[go: up one dir, main page]

CZ20013248A3 - Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy - Google Patents

Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013248A3
CZ20013248A3 CZ20013248A CZ20013248A CZ20013248A3 CZ 20013248 A3 CZ20013248 A3 CZ 20013248A3 CZ 20013248 A CZ20013248 A CZ 20013248A CZ 20013248 A CZ20013248 A CZ 20013248A CZ 20013248 A3 CZ20013248 A3 CZ 20013248A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hetero
aryl
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
CZ20013248A
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford M. Bryant
Barry A. Bunin
Erica A. Kraynack
John W. Patterson
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20013248A3 publication Critical patent/CZ20013248A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy
Oblast techniky
Předkládaná přihláška se týká sloučenin a prostředků pro léčbu nemocí spojených s aktivitou cysteinové proteázy, zejména nemocí spojených s aktivitou katepsinů B, K, L nebo S.
Dosavadní stav techniky
Cysteinové proteázy reprezentují třídu peptidáz charakterizovaných přítomností cysteinového zbytku v katalytickém místě enzymu. Cysteinové proteázy jsou spojeny s normální degradací a zpracováním proteinů. Aberantní aktivita cysteinových proteáz, například jako výsledek zvýšení exprese nebo zvýšené aktivace nicméně může mít patologické důsledky. Z tohoto hlediska jsou určité cysteinové proteázy spojovány s řadou nemocných stavů, zahrnující artritidu, muskulární dystrofii, zánět, invazi nádorů, glomerulonefritidu, malárii, periodontální nemoc, matachromatickou leukodystrofii a jiné. Například zvýšené úrovně katepsinů B a redestribuce enzymu se nacházejí v nádorech; tak se předpokládá, že enzymy hrají úlohu v invazi nádorů a v metastázách. Dále, aberantní aktivita katepsinů B je obsažena v takových nemocných stavech, jako artritida, osteoartritida, pneumocystická karinie, akutní pankreatida, zánětlivé nemoci průdušek a kostí a choroby kloubů.
Význačná exprese katepsinů K v osteoklastech a multinukleovaných buňkách příbuzných osteoklastům a jeho vysoká kolagenolytická aktivita naznačuje, že enzym má za následek resorpci kostí zprostředkovanou ososteoklasty a abnormality kostí, ke kterým dochází například při osteoporóze. Dále, exprese katepsinů K v plicích a jeho elastinolytická aktivita naznačují, že enzym hraje rovněž úlohu v pulmonárních chorobách.
Katepsin L je prokázán při normální lysosomální proteolýze a rovněž v některých chorobných stavech, zahrnující, nikoliv však s omezením metastázy melanomů. Katepsin S je prokázán při Alzheimerově chorobě a při některých autoimunních nemocích, zahrnující, nikoliv však s omezením, juvenilní počátek diabetů, násobnou sklerózu, prostý pemfigus, Gravesovu nemoc, těžkou myastenii, systemický lupus erythematodes, revmatickou artritidu a Hashimotovu thyroiditidu; alergické nemoci, zahrnující, nikoliv však s omezením, astma; a allogenní imunní odezvy, zahrnující, nikoliv však s omezením, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů.
Vzhledem k řadě nemocí, u kterých bylo pozorováno, že zvýšení v aktivitě cysteinové proteázy přispívá k patologii a/nebo symptomatologii nemoci, molekuly, které vykazují inhibiční aktivitu k této třídě enzymů, zejména molekuly, které jsou inhibitory katepsinu B, K, L a/nebo S budou užitečné jako terapeutická činidla.
Podstata vynálezu
V jednom konkrétním provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
R2
(D kde
R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b)
(a) (b) kde
X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci_6)alkyl;
R7 a R8jsou vodík nebo (C-i-ejalkyl nebo jak je definováno dále;
R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem nebo nitro nebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 -X4OR14 nebo-X4NR14R15 kde X3je (Ci_6)alkylen, X4je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R12je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6>alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R13je (Ci-ejalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R14je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(Ca-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16 -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R16je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R17je (C3-12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_12)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6jalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16,
-X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (C1_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR4)OR12, -X4OP(O)(OR12)OR12, -X4OC(O)R13, X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (O^alkyl a R18 je (i) (Ci_ io)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)0R12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo-NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)bicykloaryl(C0_6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22,
-X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo-X4NR23C(NR23)NR22R23, kde
X4 má význam uvedený shora, R22 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
R2 je vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo má význam uvedený dále;
R3 je vodík, (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále; a
R4 je (i) vodík nebo (Ci-6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14 -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR1SC(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; nebo
R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3.s)cykoalkylenovou nebo (C3.8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším zvláštním provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce II:
(Π) kde
R2 je vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo má význam uvedený dále
R3 je vodík, (Ci-6)alkyl nebo má význam uvedený dále; a
R4 je (i) vodík nebo (Ci_6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl, nebo halogenem substituovaný (Ci^alkyl, R13je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C-i_3)alkyl, R14je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0.6)alkyl, (C8-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a kde v rámci R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16 -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16 -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -x4nr16r17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je vazba nebo (Ci-6)alkylenová skupina, R16je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R17 je (C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(Co-8)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-12)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16 -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R4 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora nebo
R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3.8)cykoalkylenovou nebo (C3.8)heterocykloalkylenovou skupinu;
R5 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
R7 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
R9je (C6.i2)aryl(Ci.6)alkyl, hetero(C5.12)aryl(Ci.6)alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 nebo -X4NR14R15, kde X4, R14 a R15 mají význam uvedený shora a kde v R9 uvedený arylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci^)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12 -x4sr12 -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12 -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13a kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; a
R11 je -X5X6R18 kde X5 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R18 je (i) (Ci-w)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)bicykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co_6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(Cs-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0.6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co.6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora a R22 je (C3.6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci^alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její N-oxidový derivát, proléčivý derivát, jednotlivý izomer nebo směs izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s jednou nebo více pomocnými látkami.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nemoci u živočicha, u kterého může inhibice cysteinproteázy působit preventivně nebo může inhibovat nebo zmírnit patologii a/nebo symptomatologii nemoci, přičemž způsob zahrnuje podání živočichovi terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, jednotlivého izomerů nebo směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, chráněných derivátů, jednotlivých izomerů a směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli, jak je uvedeno v podrobném popisu vynálezu.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce lil:
(HI) kde:
R1 je skupina obecného vzorce (a) nebo (b)
R6
kde:
X1 a X3 jsou nezávisle -C(O)- nebo -S(O)2-, X2 je -CR8R9-, -CH2CR8R9- nebo -CR8R9CH2- a X4 je -CHR10-, -CH2CHR10- nebo -CHR10CH2-, kde
R8 je vodík nebo (Ci-6)alkyl,
R9 je (i) (Cvejalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 je vodík, (Ci-e)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, R12je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo (ii) (C3.12)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9--i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co.3)alkyl případně substituovaný s -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 je vazba nebo methylen, R13je (C3.i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-3)alkyl nebo hetero(C8.i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl a R14 je vodík nebo (Ci-e)alkyl nebo (iii) společně s R5, když X2 je -CHR9-tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou 1 až 2 hydroxy, oxo, (Ci-4)alkylovou nebo methylenovou skupinou; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R9jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci.6)alkylem nebo halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5 má význam uvedený shora a každé R15 je nezávisle vodík nebo (Ci^alkyI, a R10 je vodík nebo (Cv^alkyl;
R5 a R7jsou nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak je definováno shora; a R6 je -X6X7R16, kde X6 je -C(O)- nebo -δ(Ο)2-, X7 je vazba, -O- nebo -NR17-, kde R17 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R16je (i) (C-t_6)aIkyl nebo halogensubstituovaný (Ci.e)alkyl případně substituovaný s -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo-NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 mají význam uvedený shora, nebo (ii) C3-6)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl, případně substituovaný 1 až 2 -R13, -X5OR13 -X5SR13, -S(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo-NR14C(NR14)NR13R14, kde X5, R13a R14 mají význam uvedený shora; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R16 jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem, halogensubstituovaným (C^ejalkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15 -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(0)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5a R15 mají význam uvedený shora;
R2je vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo jak je definováno dále; R3 je vodík nebo (Ci-10)alkyl jak je definováno dále; a R4 je (i) vodík, (ii) (Ci_e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 mají význam uvedený shora, nebo (iii) (C3-i2)cykloalkyl(C0.3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0.3)alkyl, (C6-i2)aryl(C0.3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl případně substituovaný s-R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5, R13 a R14 mají význam uvedený shora nebo (iv) společně s R2tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo, (Ci.4)alkylovou nebo methylenovou skupinou nebo (v) společně s R3 tvoří ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R4 jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem, halogensubstituovaným (Ci^)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15 -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, jednotlivého izomeru nebo směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším konkrétním provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nemoci u živočicha, u kterého se podílí katepsin S na patologii a/nebo symptomatologii nemoci, kde způsob zahrnuje podání živočichovi farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
CD kde
R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b)
(3) (b) kde
X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci_e)alkyl;
R7 a R8 jsou vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo jak je definováno dále;
R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem nebo nitro nebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13 -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 nebo-X4NR14R15, kde X3je (Crejalkylen, X4 je vazba nebo (Ců^alkylen, R12je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R13 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R14je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5.12)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16 -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R16je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R17je (C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo (iii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16,
-X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -x4nr16r17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Cv^alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR4)OR12, -X4OP(O)(OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i) (Ci_io)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20 -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22,
-X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora, R22 je (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále
R3 je vodík, (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále; a
R4 je (i) vodík nebo (Ci_6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14 -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; nebo
R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3-8)cykoalkylenovou nebo (C3_8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ale s výjimkou sloučenin obecného vzorce
N kde R3 a R4 jsou každý vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3_5)cykloalkylen; R5 je vodík nebo (Ci-e)alkyl; R9 je (Οεi2)aryl(Ci-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Ci.6)alkyl, (C4-s)alkyl nebo cyklohexylmethyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero(C3-i2)cykloalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_ 12)aryl(C0-6)alkyl.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I:
(D kde
R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) R„ RiR’ ? V > x'4 Χχ14
R7 R6 R1» R7 (a) (b) kde
X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci-e)alkyl;
R7 a R8 jsou vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo jak je definováno dále;
R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem nebo nitro nebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 nebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci-6)alkylen, X4je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R12je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R13 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R14je (C3.i2)cykloalkyl(Co^)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo
-X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R17je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NRwR17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -XlNR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR4)OR12, -X4OP(O)(OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
R11 je-X5X6R18, kde X5je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo-S(O)2-, X6je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i) (Ci-io)alky) případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR2oR21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (C-i_6)alkyl, nebo (ii) (CXi^cykloalkyKCo-ejalkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3^)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora, R22 je (C3.6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-s)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
R2 je vodík nebo (O^alkyl nebo má význam uvedený dále R3 je vodík, (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále; a R4 je (i) vodík nebo (Ci.6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -0C(0)R14, -NR14R15 -NR15C(0)R14, -NR15C(0)0R14, -C(0)NR14R15, -S(0)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5.12)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; nebo
R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3.8)cykoalkylenovou nebo (C3.8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ale s výjimkou sloučenin obecného vzorce
N kde R3 a R4 jsou každý vodík nebo (Ci_6)aíkyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3.5)cykloalkylen; R5 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; R9 je (C6-i2)aryl(Ci.e)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Ci.6)alkyl, (C^sjalkyl nebo cyklohexylmethyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero(C3-i2)cykloalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_i2)aryl(Co-6)alkyl pro přípravu léčiva pro léčbu nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinu S.
V dalším konkrétním provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nemoci u živočicha, u kterého se podílí katepsin S na patologii a/nebo symptomatologii nemoci, kde způsob zahrnuje podání živočichovi farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III:
R2
I (ΙΠ) kde
R1 je skupina obecného vzorce (a) nebo (b)
R6 l
kde:
X1 a X3 jsou nezávisle -C(O)- nebo -S(O)2-,
X2 je -CR8R9-, -CH2CR8R9- nebo -CR8R9CH2- a X4 je -CHR10-, -CH2CHR10- nebo -CHR10CH2-, kde
R8 je vodík nebo (Ci.6)alkyl,
R9je (i) (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 je vodík, η
(Ci_6)alkyl, (C3_i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(C0.3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, R12je vodík nebo (Ci-e)alkyt nebo (ii) (C3_i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-3)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl případně substituovaný s -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 je vazba nebo methylen, R13je (C3_i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl a R14je vodík nebo (C1.6)alkyl nebo (iii) společně s R5, když X2 je -CHR9-tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou 1 až 2 hydroxy, oxo, (Ci_4)alkylovou nebo methylenovou skupinou; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R9jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci_6)alkylem nebo halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5 má význam uvedený shora a každé R15 je nezávisle vodík nebo (Ci_6>alkyl, a R10 je vodík nebo (Ci.4)alkyl;
R5 a R7 jsou nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo jak je definováno shora; a R6 je -X6X7R16, kde X6 je -C(O)- nebo —S(O)2-, X7 je vazba, -O- nebo -NR17-, kde R17je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R16 je (i) (Ci_6)alkyl nebo halogensubstituovaný (Ci-ejalkyl případně substituovaný s -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 mají význam uvedený shora, nebo (ii) C3-6)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-3)alkyl, hetero(C5_12)aryJ(Co-3)alkyl, (Cg-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8.12)polycykloaryl(Co.3)alkyl, případně substituovaný 1 až 2 -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13 -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo-NR14C(NR14)NR13R14, kdeX5 R13 a R14 mají význam uvedený shora; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R16jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem, halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R1s -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo-X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5a R15 mají význam uvedený shora;
R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo jak je definováno dále;
R3je vodík nebo (Ci-io)alkyl jak je definováno dále; a
R4 je (i) vodík, (ii) (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12 -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo-NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 mají význam uvedený shora, nebo (iii) (C3.12)cykloalkyl(C0.3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C8-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0.3)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl případně substituovaný s -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5, R13 a R14 mají význam uvedený shora nebo (iv) společně s R2 tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo, (Ci_4)alkylovou nebo methylenovou skupinou nebo (v) společně s R3 tvoří ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R4jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem, halogensubstituovaným (Ci.6)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, jednotlivého izomeru nebo směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ale s výjimkou sloučenin obecného vzorce
kde R3 a R4jsou každý vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3-5)cykloalkylen; R5 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; R9 je (C6-i2)aryl(Ci.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Ci-6)alkyl, (C^alkyl nebo cyklohexylmethyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero(C3-i2)cykloalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce III
(ΙΠ) kde:
R1 je skupina obecného vzorce (a) nebo (b)
(b) kde:
X1 a X3 jsou nezávisle -C(O)- nebo -S(O)2-,
X2 je -CR8R9-, -CH2CR8R9- nebo -CR8R9CH2- a X4je -CHR10-,
-CH2CHR10- nebo -CHR10CH2-, kde
R8 je vodík nebo (Ci_6)alkyl,
R9 je (i) (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ct_6)alkyl, případně substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 je vodík, (Ci^)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, R12je vodík nebo (Ci.6)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl případně substituovaný s -R13, -X5OR13, -XsSR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 je vazba nebo methylen, R13je (C3.12)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl a R14je vodík nebo (Ci.6)alkyl nebo (iii) společně s R5, když X2 je -CHR9-tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou 1 až 2 hydroxy, oxo, (Ci-4)alkylovou nebo methylenovou skupinou; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R9jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci_6)alkylem nebo halogensubstituovaným (Ci.6)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5 má význam uvedený shora a každé R15 je nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, a
R10 je vodík nebo (Ci.4)alkyl;
R5 a R7 jsou nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl nebo jak je definováno shora; a R6 je -X6X7R16, kde X6 je -C(O)- nebo —S(O)2-, X7 je vazba, -O- nebo -NR17-, kde R17je vodík nebo (Ci^)alkyl a R16je (i) (Ci.6)alkyl nebo halogensubstituovaný (Ci-6)alkyl případně substituovaný s -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11,
-C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 mají význam uvedený shora, nebo (ii) C3-6)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3);alkyl, případně substituovaný 1 až 2 -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo-NR14C(NR14)NR13R14, kde X5, R13 a R14 mají význam uvedený shora; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R16 jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem, halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5a R15 mají význam uvedený shora;
R2 je vodík nebo (Cí_6)alkyI nebo jak je definováno dále;
R3 je vodík nebo (C-ι .10)a!kyl jak je definováno dále; a
R4je (i) vodík, (ii) (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -NR12C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C(O)NR11R12 nebo-NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 mají význam uvedený shora, nebo (iii) (C3-i2)cykloalkyl(Co_3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0.3)alkyl případně substituovaný s -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5, R13 a R14 mají význam uvedený shora nebo (iv) společně s R2 tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo, (Ci-4)alkylovou nebo methylenovou skupinou nebo (v) společně s R3 tvoří ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R4jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem, halogensubstituovaným (Cvejalkylem, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S(O)2NR15R15,
-X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR1s, -X5NR15C(O)NR15R15nebo -X5NR15C(NR15)NR15R15, kde X5 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, jednotlivého izomeru nebo směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ale s výjimkou sloučenin obecného vzorce
kde R3 a R4 jsou každý vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3-5)cykloalkylen; R5 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; R9 je (C6-i2)aryl(C1-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Ci.6)alkyl, (C^sjalkyl nebo cyklohexylmethyl; a R11 je C(O)R18 kde R18je hetero(C3-i2)cykloalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl pro přípravu léčiva pro léčbu nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinu S.
Definice:
Pokud není uvedeno jinak, používají se v popise a v nárocích následující termíny, jejichž význam je uveden v této části:
„Alicyklický“ znamená část, charakterizovanou uspořádáním atomů uhlíku v uzavřených nearomatických strukturách, majících vlastnosti připomínající vlastnosti alifatických struktur a mohou být nasycené nebo částečně nenasycené se dvěma nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami.
„Alifatický“ znamená části charakterizované přímým nebo rozvětveným řetězcovým uspořádáním atomů uhlíku a mohou být nasycené nebo nenasycené se dvěma nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami.
„Alkyl“ znamená alifatickou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou, mající určený počet atomů uhlíku (například (Ci_6)alkyl zahrnuje methyl, ethyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, izobutyl, terc-butyl., vinyl, allyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1 -butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylallyl, ethinyl, 1 -propinyl, 2-propinyl, apod.). Alkyl, který je indikován jako část větší skupiny (například v arylakylu) znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alifatickou dvojmocnou skupinu, mající určený počet atomů uhlíku nebo když neobsahuje žádný atom znamená vazbu (například (Co-3)alkyl v (C3-i2)cykloalkyl(Co-3) alkylu znamená vazbu, methylen, ethylen, trimethylen,
1- methylethylen nebo podobně).
„Alkylen“, pokud není uvedeno jinak, znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alifatickou dvojmocnou skupinu, mající počet atomů uhlíku, jak je určeno (například (Ci.6)alkylen zahrnuje methylen (-CH2-), ethylen (-CH2CH2-), trimethylen (-CH2CH2CH2-), 2-methyltrimethylen (-CH2CH(CH3)CH2-), tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenylen (-CH2CH=CHCH2-),
2- methyltetramethylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) a podobně). Například případ, kdy R5 je vodík a R9 tvoří společně s R7 případně substituovaný trimethylen je ilustrován následujícím způsobem:
kde R je případně hydroxy nebo oxoskupina a X1 a R11 jsou uvedeny v podstatě vynálezu.
„Alkyliden“ znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alifatickou dvojmocnou skupinu, mající počet atomů uhlíku, jak je určeno (například (Cvejalkyliden zahrnuje methylen (:CH2), ethyliden (:CHCH3), izopropyliden (:C(CH3)2), propyliden (:CHCH2CH3), allyliden (:CHCH:CH2), a podobně).
„Amino“ znamená skupinu -NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující aminové části zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro aminové části zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně.
„Živočich“ zahrnuje lidi, zvířata (například psy, kočky, králíky, skot, koně, ovce, kozy, srnce, atd.) a jiné živočichy, kteří nejsou savci (například ptáky).
„Aryl“ znamená monocyklickou nebo bicyklickou kruhovou strukturu (kondenzovanou nebo vázanou jednoduchou vazbou) obsahující celkový počet atomů uhlíku jak je indikováno a kde každý kruh zahrnuje 6 atomů uhlíku a je aromatický nebo když je kondenzovaný s druhým kruhem tvoří aromatickou kruhovou strukturu. Například (C6-i2)aryl zahrnuje fenyl, naftyl a bifenylyl.
„Aromatický“ znamená část, ve které jednotlivé atomy uhlíku tvoří nenasycený kruhový systém, přičemž všechny atomy v kruhovém systému jsou sp2 hybridovány a celkový počet pi elektronů je rovný 4n + 2.
„Karbamoyl“ znamená skupina -C(O)NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu, obsahující karbamoylové části zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro karbamoylové části zahrnují acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně, a jak nechráněné, tak chráněné deriváty spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
„Karboxy“ znamená skupinu -C(O)OH. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu, obsahující karboxylové části zahrnují i chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny karboxylových částí zahrnují benzyl, terc-butyl a podobně.
„Cykloalkyl“ znamená nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický kruh, bicyklickou strukturu (přímo vázaný jednoduchou vazbou nebo kondenzovaný) nebo můstkovou polycyklickou strukturu obsahující indikovaný počet kruhových atomů a jakýkoliv karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například (C3-i2)cykloalkyl zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl,
2,5-cyklohexadienyl, bicyklohexylyl, cyklopentylcyklohexyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, adamantan-1-yl, dekahydronaftalenyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, thiocyklohexyl2-oxobicyklo[2.2.1]hept-1-yl, atd.).
„Cykloalkylen“ znamená nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický kruh nebo můstkovou polycyklickou strukturu obsahující indikovaný počet kruhových atomů a jakýkoliv jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát. Například v případě, kdy R9 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány (C3-8)cykloalkylen zahrnují, nikoliv však s omezením následující
kde X1 a R7 mají význam definovaný v podstatě vynálezu.
„Nemoc“ zahrnuje specificky nezdravý stav živočicha nebo jeho části a zahrnuje nezdravý stav, který může být způsoben nebo doprovázen medikální nebo veterinární terapií aplikovanou živočichovi, tj. vedlejšími účinky takové terapie.
„Guanidino“ znamená skupinu -NHC(NH)NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující guanidinové deriváty zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro aminové části zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně.
„Halo“ nebo „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
„Halogenem substituovaný alkyl“ jako skupina nebo část skupiny znamená „alkyl“ substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jak jsou tyto výrazy definovány v této přihlášce. Halogenem substituovaný alkyl zahrnuje halogenalkyl, dihalogenalkyl, trihalogenalkyl, perhalogenalkyl apod. (například halogenen substituovaný (Ci.3)alkyl zahrnuje chlormethyl, dichlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, perfluorethyl, 2,2,2-trifluor-1,1 -dichlorethyl a podobně).
„Heteroaryl“ znamená aryl, jak je definován v této přihlášce, s tím, že jeden nebo více kruhových atomů je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z -N:, -NR-, -O- nebo -S-, kde R je vodík, (Ci.6)alkyl nebo chránící skupina a každý kruh obsahuje 5 až 6 atomů jako členy kruhu. Například hetero(Cs-i2)aryl, jak se používá v této přihlášce zahrnuje benzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, [2,4']bipyridinyl, karbazolyl, karbolinolyl, chromenyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izoxazolyl, izochinolinyl, izothiazolyl, naftyridinyl, oxazolyl, perimidinyl, 2-fenylpyridyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyranyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrazolyl, thiazolyl, 4-thiazol-4-ylfenyl, thienyl, xanthenyl apod. Vhodné chránící skupiny zahrnují terc-butoxykarbobnyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobně.
