
utilidad del método de tratamiento.
Los estudios clínicos de fase I y los análisis
farmacocinéticos demuestran que el ET-743 presenta
una ventana terapéutica positiva con una toxicidad manejable en el
intervalo de dosis requeridas para la eficacia clínica en el
tratamiento de los pacientes de cáncer.
El uso consiste en la administración de fármaco
por infusión intravenosa durante un periodo de 24 h al nivel de
dosis recomendado (RD) con o sin combinación con otros agentes
terapéuticos.
El ET-743 se suministra y
almacena como un producto liofilizado estéril, que consiste en
ET-743 y excipiente en una formulación adecuada para
el uso terapéutico, en particular una formulación que contiene
manitol y una sal de fosfato tamponada a un pH adecuado.
Una formulación preferida, que muestra una
estabilidad mejorada a una temperatura de almacenaje superior, es la
obtenida de 1000 mi de cloruro sódico al 0,9% u otro vehículo de
infusión adecuado, 250 \mug de ET-743 con 250 mg
de manitol, 34 mg de fosfato de monopotasio y ácido fosfórico para
ajustar a un pH comprendido entre 4,00 y 6,00, siendo el pH de 4,80
el preferido. El producto es liofilizado y almacenado en
refrigerador, entre +4ºC y -20ºC y protegido de la luz hasta su
uso.
La preparación de la solución reconstituida se
lleva a cabo bajo condiciones asépticas por adición de agua
destilada en la cantidad de 5 ml para cada 250 \mug de
ET-743 y agitación durante un corto tiempo para
disolver los sólidos.
La preparación de la solución de infusión
también se lleva a cabo bajo condiciones asépticas sacando el
volumen de la solución reconstituida, correspondiente a la dosis
calculada para cada paciente, e inyección lenta de la solución
reconstituida en una bolsa de infusión o botella conteniendo entre
100 y 1000 mi de una solución de cloruro sódico al 0,9%, después de
lo cual se homogeniza el contenido total por agitación manual lenta.
La solución de infusión del ET-743 debe ser
administrada de forma intravenosa, tan pronto como sea posible,
dentro de las 48 horas después de su preparación. Los sistemas de
infusión de PVC y de polietileno, así como el vidrio transparente
son los materiales preferidos para el envase y el conducto.
La administración se lleva a cabo en ciclos,
dándose en el método de aplicación preferido una infusión
intravenosa de ET734 a los pacientes la primera semana de cada
ciclo, dejándose que los pacientes se recuperen en el resto del
ciclo. La duración preferida de cada ciclo es tanto de 3 como de 4
semanas; pueden darse ciclos múltiples en el caso en que sea
necesario. El fármaco también puede ser administrado cada uno de los
primeros días de cada ciclo. Se llevan a cabo retrasos de dosis y/o
reducciones de dosis y ajustes de regímenes en el caso en que se
precise dependiendo de la tolerancia individual del paciente a los
tratamientos, en particular las reducciones de dosis son
recomendadas para aquellos pacientes con niveles en suero de
transaminasas o de fosfatasa alcalina del hígado, o de bilirrubina,
superiores a los normales.
\newpage
La Dosis Recomendada (RD) es la mayor
dosis que puede ser administrada de forma segura a un paciente
produciendo una toxicidad tolerable, manejable y reversible, de
acuerdo con los criterios de toxicidad comunes establecidos por el
National Cáncer Institute, (EE. UU.) de modo que no más de 2 sobre
un total de 6 pacientes presenten ninguna toxicidad que limite la
dosis (DLT). Las guías para la terapia del cáncer frecuentemente
piden la administración de agentes quimioterapéuticos a la mayor
dosis segura en la que la toxicidad es manejable con el fin de
conseguir la eficacia máxima (V. T. DeVita Jr., S. Hellman y S. A.
Rosenberg, Cáncer: Principies and Practice of Oncology, 3ª ed.,
1989, Lipincott, Philadelphia).
Se determinaron que las DLTs para el ET743
utilizando este método de tratamiento en estudios clínicos fueron
las de mielosupresión y malestar. Estos estudios establecieron un
nivel de dosis recomendado de 1500 microgramos por m^{2} de área
de superficie del cuerpo para infusiones de 24 horas o de 1650
microgramos por m^{2} de superficie del cuerpo para infusiones
cada 3 horas. Las dosis de 1800 microgramos por m^{2} o superiores
resultaron en una fracción demasiado grande de pacientes que
presentaron DLT y de este modo se determinó que eran demasiado
tóxicas para la administración segura.