„Heterocykloalkyl“ znamená cykloalkyl, jak je definován v tomto popise, s tím, že jeden nebo více kruhových atomů kruhu je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z-N:, -NR-, -0-, -S- nebo-S(O)2, kde R je vodík, (Ci_6)alkyl nebo chránící skupina a jakýkoliv karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například výraz hetero(C5.12)cykloalkyl zahrnuje [1,4']bipiperidinyl, dihydrooxazolyl, morfolinyl, 1 -morfolin-4-ylpiperidinyl, piperazinyl, piperidyl, pirazolidinyl, pirazolinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl apod.). Vhodné chránící skupiny zahrnují terč31 butoxy karbony I, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobně. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je piperidin-4-ylkarbonyl může existovat jak nechráněný derivát, tak v chráněný derivát, například kde R1 je
1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl a jak nechráněné, tak chráněné deriváty spadají do rozsahu vynálezu.
„Heterocykloalkylen“ znamená cykloalkylen jak je definován v této přihlášce, s tím, že jeden nebo více kruhových atomů kruhu je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z-N:, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-6)alkyl. Například v případě, kdy R4 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány hetero(C3-8)cykloalkylen zahrnuje, nikoliv však s omezením, následující:
R2
I
kde R je vodík, (Ci_6)alkyl nebo chránící skupina a R2 má význam definovaný v podstatě vynálezu.
„Heteropolycykloaryl“ znamená polycykloaryl jak je definován v tomto popise s tím, že jeden nebo více indikovaných cyklických atomů kruhu je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci_6)alkyl nebo jakýkoliv jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například hetero(C8-i2)polycykloaryl zahrnuje 3,4-dihydro-2H-chinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 3,4-dihydro-2H-[1,8]naftyridinyl, morfolinylpyridyl, piperidinylfenyl, 1,2,3,4-hexahydro-[2,2']bipyridinylyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolinyl, 3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinyl, atd.).
„Heteroatomová část“ zahrnuje -N:, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-6)alkyl nebo chránící skupina.
„Hydroxy“ nebo „hydroxyskupina“ znamená skupinu -OH. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující hydroxylové skupiny zahrnují také jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro hydroxylové části zahrnují benzyl a podobně. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R9 obsahuje hydroxylovou část existuje jak nechráněný nebo chráněný derivát, například když R9 je benzyloxybenzyl, a jak nechráněné tak chráněné deriváty spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
„Iminoketonový derivát“ znamená derivát obsahující část -C(NR)-, kde R je vodík nebo (Ci_3)alkyl.
„Izomery“ znamená sloučeniny obecného vzorce I, mající stejný molekulový vzorec, ale lišící se v povaze nebo uspořádání vazby svých atomů nebo v uspořádání atomů v prostoru. Izomery, které se liší v uspořádání svých atomů v prostoru se nazývají „stereoizomery“. Stereoizomery, které nejsou zrcadlovým obrazem navzájem se nazývají „diastereomery“ a stereizomery, které jsou nepřekrývajícími se zrcadlovými obrazy se nazývají „enantiomery“ nebo někdy „optické izomery“. Atom uhlíku, vázaný ke čtyřem nestejným substituentům se nazývá „chirální centrum“. Sloučenina s jedním chirálním centrem má dvě enatiomerní formy opačné chirality a nazývá se racemická směs. Sloučenina, která má více chirálních center má 2n'1 enantiomerních párů, kde n je počet chirálních center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem může existovat buď jako individuální diasteromer nebo směs diastereomerů nazývaná „diasteromerní směs“. Jestliže je přítomno jedno chirální centrum, stereoizomer může být charakterizován absolutní konfigurací tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace se týká uspořádání substituentů připojených k chirálnímu centru. Enantiomery jsou charakterizovány absolutní konfigurací jejich chirálních center a jsou popsány R- a Ssekvenčními pravidly, podle Cahna, Ingolda a Preloga. Konvence pro stereochemickou nomenklaturu, způsoby stanovení stereochemie a dělení stereizomerů jsou velmi dobře známé ve stavu techniky (například viz „Advanced Organic Chemistry“, 3. vydání, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Je třeba vzít v úvahu, že názvy a zobrazení použitá v předkládané přihlášce k popisu sloučenin obecného vzorce I je třeba chápat tak, že zahrnují všechny možné stereoizomery. Tak například název 1-(1-kyan-1-methylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát znamená, že zahrnuje 1S-(1-kyano-1-methylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát a 1 R-(1-kyano-1-methylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát a jakoukoliv směs, racemickou nebo jinou.
„Ketonový derivát“ znamená derivát obsahující část -C(O)33 „Methylen“ znamená dvojmocnou skupinu -CH2- nebo CH2:, kde její volné vazby mohou být připojeny k různým nebo stejným atomům. Například v případě, že R9 společně s R7 tvoří trimethylenovou skupinu substituovanou methylenem, zahrnuje následující:
kde X1 a R11 mají význam uvedený v podstatě vynálezu a mohou být uváděny jako
2,2-methylen, resp. 1,2-methylen.
„Nitro“ nebo „nitroskupina“ znamená skupinu -NO2.
„Případný“ nebo „případně“ znamená, že se následně popsaný případ nebo okolnost může nebo nemusí vyskytovat a že popis zahrnuje situace, kdy se případ nebo okolnost vyskytuje a případ kdy se nevyskytuje. Například fráze „kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s vhodnými vazbami zahrnující R6je případně nezávisle substituován“ znamená, že aromatický kruh, na který se odkazuje může nebo nemusí být substituován aby spadal do rozsahu vynálezu.
„N-oxidové deriváty“ znamená deriváty sloučeniny obecného vzorce I, ve které jsou atomy dusíku v oxidovaném stavu (například O-N) a které vykazují žádanou farmakologickou aktivitu.
„Oxo“ nebo „oxoskupina“ znamená skupinu :O.
„Patologie“ nemoci znamená základní povahu, příčinu a vývoj nemoci a rovněž strukturní a funkční změny, ke kterým dochází během postupu nemoci.
„Farmaceuticky přijatelný“ znamená, že je užitečný při použití při přípravě farmaceutického prostředku, je obecně bezpečný, netoxický a není biologicky ani jinak nežádoucí a že je použitelný pro veterinární použití a rovněž pro farmaceutické použití u lidí.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ znamená soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak je definováno shora, a které vykazují žádanou farmakologickou aktivitu. Takové soli zahrnují adiční soli tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina heptanová, kyselina cyklopentanpropionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina pchlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboxylová, kyselina glukoheptonová, kyselina 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-karboxylová), kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina terc-butyloctová, kyselina laurylsulfonová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují bazické adiční soli, které mohou vznikat když jsou přítomné kyselé protony schopné reagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Akceptovatelné anorganické báze zahrnují hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Akceptovatelné organické báze zahrnují ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin, N-methylglukamin a podobně.
„Fenylen-1,2-dimethylen“ znamená dvojmocnou skupinu -CH2C6H4CH2-, ve které jsou methylenové části vázány v 1- a 2- poloze fenylenové části. Například skupina obecného vzorce (a), kde R9 tvoří s R7 případně substituovaný fenylen-1,2-dimethylen je zobrazen následujícím vzorcem:
kde R je případně hydroxy nebo (Ci-4)alkylová skupina a X1 a R11 mají význam uvedený v podstatě vynálezu.
„Polycykloaryl“ znamená bicyklickou kruhovou strukturu (přímo vázanou jednoduchou vazbou nebo kondenzovanou) obsahující určený počet atomů kruhu, kde alespoň jeden, nikoliv však všechny, z kondenzovaných kruhů tvořících radikál je aromatický a jejich jakýkoliv karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například (Cg-i2)polyakroyl zahrnuje indanyl, indenyl,
1.2.3.4- tetrahydronaftalenyl, 1,2-dihydronaftalenyl, cyklohexylfenyl, fenylcyklohexyl,
2.4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobně).
„Proléčivo“ znamená sloučeninu, která je přeměnitelná in vivo metabolickými způsoby (například hydrolýzou) na sloučeninu obecného vzorce I. Například ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu může být převeden hydrolýzou in vivo na výchozí sloučeninu. Alternativně může být ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu převeden hydrolýzou in vivo na výchozí sloučeninu. Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu jsou například acetáty, citráty, laktáty, vinany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty. methylen-bis-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoyltartaráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty. Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I, obsahující karboxylovou skupinou jsou například estery, které jsou popsal F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379. Zvlášť užitečná třída esterů sloučenin obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu může být tvořena z kyselých částí vybraných z těch, které popsal Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507 a zahrnuje substituované (aminomethyl)benzoáty, například dialkylaminomethylbenzoáty, kde mohou být dvě alkylové skupiny navzájem spojeny a/nebo přerušeny atomem kyslíku nebo případně substituovaným atomem dusíku, například alkylovaným atomem dusíku, zejména (morfolinomethyl)benzoáty, například 3- nebo 4-(morfolinomethyl)benzoáty a (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoáty, například 3- nebo 4-(4-a)kylpiperazin-1-yl)benzoáty.
„Chráněné deriváty“ znamená deriváty sloučenin obecného vzorce I, ve které je reaktivní místo nebojsou reaktivní místa blokována chránící skupinou. Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I nebo samotné mohou být aktivní inhibitory cysteinproteázy. Přehled vhodných chránících skupin je uveden v T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981.
„Terapeuticky účinné množství“ znamená množství, které je dostatečné po podání živočichovi léčit takovou nemoc.
„Thioketonový derivát“ znamená derivát obsahující část -C(S)-.
„Léčba“ nebo „léčení“ znamená podání sloučeniny podle vynálezu a zahrnuje:
(1) prevenci nemoci u živočicha, který může být predisponován k nemoci, ale ještě nedošlo u něj k výskytu nebo projevu patologie nebo symtomatolgie nemoci.
(2) inhibici nemoci u živočicha u kterého došlo k výskytu nebo projevu patologie nebo symptomatologie nemoci (tj. zabránění dalšího rozvoje patologie a/nebo symptomatologie), nebo (3) zmírnění nemoci u živočicha, u kterého došlo k výskytu nebo projevu patologie nebo symptomatologie nemoci (tj. zvrátit patologii a/nebo symptomatologii).
„Ureido“ znamená skupinu -NHC(O)NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující ureidové části zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro ureidové části zahrnují acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R9 obsahuje ureidovou část může jako nechráněný nebo chráněný derivát a oba, jak nechráněný, tak chráněný derivát spadají do rozsahu předkládaného vynálezu
Výhodné provedení:
Ačkoliv je v podstatě vynálezu uvedená nejširší definice vynálezu, některé aspekty předkládaného vynálezu jsou výhodné. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých:
R1 znamená skupinu obecného vzorce (a), kde v obecném vzorci (a):
X1 je-C(O)-;
R5 znamená vodík nebo (Ci-e)alkyl, výhodně vodík;
R7 znamená vodík nebo methyl, výhodně vodík;
R9 znamená (i) (Ci-e)alkyl, případně substituovaný s -OR14, -SR14,
-S(O)R4, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR4R15, -S(O)2NR4R15, -NR15C(O)NR4R15, nebo
-NR15C(NR15)NR4R15, kde R14je (C3-io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-io)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-io)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-io)aryl(Co-6)alkyl, (C9-10)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a kde v R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16 -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo-X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R17 je (C3.io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6.io)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-io)aryl(C0-6)alkyl, (C9.io)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.10)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-io)aryl(Co-s)alkyl, hetero(C5-io)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl a kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16 -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 mají význam uvedený shora; kde v R9 může být kterýkoliv přítomný aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Cv4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 má význam uvedený shora, R12 znamená při každém výskytu nezávisle vodík, (Cvejalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R13je (Ci.e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(0)- nebo -δ(Ο)2-, X5 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R18je (i) (Ci-io)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0.6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo-X9NR25C(NR225)NR24R25, kde X9je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R24je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci.6)alkyl; a kde v R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je vazba nebo (Ci.6)alkylen a R12je vodík nebo (Ci_6)alkyl.
V obecném vzorci (a) R11 zejména znamená -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, X5 je vazba a R18je (ii) (C3-12)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (ii) fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR225)NR24R25, kde X9 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R24 je fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci_6>alkyl; a kde v R11 může být kterýkoliv aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je vazba nebo (Ci-6)alkylen a R12 je vodík nebo (Ci.6)alkyl.
V obecném vzorci (a) R11 ještě výhodněji znamená benzoyl, furylkarbonyl, fenyloxybenzoyl, pyridylthienylkarbonyl, benzoylbenzoyl, thienylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, fenylureidobenzoyl, cyklohexenylkarbonyl nebo piperazinylkarbonyl, kde v R11 přítomný kterýkoliv aromatický kruh může být substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, terc-butoxykarbonylamino, terc-butoxykarbonylaminomethyl, brom, chlor, ethoxy, fluor, hydroxy, methoxy a methylsulfanyl.
V obecném vzorci (a) R9 zejména znamená (i) (C1_6)alkyl případně substituovaný s -OR14 nebo -SR14, kde R14 je (C3-6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, fenyl (Co-e)alkyl, bifenylyl(Co-6)alkyl nebo (C5-6)aryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje, (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl (C0-6)alkyl, bifenylyl(Co-6)alkyl nebo hetero(Cs-io)aryl(Co^)alkyl; kde v uvedeném R9 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyI, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 má význam uvedený shora, R12 znamená při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R13 je (Cs3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl.
V obecném vzorci (a) R9 výhodněji znamená cyklohexylmethyl, kde uvedený cyklohexyl může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými z (Ci-4)alkylu, (Ci-6)alkylidenu nebo -X3OC(O)R13 nebo fenylmetyhlsulfanylmethyl nebo fenylsulfanylethyl, kde uvedený fenyl může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R13 je (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
V obecném vzorci (a) R9 výhodněji znamená skupinu následujícího obecného vzorce:
AA/Vu
kde q je 0 až 5 a R26 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R13 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
V obecném vzorci (a) R9 výhodně znamená benzylsulfanylmethyl, 2-brombenzylsulfanylmethyl, 2-chlorbenzylsulfanyl, 2-(2-chlorfenylsulfanyl)ethyl, cyklohexyl,
4-ethylidencyklohexyl, 2-jodbenzylsulfanylmethyl, 2-methylbenzylsulfanylmethyl,
3-methyl-3-trifluorkarbonyloxycyklohexylmethyl, 4-methylencyklohexylmethyl nebo
2-nitrobenzylsulfanylmethyl.
R2 výhodně znamená vodík;
R3 je výhodně vodík nebo (Ci_4)alkyl, zejména vodík nebo tvoří společně s R4 a atomem uhlíku ke kterému jsou R3 a R4 vázány (C3_8')cykloalkylen (například cyklopropylen nebo cyklohexylen).
R4 je výhodně vodík nebo tvoří společně s R4 a atomem uhlíku ke kterému jsou R3 a R4 vázány (C3-s')cykloalkylen (například cyklopropylen nebo cyklohexylen).
Sloučeniny obecného vzorce II specificky zahrnují ty sloučeniny, kde R9 znamená (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Co-6)alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14 nebo -X4NR14R15, kde X4 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, kde R14 je (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl a R15je vodík nebo (Ci-6)alkyl a kde v R9 uvedený arylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, kde X4je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
Sloučeniny obecného vzorce II zejména zahrnují ty sloučeniny, kde R9 znamená benzyl, benzyloxymethyl, benzylsulfanylethyl, benzylsulfanylmethyl, benzylsulfinylmethyl, indolylmethyl, naftylmethyl, fenyiethyl, fenoxyethyl, fenylamino, pyridylmethyl, pyridylsulfanylethyl, fenylsulfanylethyl, thiazolyl nebo thienyl, kde v R9 uvedený aromatický kruh může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Cvejalkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, kde X4 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-s)alkyl nebo halogenem substituovaný (C-i_3)alkyl.
Sloučeniny obecného vzorce II zejména zahrnují ty sloučeniny, kde R9 znamená 4-aminobenzyl, benzyl, benzyloxymethyl, 2-benzylsulfanylethyl, benzylsulfanylmethyl, 2-brombenzylsulfanylmethyl, 4-terc-butylbenzylsulfanylmethyl,
2- chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2-chlorbenzylsulfanylmethyl, 4-chlorbenzylsulfanylmethyl, 2-(2-chlorfenylsulfanyl)ethyl, 4-kyanbenzyl, 3,4-dichlorbenzylsulfanylmethyl, 1,6-dichlorbenzyl, 3,5-dimethylbenzylsulfanylmethyl, 2-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2-fluorbenzylsulfanylmethyl, 1-formylindol-3-ylmethyl, indol-3-ylmethyl, 2-jodbenzylsulfanylmethyl, 2-methylbenzylsulfanylmethyl,
3- methylbenzylsulfanylmethyl, 3-methylbenzylsulfanylmethyl,
4- methylbenzylsulfanylmethyl, 2-(2-methylfenylsulfanyl)ethyl, 4-methoxybenzyl,
4-methoxybenzylsulfanylmethyl, 4-methoxybenzylsulfinylmethyl, naft-2-ylmethyl, naft-2-ylmethylsulfanylmethyl, 3-nitrobenzyl, 1 -nitrobenzylsulfanylmethyl,
2-nitrobenzylsulfanylmethyl, 3-nitrobenzylsulfanylmethyl, 4-nitrobenzylsulfanylmethyl,
4-nitrobenzyl, pentafluorbenzylsulfanylmethyl, fenylamino, fenethyl, fenethyloxy,
2-fenoxyethyl, 2-fenoxyethyl 2-fenylsulfanylethyl, pyrid-4-ylmethyl, pyrid-2-ylmethylsulfanylmethyl, pyrid-3-ylmethylsulfanylmethyl, pyrid-4-ylmethylsulfanylmethyl,
2- pyrid-2-ylsulfanylethyl, 2-pyrid-4-ylsulfnylethyl, thiaziol-5-yl, thien-2-ylmethyl,
4-trifluormethylbenzylsulfanylmethyl, 3-trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl,
3- trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl, 4-trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl nebo
4- trifluorsulfanylbenzylsulfanylmethyl.
Odkazy na výhodná provedení uvedená shora znamenají, že zahrnují všechny kombinace jednotlivých a výhodných skupin.
Další výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje: N-(2-benzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid; N-[2-(2-brombenzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid; N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-jodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid; N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethyl]morfolino-4-karboxamid;
N-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylpropyl]benzamid; N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1 R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylsulfanyl)ethyl]morfolino-4-karboxamid; a
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid.
Farmakologie a využití.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory cystein proteázy, zejména sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu katepsinů B, L, K a/nebo S a jako takové jsou užitečné pro léčbu chorob, ve kterých je aktivita katepsinů B, L, K a/nebo S jednou z příčin patologie a/nebo symptomatologie nemoci. Například jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě invaze nádorů a metastáz, zejména jako anti-angiogenní činidla, revmatické artritidy, osteoartritidy, pneumocystis carnii, akutní pankreatitidy, zánětu průdušek a chorob kostí a kloubů. Dále jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě chorob resorpce kostí, například osteoporózy. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčbě autoimunních chorob, při léčbě počátku diabetů, násobné sklerózy, prostého pemfigu, Gravesovy nemoci, těžké myastenii, systemického lupus erythematodes, revmatické artritidy a Hashimotovy thyroiditidy; alergických nemoci, zahrnující, nikoliv však s omezením, astma; a allogenní imunní odezvy, zahrnující, nikoliv však s omezením, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů.
Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu vůči cystein proteáze může být stanovena způsoby, které jsou odborníkům známé. Vhodné in vitro zkoušky pro měření aktivity proteázy a její inhibici testovanými sloučeninami jsou známé. Typicky se při zkoušce měří proteázou indukovaná hydrolýza peptidových substrátů. Podrobnosti zkoušky pro měření inhibiční aktivity na proteázu jsou uvedeny v příkladech 10, 11, 12 a 13 dále.
Nomenklatura:
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty a výchozí materiály použité pro jejich přípravu jsou pojmenovány podle nomenklatury IUPAC, ve které mají charakteristické skupiny snižující se prioritu při citaci podle následujícího pořadí: kyseliny, estery, amidy a amidiny. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je skupina obecného vzorce (a), kde X1 je karbonyl, R5 a R7 jsou každé vodík, R9 je benzyl a R11 je terc-butoxykarbonyl a R2, R3 a R4 jsou vždy vodík, tj. sloučenina mající následující vzorec
se nazývá terc-butyl 1S-kyanomethylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamát a sloučenina vzorce I, kde R1 je skupina vzorce (a), kde X1 je karbonyl, R5 a R7 jsou každé vodík, R9 je cyklohexylmethyl a R11 je morfolin-4-ylkarbonyl a R2, R3 a R4jsou každý vodík, tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)morfolin-4-karboxamid.
Podání a farmaceutické prostředky:
Obecně, sloučeniny vzorce I budou podávány v terapeutickém množství jakýmkoliv obvyklým a akceptovatelným způsobem podání známým ve stavu techniky, buď jednotlivě nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem. Terapeuticky účinné množství se může široce lišit v závislosti na vážnosti choroby, věku a relativním zdravotním stavu subjektu, síle použité sloučeniny a ostatních faktorech. Například terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I může být v rozsahu 0,1 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti (pg/kg) denně až 10 milgramů na kg tělesné hmotnosti denně (mg/kg), obvykle 1 pg/kg/den až 1 mg/kg/den. tak terapeuticky účinné množství pro 80 kg lidského pacienta může být v rozsahu 10 pg/den až 100 mg/den, obvykle 0,1 mg/den až 10 mg/den. obecně může odborník na základě svých znalostí a popisu této přihlášky stanovit terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro léčbu dané nemoci.
Sloučeniny obecného vzorce i mohou být podávány ve formě farmaceutické prostředku jednou z následujících cest: orální, systemickou (například transdermální, intranasální nebo čípky) nebo parenterální (například intramuskulární, intravenózní nebo subkutánní). Prostředek může být ve formě tablet, pilulek, kapslí, v polotuhé formě, prášků, formulací s řízeným uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo v jakékoli další vhodné kompozici a obsahuje, obecně, sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Přijatelné excipienty jsou netoxické, usnadňují podání a nemají nepříznivý účinek na terapeutické působení aktivní složky.