Aunque se observó un caso de respuesta de un
cáncer de pecho descrito en junio del 98 a un nivel de dosis de 1800
microgramos/m^{2}, un nivel considerado no seguro a cualquier
velocidad de infusión debido a que 2 de 4 pacientes presentaron
severas respuestas tóxicas limitantes de la dosis. Otro caso
previamente descrito implicó una respuesta en un paciente de
melanoma después de una infusión de 1 hora, cuyo método no permite
alcanzar el nivel de dosis recomendado sin trombocitopenia y fatiga
limitante de la dosis.
El ET-743 puede ser administrado
de forma segura a un nivel de dosis de o por debajo la Dosis
Recomendada (RD).
En particular la invención se refiere a la
infusión intravenosa durante 24 horas a un nivel de dosis de 1500
microgramos por, m^{2} de área de superficie corporal
preferiblemente de entre 1000 y 1650 microgramos.
Cuando se utiliza el ET-743 en
combinación con otros agentes terapéuticos, puede precisarse ajustar
las dosis de ambos agentes.
Anteriormente las únicas respuestas biológicas
descritas con la administración de ET743 se habían observado en
animales o en modelos in vitro, conocidos por ser
notoriamente inexactos respecto a su utilidad para predecir
respuestas en pacientes humanos, o en pacientes humanos en entornos
experimentales cuando no estaba disponible un método efectivo y
seguro de tratamiento (tanto si la dosis utilizada era una dosis
tóxica significativamente elevada respecto a la dosis recomendada o
el régimen de administración no era apropiado).
En ensayos clínicos utilizando el método de la
presente invención se consiguieron niveles en plasma apropiados en
pacientes a la RD, y de forma más importante, las respuestas medidas
de forma objetiva demostraron evidencia de beneficios clínicos a los
pacientes.
Las definiciones para las respuestas de los
pacientes se adoptaron de la WHO Common Toxicity Criteria y se
determinaron las respuestas siguiendo la práctica médica estándar en
este campo.
Se obtuvieron las respuestas objetivo en
pacientes con cánceres avanzados y/o metastáticos refractarios a los
tratamientos previos, que incluyeron sarcoma de tejido blando, de
hueso y de estroma gastrointestinal, cáncer de pecho y melanoma. La
evidencia de actividad, utilizando una variedad de regímenes
subóptimos. que también ha sido observada en melanoma ocular
avanzado y mesotelioma, y una respuesta positiva al marcador clínico
en cáncer de ovario sugiere que el método de esta invención también
será útil en el tratamiento de estas enfermedades.
En particular el tratamiento con este método ha
mostrado respuestas en los pacientes de cáncer con enfermedad
avanzada y/o metastática, que mostraron enfermedad progresiva
después de haber sido previamente tratados con terapias
establecidas.
Un procedimiento preferido de esta invención
implica por lo tanto la identificación de pacientes de cáncer que
han sido tratados de cáncer, de forma particular pacientes que han
recibido quimioterapia, y el tratamiento de los mismos con
ET-743.
En particular el tratamiento con este
procedimiento también ha mostrado respuestas en pacientes con
sarcomas incluyendo sarcomas de tejido blando, de huesos y de
estroma gastrointestinal. En particular el tratamiento con este
método ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas en tejido
blando. En particular el tratamiento con este método ha mostrado
respuestas en pacientes con sarcomas de huesos. En particular el
tratamiento con este método ha mostrado respuestas en pacientes con
sarcomas de estroma gastrointestinal. En particular el tratamiento
con este procedimiento ha mostrado respuestas en pacientes con
cánceres de pecho.
La tabla, Figura 1, muestra las respuestas
observadas con este método de tratamiento.
La invención se ilustra de forma adicional por
los siguientes ejemplos que están relacionados con ensayos clínicos
en humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron los datos de los ensayos con 24
horas de infusión continua intravenosa del ET-743
cada 3 o 4 semanas a 1500 \mug/m^{2}. Se monitorizaron las
farmacocinéticas del ET-743 en todos los pacientes
durante el primer ciclo de terapia para valorar la variabilidad
entre pacientes y las posibles correlaciones con la actividad
clínica o la toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
16 pacientes con sarcoma de tejido blando
avanzado/metastático (STS).
12 pacientes con sarcoma de tejido blando con
ningún tratamiento de quimioterapia previo.
8 pacientes con tumor de estroma
gastrointestinal avanzado/metastático (GIST).
\vskip1.000000\baselineskip
La tolerabilidad del tratamiento fue muy
buena.
Las náuseas se eliminaron de forma esencial por
uso de dexametasona como un antiemético profiláctico.
Mielosupresión.
Transaminitis temporal/asintomática.
Fatiga.
Los datos no mostraron diferencias
significativas con los primeros datos de fase I.
\vskip1.000000\baselineskip
- 6 de los 10 pacientes STS evaluables sin
ningún tratamiento previo de quimioterapia han mostrado enfermedad
estable o menores respuestas después de 2 ciclos de terapia.
- 4 de los 12 pacientes STS evaluables con
tratamiento de quimioterapia previo han mostrado enfermedad estable
o respuestas menores después de 2 ciclos de terapia.
- Se observó evidencia preliminar de actividad
en liposarcoma, leiomiosarcoma, y sarcoma sinovial.
\vskip1.000000\baselineskip
(Con fines únicamente
ilustrativos)
Se analizaron los datos de un ensayo con
infusión continua intravenosa durante 24 horas de
ET-743 cada 3 semanas en 20 pacientes previamente
tratados, con cáncer de pecho avanzado/metastático, a un nivel de
dosis de 1500 \mug/m^{2}.
20 mujeres,
presentando todas ellas enfermedad medible y
progresiva en el momento de entrada en el estudio
edad entre 33 y 64 años (media 50 años)
número mínimo de órganos implicados: 2
(intervalo de 1-6)
sitios de la enfermedad:
- cutánea
- 12 (60%)
- hígado
- 10 (50%)
- huesos
- 9 (45%)
- nódulos linfáticos
- 6 (30%)
- pleura pulmonar
- 6 (30%)
- Número mínimo de tratamientos de quimioterapia previos
- 2 (1-6)
- Pacientes previamente tratados con Antraciclinas
- 20
- Pacientes previamente tratados con Taxanos
- 16
- Pacientes resistentes a las Antraciclinas y Taxanos
- 5
- Pacientes resistentes sólo a los Taxanos
- 2
- Pacientes resistentes sólo a las Antraciclinas
- 3
\vskip1.000000\baselineskip
- Número total de ciclos administrados
- 56
- Número mínimo de ciclos por paciente
- 2 (intervalo de 1-8)
Número de toxicidades de grado 3 o 4 descritas
por ciclo.
- Neutropenia
- 25 (50%)
- Trombocitopenia
- 4 (2%)
- Transaminitis preversible
- 34 (60%)
- Astenia (grado 2/3)
- 13 (23%)
Los datos no mostraron diferencias
significativas con los datos de la previa fase I.
\vskip1.000000\baselineskip
En los 16 pacientes evaluables, se observaron
dos respuestas parciales (implicación de la piel pleuropulmonar y
torácica) durando 3,5 y por encima de 2 meses en pacientes sin
resistencia primaria a ninguno de los fármacos del tratamiento
previo. Seis pacientes consiguieron la estabilización de la
enfermedad (por encima de 2, 3, 3, por encima de 3, 4, 5 y por
encima de 6 meses) incluyendo dos con una disminución sostenida en
el CA 15-3 un marcador para esta enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron los datos de un ensayo con
infusión continua intravenosa durante 24 horas de
ET-743 cada 3 semanas en 20 pacientes tratados
previamente, con sarcoma de tejido blando avanzado/metastático,
siendo todos ellos, excepto dos pacientes, tratados a un nivel de
dosis de 1500 \mug/m^{2}
\vskip1.000000\baselineskip
39 pacientes/ 22 mujeres
35 sarcomas de tejido blando (STS)
3 osteosarcoma (OS)
1 sarcoma de Ewing (ES)
22 pacientes tuvieron enfermedad avanzada a la
entrada del estudio, con un 56% de progresión de la enfermedad bajo
el régimen anterior
edad de 16 a 71 años (media 45 años)
estado general del paciente 0
(0-2) (criterio ECOG)
Número mínimo de tratamientos previos de
quimioterapia 2 (1-7)
La mayoría de los pacientes habían recibido
antraciclinas y alquilantes como tratamientos de quimioterapia
previos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Número total de ciclos administrados
- 137
- Número mínimo de ciclos por paciente
- 2 (intervalo 1-12)
Número de toxicidades de grado 3 o 4 descritas
por ciclo.