Pevné terapeutické excipienty zahrnují škrob, celulózu, mastek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odpěněné mléko a podobně. Kapalné a polotuhé excipienty se mohou vybrat z vody, ethanolu, glycerolu, propylenglykolu a různých olejů, včetně ropy, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu (například arašídový olej, sojový olej, minerální olej, sezamový olej, atd.). Výhodné kapalné nosiče, zejména pro injektovatelné roztoky, zahrnují vodu, fyziologický roztok, vodnou dextrózu a glykoly.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku se může lišit ve velkém rozsahu v závislosti na typu formulace, velikosti jednotkové dávky, druhu excipientu a ostatních faktorech, které jsou odborníkům známé. Obecně bude prostředek pro léčení obsahovat od 0,01 % hmotn. do 10 % hmotn., výhodně 0,3 % hmotn. až 1 % hmotn. aktivní složky, přičemž zbytek bude excipient nebo excipienty. Výhodně se farmaceutický prostředek bude podávat jako jednotková dávková forma pro kontinuální léčbu nebo v jednotkové dávkové formě dle libosti kde je zmírnění symptomů specificky požadováno. Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce I jsou popsány v příkladu 15.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit postupem uvedeným v následujícím schématu 1:
Schéma 1:
1. RJOY
2. případně deprotekce
I kde Y je vodík nebo aktivační skupina (například 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl (NBS) apod.) a každé R1, R2, R3a R4 mají význam uvedený v podstatě vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce R1OY, nebo jejím chráněným derivátem a případným odstraněním chránící skupiny. Reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například triethylaminu) a ve vhodném rozpouštědle (například v acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), methylenchloridu, nebo v jejich jakékoliv vhodné kombinaci) při teplotě 10 až 30 °C, výhodně při okolo 25 °C a k úplnému průběhu je třeba 24 až 30 hodin. Jestliže je Y vodík, reakce se může provést v přítomnosti vhodného kopulačního činidla (například benzotriazol-1 -yloxytrispyrrolidinohexafosfonium hexafluorfosforečnanu (PyBOP®),
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC), O-benzotriazol-1yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexfluorfosforečnan (HBTU), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo podobně) a báze (například N,N-diizopropylethylaminu, triethylaminu nebo podobně) a k úplnému průběhu je třeba 2 až 15 hodin. Alternativně, jestliže Y je vodík, reakce se může provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce R1 * *OH s N-methylmorfolinem a izobutylchlorformiátem ve vhodném rozpouštědle (například THF nebo podobně) při teplotě mezi 0 a 5 °C po dobu 30 minut až jedné hodiny a poté zavedením sloučeniny obecného vzorce 2 do reakční směsi a proběhnutím reakce po dobu 12 až 15 hodin.
Odstranění chránící skupiny se může provést jakýmkoliv způsobem, který odstraní chránící skupinu a poskytne žádaný produkt v přijatelném výtěžku. Podrobný popis technik aplikovatelných k vytvoření chránících skupin a k jejich odstranění lze nalézt v T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981. Podrobný popis sloučeniny obecného vzorce I podle schématu 1 je uveden v příkladech 4, 5, 6 a 8 dále.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou obecného vzorce R1-SS, kde SS je vhodný pevný nosič (například thiofenolová pryskyřice nebo podobně). Reakce se může provést v přítomnosti vhodného acylačního katalyzátoru (například 4-dimethylaminopyridinu nebo podobně) a ve vhodném rozpouštědle (například suchém pyrimidinu nebo podobně) a k úplnému průběhu vyžaduje 60 až 70 hodin.
Sloučenina obecného vzorce I se může připravit postupem, uvedeným v následujícím reakčním schématu 2:
Schéma 2
R2 O
1.
2.
3.
NH3 (CF3CO)2O, báze případně deprotekce
I ,N kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v podstatě vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce 3 nebo na její chráněný derivát amoniakem za poskytnutí odpovídajícího amidu, poté reaguje amid s vhodným dehydratačním činidlem (například anhydridem kyseliny trifluoroctové, kyanurchloridem, thionylchloridem, fosfonylchloridem a podobně) a poté následuje případné odstranění chránící skupiny. Reakce s amoniakem se provede ve vhodném rozpouštědle (například methanolu) a při teplotě mezi 0 a 5°C a k úplnému průběhu vyžaduje 6 až 10 dnů. Reakce s dehydratačním činidlem se provede v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu) a ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuranu (THF) a podobně) při teplotě mezi 0 a 50 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 1 až 2 hodiny. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle schématu 2 je uveden v příkladech 7 a 8 dále.
Další způsoby přípravy sloučeni obecného vzorce I:
Sloučenina obecného vzorce I se může připravit jako farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou reakcí volné bázové formy sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Alternativně, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bází sloučeniny obecného vzorce I se může připravit reakcí volné kyselé formy sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou bází. Anorganické a organické kyseliny a báze vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou popsány v této přihlášce. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí se mohou připravit za použití solí výchozích materiálů nebo meziproduktů.
Volné kyseliny nebo volné báze sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z odpovídajících adičních solí s bází nebo s kyselinou. Například sloučenina obecného vzorce I ve formě kyselé adiční soli se může konvertovat na odpovídající volnou bázi zpracováním s vhodnou bází (například roztok hydroxidu amonného, hydroxidu sodného atd.). Sloučenina obecného vzorce I ve formě adiční soli s bází se může převést na odpovídající volnou kyselinu působením vhodné kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové, atd.).
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit metodami, které jsou odborníkovi známé. Například N-oxidy se mohou připravit tak, že se působí na neoxidovanou formu sloučeniny obecného vzorce i s oxidačním činidlem (například kyselinou trifluoroctovou, permaleinovou, perbenzoovou, peroctovou, meta chlorperoxybenzoovou apod.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid) při teplotě okolo 0 °C. Alternativně, N-oxidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z N-oxidu vhodného výchozího materiálu.
Sloučeniny obecného vzorce I v neoxidované formě se mohou připravit z N-oxidů sloučenin obecného vzorce I působením redukčního činidla (například síry, oxidu siřičitého, trifenylfosfinu, lithiumborohydridu, borohydridu sodného, chloridu fosforitého, bromidu fosforitého, atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například acetonitrilu, ethanolu, vodném dioxanu, apod.) při teplotě 0 až 80 °C.
Deriváty proléčiv sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit metodami, které jsou odborníkovi známé (například další podrobnosti viz. Saulnier a kol. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemístry Letters. 4:1985). Například vhodná proléčiva se mohou připravit reakcí nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I s vhodným karbamylačním činidlem (například 1,1-acyloxyalkylkarbonchloridatem, paranitrofenylkarbonatem, atd.).
Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi známé, podrobný popis technik aplikovatelných pro tvorbu chránících skupin a k jejich odstranění lze nalézt v T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit jako individuální stereoizomery reakcí racemické směsi sloučeniny s opticky aktivním štěpícím činidlem za vzniku páru diastereomerních sloučenin, oddělením diastereomerů a získáním opticky čistého enantiomeru. Ačkoliv se štěpení enantiomerů může provést za použití kovalentních diastereomerních derivátů sloučenin obecného vzorce I, disociovatelné komplexy jsou výhodné (například diastereomerní soli). Diastereomery mají rozdílné fyzikální vlastnosti (například teploty tání, teploty varu, rozpustnost, reaktivitu) a mohou se snadno oddělit využitím výhody těchto rozdílností. Diastereomery se mohou oddělit chromatografií nebo výhodně separačními a štěpícími technikami založenými na rozdílech v rozpustnosti. Opticky čistý enantiomer se potom získá spolu se štěpícím činidlem jakýmikoliv způsoby, které by neměly vést v racemizaci. Podrobnější popis technik použitelných ke štěpení stereoizomerů sloučenin z jejich racemické směsi může být nalezen v Jean Jacques
André Collet, Samuel H., Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, lne. (1981).
V souhrnu, aspektem předkládaného vynálezu je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje:
(A) reakci sloučeniny obecného vzorce 2:
nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R1OY nebo jejího chráněného derivátu, kde Y je vodík nebo aktivační skupina a každé R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v podstatě vynálezu; nebo (B) reakci sloučeniny obecného vzorce 3:
s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu a potom reakci amidu s anhydridem kyseliny trifluoroctové, kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v podstatě vynálezu (C) případně odstranění chránící skupiny chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I za vzniku odpovídajícího nechráněného derivátu;
(D) případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce i na farmaceuticky přijatelnou sůl;
(E) případně přeměnu soli sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu;
(F) případně přeměnu neoxidované formy sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný N-oxid;
(G) případně přeměnu N-oxidové formy sloučeniny obecného vzorce I na neoxidovanou formu;
(H) případně přeměnu nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I na farmaceutický proléčivý derivát; a (I) případně přeměnu proléčivého derivátu sloučeniny obecného vzorce I na jeho nederivatizovanou formu.
Způsob přípravy meziproduktů:
Sloučeniny obecného vzorce 2 se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4:
kde R19 je chránící skupina aminové skupiny a každé R2, R3 a R4 má význam uvedený v podstatě vynálezu, s thionylchloridem a poté odstraněním chránící skupiny. Reakce s thionylchloridem se provede v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu) a ve vhodném rozpouštědle (například DMF) při teplotě 0 až 5 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 30 minut až hodinu. Alternativně se sloučenina obecného vzorce 2 může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s anhydridem kyseliny trifluoroctové. Odstranění chránící skupiny se může provést jakýmkoliv způsobem kterým se odstraňují chránící skupiny a získá se žádaný produkt v přijatelném výtěžku. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce 2 podle shora uvedeného postupuje uveden v příkladu 1 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 4 se mohou připravit tak, že se na odpovídající alkanoylhalogenid působí amoniakem. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle (například dichlormethanu, 5% vodném uhličitanu sodném a podobně, nebo v jakékoliv jejich vhodné kombinaci) při teplotě 10 až 30 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 30 minut až hodinu. Alkanoylhalogenidové meziprodukty se mohou připravit z odpovídající alkanové kyseliny působením thionylchloridu va vhodném rozpouštědle (například dichlormethanu) pod dusíkem po dobu 30 minut až hodiny. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce 2 podle shora popsaných postupů je uveden v příkladu 1 dále.
Sloučeniny obecného vzorce R1-SS se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 5(a) nebo 5(b):
*%Υχΐ'ΟΗ K
5(a) kde R19 je chránící skupina aminové skupiny (například terc-butoxykarbonyl, fluoren-9-ylmethoxykarbonyl nebo podobně) a každé X1, X2, X3, R5 a R7 mají význam uvedený pro vzorec I v podstatě vynálezu, s vhodnou pevnou nosičovou pryskyřicí (například Wangova (4-benzyloxybenzylalkohol) pryskyřice, thiofenolová pryskyřice nebo podobně)a odstraněním chránící skupiny se získá sloučenina obecného vzorce 6(a) nebo 6(b):
K r5
6(b) kde SS je pevný nosič a poté reakcí sloučeniny obecného vzorce 6(a) nebo 6(b) se sloučeninou obecného vzorce R6OH (například kyselinou benzoovou, indol-5-karboxylovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo podobně).
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce 5 (a) nebo 5(b) a pryskyřicí se provede v přítomnosti vhodného kopulačního činidla (například benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinofosfonium hexafiuorfosforečnanu (například diizopropylkarbodiimidu (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC nebo podobně) a acylačního katalyzátoru (například Ν,Ν-diizopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu,
1-hydroxybenzotriazolhydrátu nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například methylenchloridu, DMF nebo podobně) a vyžaduje přibližně 3 až 20 hodin. Odstranění chránící skupiny se může provést jakýmkoliv způsobem kterým se odstraňují chránící skupiny a získá se žádaný produkt v přijatelném výtěžku. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce 6(a) a 6(b) se může provést vhodným kopulačním činidlem a acylačním katalyzátorem. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce R1-SS podle shora uvedených postupů je uveden v příkladech 2(AC) a 4(A-C) dále.
Sloučeniny obecného vzorce R1OH se mohou připravit tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce R1-SS s vhodnou kyselinou (například kyselinou trifluoroctovou nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například methylenchloridu nebo podobně). Alternativně se sloučeniny obecného vzorce R1OH, kde X1 je -C(O)a X2 je -CHR9- mohou připravit alkylací organokovové sloučeniny obecného vzorce 7(a) nebo 7(b):
OEt
7(a)
7(b) se sloučeninou obecného vzorce R9L, kde L je odštěpující se skupina a každé X3, X4, R5, R6, R7 a R9 mají význam uvedený pro obecný vzorec I v podstatě vynálezu a poté konverzí vzniklého ethylesteru na odpovídající kyselinu. Alkylace se provede ve vhodném rozpouštědle (například THF) při teplotě -78 °C až 0 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 1 až 2 hodiny. Konverze na kyselinu se může provést zpracováním esteru s hydroxidem lithným po dobu přibližně 15 hodin. Organokovová sloučenina vzniká zpracováním vhodné organické sloučeniny vhodnou bází (například N,Ndiizopropylethylaminem, triethylaminem, apod.) a n-butyllithiem nebo terc-butyllithiem při teplotě -80 až -70 °C, výhodně při teplotě po dobu okolo 30 minut až hodinu. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce R1OH podle shora uvedených postupů je popsán v příkladu 3 dále.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Lithium 2S-amino-3-cyklohexylpropionát
Roztok hydrochloridu methyl 2S-amino-3-cyklohexylpropionátu (8,03 mmol, 1 ekv.) v dichlorethanu (80 ml) a nasyceném roztoku NaHCO3 (80 ml) se ochladí na 0 °C a poté se organická vrstva zpracuje s roztokem 1,93 M fosgenu v toluenu (8,3 ml, 2 ekv.). Směs se míchá 10 minut a vodná fáze se oddělí a extrahuje se dichlormethanem (3 x 27 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují a koncentrují. Část zbytku (767 μΜ, 1,0 ekv.) se míchá pod dusíkem společně s morfolinem (767 μΜ, 1,0 ekv.) v suchém THF (1 ml) po dobu 12 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu 1 ml). Roztok se promyje vodou (3 x 1 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v methanolu (2 ml) a vodě (37 μΙ) a roztok se zpracuje monohydrátem hydroxidu lithného (19 mg, 1,05 ekviv.) a míchá se 12 hodin. Potom se upraví pH na 11 dalším monohydrátem hydroxidu lithného, zahřívá se na 60 °C po dobu 4 hodin a koncentruje se ve vakuu a získá se 2S-morfolin-4-ylkarbonylamino-3-cyklohexylpropionát lithný.
Postupem uvedeným v referenčním příklad 1 se získají následující sloučeniny:
2S-piperidin-1 -ylkarbonylamino-3-cyklohexylpropionát lithný; 2S-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-ylkarbonylamino)-3-cyklohexylpropionát litný; 2S-(4-benzylpiperazin-1-ylkarbonylamino)-3-cyklohexylpropionát litný;
2S-(4-ethoxykarbonylpiperazin-1-ylkarbonylamino)-3-cyklohexylpropionát litný; 2S-(4-fur-2-ylkarbonylpiperazin-1-ylkarbonylamino)-3-cyklohexylpropionát litný;
Referenční příklad 2
3-Cyklohexyl-2S-(3-methoxybenzyloxykarbonylamino)propionová kyselina
Směs 2S-amino-3-cyklohexylpropionové kyseliny (2,95 mmol, 1,0 ekv.) a hydroxidu sodného (5,9 mmol, 2 ekviv.) ve směsi 1:1 THF/voda (14 ml) se zpracuje s
3-methoxybenzyloxyformylchloridem (2,95 ml, 1,0 ekviv.), míchá se 3 hodiny a potom se na ní působí N,N-diethylethylendiaminem (2,95 mmol, 1,9 ekviv.). Směs se míchá přibližně 12 hodin, pH se upraví na 2 pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové (13 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x9 ml). Extrakt se promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (6 ml), suší se nad síranem sodným a koncentrací se získá
3-cyklohexyl-2S-(3-methoxybenzyloxykarbonylamino)propionová kyselina jako žlutý olej.
Příklad 1 terc-Butyl 1S-kyanmethylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamát (sloučenina 1)
Směs skládající se z kyseliny 2S-terc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové (28,9 g, 0,109 mmol), hydrochloridu aminoacetonitrilu (10,1 g, 0,109 mmol), triethylaminu (61 ml, 0,436 mmol), DMF (40 ml) a acetonitrilu (360 ml) se 27 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se filtruje, koncentruje se na objem 100 ml a vlije se do ledové vody (1000 ml). Směs se míchá dokud se neutvoří sraženina. Sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se. Suchý produkt se rekrystalizuje z 55% směsi ethanol/voda (80 ml). Krystaly se seberou a rekrystalizují se z 65% směsi ethanol/voda (70 mL). Krystal se seberou a suší se a tak vznikne terc-butyl 1S-kyanmethylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamát (20,3 g, 0,067 mmol) ve formě bílých jehliček; 1H NMR: δ 1,39 (s, 9H); δ 3,06 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 4,08 (m, 2H), δ 4,34 (dd, 1H, J = 13,7 Hz); δ 4,97 (d, 1H, J = 8 Hz); δ 6,59 (m, 1H); δ 7,23 (m, 5H); ES-MS m/z 304 (MH+);.
Stejně jako v příkladě 1 vznikají následující sloučeniny vzorce I:
benzyl 5S-terc-butoxykarbonylamino-5-kyanmethylkarbamoylpentylkarbamát (sloučenina 2); 1H NMR: δ 1,37 (m, 15 H); δ 1,63 (m, 1H); δ 1,78 (m, 1H); δ 3,14 (dd, 2H, J = 13,6 Hz); δ 4,07 (m, 2H); δ 5,06 (s, 2H); δ 5,42 (široké s, 1H); δ 7,32 (m, 5H); δ 7,48 (široké s, 1H); ES-MS m/z 419 (MH+);
cyklohexyl 3S-terc-butoxykarbonylamino-N-kyanmethylsukcinamát (sloučenina 3); 1H NMR: δ 1,35 (m, 17 H); δ 1,72 (m, 1H); δ 1,83 (m, 1Η);δ2,66 (dd, 1H, J = 18,7 Hz); δ 2,96 (dd, 1H, J = 18,5 Hz); δ 4,15 (dd, 2H, J = 6,2 Hz); δ 4,50 (m, 1H); δ 4,77 (m, 1H); δ 5,64 (široké s, 1H); δ 7,11 (široké s, 1H); ES-MS m/z 354 (MH+);
terc-butyl 1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1-formyl-1H-indol-3-yl)ethylkarbamát (sloučenina 4); 1H NMR: δ 1,44 (s, 9H); δ 3,23 (m, 2H); δ 4,08 (m, 2H); δ 4,46 (m, 1H); δ 4,95 (široké s, 1H); δ 7,38 (m, 4H); 7,62 (široké s, 1H); ES-MS m/z 371 (MH+);
terc-butyl 2-(3-benzyloxymethyl-3H-imidazol-4-yl)-1S-kyanmethylkarbamoylethylkarbamát (sloučenina 5); 1H NMR: δ 1,39 (s, 9H); δ 3,09 (d, 2H, J = 7 Hz); δ 4,00 (d, 2H, J = 6 Hz); δ 4,42 (m, 1H); δ 4,45 (s, 2H); δ 5,29 (m, 2H); δ 5,58 (široké d, 1H, J = 8 Hz); δ 6,79 (s, 1H); δ 7,29 (m, 1H); δ 7,49 (s, 1H); δ 7,93 (široké s); ES-MS m/z 414 (MH+);
terc-butyl 2-(4-benzyloxyfenyl)-1S-kyanmethylkarbamoylethylkarbamát (sloučenina 6); 1H NMR: δ 1,40 (s, 9H); δ 3,01 (t, 2H, J = 6 Hz); δ 4,07 (t, 2H, J = 6 Hz); δ 4,29 (m, 1H); δ 4,90 (široké s, 1H); δ 5,02 (s, 2H); δ 6,40 (široké s, 1H); 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz); δ 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz); δ 7,37 (m, 5H); ES-MS m/z 410 (MH+); a terc-butyl 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 7);
1H NMR: δ 0,94 (m, 2H); δ 1,20 (m, 3H); δ 1,44 (m, 11H); δ 1,71 (m, 6H); δ 4,15 (m, 2H); δ 4,30 (m, 1H); δ 4,87 (široké s, 1H); δ 7,04 (široké s); ES-MS m/z 210 (MBuCO2).
Příklad 2
N-(2-Benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 8)
Směs obsahující kyselinu 2R-benzoylamino-3-benzylsulfanylpropionovou (0,508 g,
1,61 mmol), hydrochlorid aminoacetonitrilu (0,149 g, 1,61 mmol), PyBOP® (0,838 g,
1,61 mmol), N,N-diizopropylethylamin (0,84 ml, 4,83 mmol) a DMF (10 ml) se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se koncentruje a zbytek se přenese do dichlormethanu. Dichlormethanová směs se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (MgSO4), filtruje se a koncentruje se. Produkt se čistí od zbytku chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu a tak se získá N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoyl)ethyl)benzamid (541 mg, 1,53 mmol) ve formě oleje. MS: m/e 353,8 (teoreticky 353,1); Protonové NMR spektrum (DMSO-d6): δ 8,85 (t, 1H); δ 8,75 (d, 1H); δ 7,99 (d, 2H); 7,5 (m, 3H); δ 7,3 (m, 5H); δ 4,7 (m, 1H); δ 4,15 (d, 2H); δ 3,75 (s, 2H); δ 2,8 (m, 2H) ppm.
Stejně jako v příkladě 2 vznikají následující sloučeniny vzorce I:
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-methylbenzylthioethyl)]benzamid (sloučenina 9); MS: m/e 367,9 (teoreticky 367,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,82 (t, 1H); δ 8,69 (d, 1H); δ 7,88 (d, 2H); δ 7,5 (m, 3H); δ 7,16 (d, 2H); δ 7,08 (d, 2H); δ
4,7 (m, 1H); δ 4,2 (d, 2H); δ 3,7 (s, 2H); δ 2,75 (m, 2H); δ 2,1 (s, 3H) ppm;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl)-2-(4-methoxybenzylthioethyl)]benzamid (sloučenina 10); MS: m/e 383,9 (teoreticky 383,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,8 (t, 1H); δ 8,65 (d, 1H); δ 7,5 (m, 3H); δ 7,25 (d, 2H); δ 6,8 (d, 2H); δ 4,7 (m, 1H); δ 4,2 (d, 2H); δ 3,7 (s, 3H); δ 3,3 (s, 2H); δ 2,8 (m, 2H) ppm;
N-[2-benzyloxy-1S-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 11); MS: m/e 337,8 (teoreticky 337,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,82 (t, 1H); δ 8,67 (d, J =
7.8 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 7 Hz, 2H); δ 7,5 (m, 3H); δ 4,8 (m, 1H); δ 4,54 (s, 2H); δ 4,17 (d, 2H); δ 3,7 (m, 2H) ppm;
benzyl 1-kyanmethylkarbamoyl-3-methylthiopropylkarbamát (sloučenina 12); MS: m/e 321,8 (teoreticky 321,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,7 (t, 1H); δ 7,6 (d, 1H); δ 7,3 (m, 5H); δ 5,0 (q, 2H); δ 4,1 (m, 3H); δ 3,3 (d, 2H); δ 2,4 (m, 2H); δ 1,9 (s, 3H) ppm;
N-[1 S-kyanmethylkarbamoyl-3-methylthiopropyl]benzamid (sloučenina 13); MS: m/e 291,7 (teoreticky 291,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,7 (t, J = 5,6 Hz, 1H); δ 8,6 (d, J = 7,7 Hz, 1H); δ 7,9 (m, 2H); δ 7,5 (m, 3H); δ 4,5 (m, 1H); δ 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H); δ 2,5 (m, 2H); δ 2,03 (s, 3H); δ 2,0 (m, 2H) ppm;
benzyl 2-benzylthio-1 R-kyanmethylkarbamoylethylkarbamát (sloučenina 14); MS: m/e 383,8 (teoreticky 383,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,8 (t, 1H); δ 7,8 (d, 1Η);δ7,4 (m, 10H); δ 5,1 (q, 2Η);δ4,1 (m, 1H); δ 4,2 (s, 2H); δ 3,8 (s, 2H);6 2,8(m, 1H); 5 2,6(m, 1H) ppm;
methyl 4-benzyloxykarbonylamino-4S-kyanmethylkarbamoylbutyrát (sloučenina 15); MS: m/e 333,6 (teoreticky 333,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ 8,7 (t, 1H); δ 7,7 (d, 1H); δ 7,4 (m, 5H); δ 5,0 (q, 2H); δ 4,0 (m, 1H); δ 3,55 (s, 3H); δ 3,3 (d, 2H); δ 2,3 (t, 2H); δ 1,8 (m, 2H) ppm;
terc-butyl 2-benzyloxy-1 S-kyanmethylkarbamoylethylkarbamát (sloučenina 16); MS: m/e + Na 355,7 (teoreticky 355,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,7 (t, 1H); δ 7,0 (d, 1H); δ 7,3 (m, 5H); δ 4,45 (s, 2H); δ 4,2 (m, 1H); δ 4,1 (d, 2H); δ 3,55 (m, 2H);5 1,4(s, 9H) ppm;
benzyl 2-benzyloxy-1S-kyanmethylkarbamoylethylkarbamát (sloučenina 17); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,8 (1H); δ 7,7 (d, 1H); δ 7,4 (m, 10H); δ 5,0 (q, 2H); δ
4,5 (s, 2H); δ 4,3 (m, 1H); δ 4,1 (s, 2H); δ 3,6 (m, 2H) ppm;
N-(1-kyanmethylkarbamoylpent-3-ynyl)benzamid (sloučenina 18); MS: m/e
269,7 (teoreticky 269,1); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,8 (t, 1H); δ 8,65 (d, 1H); δ
7.9 (d, 2H); δ 7,5 (m, 3H); δ 4,5 (m, 1H); δ 4,1 (d, 2H); δ 2,5 (m, 2H); δ 1,7 (s, 3H) PPm;
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-naftalen-1 -ylethyl)benzamid (sloučenina 19); 1H NMR: δ 3,45 (dd, 1H, J = 14,9 Hz); δ 3,73 (dd, 1H, J = 17,6 Hz); δ 3,90 (dd, 1H, J = 19,6 Hz); δ 4,04 (dd, 1H, J = 14,6 Hz); δ 4,98 (m, 1H); δ 6,67 (m, 1H); δ 6,93 (m, 1H); δ 7,46 (m, 9H); δ 7,74 (m, 2H); δ 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 358 (MH+);
N-[2-(4-chlorfenyl)-1 S-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 20); 1H NMR: δ 3,19 (m, 2H); δ 3,96 (dd, 1H, J = 19,4 Hz); δ 4,10 (dd, 1H, J = 20,6 Hz); δ 4,98 (m, 1H); δ 6,79 (d, 1H, J = 7 Hz); δ 7,07 (m, 2H); δ 7,22 (m, 2H); δ 7,43 (m, 4H); δ 7,69 (m, 1H); δ 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 342 (MH+);
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-ylethylbenzamid (sloučenina 21); 1H NMR: δ 3,29 (d, 2H, J = 7 Hz); δ 3,81 (dd, 2H, J = 18,6 Hz); δ 3,98 (dd, 1H, J =
18.6 Hz); δ 5,09 (dd, 1H, J = 15,7 Hz); δ 6,74 (široké d, 1H, J = 7 Hz); δ 7,37 (m, 6H); δ 7,68 (m, 6H); ES-MS m/z 358 (MH+);
N-[1-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-kyanfenyl)ethyl)ethyl]benzamid (sloučenina 22); 1H NMR: δ 3,18 (dd, 1H, J = 14,7 Hz); δ 3,30 (dd, 1H, J = 15,7 Hz); δ 4,03 (dd, 1H, J = 17,6 Hz); δ 4,15 (dd, 1H, J = 19,6 Hz); δ 4,93 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); δ 6,81 (d, 1H, J = 10 Hz); δ 7,30 (m, 2H); δ 7,43 (m, 3H); δ 7,55 (m, 2H); δ 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 333 (MH+);
N-{1S-kyanmethylkarbamoyl-2-[4-(2,6-dichlorbenzyloxy)fenyl]ethyl}benzamid (sloučenina 23); 1H NMR: δ 3,15 (m, 2H); δ 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz); δ 4,84 (dd, 1H, J =
16.7 Hz); δ 5,24 (m, 3H); δ 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz); δ 6,98 (m, 4H); δ 7,18 (d, 2H, J = 9 Hz); δ 7,32 (m, 4H); δ 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 482 (MH+);
cyklohexyl 4-benzoylamino-4S-kyanmethylkarbamoylbutyrát (sloučenina 24); 1H NMR: δ 1,37 (m, 5H); δ 1,53 (m, 2H); δ 1,68 (m, 2H); δ 1,83 (m, 1H); δ 2,17 (m, 2H); δ 2,42 (m, 1H); δ 2,66 (m, 1H); δ 4,15 (m, 2H); δ 4,68 (m, 2H); δ 7,47 (m, 3H); δ
7,79 (m, 2H); ES-MS m/z 372 (MH+);
N-[2-(4-benzoylfenyl)-1S-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 25); 1H NMR: δ 3,27 (m, 2H); δ 4,00 (dd, 1H, J = 15,6 Hz); δ 4,13 (m, 1H, J = 17,6 Hz); δ 4,23 (d, 1H, J = 6 Hz); δ 4,97 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); δ 6,96 (d, 1H, J = 9 Hz); δ
7,46 (m, 9H); δ 7,71 (m, 5H); ES-MS m/z 412 (MH+);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-fenylethyl)benzamid (sloučenina 26); 1H NMR: δ 3,15 (dd, 1H, J = 12,6 Hz); δ 3,25 (dd, 1H, J = 15,6 Hz); δ 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz); δ
4,84 (dd, 1H, J = 15,6 Hz); δ 6,68 (široké s, 1H); δ 7,29 (m, 5H); δ 7,41 (m, 2H); δ
7,53 (m, 1H); δ 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz); ES-MS m/z 308 (MH+);
N-[1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]benzamid (sloučenina 27); 1H NMR: δ 3,25 (dd, 1H, J = 16,8 Hz); δ 3,52 (dd, 1H, J = 16,6 Hz); δ 3,95 (dd, 1H, J = 18,4 Hz); δ 4,07 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); δ 4,93 (m, 1H); δ 6,44 (široké s, 1H); δ 6,85 (d, 1H, J = 5 Hz); δ 7,22 (m, 3H); δ 7,38 (m, 3H); δ 7,50 (m, 1H); δ 7,67 (m, 2H, J = 8 Hz); δ 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz); δ 8,18 (široké s, 1H); ES-MS m/z 347 (MH+);
N-[1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-fluorfenylethyl)]benzamid (sloučenina 28); 1H NMR: δ 3,15 (m, 2H); δ 3,97 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); δ 4,11 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); δ
4,90 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); δ 6,95 (m, 3H); δ 7,20 (m, 2H); δ 7,46 (m, 3H); δ 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
N-[2-(2-chlorfenyl)-1 S-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 29); 1H NMR: δ 3,34 (m, 2H); δ 4,04 (dd, 1H, J = 16,6 Hz); δ 4,17 (dd, 1H, J = 16,6 Hz); δ 4,93 (dd, 1H, J = 16,6 Hz); δ 6,85 (m, 1H); δ 7,24 (m, 4H); δ 7,44 (m, 3H); δ 7,72 (m, 2H); ES-MS m/z 342 (MH+);
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-methoxyfenylethyl)]benzamid (sloučenina
30) ; 1H NMR: δ 3,13 (m, 2H); δ 3,76 (m, 4H); δ 4,06 (dd, 1H, J = 11,6 Hz); δ 4,80 (m, 1H); δ 6,83 (m, 4H); δ 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz); δ 7,46 (m, 2H); δ 7,66 (m, 2H); ES-MS m/z 338 (MH+);
N-[2-(4-benzyloxyfenyl)-1-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina
31) ; 1H NMR: δ 3,07 (m, 2H); δ 3,90 (m, 1H); δ 4,02 (m, 1H); δ 4,94 (s, 2H); δ 4,95 (m, 1H); δ 6,70 (m, 1H); δ 6,85 (m, 2H); δ 7,09 (m, 2H); δ 7,38 (m, 7H); δ 7,72 (m, 3H); ES-MS m/z414(MH+);
benzyl N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)izoftalamát (sloučenina
32) ; 1H NMR: δ 0,86 (m, 2H); δ 1,09 (m, 2H); δ 1,39 (m, 5H); δ 1,67 (m, 4H); δ 3,04 (m, 1H); δ 3,63 (m, 1H); δ 4,11 (m, 1H); δ 4,60 (m, 1H); 6 4,77 (m, 1H); 6 5,33 (s, 2H); δ 7,38 (m, 5H); 6 8,01 (d, 1H, J = 9 Hz); δ 8,14 (m, 2H); δ 8,45 (d, 1H, J = 12 Hz); ESMS m/z 448 (MH+);
benzyl N-(1 -kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)tereftalamát (sloučenina
33) ; 1H NMR: δ 0,89 (m, 2H); δ 1,13 (m, 3H); δ 1,38 (m, 4H); δ 1,66 (m, 4H); δ 3,10 (m, 1H); δ 3,64 (m, 1H); δ 4,10 (m, 1H); δ 4,80 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); δ 5,34 (d, 2H, J = 2 Hz); δ 7,37 (m, 5H); δ 7,84 (d, 2H, J = 7 Hz); δ 8,03 (m, 2H); ES-MS m/z 448 (MH+);
N-[1-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-fluorfenyl)ethyl]benzamid (sloučenina 34); 1H NMR: δ 3,23 (m, 2H); δ 4,06 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); δ 4,15 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); δ
4,91 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); δ 7,01 (m, 2H); δ 7,23 (m, 1H); δ 7,41 (m, 2H); δ 7,52 (m, 2H); δ 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
N-(2-benzylthio-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)thiazol-4-karboxamid (sloučenina 35); MS: Vypočteno 496; Nalezeno M + 1 = 497;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)thiazol-4-karbaxomid (sloučenina); MS: Vypočteno 465; Nalezeno M + 1 = 457;
N-(1-kyanmethylkarbamoylpent-3-enyl)benzamid (sloučenina 37); MS: m/e 271,8 (teoreticky 271,1); NMR spektrum (DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H); δ 8,657 (d, 1H); δ
7,9 (d, 2H); δ 7,5 (m, 3H); δ 5,4 (m, 2H); δ 4,5 (m, 1H); δ 4,1 (d, 2H); δ 2,5 (m, 2H); δ
2.6 (d, 3H) ppm;
4-terc-butyl-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 38); 1H NMR (CDCI3): δ 8,02 (široké s, 1H); δ 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz); δ
7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz); δ 7,05 (široké d, 1H, J = 8,5 Hz); δ 4,79 (dd, 1H, J = 15,1 8,7 Hz); δ 4,10 (dd, 2H, J = 19,9 Hz, 5,6 Hz); δ 1,51 - 1,82 (m, 5H); δ 1,30 (s, 9H); δ 0,83 -1,72 (m, 8H); El MS (M+= 369,9);
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl]pyrimidin-5-karboxamid (sloučenina 39); 1H NMR (CDCI3): δ 9,33 (s, 1H); δ 8,77 (s, 1H); δ 8,56 (s, 1H); δ 8,14 (široké d, 1H, J = 8,7 Hz); δ 7,30 (široké s, 1H); δ 4,69 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2 Hz); δ
4,15 (t, 2H, J = 3,9 Hz); δ 0,76 - 2,30 (m, 13H); El MS (M+ = 315,9);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)naftalen-1 -karboxamid (sloučenina 40); 1H NMR (CDCI3): δ 8,19 (široké d, 1H, J = 10,0 Hz); δ 7,81 - 7,96 (m, 3H); δ 7,47 - 7,62 (m, 3H); δ 7,35 - 7,44 (m, 1H); δ 6,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz); δ
4,90 (dd, 1H, J = 15,4, 9,0); δ 4,03 (d, 2H, J = 4,9 Hz); δ 0,79 - 1,89 (m, 13H); El MS (M+ = 364,0);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-fluorbenzamid (sloučenina 41); 1H NMR (CDCI3): δ 7,70 - 7,83 (m, 2H); δ 7,43 (široké s, 1H); δ 7,11 (t, 2H, J =
8.7 Hz); δ 6,66 (široké d, 1H, J = 8,5 Hz); δ 4,69 (dd, 1H, J = 15,5, 9,4 Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 19,6, 8,4 Hz); δ 0,67 - 1,88 (m, 13H); El MS (M+ = 331,6);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-hydroxybenzamid (sloučenina 42); 1H NMR (CDCI3): δ 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz); δ 7,39 (široké s, 1H); δ 6,83 (d, 2H, J = 9,5 Hz); δ 6,43 (široké d, 1H, J = 11,2 Hz); δ 4,64 (dd, 1H, J = 16,8,
5,6 Hz); δ 4,14 - 4,09 (m, 2H); δ 0,81 - 1,89 (m, 13H); El MS (M+ = 329,8);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)naftalen-2-karboxamid (sloučenina 43); 1H NMR (CDCI3): δ 8,29 (s, 1H); δ 7,76 - 7,94 (m, 5H); δ 7,51 -
7,61 (m, 2H); δ 6,57 (široké d, 1H, J = 19,6 Hz); δ 4,73 (dd, 1H, J = 19,6, 11,2 Hz); δ
4,17 (dd, 2H, J = 13,3, 8,4 Hz); δ 0,80 - 2,03 (m, 13H); El MS (M+ = 363,9);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-trifluormethylbenzamid (sloučenina 44); 1H NMR (CDCI3); δ 7,86 - 7,91 (m, 2H); δ 7,70 - 7,75 (m, 2H); δ
6,85 (široké s, 1H); δ 6,48 (široké d, 1H, J = 8,4 Hz); δ 4,65 (dd, 1H, J = 19,6, 11,2 Hz); δ 4,09 - 4,20 (m, 2H); δ 0,86 - 1,74 (m, 13H); El MS (M+ = 381,9);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-methoxybenzamid (sloučenina 45); 1H NMR (CDCh): δ 7,70 - 7,73 (m, 3H); δ 6,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz); δ 6,29 (široké s, 1H); δ 4,57 - 4,69 (m, 1H); δ 4,08 - 4,17 (m, 2H); δ 3,85 (s, 3H); δ 0,78 - 1,73 (m, 13H); El MS (M+ = 343,9);
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-methylsulfonylaminopropionamid (sloučenina 46); 1H NMR (CDCI3): δ 7,05 (široké s, 1H); δ 5,29 (široké d, 1H, J = 8,7 Hz); δ 4,12-
4,20 (m, 1H); δ 3,44 (d, 2H, J = 9,7 Hz); δ 3,01 (s, 3H); δ 0,81 - 1,92 (m, 13H);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)acetamid (sloučenina 47); 1H NMR (CDCI3): δ 7,51 (široké s, 1H); δ 6,15 (široké d, 1H, J = 8,0 Hz); δ 4,49 (dd, 1H, j = 17,8, 11,4 Hz); 5 4,11 (t, 2H, J = 18,6 Hz); δ 2,02 (s, 3H); δ 0,72 - 1,80 (m, 13H); El MS (M+= 251,6);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-fluorbenzamid (sloučenina
48) ; 1H NMR (CDCI3): δ 7,19 - 7,55 (m, 5H); δ 6,72 (široké s, 1H, J = 8,7 Hz); δ 4,69 (dd, 1H, J = 10,8, 3,8 Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 2,8, 15,7 Hz); δ 0,86 - 1,86 (m, 13H); El MS (M+ = 331,9);
4-chlor-N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina
49) ; 1H NMR (CDCI3): δ 8,78 (široké s, 1H); δ 8,58 (široké d, 1H, J = 8,0 Hz); δ 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz); δ 7,48 (d, 2H, J = 9,2 Hz); δ 4,64 (dd, 1H, J = 7,4, 14,1 Hz); δ
4,16 (dd, 2H, J = 3,1, 6,1 Hz); δ 0,87 - 1,85 (m, 13H); El MS (M+= 347,9);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-trifluormethylbenzamid (sloučenina 50); 1H NMR (CDCI3): δ 7,42 - 7,78 (m, 5H); δ 6,56 (široké d, 1H, J = 9,0 Hz); δ 4,81 (dd, 1H, J = 15,4, 9,2 Hz); δ 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz); δ 0,80-1,79 (m, 13H); El MS (M+= 382,0);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-fluorbenzamid (sloučenina 51); 1H NMR (CDCI3): δ 8,00 (t, 1H, J = 8,4 Hz); δ 7,64 (široké s, 1H); δ 7,50 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz); δ 7,24 -7,30 (m, 1H); δ 7,07 - 7,18 (m, 2Η);δ4,76 (dd, 1H, J = 17,2, 8,2 Hz); δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 6,2 Hz); δ 0,81 - 1,89 (m, 13H); El MS (M+ = 331,9);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-trifluormethoxybenzamid (sloučenina 52); 1H NMR (CDCI3): δ 7,01 - 8,02 (m, 6H); δ 4,75 (široké d, 1H, J =
14,6 Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 6,0, 18,2 Hz); δ 0,78 - 1,90 (m, 13H); El MS (M+ = 398,0);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2,6-difluorbenzamid (sloučenina
53) ; 1H NMR (CDCI3): δ 7,66 (široké s, 1H); δ 7,39 (t, 1H, J = 8,7 Hz); δ 6,95 (t, 2H, J = 8,7 Hz); δ 6,74 (široké d, 1H, J = 8,5 Hz); δ 4,85 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2 Hz); δ 0,86 -
1,87 (m, 13H); El MS (M+ = 349,9);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2,3-difluorbenzamid (sloučenina
54) ; 1H NMR (CDCI3): δ 8,04 (dd, 1H, J = 15,3, 8,7 Hz); δ 7,55 (široké s, 1H); 5 6,847,07 (m, 3H); δ 4,74 (dd, 1H, J = 16,6, 7,9 Hz); δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 5,9 Hz); δ 0,82 - 1,89 (m, 13H); El MS (M+ = 349,9);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2,5-difluorbenzamid (sloučenina
55) ; 1H NMR (CDCI3): δ 7,69 (m, 1H); δ 7,37 (široké s, 1H); δ 7,08 - 7,27 (m, 3H); δ
4,71 (dd, 1H, J = 15,1, 6,1 Hz); 5 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 6,2 Hz); δ 0,84-1,90 (m, 13H); El MS (M+ = 350,1);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2,4-difluorbenzamid (sloučenina
56) ; 1H NMR (CDCI3): δ 7,80 (široké s, 1Η);δ7,65 (t, 1H); δ 7,14 - 7,36 (m, 3H); δ
4,79 (dd, 1H, J = 14,9, 7,2 Hz); δ 4,15 (dd, 2H, J = 18,2, 5,9 Hz); δ 0,80 - 1,81 (m, 13H); El MS (M+ = 349,9);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3,4-dimethoxybenzamid (sloučenina 57); 1H NMR (CDCI3): δ 7,66 (široké s, 1H); δ 7,28 - 7,41 (m, 2H); δ 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz); δ 6,73 (široké d, 1H, J = 7,9 Hz); δ 4,71 (dd, 1H, J = 14,1,8,4
Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 17,3, 5,9 Hz); δ 3,91 (s, 6H); δ 0,81 - 1,88 (m, 13H); El MS (M+ = 374);
N-(1-kyanrnethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3,5-dimethoxybenzamid (sloučenina 58); 1H NMR (CDCl3): δ 7,41 (široké s, 1H); δ 6,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz); δ
6,59 (t, 2H, J = 2,2 Hz); 4,67 (dd, 1H, J = 16,8, 3,0 Hz); δ 4,12 (dd, 2H, J = 17,3, 5,7 Hz); δ 3,81 (s, 6H); δ 0,82 - 1,88 (m, 13H); El MS (M+ = 374);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-thiazol-5-ylethyl)benzamid (sloučenina 59); 1H NMR (CDCI3): δ 8,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz); δ 7,72 (široké s, 1H); δ 7,38 - 7,67 (m, 4H); δ 7,13 (t, 2H, J = 8,0 Hz); δ 4,96 (dd, 1H, J = 12,3, 5,9 Hz); δ 4,02 (t, 2H, J = 10,5 Hz); δ 3,48 (dd, 2H, J = 15,7, 5,4 Hz);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-thien-2-ylethyl)benzamid (sloučenina 60); 1H NMR (CDCI3): δ 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz); δ 7,39 - 7,55 (m, 4H); δ 7,14 (d, 1H, J =
11,2 Hz); δ 6,85-6,96 (m, 3H); 6 4,94 (dd, 1H, J = 14,6, 6,9 Hz); δ 4,09 (m, 2H); δ
3,41 (t, 2H, J = 6,2 Hz); El MS (M+ = 313,8);
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 61); Protonové NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,79 (d, J = 7 Hz, 2H); δ 7,67 (bt, 1H); δ 7,44 (m, 3H); δ 6,75 (bd, 1H); δ 4,74 (m, 1H); δ 4,10 (m, 2H); δ 1,50- 1,88 (m, 8H); δ 0,83 - 1,44 (m, 5H). MS (elektronové rozprašování): mH+ 313,9 (100 %); a
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-trifluormethylsulfonylaminopropionamid (Sloučenina 62).
Příklad 3 terc-Butyl 5-amino-1S-kyanmethylkarbamoylpentylkarbamát (sloučenina 63)
Na roztok obsahující benzyl 5S-terc-butoxykarbonylamino-5-kyanmethylkarbamoylpentylkarbanát (77 mg, 184 mmol) připravený jako v příkladu 1 v ethanolu (2 ml) se působí mravenčanem amonným (116 mg, 1,84 mmol) a 10% hmotn, palladiem na uhlí (77 mg). Směs se 15 hodin míchá a poté se filtruje přes Celit. Filtrační koláč se promyje ethanolem a spojené filtráty se koncentrují na rotačním odpařováku a tak se získá terc-butyl 5-amino-1S-kyanmethylkarbamoylpentylkarbamát (61 mg, 184 mmol) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6): δ
1,42 (m, 17 H); δ 2,63 (m, 2H); δ 3,09 (m, 2H); ES-MS m/z 323 (MK+).
Příklad 4
Kyselina N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)izoftalová (sloučenina 64)
Na roztok obsahující benzyl N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexyethyl)izoftalamát (82,4 mg, 184 pmol, 1,0 ekv.), připravený v příkladu 2 v ethanolu (2 ml) se působí mravenčanem amonným (116 mg, 1,84 mmol, 10,0 ekv.) a 10% hmotn. palladiem na uhlí (82,4 mg). Směs se míchá 15 hodin a filtruje se přes Celit. Filtrační koláč se promyje ethanolem a spojené filtráty se koncentrují na rotační odpařovačce a tak se získá N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)tereftalamová kyselina (61 mg, 170,7 pmol) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (MeOH-d4): δ 0,96 (m, 2H); δ
1,26 (m, 2H); δ 1,76 (m, 5H); δ 3,23 (d, 1H, J = 8 Hz); δ 3,72 (t, 1H, J = 7 Hz); δ 4,50 (m, 1H); δ 7,50 (m, 1H); δ 7,97 (m, 1H); δ 8,13 (m, 1H); δ 8,46 (m, 1H); ES-MS m/z 359 (MD+).