- Neutropenia
- 34%, con un 6,5% de fiebre
- Trombocitopenia
- 5%
- Transaminitis reversible, aguda
- 44%
- Astenia (grado 2/3)
- 13 823%)
Los datos no mostraron diferencias
significativas con los datos de la fase I previa.
\vskip1.000000\baselineskip
En 34 pacientes evaluables,
se observaron 4 respuestas parciales (11,7%),
dos de las cuales fueron respuestas completas después de la
cirugía
se observaron 3 respuestas menores, una de las
cuales fue respuesta completa post cirugía a 11 estabilizaciones de
la enfermedad, la mayoría de las cuales duraron 3 meses o más.
Se observaron respuestas en varios tipos
histológicos, incluyendo 2 sobre 3 osteosarcomas, en todos los
sitios de la enfermedad, incluyendo metástasis visceral, en
enfermedad avanzada y no avanzada, y en tumores refractarios y no
refractarios a la antraciclina.
Claims (16)
1. ET743 para su uso en el tratamiento del
cáncer en el cuerpo humano, que comprende administrar el ET743 por
infusión intravenosa a una dosis de 1500 microgramos por m de área
de superficie del cuerpo, durante 24 horas, donde el cáncer es un
sarcoma, conduciendo a la mejoría clínica.
2. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el
cáncer es sarcoma de tejidos blandos.
3. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el
cáncer es liposarcoma, leiomiosarcoma o sarcoma sinovial.
4. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el
cáncer es sarcoma del estroma gastrointestinal o sarcoma de
huesos.
5. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el ET743 se administra en
ciclos, a intervalos de 1 a 6 semanas.
6. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 5, en el que
ET743 se administra durante la primera semana de cada ciclo.
7. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el
ET743 se administra en cada primer día de cada ciclo.
8. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 7, en el que se deja que los pacientes se
recuperen durante el resto del ciclo.
9. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer
en el cuerpo humano de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en el que el ciclo es de 3 semanas.
10. ET743 para su uso en el tratamiento de
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en el que el ciclo es de 4 semanas.
11. ET743 para su uso en el tratamiento de
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende administrar una dosis de
1500 microgramos por m^{2} de área de superficie del cuerpo por
infusión intravenosa durante 24 horas, dada en ciclos múltiples de 3
a 4 semana, cada uno con una administración única del fármaco el
primer día de cada ciclo.
12. ET743 para su uso en el tratamiento de
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el paciente tiene cáncer
avanzado y 10 metastático.
13. ET743 para su uso en el tratamiento de un
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en el que el humano ha sido previamente
tratado de cáncer con quimioterapia.
14. ET743 para su uso en el tratamiento de un
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en el que el tratamiento incluye
terapia de combinación.
15. ET743 para su uso en el tratamiento de un
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las
anteriores reivindicaciones, en el que el tratamiento incluye
administrar otro fármaco, seleccionado entre:
a) un fármaco con efecto antimitótico;
b) un fármaco antimetabolito;
c) un agente alquilante o una mostaza
nitrogenada;
d) un fármaco que se dirige al DNA;
e) un fármaco que se dirige a una
topoisomerasa;
f) una hormona o un agonista o antagonista de
hormona;
g) un fármaco que se dirige a la señal de
transducción en células tumorales;
h) un fármaco alquilante;
i) un fármaco que afecta de forma potencial la
metástasis de tumores;
j) una terapia génica o agentes antisentido;
k) un agente terapéutico de anticuerpos;
l) otro compuesto bioactivo de origen
marino;
m) un análogo de esferoides;
n) un fármaco antiinflamatorio; o
o) un fármaco antiemético.
\vskip1.000000\baselineskip
16. ET743 para su uso en el tratamiento de un
cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que el otro fármaco es dexametasona.
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