Stejně jako v příkladě 4 vznikají následující sloučeniny vzorce I:
Kyselina N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)teleftalamová (sloučenina 65); 1H NMR (MeOH-d4): δ 0,96 (m, 2H); δ 1,32 (m, 5H); δ 1,81 (m, 6H); δ 3,12 (m, 2H); δ 4,92 (m, 1H); δ 7,87 (m, 2H); δ 8,02 (m, 2H); ES-MS m/z 359 (MD+);
N-[1 -kyanmethylkarbamoyl-2-(2,6-dichlorfenyl)ethyl]benzamid (sloučenina 66); 1H NMR: δ 3,45 (m, 1Η);δ3,56 (m, 1H); δ 4,13 (m, 2H); δ 5,03 (m, 1H); δ 7,30 (m, 5H); δ 7,63 (m, 3H); ES-MS m/z 376 (MH+); a kyselina N-(1 -kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)ftalamová (sloučenina
67) ; 1H NMR MeOH-d4): δ 0,94 (d, 2H, J = 7 Hz); δ 0,97 (d, 2H, J = 7 Hz); δ 1,28 (d, 2H, J = 7 Hz); δ 1,47 (m, 1H); δ 1,73 (m, 6H); δ 3,09 (t, 1H, J = 6 Hz); δ 3,29 (m, 1H); δ 4,45 (dd, 1H, J = 11,5 Hz); δ 7,36 (m, 1H); δ 7,58 (m, 2H); δ 7,72 (m, 1H); ES-MS m/z 359 (MD+).
Příklad 5
N-(1S-Kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)morfolin-4-karboxamid (sloučenina
68)
Směs 2S-amino-3-cyklohexylpropionátu lithného (260 pmol, 1,0 ekv.) získaného stejně jako v referenčním příkladu 1, EDC (286 pmol, 1,1 ekv.), HOBt (312 pmol, 1,2 ekv.) a triethylaminu (911 pmol, 3,5 eq) v suchém dichlormethanu (1 ml) se 5 minut míchá v atmosféře dusíku a poté se na ní působí hydrochloridem aminoacetonitrilu (520 pmol, 2,0 ekv.). Směs se 15 hodin míchá a poté se zředí ethylacetátem (1 ml). Roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2x1 ml), nasyceným NaHCO3 (1 ml) a nasyceným NaCI (1 ml), suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se na rotačním odpařovači a tak se získá N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl) morfolin-4-karboxamid. 1H NMR (CDCb): 0,95 (m, 2H); 1,23 (m, 4H); 1,62 (m, 7H);
3,35 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 4,05 (dd, 2H, J = 16,6 Hz); 4,17 (dd, 2H, J = 18,6 Hz);
4,27 (m, 1H); 5,01 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,93 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 323 (MH+).
Stejně jako v příkladě 5 vznikají následující sloučeniny vzorce I:
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)piperidin-1-karboxamid (sloučenina 69); 1H NMR 0,95 (CDCI3) (m, 2H); 1,24 (m, 6H); 1,60 (m, 11H); 3,54 (m, 4H); 4,11 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,75 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,88 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 321 (MH+);
terc-butyl 4-( 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl-2-cyklohexylethylkarbamoyl)piperazin-1-karboxylát (sloučenina 70); 1H NMR (CDCh) 0,89 (m, 2H); 1,23 (m, 4H); 1,44 (s, 9H); 1,66 (m, 7H); 3,36 (s, 4H); 3,40 (s, 4H); 4,03 (dd, 1H, J = 18,5 Hz); 4,14 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,38 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); 5,32 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,21 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 422 (MH+);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-benzylpiperazin-1-karboxamid (sloučenina 71); 1H NMR (CDCI3) 0,96 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H); 2,44 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,37 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,52 (s, 2H); 4,06 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,15 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,32 (m, 1H); 7,30 (m, 5H); 7,72 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 412 (MH+);
3-methoxybenzyl 1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamová kyselina (sloučenina 72); 1H NMR 0,96 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H); 3,78 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 5,11 (m, 2H); 6,89 (m, 3H); 7,32 (m, 1H); ES-MS m/z 374 (MH+);
ethyl 4-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamoyl)piperazin-1 -karboxylát (sloučenina 73); a
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexyethyl)-4-fur-2-ylkarbonylpiperazin-1-karboxamid (sloučenina 74).
Příklad 6
N-Kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-fenethylureido)propionamid (sloučenina 75)
Na roztok terc-butyl 1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamátu (103 mmol, 1 ekv.), který se získá jako v příkladu 1, v diethyletheru (323 ml) se 12 hodin působí monohydrátem kyseliny toluensírové (206 mmol, 2,0 ekv., který se třikrát azeotropuje 2-propanolem na rotačním odpařovači, dokud se neutvoří bílá pevná látka). Kapalina nad sedlinou se dekantuje a pevná látka se rozsáhle promyje diethyletherem dokud se neutvoří prášek. Část výsledné kyselé soli (789 pmol, 1 ekv.) se suspenduje v suchém acetonitrilu (1 ml) a poté se na ní 12 hodin působí fenethylizokyanátem (789 pmol, 1,0 ekv.) a 4-methylmorfolinem (789 pmol, 1 ekv.). Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se 2 hodiny míchá se 100 mg Argonaut PS-trisaminovou pryskyřicí (345 pmol, 0,4 ekv.). Směs se filtruje, zředí se ethylacetátem (1 ml), promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a nasyceným roztokem NaCI, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se a tak se získá N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-fenethylureido)propionamid.
Stejně jako v příkladě 6 vzniká N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-izopropylureido)propionamid (sloučenina 76).
podle postupů analogických k postupům popsaným shora se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:
N-[1 S-kyanmethylkarbamoyl-3-fenylpropyl]benzamid (sloučenina 77);
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-hydroxyfenylethyl)]benzamid (sloučenina
78) ;
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-hydroxybenzamid (sloučenina
79) ; NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,39 (d, J = 8,5 H3, 1H); 7,26 (m, 3H); 6,96 (m, 1H);
4,64 (m, 1H); 4,14 (dd, J = 4,2 a 17,3 H3, 2H); 3,30 (m, 2H); 1,71 (m, 7H); 1,68-0,80 (m, 6H); MS = 329,85 M+ = 329,40;
-benzyl-5-benzyloxy-N-(1 -kyanmethylkarbamoyl-2-fenylethyl)-2-methyl-1 H-indol-3-karboxamid (sloučenina 80); MS: (m/z [mH+]) 557,0;
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-fenylethyl)-1-furan-2-ylmethyl-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-karboxamid (sloučenina 81); MS: (m/z [mH+]) 470,6;
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-2-methylpropyl)-5-ethoxy-1-furan-2-ylmethyl-2-methyl-1H-indol-3-karboxamid (sloučenina 82); MS: (m/z [mH+]) 436,9;
-benzo[1,3]dioxol-4-ylmethyl-N-(2-benzylsulfanyl-1 -kyanmethylkarbamoylethyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-karboxamid (sloučenina 83); MS: (m/z [mH+]) 570,8;
benzyl 5-(1 -benzo[1,3]dioxol-4-ylmethyl-5-benzyloxy-2-methyl-1 H-indol-3-yIkarbonylamino)-5-kyanmethylkarbamoylpentylkarbamát (sloučenina 84); MS: (m/z [mH+]) 716,0;
benzyl 5-(1 -benzyl-5-benzyloxy-2-methyl-1 H-indol-3-ylkarbonylamino)-5-kyanmethylkarbamoylpentylkarbamát (sloučenina 85); MS: (m/z [mH+]) 672,4;
benzyl 5-kyanmethylkarbamoyl-5-(1-furan-2-ylmethyl-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-ylkarbonylamino)pentylkarbamát (sloučenina 86); MS: (m/z [mH+]) 586,8;
N-(1-kyanmethylkarbamoylpent-3-enyl)benzamid (sloučenina 87); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,67 (t, J = 6H3, 1H); 8,53 (d, J = 8,5H3, 1H); 7,86 (m, 2H); 7,50 (m, 3H); 5,3 - 5,7 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,12 (d, J = 6H3, 2H); 2,3 - 2,6 (m, 2H); 1,57 (d, J = 6,9H3, 3H); MS = 271,8 M+ = 271,32;
N-(1-kyanmethylkarbamoylpent-4-enyl)benzamid (sloučenina 88); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,66 (m, 1H); 8,57 (d, J = 8,2H3, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,47 (m, 3H);
5,80 (m, 1H); 4,9 - 5,05 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 4,11 (d, J = 2,5H3, 2H); 2,1 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); MS = 271,8 M+ = 271,32;
N-(1-kyanmethylkarbamoylbutyl)benzamid (sloučenina 89); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,66 (t, J = 5,8H3, 1H); 8,53 (d, J = 8,8H3, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,46 (m, 3H); 4,41 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 0,87 (t, J = 8H3, 3H); MS = 259,8 M+ = 259,31;
N-(1-kyanmethylkarbamoylpent-4-ynyl)benzamid (sloučenina 90); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,67 (t, 1H); 8,61 (d, J = 8,5H3, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,50 (m, 3H); 4,5 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 2,83 (t, J = 2,5H3, 1H); 2,25 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); MS = 269,8 M+ = 269,30;
2-chlor-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina
91) ;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-jodbenzamid (sloučenina
92) ; 1H NMR (CDCI3): 7,68 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,34 (m, 4H); 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H);
4,78 (m, 1H); 4,13 (d, J = 12 Hz, 2H); 2,0 - 0,8 (m, 13H); MS m/e 439,9;
2-brom-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina
93) ; 1H NMR (CDCI3): 7,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 3,12 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 2,1, 12 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,79 (m, 1H); 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 2,0 - 0,8 (m, 13H); MS m/e 393,7;
N-(1S-kyanmethylkarbamoylhexyl)benzamid (sloučenina 94); 1H NMR (DMSO): 8,65 (t, J = 3 Hz, 1H); 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 4,4 (m, 1H); 4,13 (d, J = 5 Hz, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,3 (m, 6H); 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: m/e = 287,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-4-fenylbutyl)benzamid (sloučenina 95); 1H NMR (DMSO): 8,67 (t, J = 7 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 5H); 4,45 (m, 1H); 4,11 (d, J = 5 Hz, 2H); 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,7 (m, 4H); MS: m/e = 335,9;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-methoxybenzamid (sloučenina 96);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid (sloučenina 97);
benzyl 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 98);
izobutyl 1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 99); cyklohexylmethyl 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamová kyselina (sloučenina 100);
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-3-cyklohexylpropyl)benzamid (sloučenina 101); 1H NMR (DMSO): 8,66 (m, 1H); 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 4,37 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 1,9-0,08 (m, 15H); MS: m/e = 328,3;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-trifluormethoxybenzamid (sloučenina 102); 1H NMR (CDCI3): 7,90 (dd, J = 3,10 Hz, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,535 (m, 1H); 7,395 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,2 (dd, J = 6,17 Hz, 1H); 4,1 (dd, J = 6,17 Hz, 1H); 0,8-1,8 (m, 13H); MS: m/e = 397,9;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-trifluormethoxybenzamid (sloučenina 103); 1H NMR (CDCI3): 7,68 (m, 2H); 7,44 (m, 3H); 7,03 (t, J = 6,6 Hz, 1H); 4,73 (m, 1H);4,38 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 0,8- 1,8 (m, 11H); MS: m/e = 397,9;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-jodbenzamid (sloučenina
104) ; 1H NMR (CDCI3): 8,1 (t, J = 2,8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,70 (d, J =
7,7 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 17,5 Hz, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,44 (d, J = 12 Hz, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,21 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 1H); 4,1 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 1H); 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 440,0;
3-chlor-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina
105) ; 1H NMR (CDCI3): 7,5 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,63 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 1H);6,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 348,0;
2-methoxyethyl 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 106);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)cyklohexankarboxamid (sloučenina 107);
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]propionamid (sloučenina 108); 1H NMR (CDCI3): 7,83 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 12 Hz, 2H); 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,78 (s, J = 0 Hz, 3H); 0,8-1,8 (m, 13H); MS: m/e = 358,0;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-methylsulfanylbenzamid (sloučenina 109); 1H NMR: (CDCI3) 8,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 1 Hz, J = 7,9 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H);
6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,88 (m, 1H); 4,16 (dd, J = 5,7 Hz, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,7 Hz, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,85 - 0,80 (m, 13H); MS: (M++1)360;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3,4-difluorbenzamid (sloučenina 110); 1H NMR (CDCI3): 7,5 (t, J = 5,1 Hz, 1H); 5,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
4,49 (m, 1H); 4,18 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,11 (d, J=6Hz, 1H); 2,12-0,8 (m, 24H); MS: m/e = 320,0;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-methoxybenzamid (sloučenina 111); 1H NMR: (CDCI3) 7,63 (m, 1H); 7,37 - 7,28 (m, 3H); 7,06 (m, 1H);
6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,20 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 4,07 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M++1)344;
4-brom-N-(1S-'kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 112); 1H NMR: (CDCI3) 7,65-7,57 (m, 4H); 7,10 (m, 1H); 6,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
4,67 (m, 1H); 4,21 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 1,85-0,82 (m, 13H);. MS: (M++1) 392/394;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)piperazin-1-karboxamid (sloučenina 113);
benzyl 4-(2-benzoylamino-2S-kyanmethylkarbamoylethyl)piperidin-1-karboxylát (sloučenina 114);
3-brom-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina
115) ; 1H NMR: (CD3OD) 8,05 (s, 1H); 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 4,67 (dd, J = 6,9 Hz, J = 8,7 Hz, 1H); 4,19 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 4,11 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 1,85 - 0,82 (m, 13H); MS: (M++1) 392/394;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-methylbenzamid (sloučenina
116) ; 1H NMR (DMSO): 7,64 (t, 1H); 7,25 (m, 4H); 6,43 (d, J = 12 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,13 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 327,8;
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)pentanamid (sloučenina 117); 1H NMR (CDCI3): 8,11 (t, 1H); 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 2,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 1,8 - 0,8 (m, 20H); MS m/e 293,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-2-methylbenzamid (sloučenina 118); 1H NMR (CDCI3): 7,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 7,23 (m, 4H); 6,50 (t, J = 3 Hz, 1H);
4,76 (m, 1H); 4,05 (s, J = 18 Hz, 1H); 2,38 (d, 3H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 328;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)thiofen-3-karboxamid (sloučenina 119); 1H NMR (CDCI3): 8,1 (m, 2H); 7,32 (m, t, 2H); 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,05 (dd, J = 6,17 Hz, 2H); 2,0 - 0,8 (m, 13H); MS m/e 319,80;
2S-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-N-kyanmethyl-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 120); 1H NMR (CDCI3): 7,8 (t, 1H); 7,5-6,9 (m, 9H); 6,10 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 1,9-1,0 (m, 13H); MS m/e 434,97;
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-[2-(2-methoxyfenyl)acetylamino]propionamid (sloučenina 121); 1H NMR (CDCI3): 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,23 (m, 2H); 6,91 (m, 2H); 6,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,44 (m, 1H); 3,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H);
3,60 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,49 (d, J = 8 Hz, 1H); 1,8 - 0,5 (m, 13H); MS m/e 357,89;
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2-[2-(4-fenoxyfenyl)acetylamino]propionamid (sloučenina 122); 1H NMR (CDCI3): 7,55 (t, J = 3 Hz, 1H); 7,4 - 6,9 (m, 9H); 6,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,02 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,54 (s, 2H); 2,0 - 0,6 (m, 13H); MS m/e 419,94;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)izonikotinamid (sloučenina 123); 1H NMR (DMSO): 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 8,2 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 7,85 (d, J =
7,9 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 4,7 Hz, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H); 2,0 - 0,7 (m, 13H); MS m/e 314,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)thiofen-2-karboxamid (sloučenina 124); 1H NMR: (CDCI3) 8,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 1 Hz, J = 4 Hz, 1H); 7,48 (dd, J = 1 Hz, J = 5 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 5 Hz, J = 4 Hz, 1H); 4,82 (q, J = 7,5 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17 Hz, 1H); 1,80 - 0,84 (m, 13H); MS: (M++1) 319,8;
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-piperidin-4-ylethyl)benzamid (sloučenina 125);
N-[1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1 -formyl-1 H-indol-3-yl)ethyl]benzamid (sloučenina 126);
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1 -formyl-1 H-indol-3-yl)ethyl]-4-fluorbenzamid (sloučenina 127);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)nikotinamid (sloučenina 128); 1H NMR (CDCI3): 9,01 (d, J = 4 Hz, 1H); 8,72 (m, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,83 (t, J = 3 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 7,14 (m, 2H); 2,0 - 0,6 (m, 13H); MS m/e 314,88;
terc-butyl 3-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cykiohexylethylkarbamoyl)fenylkarbamát (sloučenina 129);
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1-formyl-1 H-indol-3-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid (sloučenina 130);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-1H-indol-5-karboxamid (sloučenina 131); 1H NMR (CDCI3): 11,32 (s, 1H); 8,64 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,68 (dd, J = 3,10 Hz, 1H); 7,42 (m, 1H); 6,54 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 352,86;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-methylsulfanylbenzamid (sloučenina 132);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-fluorbenzamid (sloučenina 133); 1H NMR (CDCI3): 7,18 - 7,79 (m, 1H); 4,70 (dd, J = 13,3, 7,2 Hz,
1H); 4,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 4,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,03 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H); 2,84 (J = 14,1, 7,2 Hz, 1H); MS: m/e = 371,88;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-fluorbenzamid (sloučenina 134); 1H NMR (CDCI3): 7,74 (m, 2H); 7,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,29 (m, 4H); 7,09 (m, 4H); 4,72 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H); 4,11 (m, 2H); 3,77 (s, 5H); 3,02 (dd, J = 13,8, 6,2 Hz, 1H); 2,83 (dd, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H); MS: m/e '371,79;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-methoxybenzylsulfinyl)ethyl]benzamid (sloučenina 135); 1H NMR (DMSO): 8,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,87 (d, J = 6 Hz, 1H);
7,87 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,24 (d, J = 10 Hz, 2H); 6,93 (d, J = 10 Hz, 2H); 6,93 (d, J = 10 Hz, 2H); 4,80 (dd, J = 4,12 Hz, 1H); 4,14 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,13 (s, 2H); 3,99 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,16 (dd, J = 12,14 Hz, 1H); 3,07 (dd, J =
14,4 Hz, 1H); MS: m/e = 400,00;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-methylbenzamid (sloučenina
136) ; 1H NMR (DMSO): 7,7 (t, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,65 (d, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,2 (dd, 1H); 4,03 (dd, 1H); 2,4 (5,3H); 2 - 0,8 (m, 13H); MS: m/e 328,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-fenoxybenzamid (sloučenina
137) ; 1H NMR (CDCI3): 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,75 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H); 7,6 -
6,9 (m, 9H); 4,84 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 405,93;
3-benzoyl-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 138); 1H NMR (CDCI3): 8,19 (t, J = 3 Hz, 1H); 8,0 (m, 1H); 7,89 (d, J =
8,8 Hz, 1H); 7,76 - 7,4 (m, 5H); 6,88 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,19 (dd, J = 6, 6,3 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 6, 6,3 Hz, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 417,95;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)thiofen-3-karboxamid (sloučenina 139);
3-acetyl-N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 140); 1H NMR: (CDCI3) 8,33 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 8,08 (dt, J = 1,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H);
7,99 (dt, J = 1,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H);
6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,23 - 4,05 (m, 2H); 2,63 (s, 3H); 1,90 - 0,84 (m, 13H); MS: (M++1) 355,8;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-methoxybenzamid (sloučenina 141); 1H NMR (CDCI3): 7,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,70 (dt, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H); 7,20 - 7,32 (m, J = 5H); 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,89 (dt, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H);
4,82 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H); 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 2H); 3,00 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); MS: m/e = 383,80;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)furan-2-karboxamid (sloučenina 142); 1H NMR (CDCI3): 7,49 (m, 1H); 7,24-7,39 (m, 5H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (m, J = 2H); 6,53 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 5,9, 1,2 Hz, 2H); 3,79 (dd, J = 16,1, 13,6 Hz, 2H); 3,03 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 14,3 Hz, 1H); MS: m/e = 343,84;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)furan-3-karboxamid (sloučenina 143); 1H NMR: 8,33 (t, J = 5,45 Hz, 1H); 7,16 - 7,28 (m, 5H); 5,41 (d, J =
7,2 Hz, 1H); 4,52 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); 4,06 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,68 (s, 2H);
3,10 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,80 (m = 1H); MS (320,74);
N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)-2-methoxybenzamid (sloučenina 144); 1H NMR (CDCI3): 8,75 (D, J = 6,9 Hz, 1H); 8,14 (DDJ = 2,0, 7,9 Hz, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,20 - 7,35 (m, 6H); 7,12 (m, 1H); 4,78 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H); 4,19 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H); 4,07 (dd, J = 13,5, 5,4 Hz, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,80 (d, J = 3,2 Hz, 2H); 3,08 (dd, J = 14,0, 3,7 Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H); MS: m/e = 383,93;
N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-methoxybenzamid (sloučenina 145); 1H NMR (CDCI3): 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,16 - 7,36 (m, 8H); 7,05 (m, 1H); 4,80 (m, 1H); 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,77 (s, 2H); 2,98 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H); MS: m/e = 383,77;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)morfolin-4-karboxamid (sloučenina 146); 1H NMR (CDCI3): 7,45 (m, 1H); 7,23 (m, 5H); 5,28 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,16 (dd, J = 17,6, 5,9 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H); 3,74 (s, 2H);
3,67 (t, J = 4,9 Hz, 4H); 3,31 (m, 4H); 3,00 (dd, J = 14,1, 6,4 Hz, 1H); 2,77 (d, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H); MS: (362,86);
6-amino-N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)nikotinamid (sloučenina 147); 1H NMR (CDCI3): 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H); 7,18-7,30 (m, 5H); 6,46 (dd, J = 9,4, 0,7 Hz, 1H); 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 4,08 (s, 2H); 3,70 (s, 2H); 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 369,4474;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-pyrid-3-ylakrylamid (sloučenina 148); 1H NMR (CDCI3): 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,54 (J = 4,7, 1,5 Hz, 1H); 7,82 (dt, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,18-7,38 (m, 6H);
6,48 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 4,61 (m, H); 4,10 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 380,4706;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)naftalen-2-karboxamid (sloučenina 149); 1H NMR (CDCI3): 8,28 (m, 1H); 7,90 (m, 3H); 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,17 - 7,38 (m, 6H); 7,13 (J = 7,2 Hz, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 3,81 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H); 2,88 (dd, J = 14,1,
7.2 Hz, 1H); MS (403,92);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzofuran-2-karboxarnid (sloučenina 150); 1H NMR (DMSO): 7,66 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H); 7,16 - 7,54 (m, 9H); 4,74 (m, 1H); 4,15 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,80 (dd, J = 15,3, 13,6 Hz, 2H); 3,07 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H); 2,87 (dd, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H); MS (393,83);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)bifenyi-4-karboxamid (sloučenina 151); 1H NMR (CDCh): 7,81 (dt, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H); 7,66 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,26 - 7,49 (m, 7H); 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,14 (dd, J = 5,9,
1.2 Hz, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H); MS (429,99);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzo[1,3]dioxol-5-karboxamid (sloučenina 152); 1H NMR (CDCI3): 7,21 - 7,38 (m, 7H); 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,67 (dd, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 5,7, 1,6 Hz, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,03 (dd, J = 14,1,6,2 Hz, 1H); 2,82 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H); MS (397,82);
N-(2-terc-butylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 153); 1H NMR (DMSO): 8,77 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,69 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 4,58 (m, 1H); 4,13 (t, J = 3 Hz, 2H); 3,02 (dd, J = 6,14 Hz, 1H);
2,90 (dd, J = 10,14 Hz, 1H); 1,27 (s, 9H); MS: m/e = 319,80;
N-(1 R-kyanmethylkarbamoyl-3-fenylsulfanylpropyl)benzamid (sloučenina 154); 1H NMR (DMSO): 8,7 (m, 2H); 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,53 (m, 3H); 7,3 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 4,6 (q, J = 7 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,0 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); MS: m/e = 353,83;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-methylthiofen-2-karboxamid (sloučenina 155); 1H NMR (CDCI3): 7,75 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,19 (dd, J = 5,7 Hz, J = 5,7 Hz, J = 17,5 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 2,51 (s, 3H); 1,85-0,85 (m, 13H); MS: (M++1) 333,9;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-5-methylthiofen-2-karboxamid (sloučenina 156); 1H NMR: (CDCI3) 8,14 (t, J = 15,7 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H);
6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,72 (dd, J = 3,7 Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,17 (dd, J = 5,9 Hz,
J = 17 Hz, 1H);3,97 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H); 2,50 (s, 3H); 1,80-0,82 (m, 13H); MS: (M++1) 333,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-chlorthiofen-2-karboxamid (sloučenina 157); 1H NMR: (CDCI3) 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H);
7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,23 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,5 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 6 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M++1) 353,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karboxamid (sloučenina 158); 1H NMR: (CDCI3) 7,90 - 7,78 (m, 3H); 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,51 -7,42 (m, 2H); 4,86 (q, J = 8 Hz, 1H); 4,28 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H); 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M++1) 403,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-5-chlorthiofen-2-karboxamid (sloučenina 159); 1H NMR: (CDCI3) 8,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 4 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,70 (q, J = 7,7 Hz, 1H); 4,14 (dd, J =
5,7 Hz, J = 17 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H); 1,80 - 0,84 (m, 13H); MS: (M++1) 353,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-bromthiofen-2-karboxamid (sloučenina 160); 1H NMR (CDCI3): 7,55 - 7,39 (m, 3H); 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H);
4,68 (m, 1H); 4,25 (dt, 1H); 4,08 (dt, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 399,74;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-5-bromthiofen-2-karboxamid (sloučenina 161); 1H NMR (CDCI3): 8,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H);
7,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 4,70 (dd, J = 7,2, 18,7 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 5,7, 17,8 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,7, 17,8, 1H); 1,5- 1,8 (m, 7H); 0,8-1,50 (m, 6H); MS: m/e (+1)399,83;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzo[b]thiofen-2-karboxamid (sloučenina 162); NMR (MeOH): 8,06 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 4,64 (dd, J = 6,7, 8,7 Hz, 1H); 4,21 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 1,61 - 1,90 (m, 8H); 0,89-1,55 (m, 4H); MS: m/e = 369,78;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-ethoxybenzamid (sloučenina 163); 1H NMR (MeOH): 8,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,3-7,43 (m, 3H); 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,64 (dd, J = 7,7, 19,2 Hz, 2H); 4,15 (d, J = 4,2 Hz, 2H); 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 1,35 (t, J = 7,0, 3H); 0,9 - 1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
terc-butyl 3-(1S-kyanmethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenylkarbamát (sloučenina 164);
terc-butyl 3-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethylkarbamoyl)fenylkarbamát (sloučenina 165);
N-(1-kyanmethylkarbamoyl-3-fenoxypropyl)benzamid (sloučenina 166); 1H NMR (DMSO): 8,71 (m, 2H); 7,90 (d, J = 14 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 4,65 (m, 1H); 4,14 (d, J = 6 Hz, 2H); 4,04 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); MS: m/e = 337,84;
terc-butyl 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-nitrofenyl)ethylkarbamát (sloučenina 167);
N-(1-kyanmethlkarbamoyl-5-fluorpentyl)benzamid (sloučenina 168); 1H NMR (DMSO): 8,69 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 4,42 (dt, J = 52,6 Hz, 2H); 4,43 (m, 1H); 4,13 (s, 2H); 1,83 - 1,3 (m, 6H); MS: m/ = 291,84;
terc-butyl 3-(1S-kyanmethylkarbamoylpentylkarbamoyl)fenylkarbamát (sloučenina 169);
terc-butyl 3-kyanmethylkarbamoylmethylkarbamoylfenylkarbamát (sloučenina 170);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)chinolin-3-karboxamid (sloučenina 171); 1H NMR (DMSO): 9,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,83 (td, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H); 7,63 (td, J =6,9, 1,2 Hz, 1H); 7,17-7,42 (m, 5H); 4,77 (dd, J = 11,8, 7,2 Hz, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H); 2,90 (dd, J = 14,0 7,4 Hz, 1H); MS (404,77);
terc-butyl 3-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamoylbenzyl)karbamát (sloučenina 172); 1H NMR (CDCI3): 8,15 (bt, J = 5,45 Hz, 1H); 7,63 (d, J =
8,1 Hz, 2H); 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 5,18 (s, 1H); 4,81 (dd, J = 8,4, 18,8 Hz, 1H);
4,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 4,15 (dd, J = 5,9, 17,1 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 5,9, 17,1 Hz, 1H); 1,45 (s, 9H); 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
3-acetylamino-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 173); 1H NMR (CDCI3): 8,43 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,94 (3, J = 7,92 Hz, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,83 (dd, J = 7,4, 15,3 Hz, 1H); 4,23 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H); 2,14 (s, 3H); 0,95 - 1,90 (m, 13H); MS: m/e = 370,85;
2S-[2-(4-butoxyfenyl)acetylamino]-N-kyanmethyl-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 174); NMR (MeOH): 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
4,38 (dd, J = 5,9, 9,4 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 2,2 Hz, 2H); 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,60 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 3,46 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 1,40-1,78 (m, 4H); 1,05-1,3 (m, 3H); 0,95 (t, J é 7,4 Hz, 3H); MS: m/e = 399,95;
N-N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-nitrofenyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 175);
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-naft-2-ylureido)propionamid (sloučenina 176);
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-hexylureido)propionamid (sloučenina 177); 2S-(3-alylrueido)-N-kyanmethyl-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 178);
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-[3-(2,2,4-trimethylpentyl)ureido]propionamid (sloučenina 179);
N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)chinolín-2-karboxamíd (sloučenina 180); 1H NMR (CDCI3): 8,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,22 (m, 3H); 7,89 (m, 1H); 7,81 (td, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H); 7,66 (td, J = 6,9, 1,0 Hz, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,14 - 7,32 (m, 3H); 4,77 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,11 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H); 3,00 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H); MS (404,8);
3-benzylsulfanyl-N-kyanmethyl-2R-(3,3-dimethylureido)propionamid (sloučenina 181);
3-benzoyl-N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 182); 1H NMR (CDCI3): 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 7,96 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,23 - 7,37 (m, 5H); 6,99 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz, 2H); 3,80 (d, J = 2,5 Hz, 2H); 3,09 (dd, J = 14,1,
6,9 Hz, 2H, 2H); 2,81 (dd, J = 14,1, 7,7 Hz, 1H); MS (457,81);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxamid (sloučenina 183); 1H NMR (CDCI3): 8,55 (d, J = 4,95 Hz, 1H); 8,05 (5, J =
5,4 Hz, 1H); 7,67 - 7,73 (m, 2H); 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H);
7,21 (m, 1H); 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,77 (dd, J = 8,4, 14,3 Hz, 1H); 4,21 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H); 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 396,8;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-methoxythiofen-3-karboxamid (sloučenina 184); 1H NMR (CDCI3): 8,04 (d, J = 3,7 Hz, 2H); 7,74 (d, J = 7,4
Hz, 1H); 6,35 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 4,68 (dd, J = 8,4, 13,9 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 6,2,
17,3 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 6,2, 17,13 Hz, 1H); 3,91 (s, 3H); 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e = 349,78;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-(3-methylbenzoyl)aminobenzamid (sloučenina 185); 1H NMR (CDCI3): 8,47 (s, 1H); 8,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,2 - 7,48 (m, 4H); 4,84 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H); 4,26 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H); 2,35 (s, 3H); 0,8 - 1,9 (m, 14H); MS: m/e = 446,90;
2S-(3-fenylsulfonylureido)-N-kyanmethyl-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 186);
4-benzoyl-N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 187); 1H NMR (CDCI3): 8,348 (1H); 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,95 (d, J =
6,2 Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,14 - 7,54 (m, 7H); 4,73 (m, 1H); 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H);
3,80 (m, 2H); 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H); 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H); 2,64 (s, 3H); MS (459,86);
N-[2-(4-aminofenyl)-1S-kyanmethylkarbamoylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 188);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)nikotinamid (sloučenina
189);
N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)izonikotinamid (sloučenina
190);
2S-(3-terc-butylureido)-N-kyanmethyl-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina
191);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-methylpentanamid (sloučenina 192); 1H NMR (CDCI3): 8,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
4,60 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,7, 14,8 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 5,7, 14,8 Hz, 1H); 2,20 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 0,85 (d, J = 6,5, 6H); 1,1 -1,8(m, 16H); MS: m/e (+1) 307,92;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)cyklopent-1-enkarboxamid (sloučenina 193); 1H NMR (CDCI3): 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 6,49 (m, 1H); 6,08 (d, J =
7,9 Hz, 1H); 4,58 (dd, J = 8,4 14,6 Hz, 1H); 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H); 2,52 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,68 (m, 8H); 0,8-1,4 (m, 5H); MS: m/e (+1) 303,82;
terc-buty 12-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethylkarbamát (sloučenina 194);
N-( 1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol-4-karboxamid (sloučenina 195); 1H NMR (DMSO): 8,10 (s, 1H); 7,60 (m, 4H); 4,62 (m, 1H); 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 0,8 - 1,90 (m, 13H); MS: m/e (+1) 303,79;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)cyklopentankarboxamid (sloučenina 196); 1H NMR (DMSO): 7,88 (t, J = 5,45 Hz, 1H); 6,15 (d, J = 8,17 Hz, 1H); 4,55 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H); 4,16 (dd, J é 5,7, 17,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,7,
17,3 Hz, 1H); 2,65 (m, 1H); 0,8-1,95 (m, 21H); MS: m/e (+1) 305,91;
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)cyklohex-1-enkarboxamid (sloučenina 197); 1H NMR (DMSO): 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 6,69 (m, 1H); 6,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 4,56 (dd, J = 8,7, 14,1 Hz, 1H); 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H); 2,19 (m, 4H); 1,48-1,85 (m, 13H); 0,8- 1,4 (m, 4H); MS: m/e (+1) 317,86;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-5-methylsulfanylthiofen-2-karboxamid (sloučenina 198); 1H NMR (CDCI3): 8,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,9 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 4,73 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H); 2,55 (s, 3H); 1,75 (m, 8H); 0,8-1,5 (m, 6H); MS: m/e (+1) 365,77;
N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)izobutyramid (sloučenina 199); 1H NMR (CDCI3): 7,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,55 (dd, J = 8,7,
14,6 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 5,7, 15,6 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,7, 15,6 Hz, 1H); 2,40 (m, 1H); 1,57-1,80 (m, 8H); 0,8 - 1,40 (m, 11H); MS: m/e (+1) 279,89;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)furan-2-karboxamid (sloučenina 200); 1H NMR (CDCI3): 7,45 (m, 2H); 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,51 (m, 2H); 4,66 (dd, J = 8,9, 14,1 Hz, 1H); 4,20 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6, 1H); 1,5-1,9 (m, 7H); 0,8-1,40 (m, 6H); MS: m/e (+1)303,83;
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-cyklohexylureido)propionamid (sloučenina 201);
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2S-(3-fenylureido)propionamid (sloučenina 202);
3-acetylamino-N-(1 S-kyanmethylkarbamoylpentyl)benzamid (sloučenina 203);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)furan-3-karboxamid (sloučenina 204); 1H NMR (CDCI3): 8,5 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,8 (d, J = 6
Hz, 1H); 7,4 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 6,6 Hz, 1H); 3,95 (dd, J = 6,6 Hz, 1H); 2,0 - 0,8 (m, 13H); MS: m/e = 303,70;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-6-hydroxynikotinamid (sloučenina 205); 1H NMR (DMSO): 12,1 (s, 1H); 8,8 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 8,4 (d, J =
7,5 Hz, 1H); 8,1 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,9 (dd, J = 3,10 Hz, 1H); 6,43 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,5-4,2 (m, 1H); 4,18 (d, J = 6 Hz, 1H); 1,8- 0,8 (m, 13H); MS: m/= 330,82;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzofuran-2-karboxamid (sloučenina 206); 1H NMR (CDCI3): 7,95 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,8 - 7,2 (m, 6H); 4,95 (m, 1H); 4,30 (dd, J = 6,6 Hz, 1H); 4,10 (dd, J = 6,6 Hz, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 303,70;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)chinolin-3-karboxamid (sloučenina 207); 1H NMR (DMSO): 9,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,0 (d, J = 6 Hz, 2H); 7,8 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,65 (t, J = 6 Hz, 1H); 4,2 (m, 2H); 2,0 - 0,8 (m, 15H); MS: m/e = 364,86;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-4-hydroxy-3-nitrobenzamid (sloučenina 208); 1H NMR (CDCI3): 10,7 (s, 1H); 8,3 (s, 2H); 7,9 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,1 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 2,2-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 374,83;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-nitrobenzamid (sloučenina
209) ; 1H NMR (DMSO): 8,8 - 8,2 (m, 4H); 8,1 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,5 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,45 (dd, J = 6,6, 1H); 4,25 (dd, J = 6,6, 1H); 2,0 - 0,8 (m, 13H); MS: m/e = 358,75;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-methylbutyramid (sloučenina
210) ; 1H NMR (CDCI3): 7,9 (t, J = 3,6 Hz, 1H); 6,3 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,1 (m, 2H); 2,3 - 0,8 (m, 22H); MS: m/e = 293,73;
N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)-1 H-indol-5-karboxamid (sloučenina 211); 1H NMR (CD3OD): 8,12 (s, 1H); 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,28 (m, 6H); 7,22 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,52 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,14 (s, 2H); 3,75 (s, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); MS (293,2);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-fenoxybenzamid (sloučenina 212); 1H NMR (CDCI3): 7,55 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,26 (m, 6H); 7,12 (m, 3H); 6,97 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,11 (d, J = 3,7 Hz, 2H); 3,72 (d, J = 3,7 Hz, 2H); 2,93 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); MS (446,4);
terc-butyl 3-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethylkarbamoyl)benzylkarbamát (sloučenina 213); 1H NMR (CDCI3): 7,69 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,28 (m, 4H); 7,12 (J = 7,2 Hz, 1H); 4,74 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 3,77 (s, 2H); 3,01 (dd, J = 14,4, 6,3 Hz, 1H); 2,85 (dd, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H); 1,45 (s, 9H); MS (483);
3-acetyl-N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 214); 1H NMR (CDCI3): 8,348 (1H); 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,95 (d, J =
6.2 Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,14-7,54 (m, 7H); 4,73 (m, 1H); 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H);
3,80 (m, 2H); 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H); 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H); 2,64 (s, 3H); MS (396,0);
3-(3-methylbenzoylamino-N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 215); 1H NMR (CDCI3): 8,12 (s, 1H); 7,95 (m, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,20 - 7,47 (m, 8H); 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,77 (s, 2H); 3,01 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 13,8,
6,8 Hz, 1H); 2,42 (s, 3H); MS: (487,4);
N-[(kyanmethylkarbamoyl)propoxy)methyl]benzamid (sloučenina 216); 1H NMR (DMSO): 9,25 (d, J = 10 Hz, 1H); 8,65 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H);
7,5 (m, 3H); 5,60 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 1,56 (h, J = 8 Hz, 2H); 0,88 (t, J = 8 Hz, 3H);
N-(3-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylpropyl)benzamid (sloučenina 217); 1H NMR (DMSO): 8,69 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,2 (m, 5H); 4,54 (m, 1H); 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,73 (s, 2H);
2,46 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); MS: m/e = 367,81;
N-[(kyanmethylkarbamoyl)(cyklohexyloxy)methyl]benzamid (sloučenina 218); 1H NMR (DMSO): 9,26 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,55 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,51 (m, 3H); 4,72 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 1,95 (m, 3H);
1.3 (m, 6H); MS: m/e = 315,8;
Kyselina N-(1 S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)jantarová (sloučenina 219); 1H NMR (CDCI3): 4,38 (m, 1H); 4,05 (s, 2H); 2,45 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 0,8 - 1,9 (m, 15H); MS: m/e (+1) 309,72;
3-[3-(2-chlor-6-methylfenyl)ureido]-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 220);
terc-butyl 4-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamoyl)fenylkarbamát (sloučenina 221);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-pyrid-4-ylethyl)benzamid (sloučenina 222); 1H NMR: (CDCI3) 8,36 (d, J = 6 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,47-7,32 (m, 4H); 7,14 (d, J = 6 Hz, 2H); 4,79 (m, 1H); 4,06 (d, J = 17 Hz, 1H); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H); 3,15 (dd, J = 6,6 Hz, J = 13,6 Hz, 1H); 3,01 (dd, J = 7,5 Hz, J = 14 Hz, 1H); MS: (M++1) 309;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-oxocyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 223); 1H NMR: (CDCI3) 7,93 (m, 1H); 7,81 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,59-7,44 (m, 3H); 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,23 - 4,08 (m, 2H); 2,38 - 1,25 (m, 11H); MS: (M++1) 328;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4,4-difluorcyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 224); 1H NMR: (CDCI3) 8,04 (m, 1H); 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 2H); 7,58 -
7,42 (m, 3H); 7,20 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,21 - 4,03 (m, 2H); 2,20 - 1,23 (m, 11H); MS: (M++1) 350;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl]thiomorfolin-4-karboxamid (sloučenina 225); 1H NMR (DMSO): 7,75 (m, 1H); 4,99 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,7 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 2-0,8 (m, 13H); MS: m/e 339,4;
Kyselina 4-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamoyl)butanová (sloučenina 226);
N-[(kyanmethylkarbamoyl)(fenethyloxy)methyl]benzamid (sloučenina 227); 1H NMR (DMSO): 9,30 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,69 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H);
7,51 (m, 3H); 7,2 (m, 5H); 5,66 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); MS: m/e = 337,94;
4-amino-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)benzamid (sloučenina 228);
terc-butyl 4-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethylkarbamoyl)piperazin-1-karboxylát (sloučenina 229); 1H NMR (CDCI3): 7,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,31 (m, 5H); 5,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,38 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 17,3, 5,9 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 17,3, 9,9 Hz, 1H); 3,73 (s, 2H); 3,42 (t, J =
4,9 Hz, 4H); 3,31 (t, J = 4,9 Hz, 4H); 2,97 (dd, J = 14,1,6,7 Hz, 1H); 2,77 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); 1,46 (s, 9H); MS (462,4);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-fur-2-ylkarbonylpiperazin-1-karboxamid (sloučenina 230); 1H NMR (CDCI3): 7,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H);
7,50 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H); 7,30 (m, 5H); 7,05 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H); 5,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,42 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H); 3,73 (s, 4H); 3,45 (m, 4H); 3,38 (m, 4H); 2,95 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H); 2,78 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); MS (456,2);
ethyl 4-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethylkarbamoyl)piperazin-1 -karboxylát (sloučenina 231); 1H NMR (CDCI3): 7,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,30 (m, 5H);
5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,41 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H); 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H); 3,34 (t, J = 3,7 Hz, 4H); 2,93 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 1H); 2,76 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (434,4);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid (sloučenina 232);
N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-hydroxybenzamid (sloučenina 233);
N-[2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1S-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 234); MS: (M++Na) 379;
N-[(kyanmethylkarbamoyl)(fenylamino)methyl]benzamid (sloučenina 235); 1H NMR (DMSO): 9,02 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,91 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 10 Hz, 2H);
7,5 (m, 3H); 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,65 (t, J = 8 Hz, 1H); 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,87 (m, 1H); 4,20 (t, J = 3 Hz, 2H); MS: m/e = 308,99;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-methylencyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 236); 1H NMR: (CDCI3) 7,81 - 7,75 (m, 3H); 7,58 - 7,43 (m, 3H); 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,80 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,20 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H); 2,30-1,48 (m, 9H); 1,15-0,96 (m, 2H); MS: (M++Na) 348;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-ethylidencyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 237); 1H NMR: (CDCI3) 7,87 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,58 -7,43 (m, 3H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,12 (q, J = 6,5 Hz, 1H); 4,80 (m, 1H); 4,20 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,17 -1,50(m, 8H); 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,10-0,91 (m, 2H); MS: (M++Na) 362;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-propylidencyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 238); 1H NMR: (CDCI3) 8,15 (m, 1H); 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,56 - 7,41 (m, 3H); 7,22 (d, J = 7Hz, 1H); 5,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 4,84 (q, J = 7 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H); 2,48 (m, 2H); 2,11 - 1,47 (m, 9H); 1,03 - 0,90 (m, 2H); 0,90 (t, J = 7,7 Hz, 3H); MS: (M++Na) 376;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1-ethylpiperidin-4-yl)ethyl]benzamid (sloučenina 239); 1H NMR: (DMSO) 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 7 Hz, 1H);
7,87 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,54 - 7,42 (m, 3H); 4,50 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 1,79 - 1,05 (m, 9H); 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: (M++1) 343;
4-[2-benzoylamino-2S-kyanmethylkarbamoylethyl]-1-methylcyklohexyltrifluoracetát (sloučenina 240); 1H NMR: (CDCI3) 8,25 (t, J = 5 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,58 - 7,39 (m, 4H); 4,86 (q, J = 7,5 Hz, 1H); 4,16 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H); 2,28 (m, 2H); 1,84 - 1,07 (m, 9H); 1,51 (s, 3H); MS: (M++1) 440;
N-(2-terc-butyldisulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 241); 1H NMR (CDCI3): 7,83 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,16 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,33 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 1,34 (s, 9H);
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-hydroxycyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 242); 1H NMR: (CDCI3 + 10 % CD3OD) 7,75 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,54 -
7,35 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 4,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 3,44 (m, 1H); 1,91-1,60 (m, 6H); 1,28 - 0,90 (m, 5H); MS: (M++Na) 352;
cis-4-(2-benzoylamino-2S-kyanmethylkarbamoylethyl)cyklohexylacetát (sloučenina 243); MS: (M++Na) 394, (M+-CH3COO) 312);
N-[(kyanmethylkarbamoyl)(fenethylsulfanyl)methyl]benzamid (sloučenina 244); 1H NMR (DMSO): 9,14 (d, J = 10 Hz, 1H); 9,01 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,2 (m, 5H); 5,88 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,22 (m, 2H); 2,90 (m, 4H); MS: m/e = 354,01;
N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(1-thiazol-2-ylpiperidin-4-yl)ethyl]benzamid (sloučenina 245); 1H NMR: (CDCI3+ 10 % CD3OD) 7,77 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,51 -
7,37 (m, 3H); 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,14 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 4,01 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 3,91 -3,85 (m, 2H); 2,992,89 (m, 2H); 1,90 - 1,27 (m, 7H); MS: (M++Na) 420;
N-[(kyanmethylkarbamoyl)(cyklohexylsulfanyl)methyl]benzamid (sloučenina 246); 1H NMR (DMSO): 9,10 (d, J = 10 Hz, 1H); 8,94 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,50 (m, 3H); 5,80 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H); 2,96 (m, 1H);
2,00 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,67 (m, 2H); 1,53 (m, 1H); 1,27 (m, 5H); MS: m/e = 331,98;
N-kyanmethyl-3-cyklohexyl-2R-(2-ethoxyacetylamino)propionamid (sloučenina 247);
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-3-methoxypropionamid (sloučenina 248); 1H NMR (CDCI3): 7,68 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
4,52 (dd, J = 9,4, 13,4 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 0,8 - 1,70 (m, 13H);
cis-N-[1S-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-methoxycyklohexyl)ethyl]benzamid (sloučenina 249); 1H NMR: (CDCI3) 8,01 (s, 1H); 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,55 - 7,42 (m, 3H); 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 5,26 (m, 1H); 4,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H); 4,14 (d, J =
17,2 Hz, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 2,18-0,94 (m, 11H); MS: (M++Na) 366;
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-[3-(1-benzylpyrolidin-3R-yl)-3-methylureido]benzamid (sloučenina 250); ESI-MS m/z 585,3 (M+H+);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-[3-(1-benzylpyrolidin-3S-yl)-3-methylureido]benzamid (sloučenina 251); ESI-MS m/z 585,4 (M+H+);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-[3-(4-benzylpiperazin-1-ylkarbonyl)amino]benzamid (sloučenina 252); ESI-MS m/z 571,2 (M+H+);
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-2-pentafluorbenzylsulfanylethyl)benzamid (sloučenina 253);
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-naft-2-ylmethylsulfanylethyl)benzamid (sloučenina 254); 1H NMR (CDCI3): 7,80 (m, 4H); 7,12 - 7,74 (m, 9H); 4,80 (m, 1H);
4,10 (m, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,02 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,2-2,6 (m);
N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-3-(3-[1,3,4]thiadiazol-2-ylureido)benzamid (sloučenina 255); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 2,78 (m, 1); 2,89 (m, 1); 3,79 (s, 2); 4,18 (d, 2); 4,71 (m, 1); 7,23-7,37 (m, 5); 7,45 (t, 1); 7,61 (d, 1);
7,71 (d, 1); 7,99 (s, 1); 8,75 (d, 1); 8,77 (t, 1); 9,08 (s, 1); 9,22 (s, 1); ESI-MS m/z
496,1 (M+H+);
N-[2-(4-chlorbenzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 256); 1H NMR: (DMSO) 8,85 (t, J = 5 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,60 - 7,47 (m, 3H); 7,40 - 7,33 (m, 4H); 4,69 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,4 Hz, 1H); 4,16 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 2,90 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,6 Hz, 1H);
2,77 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 388/390;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 257); 1H NMR: (DMSO) 8,87 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7.92 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,60 - 7,47 (m, 3H); 7,25 - 7,08 (m, 4H); 4,75 (m, 1H); 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,80 (s, 2H); 2,98 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,6 Hz, 1H); 2,82 (dd, J =
9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); 2,31 (s, 3H); MS: (M++1) 368;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3,5-dimethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 258); 1H NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7.93 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,60 - 7,46 (m, 3H); 6,91 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 4,71 (m, 1H);
4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,70 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,6 Hz, 1H); 2,76 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); 2,22 (s, 6H); MS: (M++1) 382;
N-[1R-kyanrnethylkarbamoyl-2-(4-trifluormethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 259); 1H NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
7,93 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,60 - 7,46 (m, 5H); 4,71 (m, 1H);
4,17 (m, 2H); 3,88 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,4 Hz, 1H); 2,79 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 422;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-trifluormethoxybenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 260); 1H NMR: (DMSO) 8,86 (t, J - 5,4 Hz, 1H); 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,60 - 7,42 (m, 5H); 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H);
4.71 (m, 1H); 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,83 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); 2,79 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 438;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-trifluormethylsulfanylbenzylsulfanyl)ethyljbenzamid (sloučenina 261); 1H NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,60 - 7,45 (m, 5H);
4.72 (m, 1H); 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,86 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 454;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 262); 1H NMR: (DMSO) 8,83 (t, J = 5 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
8,21 (s, 1H); 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,99 (m, 2H); 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,63 -
7,45 (m, 4H); 4,66 (m, 1H); 4,14 (d, J = 5 Hz, 2H); 3,94 (s, 2H); 2,90 - 2,49 (m, 2H); MS: (M++1) 399,2;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 263); 1H NMR (DMSO): 8,79 (m, 1H); 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,93 (d, J =
Hz, 2H); 7,75 (dt, J = 2,8 Hz, 1H); 7,52 (m, 5H); 7,26 (m, 1H); 4,71 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,88 (s, 2H); 2,89 (m, 2H); MS: m/e = 354,97;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-2-pyrid-3-ylmethylsulfanylethyl)benzamid (sloučenina 264); 1H NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,74 (d, J = 9 Hz, 1H);
8,53 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,44 (dd, J = 5,2 Hz, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 7,54 (m, 3H); 7,34 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 2,84 (m, 2H); MS: m/e = 355,04;
N-(1 R-kyanmethylkarbamoyl-2-pyrid-4-ylmethylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 265); 1H NMR (DMSO): 8,85 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,5 (m, 2H); 7,93 (m, 2H); 7,54 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 4,69 (m, 1H); 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,8 (s, 2H); 2,91 (dd, J = 6,15 Hz, 1H); 2,79 (dd, J = 10,15 Hz, 1H); MS: m/e = 355,02;
3-amino-N-(1S-kyanmethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylbenzamid (sloučenina 266);
3-amino-N-(2-benzylsulfanyl-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 267);
3-amino-N-(1 S-kyanmethylkarbamoylpentyl)benzamid (sloučenina 268);
methyl 2S-benzoylamino-3-cyklohexylpropionylaminokyanacetát (sloučenina 269); MS: (M++Na) 394);
Kyselina 2S-benzoylamino-3-cyklohexylpropionylaminokyanooctová (sloučenina 270); MS: (M++1) 358;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 271); 1H NMR (DMSO): 8,8 (d, t, 2H); 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,8 (m, 3H);
7,1 (m, 4H); 4,7 (m, 1H); 4,2 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); MS: m/e = 368,0;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 272);
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(4-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 273); 1H NMR: (DMSO) 8,83 (t, J = 5,1 Hz, 1H); 8,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
8,17 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,62 - 7,45 (m, 5H); 4,67 (m, 1H); 4,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 3,92 (s, 2H); 2,89 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); 2,77 (dd, J =
9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 399,2;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 274); 1H NMR (CDCI3): 8,81 (m, 1H); 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,42 - 7,65 (m, 6H); 4,63 (m, 1H); 4,05 (m, 4H); 3,80 (m, 2H); MS: m/e (+1)399,2;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3-trifluormethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 275); 1H NMR (DMSO): 8,86 (m, 1H); 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,72 (m, 1H); 4,15 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 3,88 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,22 - 2,74 (m, 7H); MS: m/e (+1) 422,2;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3-trifluormethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 276); 1H NMR: (DMSO): 8,81 (m, 1H); 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,10 - 7,55 (m, 7H); 4,7 (m, 1H); 4,15 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 2,80 (m, 2H); MS: m/e (+1)438,2;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 277); 1H NMR (DMSO): 8,7 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,2 (m, 4H); 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,2 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 3,5 (t, 4H); 3,3 (t, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); MS m/e 377,2;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 278); 1H NMR (DMSO): 8,67 (t, J = 6 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,5 (m, 4H); 4,28 (q, 1H); 4,1 (d, J = 4 Hz, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,5 (t, 4H); 3,2 (t, 4H); 2,6 (m, 2H); MS m/e 408,4;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(3-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 279); 1H NMR (DMSO): 8,7 (t, J = 3 Hz, 1H); 8,2 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 6,77 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,85 (d, J = 2,4 Hz, 2H); 3,4 (m, 8H); 2,6 (m, 2H); MS m/e 408;
N-(1S-kyanmethylkarbamoyl-2-cyklohexylethyl)-1,1-dioxo-1??-thiomorfolin-4-karboxamid (sloučenina 280); 1H NMR (DMSO): 8,5 (t, J = 3 Hz, 1H); 6,9 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,11 (m, 3H); 3,8 (t, 4H); 3,1 (t, 4H); 1,8-0,8 (m, 13H); MS m/e 370,8;
N-(2-alylsulfanyl-1 S-kyanmethylkarbamoylethyl)benzamid (sloučenina 281); 1H NMR (DMSO): 8,72 (t, 1H); 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,9 (d, 2H); 7,5 (m, 3H); 5,7 (m, 1H); 5,1 (m, 2H); 4,1 (d, J = 3 Hz, 2H); 2,8 (m, 2H); MS m/e 304,2;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl)-2-(2-fluorbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 282); 1H NMR (DMSO): 8,85 (m, 1H); 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,10 - 7,63 (m, 7H); 4,62 (m, 1H); 4,08 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 3,89 (s, 2H); 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+1) 369,8;
N-[2-(2-chlorbenzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 283); 1H NMR (DMSO): 8,80 (m, 1H); 8,75 (d, J = 4,8, 1H); 7,95 (d, J =
8.2 Hz, 2H); 7,12-7,58 (m, 7H); 4,75 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H);
3,85 (s, 2H); 2,8 (m, 2H); MS: m/e (+1) 388,2;
N-[2-(2-brombenzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 284); 1H NMR (DMSO): 8,85 (m, 1H); 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,4 - 7,65 (m, 5H); 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,08 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 3,90 (s, 2H); 2,90 (m, 2H); MS: m/e (+1) 434,0;
N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-jódbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid (sloučenina 285); 1H NMR (DMSO): 8,86 (m, 1H); 8,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,9 (d, J =
8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 5H); 7,40 - 7,60 (m, 4H); 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H);
6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 4,71 (m, 1H); 4,16 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 3,83 (s, 2H); 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+1) 480,0;
N-[2-(4-terc-butyl-benzylsulfanyl)-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid (sloučenina 286); 1H NMR (CDCI3): 8,16 (m, 1H); 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,51 (t, J =
7.3 Hz, 2H); 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,19 - 7,29 (m, 4H); 4,98 (m, 1H); 4,08 (m, 2H);
3,72 (m, 2H); 2,94 (m, 2H);
N-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylpropyl]benzamid (sloučenina 287); 1H NMR (DMSO): 8,73 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 7,38 - 7,56 (m, 5H);
7,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 385,9;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-3-o-tolylsulfanylpropyl)benzamid (sloučenina
288) ; 1H NMR (DMSO): 8,70 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 7,45 - 7,60 (m, 3H); 7,30 (d, J =
13.3 Hz, 1H); 7,05-7,21 (m, 3H); 4,61 (dd, J = 7,7 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 3 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 366,0;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-3-pyrid-2-ylsulfanylpropyl)benzamid (sloučenina
289) ; 1H NMR (DMSO): 8,70 (m, 2H); 8,39 (m, 1H); 7,95 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 7,45 -
7,68 (m, 4H); 7,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H); 7,10 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 353,0;
terc-butyl 4-(1R-kyanmethylkarbamoyl-2-pyrid-2-ylmethylsulfanylethylkarbamoyl)piperidin-1-karboxylát (sloučenina 290); 1H NMR (DMSO): 8,72 (t, J = 6,5
Hz, 1H); 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 11,8 Hz, 1H); 7,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H);
7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,25 (m, 1H); 4,80 (m, 1H); 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,33 (s, 4H); 2,56 - 2,83 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 1,35 (s, 9H); MS: m/e (+1) = 461,4;
N-(1R-kyanmethylkarbamoyl-3-pyrid-4-ylsulfanylpropyl)benzamid (sloučenina 291); 1H NMR (DMSO): 8,73 (m, 2H); 8,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 7,95 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 7,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 4,62 (q, J = 7,9 Hz, 1H); 4,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 355,0;
N-[1-(Kyanmethylkarbamoyl)-2-cykloheptylethyl]benzamid (Sloučenina 292); a
2-Benzylamino-N-kyanmethyl-3-cyklohexylpropionamid (Sloučenina 293).
Příklad 11
Zkouška na katepsin B
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonovou kyselinu (BES), 50 mM (pH 6); polyoxyethylensorbitanmonolaurát, 0,05%; a dithiothreitol (DTT), 2,5 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin B (0,025 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-FR-AMC (20 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (K) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu BsK, menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 12
Zkouška na katepsin K
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin K (0,0906 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-Phe-Arg-AMC (4 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (K) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu K s K, menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 13
Zkouška na katepsin L
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin L (0,05 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (Kj) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu L s K, menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 14
Zkouška na katepsin S
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 pl dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 pl, obsahující: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a NaCI, 100 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin S (0,158 pmol v 25 pl zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nmol v 25 pl zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (K) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu S s Kj menší nebo rovnou 10 pM.
Příklad 15
Ovalbuminový imunolgický test u myší
Myši C57 (samičky) se sensitizují ovalbuminem (10 pg, i.p.) podávaným společně s adjuvantem (hydroxid hlinitý, 20 mg, i.p.) ve dny 0 a 12. Myši se testují 22, 23 nebo 24 den vystavením dvakrát na 60 minut aerosolu ovalbuminu (10 g/l), interval 4 hodiny. Myším se podá p.o. buď vehikulum v množství 5 ml/kg (0,5% MC/0,2% Tween 80 v H2O) nebo testovaná sloučenina v čase 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 a 56 hodin.
Myši se usmrtí s pentobarbitonem i.p. po 86 hodinách (72 hodin po prvním testu). Plíce se dezinfikují pro histologické zkoumání, jakmile to je možné po usmrcení. Plíce se dezinfikují s 10% neutrálním tlumivým formalinem (NBF) při tlaku vody 30 cm. Plíce se odeberou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně na 24 hodin se plíce zpracují alkoholy se zvyšující se koncentrací a zalijí se do vosku. Plíce se podélně zajistí a od každého zvířete se odřízne jedna 2 pm sekce v úrovni hlavní průdušky. Řezy se obarví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické zkoumání každé sekce a zaznamená se odstupňování.
Histopatologické hodnocení plicní tkáně demonstruje protizánětlivý účinek závislý na dávce na vaskulární a mukosální řečiště po ošetření sloučeninami podle vynálezu v množství 0,03 až 30 mg/kg.
Příklad 16
Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce
Orální formulace
Sloučenina obecného vzorce I
Monohydrát kyseliny citrónové
Hydroxid sodný
Aromát
Voda
Intravenózní formulace
Sloučenina obecného vzorce I
Monohydrát dextrózy
Monohydrát kyseliny citrónové
Hydroxid sodný
Voda pro injekce
Tabletová formulace
Sloučenina obecného vzorce I
Mikrokrystalická celulóza
Kyselina stearová
Koloidní oxid křemičitý
10-100 mg
105 mg mg
q.s. 100 ml
0,1-10 mg
q.s. k přípravě izotonického roztoku
1,05 mg
0,18 mg
q.s. do 1,0 ml %
% %
%

Claims (35)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (D kde
    R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) kde
    X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci^)alkyl;
    R7 a R8 jsou vodík nebo (Ci-e)alkyl nebo jak je definováno dále;
    R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci_6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem nebo nitro nebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 nebo-X4NR14R15, kde X3 je (Cr6)alkylen, X4 je vazba nebo (Cvejalkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C-i_3)alkyl, R13je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R14je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16 -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16 -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R17je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0.6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR4)OR12, -X4OP(O)(OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
    R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
    R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i) (Ciio)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR2oR21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo-NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cyk!oalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (Cs-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo-X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora, R22 je (C3-6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12,'-X4OC(O)R13,
    -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
    R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále
    R3 je vodík, (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále; a
    R4 je (i) vodík nebo (Ci_6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substítuenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci^)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; nebo
    R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
    R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3.8)cykoalkylenovou nebo (C3.8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:
    R1 znamená skupinu obecného vzorce (a), kde ve vzorci (a):
    X1 je -C(O-);
    R5 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
    R7 je vodík nebo methyl;
    R9 znamená (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný s -OR14, -SR14, -S(O)R4, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15 -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15, nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R14je (C3.i0)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-w)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-io)aryl(Co-6)alkyl, (C9-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8. io)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci^)alkyl a kde v R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16 -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R17je (C3_io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.io)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-io)aryl(Co^)alkyl, hetero(C5-io)aryl(Co-6)alkyl, (C9-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-io)cykloalkyl(C0-6)alkyl, heteroíCs-ioJcykloalkyKCo-ejalkyl, (C6-io)aryl(CO-6)alkyl, hetero(C5-io)aryl(C0.6)alkyl, (C9-io)polycykloaryl(C0.6)alkyl nebo hetero(C8-io)polycykloaryl(Co-6)alkyl a kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16,
    100
    -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 mají význam uvedený shora; kde v R9může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 má význam uvedený shora, R12 znamená při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R13je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a
    R11 je-X4X5R18, kde X4 je C(O)- nebo-S(O)2-, X5je vazba, -O-nebo-NR19-, kde R19je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R18 je (i) (Ci_io)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6.12)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R24je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(Cs-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Cvejalkyl; a kde v R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je vazba nebo (Ci.6)alkylen a R12 je vodík nebo (Ci-e)alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík nebo (C^jalkyl nebo společně s R4 a s atomem uhlíku tvoří R3 a R4 (C3.8) cykloalkylenovou skupinu; a
    101
    R4 je vodík nebo jak je definováno shora; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde:
    R1 znamená skupinu obecného vzorce (a), kde ve vzorci (a):
    R5 a R7 jsou vždy vodík;
    R9 znamená (i) (Ci_6)alkyl, případně substituovaný s -OR14 nebo -SR14, kde R14je (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl, bifenylyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-6)cykloalkyl(Co-e)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl, bifenylyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-io)aryl(C0-6)alkyl; kde v rámci R9 kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruh může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12, -x3sr12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12 -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R12 znamená při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-e)aikyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4je C(O)-, X5 je vazba a R18 je (i) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (ii) fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5.6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9 je vazba nebo (C4_6)alkylen, R24 je fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci.6)alkyl; a kde v R11 může být kterýkoliv aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a
    102
    -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je vazba nebo (Ci_6)alkylen a R12 je vodík nebo (Ci.6)alkyl; a
    R3 a R4 jsou oba vodík; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde ve vzorci (a) R9 znamená cyklohexylmethyl, kde uvedený cyklohexyl může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými z (Ci_4)alkylu, (Ci.6)alkylidenu nebo-X3OC(O)R13 nebo fenylmetyhlsulfanylmethyl nebo fenylsulfanylethyl, kde uvedený fenyl může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R11 je benzoyl, furylkarbonyl, fenyloxybenzoyl, pyridylthienylkarbonyl, benzoylbenzoyl, thienylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, fenylureidobenzoyl, cyklohexenylkarbonyl nebo piperazinylkarbonyl, kde v R11 může být kterýkoliv přítomný aromatický kruh substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (O^alkyl, terc-butoxykarbonylamino, terc-butoxykarbonylaminomethyl, brom, chlor, ethoxy, fluor, hydroxy, methoxy a methylsulfanyl; a N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde ve vzorci (a) R9 znamená skupinu následujícího obecného vzorce:
    ,ww
    103 kde q je 0 až 5 a R26 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R13 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3, kde ve vzorci (a), R9 znamená benzylsulfanylmethyl,
    2-brombenzylsulfanylmethyl, 2-chlorbenzylsulfanyl, 2-(2-chlorfenylsulfanyl)ethyl, cyklohexyl, 4-ethylidencyklohexyl, 2-jodbenzylsulfanylmethyl, 2-methylbenzylsulfanylmethyl, 3-methyl-3-trifluorkarbonyloxycyklohexylmethyl, 4-methylencyklohexylmethyl nebo 2-nitrobenzylsulfanylmethyl a R11 je terc-butoxykarbonylaminobenzoyl, 3-terc-butoxykarbonylaminomethylbenzoyl, 2-(3,5-dimethoxyfenyl)thiazol-4-ylkarbonyl, fur-3-ylkarbonyl, 4-methoxybenzoyl, 3-methylbenzoyl, 3-fenoxybenzoyl, 5-pyrid-2-ylthien-2-ylkarbonyl, 3-benzoylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, thien-2-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, 5-bromthien-2-ylkarbonyl, 5-chlorthien-2-ylkarbonyl, 5-methylthien-2-ylkarbonyl, 2-(2-chlor-6-methylfenyl)ureidobenzoyl, cyklohexyl-1-en-1-ylkarbonyl, 3-ethoxybenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 4-fluorbenzoyl a piperidin-1 -ylkarbonyl; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, vybraná ze souboru, který zahrnuje:
    N-(2-benzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid; N-[2-(2-brombenzylsulfanyl)-1 R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid;
    N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-jodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid; N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethyl]morfolino-4-karboxamid;
    N-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylpropyl]benzamid; N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-nÍtrobenzylsulfanyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylsulfanyl)ethyl]morfolino-4-karboxamid; a
    104
    N-[1 R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její N-oxidový derivát, proléčivý derivát, chráněný derivát, jednotlivý izomer, směsi izomerů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl ve směsi s jedním nebo více vhodnými pomocnými látkami.
  9. 9. Způsob léčení nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podání živočichovi terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1; nebo a jejího N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, jednotlivého izomerů nebo směsi izomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že cysteinová proteáza je katepsin S.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m, že nemoc je autoimunní choroba, alergická choroba, allogenní imunní odezva, choroba zahrnující přebytek elastolýzy, kardiovaskulární choroba nebo choroba zahrnující tvorbu vlákna.
  12. 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že choroba je vybrána ze souboru, který zahrnuje juvenilní počátek diabetů, násobnou sklerózu, prostý pemfigus, Gravesovu nemoc, těžkou myastenii, systemický lupus erythematodes, revmatickou artritidu, Hashimotovu thyroiditidu, astma, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů, chronickou obstruktivní pulmonární nemoc, bronchitidu, nadměrnou elastolýzu průdušek při astma a bronchitidě, pneumonitidu, protržení plátů, aterom a systematickou amyloidózu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je skupina obecného vzorce (a), kde X1 je -CH2S(O)2-; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery, směsi izomerů; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    105
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 13, kde R1 je skupina obecného vzorce (a), kde R9 je skupina obecného vzorce kde q je 0 až 5 a R26 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Cv^alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R13 je (Ci-6>alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl; a její Noxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde alespoň jedna skupina R26 je vázaná k benzenovému kruhu v poloze 2; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde benzenový kruh je substituován skupinou R26 v 2-poloze, kde R26 se zvolí nezávisle při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje (Ci.4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R13je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde R26je difluormethoxy; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
    106
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce II:
    kde
    R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále;
    R3 je vodík, (Ci_6)aIkyI nebo má význam uvedený dále; a
    R4 je (i) vodík nebo (Ci.6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci.6)alkyl, nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R13je (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R14je (C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co.6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a kde v rámci R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16 -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16 -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -x4nr16r17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je vazba nebo (Cv 6)alkylenová skupina, R16je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R17 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0.6)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl,
    107 (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R4 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora nebo
    R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
    R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3.8)cykoalkylenovou nebo (C3.8)heterocykloalkylenovou skupinu;
    R5 je vodík nebo (C1_6)alkyl;
    R7 je vodík nebo (Ci.6)alkyl;
    R9je (C6-i2)aryl(Ci.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C^)alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 nebo -X4NR14R15, kde X4, R14 a R15 mají význam uvedený shora a kde v R9 uvedený arylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12, -x4sr12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; a
    R11 je -X5X6R18 kde X5je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -0nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Cvejalkyl a R18 je (i) (Cnojalkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12,
    108
    -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR19 20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo-NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(C0.6)alkyl, nebo (iii) (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora a R22 je (C3-6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (C^alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18 kde:
    R2 je vodík;
    R3 je vodík, methyl nebo s R4 a s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří (C3-3)cykloalkylenovou skupinu;
    109
    R4 je vodík, methyl nebo má význam uvedený shora;
    R5 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
    R7 je vodík nebo methyl;
    R9 je (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 nebo -X4NR14R15, kde X4je vazba nebo (C^ejalkylen, R14 je (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_i2)aryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a kde v R9 uvedený arylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, kde X4je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R12 při každém výskytu nezávisle znamená vodík, (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4je C(O)- nebo -S(O)2-, X5 je vazba, -O- nebo -NR19kde R19 * je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R18je (i) (Ci-io)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9 je vazba nebo (Ci-e)alkylen, R24je (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; a kde v R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je vazba nebo (Ci-6)alkylen a R12 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde
    R3, R4, R5 a R7 jsou vždy vodík;
    110
    R9 znamená benzyl, benzyloxymethyl, benzylsulfanylethyl, benzylsulfanylmethyl, benzylsulfinylmethyl, indolylmethyl, naftylmethyl, fenethyl, fenoxyethyl, fenylamino, pyridylmethyl, pyridylsulfanylethyl, fenylsulfanylethyl, thiazolyl nebo thienyl, kde aromatický kruh ve významu R9může být substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, kde X4je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R12 při každém výskytu nezávisle znamená vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R13 je (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, X5 je vazba a R18 je (i) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl nebo (ii) fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R24je fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci.6)alkyl; a kde v R11 může být kterýkoliv aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je vazba nebo (Ci-e)alkylen a R12 je vodík nebo (Ci-6>alkyl; její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R9 je skupina obecného vzorce: *ww
    111 kde q je O až 5 a R26 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (C-i_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R13je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl; a její Noxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 20, kde R9 je 4-aminobenzyl, benzyl, benzyloxymethyl,
    2-benzylsulfanylethyl, benzylsulfanylmethyl, 2-brombenzylsulfanylmethyl,
    4-terc-butylbenzylsulfanylmethyl, 2-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2-chlorbenzylsulfanylmethyl, 4-chlorbenzylsulfanylmethyl, 2-(2-chlorfenylsulfanyl)ethyl, 4-kyanobenzyl, 3,4-dichlorbenzylsulfanylmethyl, 1,6-dichlorbenzyl, 3,5-dimethylbenzylsulfanylmethyl, 2-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2-fluorbenzylsulfanylmethyl, 1-formylindol-3-ylmethyl, indol-3-ylmethyl, 2-jodbenzylsulfanylmethyl, 2-methylbenzylsulfanylmethyl, 3-methylbenzylsulfanylmethyl, 4-methylbenzylsulfanylmethyl,
    2- (2-methylfenylsulfanyl)ethyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxybenzylsulfanylmethyl,
    4-methoxybenzylsulfinylmethyl, naft-2-ylmethyl, naft-2-ylmethylsulfanylmethyl,
    3- nitrobenzyl, 1 -nitrobenzylsulfanylmethyl, 2-nitrobenzylsulfanylmethyl,
    3-nitrobenzylsulfanylmethyl, 4-nitrobenzylsulfanylmethyl, 4-nitrobenzyl, pentafluorbenzylsulfanylmethyl, fenylamino, fenethyl, fenethyloxy, 2-fenoxyethyl,
    2-fenoxyethyl 2-fenylsulfanylethyl, pyrid-4-ylmethyl, pyrid-2-ylmethylsulfanylmethyl, pyrid-3-ylmethylsulfanylmethyl, pyrid-4-ylmethylsulfanylmethyl, 2-pyrid-2-ylsulfanylethyl, 2-pyrid-4-ylsulfanylethyl, thiaziol-5-yl, thien-2-ylmethyl, 4-trifluormethylbenzyIsulfanylmethyl, 3-trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl, 3-trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl, 4-trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl nebo 4-trifluorsulfanylbenzylsulfanylmethyl a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, která se vybere ze skupiny, která obsahuje:
    N-(2-benzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid; N-[2-(2-brombenzylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylethyl]benzamid; N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-jodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid;
    112
    N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethyl]morfolino-4-karboxamid;
    N-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-1R-kyanmethylkarbamoylpropyl]benzamid;
    N-[1R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1 R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylsulfanyl)ethyl]morfolino-4-karboxamid; a
    N-[1 R-kyanmethylkarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku pro použití v lékařství.
  25. 25. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv předchozího nároku pro použití k léčbě nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy.
  26. 26. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek pro použití podle nároku 25, kde cysteinová proteáza je katepsin S.
  27. 27. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek pro použití podle nároku 26 k léčení astma.
  28. 28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předchozího nároku pro přípravu léčiva pro léčbu nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy.
  29. 29. Použití podle nároku 28 pro léčbu nemoci živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinů S.
  30. 30. Použití podle nároku 29 pro léčbu astma.
    113
  31. 31. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv předchozího nároku a protizánětlivé činidlo, jako kombinační preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití při léčbě astma.
  32. 32. Sloučenina, farmaceutický prostředek nebo jejich použití v podstatě jak je popsáno v příkladech.
  33. 33. Způsob léčení nemoci u člověka, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinu S, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podání živočichovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
    (D kde
    R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) (a)
    T\ (b) kde
    X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci_6)alkyl;
    R7 a R8 jsou vodík nebo (Ci.6)alkyl nebo jak je definováno dále;
    R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem nebo nitro nebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12,
    114
    -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 nebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci-6)alkylen, X4je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R13 je (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R14je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R17je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyI nebo hetero(C8_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R1s -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který
    115 zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR4)OR12, -X4OP(O)(OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
    R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
    R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19je vodík nebo (Ci-6>alkyl a R18 je (i) (Ci-io)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12 -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5.6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora, R22 je (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co.6)alkyl nebo hetero(C5.6)aryl(Co-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-e)alkyl; a kde v rámci R11
    116 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (C-t_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
    R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo má význam uvedený dále;
    R3 je vodík, (Cvejalkyl nebo má význam uvedený dále; a
    R4 je (i) vodík nebo (Ci_6)aíkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16 -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16 -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci-e)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (C^Qalkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12,
    117
    -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kdeX4, R12a R13 mají význam uvedený shora; nebo
    R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
    R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3-8)cykoalkylenovou nebo (C3.8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ale s výjimkou sloučenin obecného vzorce
    N kde R3 a R4 jsou každý vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3-s)cykloalkylen; R5je vodík nebo (Ci-6)alkyl; R9je (C6-i2)aryl(Ci.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Ci^)alkyl, (C4-s)alkyl nebo cyklohexylmethyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero(C3-i2)cykloalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl.
  34. 34. Použití sloučeniny obecného vzorce I:
    ,N (D kde
    R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b)
    118
    R5 R9 R7 R8 R5 R’ R6 R10 j>' (a) (b)
    kde
    X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci.8)alkyl;
    R7 a R8 jsou vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo jak je definováno dále;
    R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem nebo nitro nebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR12)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14, -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15, -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R1s, -x4sr14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 nebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci-6)alkylen, X4je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R12je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R13 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (CiXalkyl, R14 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.12)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci-e)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR1s, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo
    119
    -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R16 je vodík nebo (Cvejalkyl a R17je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykioarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substítuenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR4)OR12, -X4OP(O)(OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
    R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
    R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X6 je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R18 je (i) (Ci-io)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR2lC(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je
    120 (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)a|kyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0_6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co_6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 nebo-X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený shora, R22 je (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci.6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
    R2 je vodík nebo (Ci.6)alkyl nebo má význam uvedený dále R3 je vodík, (C^jalkyl nebo má význam uvedený dále; a R4 je (i) vodík nebo (C-i_6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora,
    121 nebo (ii) skupiná vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0^)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8.i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 nebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci^alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O)(OR3)OR12, -X4OP(O)(OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 mají význam uvedený shora; nebo
    R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
    R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří (C3.8)cykoalkylenovou nebo (C3-8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ale s výjimkou sloučenin obecného vzorce kde R3 a R4jsou každý vodík nebo (Ci-e)alkyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3-5)cykloalkylen; R5 je vodík nebo (Ci-e)alkyl; R9 je
    122 (C6-i2)aryl(Ci-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Ci.6)alkyl, (C^alkyl nebo cyklohexylmethyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero(C3_i2)cykloalkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl pro přípravu léčiva pro léčení nemoci u živočicha, kde se na patologii a nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinu S.
  35. 35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
    kde
    R1 znamená skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) l I 7 R\/R
    W R11zNVXn^x'
    R7 R6 R10 ^7 (a) (b) kde
    X1 a X2 jsou -C(O-) nebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 jsou vodík nebo (Ci_e)alkyl;
    R7 a R8jsou vodík nebo (Ci-e)alkyl nebo jak je definováno dále;
    R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci_6)alkyl, případně substituovaný kyanoskupinou, halogenem, nitro,
    -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12,
    -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15-NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14,
    123
    -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15nebo -NR15C(NR15)NR14R15 R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R13 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R14je (C3.12)cykloa!kyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6.i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0.6)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového nebo heteropolycykloarylového kruhu je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16 -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R16 je vodík nebo (Cvejalkyl a R17 je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(Cs-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde v rámci R9 a/nebo R10 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruh substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Cv^alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR4)OR12, -X3OP(O)(OR12)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 mají význam uvedený shora, nebo
    124
    R9 tvoří společně s R7 a/nebo R10 tvoří společně s R8 trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou; a
    R11 je-X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, -0(0)0(0)-nebo-S(O)2-, X5je vazba, -O- nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R18je (i) (Ci-io)alkyl případně substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR2oR21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 mají význam uvedený shora, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci.6)alkyl, nebo (ii) (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3--i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg.i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl, nebo (iii) (C3.6)cykloalkyl(C0^)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -X3OR22, -X3SR22, -X3S(O)R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22, -X3C(O)OR22, -X3C(O)NR22R23, -X3NR22R23, -X3NR23C(O)R22, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23C(O)NR22R23 nebo -X3NR23C(NR23)NR22R23, kde X3 má význam uvedený shora, R22je (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a R23 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl; a kde v rámci R11 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (CiXalkyl, (Ci-e)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3R12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13,
    125
    -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 mají význam uvedený shora;
    R2 je vodík nebo (C-|.6)alkyl nebo má význam uvedený dále;
    R3 je vodík, (Ci-e)alkyl nebo má význam uvedený dále; a
    R4 je (i) vodík nebo (Ci-6)alkyl, kde uvedený alkyl je případně substituován kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12 -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 I nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 mají význam uvedený shora, i nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.12)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16 -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 mají význam uvedený shora; a kde R9 a/nebo R10 ve významu přítomného jakéhokoliv alicyklického nebo aromatického kruhového systému může být dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 mají význam uvedený shora; nebo
    R4 a R2 spolu tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy, oxo nebo methylenovou skupinou nebo
    R4 a R3 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou R4 a R3 vázány tvoří
    126 (C3_s)cykoalkylenovou nebo (C3_8)heterocykloalkylenovou skupinu; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje (A) reakci sloučeniny obecného vzorce 2:
    nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R1OY nebo jejím chráněným derivátem, kde Y je vodík nebo 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl a každé R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený shora; nebo (B) reakci sloučeniny obecného vzorce 3:
    nebo jejího chráněného derivátu s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu a potom reakci amidu s anhydridem kyseliny trifluoroctové, kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený shora (C) případně odstranění chránící skupiny chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I za vzniku odpovídajícího nechráněného derivátu;
    (D) případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl;
    (E) případně přeměnu soli sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu;
    (F) případně přeměnu neoxidované formy sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný N-oxid;
    (G) případně přeměnu N-oxidové formy sloučeniny obecného vzorce I na neoxidovanou formu;
    127 (H) případně přeměnu nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I na farmaceutický proléčivý derivát; a (I) případně přeměnu proléčivého derivátu sloučeniny obecného vzorce I na jeho nederivatizovanou formu.
CZ20013248A 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy CZ20013248A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442099P 1999-03-15 1999-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013248A3 true CZ20013248A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22414780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013248A CZ20013248A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy
CZ20013217A CZ20013217A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013217A CZ20013217A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory

Country Status (32)

Country Link
US (7) US6476026B1 (cs)
EP (2) EP1161415B1 (cs)
JP (2) JP2002539192A (cs)
KR (2) KR100688740B1 (cs)
CN (2) CN1362947A (cs)
AT (2) ATE259782T1 (cs)
AU (2) AU774827B2 (cs)
BG (2) BG106003A (cs)
BR (2) BR0009042A (cs)
CA (2) CA2368122A1 (cs)
CZ (2) CZ20013248A3 (cs)
DE (2) DE60008369T2 (cs)
DK (1) DK1178958T3 (cs)
EA (2) EA200100972A1 (cs)
EE (2) EE04911B1 (cs)
ES (2) ES2215626T3 (cs)
HK (2) HK1039108A1 (cs)
HR (2) HRP20010737A2 (cs)
HU (2) HUP0200503A3 (cs)
IL (3) IL145430A0 (cs)
IS (1) IS6069A (cs)
NO (2) NO20014485L (cs)
NZ (1) NZ514234A (cs)
PL (2) PL350453A1 (cs)
PT (1) PT1178958E (cs)
SK (2) SK12892001A3 (cs)
TR (3) TR200201874T2 (cs)
TW (1) TWI290132B (cs)
UA (1) UA76088C2 (cs)
WO (2) WO2000055125A2 (cs)
YU (1) YU66101A (cs)
ZA (2) ZA200107495B (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
IL145430A0 (en) * 1999-03-15 2002-06-30 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CN100410250C (zh) * 1999-09-13 2008-08-13 贝林格尔·英格海姆药物公司 用作半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂的螺旋杂环化合物
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1212302A1 (en) * 1999-09-16 2002-06-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP3808772B2 (ja) * 1999-12-24 2006-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カテプシンｋ阻害剤としてのニトリル誘導体
DE60132975T2 (de) * 2000-01-06 2009-02-26 Merck Frosst Canada Inc., Kirkland Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
NZ521060A (en) * 2000-03-27 2004-05-28 Applied Research Systems Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors and method of preparation thereof
ES2262640T3 (es) * 2000-03-27 2006-12-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos como inhibidores de bax.
EP1283825B1 (en) * 2000-05-15 2005-09-14 Novartis AG N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
DE60139639D1 (de) * 2000-12-08 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2002051983A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2439415C (en) 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
IL159125A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005504827A (ja) 2001-10-02 2005-02-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
WO2003037892A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2465499A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating osteoporosis
EP1446115B1 (en) * 2001-11-13 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
US6977256B2 (en) * 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
EP2316470A3 (en) 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
US20060009423A1 (en) * 2002-02-19 2006-01-12 Eric Joseph Niesor Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
US7375134B2 (en) * 2002-03-05 2008-05-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7279478B2 (en) 2002-09-04 2007-10-09 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1569954A1 (en) * 2002-12-05 2005-09-07 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005005456A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
US7547701B2 (en) 2003-09-18 2009-06-16 Virobay, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005040142A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
AU2004289305A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-Hydrazone compounds
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
NZ555316A (en) 2004-12-09 2009-08-28 Merck & Co Inc Estrogen receptor modulators
DK1865940T3 (da) 2005-03-21 2013-03-04 Virobay Inc Alfaketoamidforbindelser som cysteinproteasehæmmere
EP1866277B1 (en) 2005-03-22 2014-06-25 Virobay, Inc. Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2599419A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
JP5312320B2 (ja) 2006-06-01 2013-10-09 サノフイ プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR101486763B1 (ko) 2006-10-04 2015-01-28 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디­플루오로 함유 화합물
JP2010513530A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｃ３ａ受容体の調節剤およびその使用方法
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
KR20090118107A (ko) * 2007-03-08 2009-11-17 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
US8183381B2 (en) 2007-07-19 2012-05-22 Metabolex Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
EP2344480A1 (en) 2008-10-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Fused heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
JP5518997B2 (ja) * 2009-04-20 2014-06-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
ES2562274T3 (es) 2010-10-06 2016-03-03 Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) Procedimiento para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de metástasis de cáncer de mama
SG194842A1 (en) 2011-05-16 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
CN104603288B (zh) 2012-06-06 2018-12-14 生物医学研究机构基金会 用于肺癌转移的诊断、预后和治疗的方法
AR091857A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
KR101872965B1 (ko) 2012-10-12 2018-06-29 인바이오모션 에스.엘. Ｃ―ｍａｆ를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
US20160032399A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Inbiomotion S.L. Method for the Prognosis and Treatment of Renal Cell Carcinoma Metastasis
EP2971113B1 (en) 2013-03-15 2020-08-12 Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
MX362041B (es) 2013-10-09 2019-01-07 Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona Método para el pronóstico y tratamiento de cáncer metastásico de los huesos originado de cáncer de mama.
EA029259B1 (ru) * 2013-10-24 2018-02-28 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
AU2015358868A1 (en) 2014-12-11 2017-06-01 Inbiomotion S.L. Binding members for human C-Maf
RS60048B1 (sr) 2015-02-16 2020-04-30 Univ Queensland Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
CN117230193A (zh) 2016-05-25 2023-12-15 生物运动有限公司 基于c-maf状态的乳腺癌治疗性治疗
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
BR112019006110A2 (pt) * 2016-09-28 2019-09-10 Blade Therapeutics Inc moduladores de calpaína e usos terapêuticos dos mesmos
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
LT3661925T (lt) 2017-07-07 2022-03-10 Inflazome Limited Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
BR112020003014A2 (pt) 2017-08-15 2020-07-28 Inflazome Limited sulfonilureias e sulfoniltioureias como inibidores de vnlrp3
CA3071143A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Novel compounds
EP3707137A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
JP2021502364A (ja) 2017-11-09 2021-01-28 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
WO2019102380A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
US20240336610A1 (en) * 2021-08-02 2024-10-10 The Global Health Drug Discovery Institute 3cl protease small-molecule inhibitor for treating or preventing coronavirus infection, and use thereof
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
CN115466225B (zh) * 2022-08-16 2025-03-07 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0419683A4 (en) * 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
ATE133407T1 (de) 1990-06-07 1996-02-15 Zeria Pharm Co Ltd Neue arylalkanoylaminderivate und diese enthaltendes arzneimittel
JPH10506091A (ja) * 1993-11-09 1998-06-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモン放出促進性のピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン類
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
ES2151055T3 (es) * 1994-03-10 2000-12-16 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
WO1998001133A1 (fr) * 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
DK0933379T3 (da) 1996-08-28 2006-06-26 Shionogi & Co Nye peptidderivater med thiazolyl-alanin-rest
DE69841871D1 (en) * 1997-11-05 2010-10-14 Novartis Ag Dipeptide nitrile
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000049007A1 (en) 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
AU2560000A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
IL145430A0 (en) * 1999-03-15 2002-06-30 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP1159260A1 (en) * 1999-03-15 2001-12-05 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
ATE326454T1 (de) 1999-07-30 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren
CN100410250C (zh) 1999-09-13 2008-08-13 贝林格尔·英格海姆药物公司 用作半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂的螺旋杂环化合物
EP1212302A1 (en) * 1999-09-16 2002-06-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL145429A0 (en) 2002-06-30
CZ20013217A3 (cs) 2002-04-17
HUP0200503A3 (en) 2005-06-28
US6455502B1 (en) 2002-09-24
IL145430A (en) 2006-08-01
BR0009042A (pt) 2001-12-26
AU774827B2 (en) 2004-07-08
ES2215626T3 (es) 2004-10-16
US6476026B1 (en) 2002-11-05
US20030119788A1 (en) 2003-06-26
NZ514234A (en) 2004-02-27
HUP0200347A3 (en) 2003-05-28
TR200103337T2 (tr) 2002-03-21
US20040147745A1 (en) 2004-07-29
HUP0200347A2 (en) 2002-06-29
WO2000055125A2 (en) 2000-09-21
NO20014485L (no) 2001-11-05
PL350453A1 (en) 2002-12-16
KR20010110669A (ko) 2001-12-13
EP1178958A2 (en) 2002-02-13
EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
BG106013A (en) 2002-05-31
SK12882001A3 (sk) 2002-04-04
ZA200107494B (en) 2002-11-27
DE60008369T2 (de) 2009-10-01
EP1161415A2 (en) 2001-12-12
US6593327B2 (en) 2003-07-15
HUP0200503A2 (en) 2002-06-29
ATE299493T1 (de) 2005-07-15
AU769736B2 (en) 2004-02-05
HRP20010738B1 (en) 2005-02-28
US20030096796A1 (en) 2003-05-22
JP2002539191A (ja) 2002-11-19
EA005369B1 (ru) 2005-02-24
EE04911B1 (et) 2007-10-15
HK1044755A1 (en) 2002-11-01
AU3746100A (en) 2000-10-04
WO2000055126A2 (en) 2000-09-21
US20070015755A1 (en) 2007-01-18
HK1039108A1 (zh) 2002-04-12
EE200100485A (et) 2003-02-17
TR200103390T2 (tr) 2002-05-21
PL350456A1 (en) 2002-12-16
UA76088C2 (en) 2006-07-17
HRP20010738A2 (en) 2002-12-31
NO20014484D0 (no) 2001-09-14
IS6069A (is) 2001-09-07
HRP20010737A2 (en) 2002-10-31
CA2368148A1 (en) 2000-09-21
DE60008369D1 (en) 2004-03-25
SK12892001A3 (sk) 2002-06-04
TR200201874T2 (tr) 2002-10-21
BG106003A (en) 2002-06-28
NO20014484L (no) 2001-10-26
YU66101A (sh) 2004-07-15
WO2000055126A3 (en) 2001-02-22
BR0009043A (pt) 2002-01-08
TWI290132B (en) 2007-11-21
JP2002539192A (ja) 2002-11-19
KR100688740B1 (ko) 2007-02-28
PT1178958E (pt) 2004-07-30
ATE259782T1 (de) 2004-03-15
EP1161415B1 (en) 2005-07-13
EA200100972A1 (ru) 2002-02-28
DE60021254D1 (en) 2005-08-18
NO20014485D0 (no) 2001-09-14
AU3748600A (en) 2000-10-04
CN1364155A (zh) 2002-08-14
CA2368122A1 (en) 2000-09-21
DK1178958T3 (da) 2004-06-21
CN1362947A (zh) 2002-08-07
WO2000055125A3 (en) 2001-04-26
US20020086996A1 (en) 2002-07-04
KR20010111277A (ko) 2001-12-17
ES2245303T3 (es) 2006-01-01
EP1178958B1 (en) 2004-02-18
DE60021254T2 (de) 2006-04-20
IL145430A0 (en) 2002-06-30
ZA200107495B (en) 2002-09-11
EE200100487A (et) 2003-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013248A3 (cs) Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy
US5314880A (en) Benzimidazole derivatives
WO2001019808A1 (en) Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
JP2002537376A (ja) 新規スルホンアミドおよびそれらの使用
WO2001049288A9 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
JP2002532465A (ja) インテグリンアンタゴニストとしての新規なビフェニル及びビフェニル−類似化合物
JP2004535365A (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
KR101619341B1 (ko) 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
EP1452522A2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
KR20110129340A (ko) １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US20040147503A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA01009241A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
TW200409623A (en) Substituted cyclohexane derivatives
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물
AU2002312357A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors