[go: up one dir, main page]

CZ20012528A3 - 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení - Google Patents

1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ20012528A3
CZ20012528A3 CZ20012528A CZ20012528A CZ20012528A3 CZ 20012528 A3 CZ20012528 A3 CZ 20012528A3 CZ 20012528 A CZ20012528 A CZ 20012528A CZ 20012528 A CZ20012528 A CZ 20012528A CZ 20012528 A3 CZ20012528 A3 CZ 20012528A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
iodo
fluoro
phenyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
CZ20012528A
Other languages
English (en)
Inventor
Haile Tecle
Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Lu-Yan Zhang
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ20012528A3 publication Critical patent/CZ20012528A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká diarylaminů, jako jsou 1-heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů léčení.
Oblast techniky
MEK enzymy jsou kinasy s dvojí specificitou, které se například podílejí na imunomodulaci, zánětu a proliferačních chorobách, jako je rakovina a restenosa.
Proliferační choroby jsou vyvolány defektem v systému intracelulární signalizace nebo mechanismu transdukce signálu některých proteinů. Defekty zahrnují změnu vnitřní aktivity nebo buněčné koncentrace jednoho či více ze signalizačních proteinů v signalizační kaskádě. Buňka může produkovat růstový faktor, který se váže k jejím vlastním receptorům za vzniku autokrinní smyčky, což neustále stimuluje proliferaci. Mutace nebo nadexprese intracelulárních signalizačních proteinů může vést k falešným mitogenním signálům v buňce. Některé z nejobvyklejších mutací se vyskytují v genech kódujících protein známý jako Ras, tj. G-protein, který je aktivován vazbou na GTP a inaktivován vazbou na GDP. Výše uvedené receptory růstových faktorů a řada jiných mitogenních receptorů, jsou-li aktivovány, vedou k přeměně stavu Ras z GDP-vázaného na GTP vázaný. Tento signál je zcela nezbytný pro proliferaci u většiny typů buněk. Defekty v tomto signalizačním systému, zejména v deaktivaci komplexu Ras-GTP, jsou u rakovin obvyklé a vedou k signalizační kaskádě pod chronicky aktivovaným Ras.
• · · · • · • ·
Aktivovaný Ras tedy vede k aktivaci kaskády serin/threonin kinas. Jednu ze skupin kinas, o které je známo, že pro svou vlastní aktivaci potřebuje aktivní Ras-GTP je skupina Raf. Tyto kinasy dále aktivují MEK (například MEK-^ a MEK2), která poté aktivuje MAP kinasu, ERK (ERKj a ERK2)· Aktivace MAP kinasy mitogeny se zdá být nezbytnou pro proliferací; konstitutivní aktivace těchto kinas postačuje pro indukci buněčné transformace. Blokáda Ras signalizace, například za použití dominantního negativního proteinu Raf-1, může zcela inhibovat mitogenesi, at je indukována z receptorů buněčného povrchu nebo onkogenních mutantů Ras. Ačkoliv Ras samotný není protein kinasou, podílí se na aktivaci Raf a jiných kinas, s vysokou pravděpodobností prostřednictvím fosforylačního mechanismu. Jakmile jsou aktivovány, Raf a jiné kinasy fosforylují MEK na dvou blízce sousedících zbytcích šeřinu, v případě MEK-1 S ° a , ktere jsou nezbytné pro aktivaci MEK jako kinasy. MEK dále fosforyluje MAP kinasu jak na zbytku tyrosinu, Y185, tak na zbytku threoninu, T183, které jsou odděleny jedinou aminokyselinou. Tato dvojitá fosforylace aktivuje MAP kinasu alespoň stonásobně. Aktivovaná MAP kinasa poté může katalyzovat fosforylaci velkého počtu proteinů, včetně několika trankripčních faktorů a jiných kinas. Řada těchto MAP kinasových fosforylaci je mitogenicky aktivující pro cílový protein, jako kinasu, transkripční faktor nebo další buněčný protein. Kromě toho se Raf-1 a MEKK, jiné kinasy aktivující MEK a MEK samotný jeví jako kinasa integrující signál. Obvykle je MEK považována za vysoce specifickou pro fosforylaci MAP kinasy. Ve skutečnosti však dosud nebyl pro MEK prokázán žádný jiný substrát než MAP kinasa, ERK, a MEK nefosforyluje peptidy založené na MAP kinasové fosforylační sekvenci, nebo dokonce fosforyluje denaturovanou MAP kinasu. Také se zdá, že MEK je s MAP kinasou silně spojena před její fosforylaci, což napovídá, že fosforylace MAP kinasy prostřednictvím MEK může vyžadovat • · · · • · předchozí silnou interakci mezi těmito dvěma proteiny. Tento požadavek, a také neobvyklá specificita MEK napovídají, že MEK ve svém mechanismu působení na jiné protein kinasy může mít dostatečnou odlišnost, aby bylo možno nalézt selektivní inhibitory MEK, pravděpodobně působící prostřednictvím alosterickéhořnechanismu, a nikoliv prostřednictvím obvyklé blokády ATP vazebného místa.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ze skupin představuje jednu kde W n-nr
Xo
R<N-/
N=fX2
Ň
\/Xl (xiii) vzorců
(xiv) (xv) (xvii) • · β · · · ** 4 . Λ · · · · ♦ i · · · · ···· · ·
i.....
······ ·· ·
Χχ představuje kyslík, síru nebo skupinu NRp. X2 představuje skupinu OH, SH nebo NHRp. Každý z RE a Rp představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; Rx a R2 je každý nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, N02, bromu a chloru; Rx také může představovat skupinu SO2NRG nebo Rj a R2 dohromady s benzenovým kruhem, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, indazol, benzimisazol nebo benzthioazol. R3 je zvolen z vodíku a fluoru; každý z RG, RH a R4 je nezávisle zvolen z vodíku, chloru a CH3. R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Každý z výše uvedených uhlovodíkových zbytků je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02· Každý z heterocyklických zbytků uvedených výše je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02, přičemž každý z alkylových, cykloalkylových, alkenylových, alkynylových nebo fenylových substituentů je dále popřípadě substituován 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny a N02. Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceuticky vhodné soli nebo estery s 1 až 8 atomy uhlíku výše popsaných sloučenin. Například výše popsané sloučeniny, které obsahují alkoholickou hydroxyskupinu, mohou tvořit estery se strukturou získanou nahrazením vodíku hydroxyskupiny acylskupinou skupinou -C(=O)acyl s 1 až 7 atomy uhlíku v acylové části.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) farmaceuticky vhodný nosič.
.....
- 5 ·* :.. : . . . · ; / : · · · · ··♦· ·: : .
: .· ·..· : ······ ·· *
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení proliferačních chorob, jako rakoviny, restenosy, psoriasis, autoimunitních chorob a atherosklerosy. Předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení rakoviny, solidní nebo hematopoietické. Jako příklady rakoviny je možno uvést rakovinu kolorekta, cervix, prsu, vaječníků a mozku, leukémii, rakovinu žaludku, nemalobuněčnou rakovinu plic, rakovinu slinivky a ledvin. Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby léčení nebo zmírňování symptomů při odmítání xenoštěpu (transplantovaných buněk, kůže, končetin, orgánů nebo kostní dřeně), osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, cystické fibrosy, komplikací diabetes (jako diabetické retihopathie a diabetické nefropathie), hepatomegalie, kardiomegalie, mrtvice (jako ložiskového akutního ischemického záchvatu a globální mozkové ischemie), srdečního selhání, septického šoku, asthma a Alzheimerovy choroby. Sloučeniny podle vynálezu jsou také účinné jako protivirová činidla pro léčení virových infekcí, jako infekcí HIV, virem hepatitis (B) (HBV), lidským papillomavirem (HPV), cytomegalovirem (CMV) a virem Epstein-Barrové (EBV). Podstata těchto způsobů spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení potřebuje nebo trpí takovou chorobou nebo stavem, podává farmaceuticky účinné množství popsané sloučeniny nebo farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby kombinační terapie, jako způsob léčení rakoviny, přičemž tento způsob dále zahrnuje aplikace radiační terapie nebo chemoterapie, například za použití inhibitorů mitosy, jako taxanů nebo vínkových alkaloidů. Jako inhibitory mitosy je možno uvést paklitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin a vinflunin. Jako jiné terapeutické kombinace lze jmenovat kombinace MEK inhibitoru podle vynálezu a protirakovinového činidla, jako cisplatiny, 5-fluoruracilu, 5-fluor-2-4(1H,H)pyrimidindionu (5FU), flutamidu a gemcitabinu.
• ·· ·
Chemoterapii nebo radiační terapii je podle potřeby pacienta možno aplikovat před podáváním popsané sloučeniny, současně s jejím podáváním nebo po jejím podávání.
Předmětem vynálezu jsou také syntetické meziprodukty a způsoby.
Další aspekty tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujícím popisu, příkladech a patentových nárocích.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou diarylaminové sloučenin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby použití těchto sloučenin a kompozic.
Podle jednoho aspektu jsou sloučeniny podle vynálezu inhibitory MEK. Jako zkoušky MEK inhibice je možno uvést kaskádovou zkoušku in vitro pro inhibitory MAP kinasové dráhy popsanou ve sloupci 6 řádku 36 až sloupci 7 řádku 4 US patentu 5 525 625 a zkoušku MEK in vitro popsanou ve sloupci 7 řádku 4 až 27 stejného patentu. Tyto patenty jsou citovány náhradou na přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu (viz také příklady 9 až 12 dále).
A. Pojmy
Dále jsou definovány některé pojmy a jejich použití v tomto popisu.
Do rozsahu alkylskupin spadají alifatické (tj. hydrokarbylové nebo uhlovodíkové radikálové struktury obsahující atomy vodíku a uhlíku) s volnou valencí. Pod pojmem alkylskupina se rozumí struktury s řetězcem přímým i rozvětveným. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, n-butyl-, isobutyl-, terc-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2,3-dimethylpropyl-, hexyl-, 2,3-dimethylhexyl-, 1,1-dimethylpentyl-, heptyl- a oktylskupinu. Jako cykloalkylové skupiny lze jmenovat cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl- a cyklooktylskupinu.
Alkylskupiny mohou být substituovány 1, 2, 3 nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu (fluoru, chloru, bromu a jodu), hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, cykloalkylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklického zbytku a skupiny (heterocyklický zbytek)oxy. Jako konkrétní příklady lze uvést fluormethyl-, hydroxyethyl-,
2,3-dihydroxyethyl-, 2- nebo 3-furyl)methyl-, cyklopropylmethyl-, benzyloxyethyl-, (3-pyridyl)methyl-, (2- nebo 3-furyl)methyl-, (2-thienyl)ethyl-, hydroxypropyl-, aminocyklohexyl-, 2-dimethylaminobutyl-, methoxymethyl-, N-pyridylethyl-, diethylaminoethyl- a cyklobutylmethylskupinu.
Alkenylové skupiny jsou analogy alkylskupiny, avšak obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu (dva sousední sp2 atomy uhlíku). V závislosti na umístění dvojné vazby a substituentů (pokud jsou přítomny) geometrie dvojné vazby může být entgegen (E) nebo zusammen (Z), cis nebo trans. Podobně alkynylové skupiny obsahují alespoň jednu trojnou vazbu (dva sousední sp atomy uhlíku). Nenasycené alkenylové skupiny mohou obsahovat jednu či více dvojných vazeb a nenasycené alkynylové skupiny mohou obsahovat jednu či více trojných vazeb. V úvahu přicházejí i skupiny obsahující kombinace dvojných a trojných vazeb. Stejně jako alkylskupiny, tyto nenasycené skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být substituované jak způsobem popsaným výše pro • 999 alkylskupiny, tak způsobem, který je v popisu ilustrován pomocí příkladů. Jako příklady alkenylskupin, alkynylskupin a jejich substituovaných forem je možno uvést cis-2-butenyl-, trans-2-butenyl-, 3-butynyl-, 3-fenyl-2-propynyl-, 3—(2’— -fluorfenyl)-2-propynyl-, 3-methyl-(5-fenyl)-4-pentynyl-,
2-hydroxy-2-propynyl-, 2-methyl-2-propynyl-, 2-propenyl-,
4-hydroxy-3-butynyl-, 3-(3-fluorfenyl)-2-propynyl- a 2-methyl-2-propenylskupinu. Alkenylskupiny a alkynylskupiny v definici obecného vzorce I mohou například obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku nebo 2 až 8 atomů uhlíku, přednostně 3 až 4 atomy uhlíku nebo 3 až 8 atomů uhlíku.
Jako obvyklejší formy substituovaných uhlovodíkových zbytků je možno uvést hydroxyalkyl-, hydroxyalkenyl-, hydroxyalkynyl-, hydroxycykloalkyl- a hydroxyarylskupinu a formy odpovídající prefixům amino-, halogen- (například fluor-, chlor- nebo brom-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- atd. nebo kombinace substituentů. Na základě obecného vzorce I je tedy jako substituované alkylskupiny možno uvést hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, nitroalkyl-, halogenalkyl-, alkylalkyl- (rozvětvené alkylskupiny, jako methylpentylskupinu), (cykloalkyl)alkyl-, fenylalkyl-, alkoxy-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, arylalkyl-, aryloxyalkyl- a arylalkyloxyalkylskupinu a skupinu (heterocyklický zbytek)alkyl- a (heterocyklický zbytek)oxyalkyl. R-L tedy zahrnuje hydroxyalkyl-, hydroxyalkenyl-, hydroxyalkynyl-, hydyroxycykloalkyl-, hydroxyaryl-, aminoalkyl-, aminoalkenyl-, aminoalkynyl-, aminocykloalkyl-, aminoaryl-, alkylalkenyl-, (alkylaryl)alkyl-, (halogenaryl)alkyl-, (hydroxyaryl)alkynylskupinu apod. Podobně RA zahrnuje hydroxyalkylskupinu a aminoarylskupinu, a RB zahrnuje hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu a skupinu hydroxyalkyl (heterocyklický zbytek)alkyl.
• ·
4·· η ♦·· — y -» ··· • ·
4·
Jako heterocyklické zbytky, jejichž neomezujícím příkladem jsou heteroaryly, je možno uvést furyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thofenyl-, thiazolyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, 1,3,4-triazolyl-, tetrazolyl, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- a indolylskupinu a jejich nearomatické protějšky. Jako další příklady heterocyklických zbytků lze jmenovat piperidyl-, chinolyl-, isothiazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oktahydroindolyl-, oktahydrobenzothiofuryl- a oktahydrobenzofurylskupinu.
Selektivní inhibitory MEK 1 nebo MEK 2 jsou sloučeniny, které inhibují enzymy MEK 1 nebo MEK 2, aniž by podstatně inhibovaly jiné enzymy, jako MKK3, PKC, Cdk2A, fosforylasa kinasu, EGF a PDGF receptorové kinasy a C-src. Selektivní inhibitory MEK 1 nebo MEK 2 vykazují hodnotu IC50 pro MEK 1 nebo MEK 2, která představuje alespoň jednu padesátinu (1/50) jejich hodnoty IC50 pro jeden z výše uvedených jiných enzymů. V přednostním provedení selektivní inhibitor vykazuje hodnotu IC50, která představuje alespoň 1/100, výhodněji 1/500, a ještě výhodněji 1/1000, 1/5000 nebo méně hodnoty jeho IC50 pro jeden či více z výše uvedených enzymů.
B. Sloučeniny
Jedním aspektem tohoto vynálezu jsou popsané sloučeniny obecného vzorce I znázorněného výše.
Jako provedeni sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny, kde: (a) R-^ představuje brom nebo chlor;
(b) R2 představuje fluor; (c) R3 představuje vodík; (d) každý z R2 a R3 představuje vodík; (e) každý z R2 a R3 představuje fluor; (f) R^ představuje brom; (g) každý z Rj, R2 a R3 představuje fluor; (h) R2 představuje nitroskupinu;
(i) R3 představuje vodík; (j) R4 představuje chlor; (k) R4 představuje methylskupinu; (1) R5 představuje vodík; (m) R5 představuje skupinu CH3; (η) Χχ představuje kyslík nebo síru; (o) X-l představuje skupinu NH nebo NCH3; (p) X2 představuje skupinu OH, SH nebo NH2; (q) X2 představuje skupinu OH; (r) X2 představuje skupinu NHRE; (s) R4 představuje vodík; (t) R4 představuje chlor nebo methylskupinu; a jejich kombinace.
V přednostním provedení, když je jedním ze substituentů na heterocyklickém zbytku alkenylskupina nebo alkynylskupina, potom dvojná nebo trojná vazba nepřiléhá k bodu připojení, je-li jím heteroatom. V takové situaci je substituentem přednostně například prop-2-ynyl- nebo but-2nebo -3-enylskupina, a méně výhodněji prop-l-ynyl- nebo but-l-enylskupina.
Jako příklady sloučenin je možno uvést [5-fluor-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
[2,3-difluor-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
(4-jod-2-methylfenyl)-[2,3,4-trifluor-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyljamin;
(4-brom-2,3-difluor-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
[5-fluor-4-nitro-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
·· φ *· [2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluorfenyl] - (4-jod-2-methylfenyl)amin;
[6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl) -2,3-difluorfenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
[6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3,4-trifluorfenyl]-(4-j od-2-methylfenyl)amin;
[4-brom-6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3-difluorfenyl]-(4-j od-2-methylfenyl)amin;
[2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluor-4-nitrofenyl]-(4-j od-2-methylfenyl)amin;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl] - [ 1,3,4 ]thiadiazol-2-ol;
5-[3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol;
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol;
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol;
5-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ol;
5-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl] - [ 1,3,4 ] oxadiazol-2-ol;
• · • ···· ·· ;
9 ζ- ··· · · · · . · « φ · ···· • · · · · «· φ φφφ ·· ♦
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]ooxadiazol-2-ol;
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-[1,3,4-oxadiazol-2-ol;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[1,3,4]triazol-3-ol;
5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl] -4H-[1,2,4]triazol-3-ol;
5-[5-brom-3,4—difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[l,2,4]triazol-3-ol a
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
Jako další příklady je možno uvést
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin;
5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin;
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin;
• · · 9 · • 9 9
J- ·“.
9 «99 «·· ··
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]- [ 1,3,4]thiadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin;
5-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin;
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin;
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol;
Φ • · · · • · •
• · « · · •
14 i· · · ♦ · · · • · ····
• • • · •
♦ · · • · · ·· «
5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]—[1,3,4] thiadiazol-2-thiol;
5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol;
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-
• *··· ·· : .··».**. - ís:-:.. : . : : .· : : ·: :··:· ·: : . .:. ... ·. · ·· ····
Strana 10 WO 00/42029 chyběla (PCT/US99/30416) v době zveřejnění
• ♦*·· *r i• · · • · ··· ··· ·· ·· •· · J •· ♦ • »· · • ·· «· ···<
fenylamino)-5-nitrofenyl]isothiazol-3-ol;
4-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]isoxazol-3-ol;
4-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]isoxazol-3-01;
4-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]isoxazol-3-01;
4-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]isoxazol-3-ol;
4-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]isoxazol-3-ol;
4-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-1-methyl-lH-pyrazol-3-ol;
4-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-l-methyl-lH-pyrazol-3-ol;
l-methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-lH-pyrazol-3-ol;
4- [5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-l-methyl-lH-pyrazol-3-ol a
4- [4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-1-methyl-lH-pyrazol-3-ol.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny, jako
5- [2-(2-amino-4-jodfenylamino)-4-fluorfeynl]-1-methyl-lH-[1,2,3]triazol-4-ol;
♦ ··*· ··9 η *7 ··♦· ± / ·—· •· ·«· ··· «9 9 «· · * e # »··· •· * ·· · ♦ · •· · · • · • · · • * · ·« ····
5-[2-(2-amino-4-jodfenylamino)-3, 4-difluorfenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluorfenyl]-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[2-(2-amino-4-jodfenylamino)-5-brom-3,4-difluorfenyl]-1-methyl-lH-[1,2,3]triazol-4-ol;
5—[2 —(2-amino-4-jodfenylamino)-4-fluor-5-nitrofenyl]-1-methyl-lH-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
3- methyl-5-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
5-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-3-methyl-3H-[l,2,3]triazol-4-ol;
5-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ol;
4- [4-fluor-2-(4-jod-2-metzhylfenylamino)fenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol;
4-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol;
2-methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-2H-pyrazol-3-ol;
• ·
4-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-ol;
4-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl] -2-methyl-2H-pyrazol-3-ol;
1-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4-methyl-l,4-dihydrotetrazol-5-on;
1- [ 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4-methyl-
-1,4-dihydrotetrazol-5-on;
1-methyl-4-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-1,4-dihydrotetrazol-5-on;
l-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4-methyl-1,4-dihydrotetrazol-5-on;
1-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4-methyl-1,4-dihydrotetrazol-5-on;
1-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
l-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol;
1-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-1H[l,2,3]triazol-4-ol; a
1-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol.
• ···· ♦ · · ... ··· ·· · ......
Jako další příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést
3-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-2H-isoxazol-5-on;
3- [ 3,4-fifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-2H-isoxazol-
-5-on;
3-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-2H-isoxazol-
-5-on;
3-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-2H-isoxazol-5-on;
3-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-2H-isoxazol-5-on;
[5-fluor-2-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-j od-2-methylfenyl)amin;
[2,3-difluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2[>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
(4-jod-2-methylfenyl)-[2,3,4-trifluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)fenyl]amin;
[4-brom-2,3-difluor-6-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4_-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
[5-fluor-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihydro-2|>4_-[l,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin;
4-[4-fluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-isoxazol-5-on;
• · ····
4-[3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-isoxazol-5-on;
4-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-isoxazol-5-on;
4-[5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-isoxazol-5-on; a
4-[4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-nitrofenyl]-4H-isoxazol-5-on.
Další sloučeniny, kde R-^ také může představovat skupinu SO2NRgRjj, nebo Rj a R2 dohromady s benzenovým kruhem, k němuž jsou připojeny tvoří indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, indazol, benzimidazol nebo benzthioazol, zahrnují následující skupiny:
Skupina 1 (1) 2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-methylbenzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-Ν,N-dimethylbenzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-methyl-N-(3-morfolin-4-ylpropy1)benzensulfonamid (5) 2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jodfenylamino )-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]benzensulfonamid (6) N-(2-dimethylaminoethyl)-2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(4-jodfenylamino)-N-methylbenzensulfonamid
Skupina 2 (1) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino )-2-fluorbenzensulfonamid (3) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino) -2 ,3-difluorbenzensulfonamid;
(5) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino ) benzensulf onamid (6) 4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-5-(4-jodfenylamino )benzensulfonamid
Skupina 2b (1) 5-(5-amino-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino )-N-methyl-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzensulfonamid (3) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid • · (4) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino )benzensulfonamid (5) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]benzensulfonamid (6) 5-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-N-(3-piperidin-l-ylpropyl)benzensulfonamid
Skupina 3 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-2-yl)ben z ensulfonamid (2) 2-fluor-5-(4-jodfenylamino)-4-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-2-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-merkapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzensulfonamid (4) 2-fluor-4-(4-jodfenylamino)-5-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-2-yl)benzensulfonamid (5) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-merkapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzensulfonamid (6) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-2-yl)benzensulfonamid
Skupina 4 (1) 2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid
(2) 2-fluor-4-(5-hydroxy-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-j od-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (5) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid (6) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-l,3,4-thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid
Skupina 5 (1) 5-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 4-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(4-jodfenylamino)-2-merkaptoben zensulfonamid (3) 5-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 5-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino) benzensulf onamid (5) 5-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino )-2,3-difluorbenzensulfonamid (6) 5-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino ) -2-f luorbenzensulf onamid ♦ ·♦ ·
- 24 Skupina 6 (1) 2-fluor-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 2-fluor-4-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-4-(4-
-j od-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 5-[4-(2-dimethylaminoethyl)-5-hydroxy-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (5) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzensulfonamid (6) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)benzensulfonamid
Skupina 7 (1) 5-(5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-2-fluor-4-(4-jod-
-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 4-(5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-2-fluor-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (3) 5-(5-amino-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 5-[5-amino-4-(3-dimewthylaminopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid ·· · · • ·· «
(5) 5-(5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chlor-4-jod- fenylamino)-2,3-difluorbenzensulfonamid (6) 5-(5-amino-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluorbenzensulfonamid
Skupina 8 (1) 2-fluor-5-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 2-fluor-4-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 2-fluor-5-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (5) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)benzensulfonamid (6) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)benzensulfonamid
Skupina 9 (1) 5-(3-aminoisoxazol-5-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino )benzensulfonamid (2) 4-(3-aminoisoxazol-5-yl)-2-brom-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
• 9999 • « 9 • t • 9
• · 9 9 9 9 9 9 • 9
• • 99 • 9 9 9 9 9 9
• • • 9 9 9999 • 9 • 9
• 9 • 9 9· • • • 9 • 9 • ····
(3) 5-(3-aminoisoxazol-5-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 5-(3-aminoisoxazol-5-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (5) 5-(3-aminoisoxazol-5-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluorbenzensulfonamid (6) 5-(3-aminoisoxazol-5-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluorbenzensulfonamid
Skupina 10 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(3-merkaptoisoxazol-5-yl)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(3-merkaptoisoxazol-5-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(3-merkaptoisoxazol-5-yl)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(3-merkaptoisoxazol-5-yl)benzensulfonamid (5) 2-fluor-4-(4-jodfenylamino)-5-(3-merkaptoisoxazol-5-yl)benzensulfonamid (6) 2-brom-5-(4-jodfenylamino)-4-(3-merkaptoisoxazol-5-yl)benzensulfonamid
Skupina 11
• · · ····
• · • · ·· ·»·« ··· ··» ···· · · • · · (1) 2-fluor-5-(3-hydroxyisoxazol-4-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5—(3—hydroxyisoxazol— -4-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(3-hydroxyisoxazol-4-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(3-hydroxyisoxazol-4-yl)benzensulfonamid (5) 2-fluor-5-(3-hydroxyisoxazol-4-yl)-4-(4-jodfenylamino)ben zensulf onamid (6) 2-brom-4-(3-hydroxyisoxazol-4-yl)-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 12 (1) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino )benzensulfonamid (2) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluorbenzensulfonamid (3) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluorbenzensulfonamid (5) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)ben zensulf onamid
(6) 4-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2-chlor-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 13 (1) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino )benzensulfonamid (2) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluorbenzensulfonamid (3) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylf enylamino)ben zensulfonamid (4) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluorbenzensulfonamid (5) 5-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (6) 4-(3-aminoisoxazol-4-yl)-2-chlor-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 14 (1) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluorbenzensulfonamid (3) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid
(4) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-
-2,3-difluorbenzensulfonamid (5) 5-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (6) 4-(2-amino-5H-pyrrol-3-yl)-2-chlor-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 15 (1) 2-fluor-5-(5-hydroxy-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-4-(4-jod-2-methy fenylamino)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-lH-pyrazol-4-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-lH-pyrazol-4-yl)-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-
-ΙΗ-pyra zol-4-yl)ben zensulfonamid (5) 2-fluor-5-(5-hydroxy-l-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]]-lH-pyrazol-4-yl)-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (6) 2-fluor-4-(5-hydroxy-lH-pyrazol-4-yl)-5-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 16 (1) 2-fluor-5-(5-hydroxy-3-methyl-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-
-4-(4-j od-2-methylfenylamino)benzensulfonamid • · (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-
-j od-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)benzensulfonamid (5) 2-fluor-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (6) 2-fluor-5-{5-hydroxy-3-[2-(2-methoxyethoxy)ethylJ-3H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-(4-j odfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 17 (1) 2-fluor-5-(5-hydroxy-3-methyl-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-j od-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-5-(5-hydroxy-3H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-
-jod-2-methylfenylamino)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)benzensulfonamid (5) 2-fluor-5-(5-hydroxy-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (6) 2-fluor-5-{5-hydroxy-3-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid
Skupina 18 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (5) 2-fluor-4-(4-jodfenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (6) 2,6-difluor-3-(4-jodfenylamino)-4-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl Jbenzensulf onamid
Skupina 19 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difuor-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl ) benzensulf onamid
(5) 5-[4-(2-dimethylaminoethyl)-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-1-yl]-2-fluor-4-(4-jodfenylamino)benzensulfonamid (6) 2-fluor-5-(4-jodfenylamino)-4-(4-methyl-5-oxo-4 , 5-dihydrotetrazol-l-yl)benzensulfonamid
Skupina 20 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (2) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (4) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (5) 2-fluor-4-(4-jodfenylamino)-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (6) 2-fluor-5-(4-jodfenylamino)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid
Skupina 21 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (2) 2,6-difluor-3-(4-jodfenylamino)-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid • · (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (4) 2-fluor-4-(4-jodfenylamino)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (5) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulfonamid (6) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-N-methyl-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)benzensulf onamid
Skupina 22 (1) 2-fluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzensulfonamid (2) 2,6-difluor-3-(4-jodfenylamino)-4-(5-oxo-2,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzensulfonamid (3) 2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylfenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzensulfonamid (4) 2-fluor-4-(4-jodfenylamino)-5-(5-oxo-2,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzensulfonamid (5) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2,3-difluor-5-(5-oxo-2,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzensulfonamid (6) 4-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-fluor-5-(5-oxo-2,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzensulfonamid
Skupina 23 (1) 5-[6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzimidazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-[6-(4-jodfenylamino)benzofuran-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-01 (3) 5-[7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoxazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5—[5—(4-jodfenylamino)benzofuran-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-01;
(5) 5-[6-(2-chlor-4-jodfenylamino)-7-fluor-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[6-(2-chlor-4jodfenylamino)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-ol
Skupina 24 (1) 5-[2-amino-6-(4-jod-2-methy1fenylamino)-lH-benzimidazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-[6-(4-jodfenylamino)benzo[b]thiofen-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-[7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-[5-(4-jodfenylamino)benzo[b]thiofen-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol « 4·Η ·· · ···· ··« ♦ · ♦ ♦ · · ♦ • ··· ······ · — QR —· · · · ····· · · ·· *-» -7 » · · · · · ·· ··· ··· ·· · ·· ···· (5) 5-[6-(2-chlor-4-jodfenylamino)-7-fluor-1,3-dihydrobenzo- [c]thiofen-5-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[6-(2-chlor-4-jodfenylamino)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-2$|>4_-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Skupina 25 (1) 5-[2-amino-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-yl]1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-[6-(4-jodfenylamino)-lH-indol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-[7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-[5-(4-jodfenylamino)-lH-indol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (5) 5-(6-(2-chlor-4-jodfenylamino)-7-fluor-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-(5-(2-chlor-4-jodfenylamino)-lH-indazol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Skupina 26 (1) 5-(2-amino-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (2) 5-(6-(4-jodfenylamino)-lH-indol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (3) 5-[7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoxazol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (4) 5-(5-(4-jodfenylamino)benzoxazol-6-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
• ···· 9 99 C »
7 6· ·_ ♦ · · · ··· · · 9 9 · • 9 • 9 • 9 •
• · · · ♦ 9999 9 9 9 •
• · · · • • 9 9
······ 9 • 9 • 99 9
(5) 5-[6-(2-chlor-4-jodfenylamino)-7-fluor-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-ol (6) 5-[5-(2-chlor-4-jodfenylamino)-lH-indazol-6-yl-l,3,4-oxadiazol-2-ol
C. Syntéza
Popsané sloučeniny je možno syntetizovat způsoby znázorněnými ve schématech 1 až 25 nebo podobnými způsoby. Strategie při syntéze je ilustrována v příkladech provedení 1 až 8. Rozpouštědlem uvedeným mezi sloučeninami 4 a 5 je toluen (PhMe).
···· « ·· 9«
3 >«- » 9 9 • • • • 4
• »·« • • • 9 • 9 4
• • « • • • 999 • » • 4
• • • • • 9 9 9
··· ··· ·· • »· ♦ ···
Schéma 1
Schéma 2
Ph
R,
• · · · • ··
9
9 •9 • 9
9
9· •9 • 9 • 9 • 999
2. KOH. EtOH
3. EtOH
4. ΝΗ,ΝΗ
l.SOCl2
2. KSCN
1. AcONa/Br2 /AcOH
NaOH
NH2NH, PyBOP
1. HCl/HjO
2. NaOH/H2O . HOCN • · • ·»· · · · · · • · · 9···· •99 9999 · 9· ··· ······· · ·
999 99 · 9 ·9999
Schéma 4
• · · • · · • · · · • · · · • · ·
• · · · • · • · ··
Schéma 5
• ·
R1
R4
• ·
R2 • · • ·
Schéma 8
R2
R2
Schéma 9
R4
NaOCH3/CH3OH
Reflux
R2 • ♦ ·
Schéma ίο nh2nh2 PY-Boř-
1) CS2, KOH
2) HCI
V
SH
R2
Schéma li
CHjOH/H
ZI
R2
MeNCS -----*>
S
9 999 9 9 9 ··9 9 — ·9 9 φφ· 9 9 99 •999 9 9 · 9 99<
« ·99 9999999 99
9 9 9 9 9 99 • 99 999 ·· · 9«9999
Schéma 12
R2
♦ ··· ·· • • 4 44
9 9 4 • • • 4
• ·· 9 9 • 4 4 4 4
• · • 4 4444 • 4 4 •
• 4 · • 4 • 4
44 4 4 4 44 4 4
Schéma 13
• ·«·»· 44 Μ • 4 4«
50 - ·· 4 4 · 4 • • 4 ·
• 4« 4 * • 4 4 4 •
• 4 4 4 4 444 > 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4
4 44 4444
Schéma 14
R2
• ·
51’
Schéma 15
OH
R2
NH2NHCH3,EtOH
T
• · • ·
Schéma 16
• ·
Schéma 17
alkyláce
-
R2
999 9 • 9
9
Schéma 18
Schéma 19
R2
R2 • ♦··· ··
- Rfí Μ ·· ♦
-ίν · · ··· * • · · ·· • · ·· • · ···»
Schéma 20
1) n-BuLi/THF
2)CO
3)H >—
R2 «999 • 9
9999
Schéma 21
999
R*7 *·♦· □ / V9 9
9* <99
iz
R2 • ·
Schéma 22
R1
Schéma 23
R2
R5 /
Schéma 24
R4
R2
Alternativní syntéza
R2
• ·
Schéma 25
R4
• · • · ·· ··· · ·· · • · · 9999 • · ··
9····· ···
D. Použití
Popsané látky jsou užitečné jak při profylaxi, tak i při léčení chorob nebo stavů uvedených výše, a také chorob nebo stsavů modulovaných MEK kaskádou. Jako jejich příklady je možno uvést mrtvici, srdeční selhání, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, odmítání transplantovaného orgánu a různé nádory, jako nádory vaječníků, plic, slinivky, mozku, prostaty a kolorekta.
1. Dávkování
Odborník v tomto oboru bude schopen na základě známých postupů stanovit dávku vhodnou pro pacienta při respektování takových faktorů, jako věku, hmotnosti, celkového zdravotního stavu, typu bolesti vyžadující léčení a jiné medikaci. Obvykle bude účinná látka ležet v rozmezí od 0,1 do 1000 mg/kg za den, přednostně mezi 1 až 300 mg/kg tělesné hmostnosti, a denní dávky podávané dospělému subjektu o normální hmotnosti budou v rozmezí od 10 do 5000 mg. Obchodně dostupné 100, 200, 300 nebo 400mg tobolky nebo jiné formulace (jako kapalné formulace a potahované tablety) je možno podávat popsanými způsoby.
2. Formulace
Jako dávkovači jednotky je možno uvést tablety, tobolky, pilule, prášky, granule, vodné a nevodné roztoky a suspenze pro perorální podávání a parenterální roztoky balené v kontejnerech přizpůsobených pro rozdělení na jednotlivé dávky. Jednotkové dávkovači formy také mohou být přizpůsobeny pro různé způsoby podávání, jako jsou formulace pro řízené uvolňování, jako subkutánní implantáty. Jako způsoby podávání lze jmenovat podávání perorální, rektální, parenterální (intravenosní, intramuskulární, subkutánní), • ···· intracisterální, intravaginální, intraperitoneální, intravesikální, lokální (kapky, pudry, masti, želé nebo krémy) a inhalační (bukální nebo nasální sprej) podávání.
Jako parenterální formulace je možno uvést farmaceuticky vhodné vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze, emulze a sterilní prášky pro jejich přípravu. Vhodnými nosiči jsou například voda, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol), rostlinné oleje a injektovatelné organické estery, jako ethyloleát. Tekutost je možno udržovat za použití potahovacích látek, jako lecithinu, povrchově aktivních látek nebo udržováním vhodné velikosti částic. Jako nosiče pro pevné dávkovači formy lze uvést (a) plniva, (b) pojivá, (c) smáčedla, (d) rozvolňovadla, (e) zpomalující přísady, (f) urychlovače absorpce, (g) adsorbanty, (h) lubrikanty, (i) pufrovací činidla a (j) propelenty.
Kompozice také mohou obsahovat adjuvanty, jako konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla; antimikrobiálni činidla, jako parabeny, chlorbutanol, fenol a kyselinu sorbovou; isotonická činidla, jako cukr nebo chlorid sodný; činidla prodlužující absorpci, jako stearan hlinitý a želatinu; a činidla podporující absorpci.
3. Příbuzné sloučeniny
Předmětem vynálezu jsou popsané sloučeniny, jim blízce příbuzné farmaceuticky vhodné formy, jako soli, estery, amidy, hydráty nebo jejich solvatované formy; maskované nebo chráněné formy; a racemické směsi nebo enantiomerně nebo opticky čisté formy.
Farmaceuticky vhodné soli, estery a amidy zahrnují karboxylátové soli (např. alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku,
Φ· · cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo nearomatický heterocyklus), adiční soli s aminokyselinami, estery a amidy, které vykazují příznivý poměr přínos/riziko, jsou farmakologicky účinné a vhodné pro kontakt s tkáněmi pacienta bez nežádoucí toxicity, podráždění nebo alergické odpovědi. Jako příklady solí je možno uvést hydrobromidy, hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, acetáty, oxaláty, valeráty, oleáty, palmitáty, stearáty, lauráty, boráty, benzoáty, laktáty, fosfáty, p-toluensulfonáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartráty, naftoáty, methansulfonáty, glukoheptanoáty, laktobionáty a laurylsulfonáty. Soli mohou obsahovat kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku, jakož i netoxické amonium, kvarterní amonium a aminové kationty, jako tetramethylamonium, methylamin, trimethylamin a ethylamin. Viz například S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1 až 19 (tato publikace je citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu). Jako reprezentativní příklady farmaceuticky vhodných amidů sloučenin podle vynálezu lze uvést amidy odvozené od amonia, primární alkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku a sekundární dialkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Jako sekundární aminy je možno uvést pěti- nebo šestičlenné heterocyklické nebo heteroaromatické zbytky obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě 1 až 2 přídavné heteroatomy. Přednostními amidy jsou amidy odvozené od amonia, primárních alkylaminů s 1 až 3 atomy uhlíku a dialkylaminů s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Jako reprezentativní příklady farmaceuticky vhodných esterů sloučenin podle vynálezu je možno uvést alkylestery s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylestery s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylestery a fenylalkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Přednost se dává methylesterům.
···· ·· ·
-· ·*·.
• · 444 444 »44 • 44 • · ·· • 4 4·444 • 44 • ·4 • 444 • 4 4·
4· · 4·
44
4«44»·
Do rozsahu vynálezu také spadají popsané sloučeniny, v nichž je jedna či více funkčních skupin (například hydroxyskupin, aminoskupin nebo karboxyskupin) maskováno chránícími skupinami. Některé z těchto maskovaných či chráněných sloučenin jsou farmaceuticky vhodné, jiné budou užitečné jako meziprodukty. Syntetické meziprodukty a popsané způsoby a jejich nepodstatné modifikace rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Chrániči skupiny hydroxyskupiny
Jako chránící skupiny hydroxyskupiny je možno uvést ethery, estery a ochranu pro 1,2- a 1,3-dioly. Jako etherové chránící skupiny lze jmenovat methylether, substituovaný methylether, substituovaný ethylether, substituovaný benzylether, silylethery a konverzi silyletherů na jiné funkční skupiny.
Substituované methylethery
Jako substituované methylethery je možno uvést methoxymethyl, methylthiomethyl, terc-butylthiomethyl, (fenyldimethylsilyl)methoxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-ethoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyfenoxy)methyl, guaiakolmethyl, terc-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(5-trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyklohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl S,S-dioxido, 1-[(2-chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofuryl a 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl.
····
Substituované ethylethery
Jako substituované ethylethery lze uvést 1-ethoxyethyl, 1-(2-chlorethoxy)ethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl,
1-methyl-l-benzyloxyethyl, l-methyl-l-benzyloxy-2-fluorethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)~ ethyl, terc-butyl, allyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl,
2,4-dinitrofenyl a benzyl.
Substituované benzylethery
Substituované benzylethery zahrnují: p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl, 2,6-dichlorbenzyl, p-kyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- a 4-pikolyl, 3-methyl-2-pikolyl N-oxido, difenylmethyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, di(p-methoxyfenyl)fenylmethyl, tri(p-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenylacyloxy)fenyIdifenylmethyl, 4,4',4-tris(4,5-dichlorftalimidofenylJmethyl, 4,4 ' , 4 -tris(levulinoyloxyfenyl)methyl, 4,4',4-tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl(bis-(4',4-dimethoxyfenyl)methyl, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1'-pyrenylmethyl,
9-anthryl, 9-(9-fenyl)xanthenyl, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl a benzisothiazolyl S,S-dioxido.
Silylethery
Silylethery zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethoxyhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.
« ·*·· ·· · • ··« 9/ • · * · • • • « »· • · « · «· • Λ ♦
67 : · • · • · «··· • • · * • · •
··· ··· ·· • ··♦·
Estery
Esterové chránící skupiny zahrnují estery, karbonáty, asistované štěpení, směsné estery a sulfonáty.
Estery
Jako příklady ochranných esterů je možno uvést formiát, benzoylformiát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát),
4.4- (ethylendithio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát a 2,4,6-trimethylbenzoát.
Karbonáty
Karbonáty zahrnují methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl,
2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl,
3.4- di- methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl,
S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methylditiokarbonát.
Asistované štěpení
Jako příklady chránících skupin s asistovaným štěpením je možno uvést: 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát,
2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy)ethylkarbonát, 4-(methylthiomethoxymethyl)benzoát a 2-(methylthiomethoxymethylbenzoát .
• · • · · · · ··· ·· • · · ······· • ·ζ*Λ ···· · ··
F υθ· T · ······· ·· • · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· ····
Různé estery
Vedle výše uvedených tříd různé estery zahrnují
2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, isobutyrát, monosukcinát, (E)-2-methyl-2-butenoát (tigloát), o-(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, α-naftoát, nitrát, alkyl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioyl a 2,4-dinitrofenylsulfenát.
Sulfonáty »
p-toluensulfonát.
Chrániči sulfáty zahrnují: sulfát, methansulfonát, benzylsulfonát a
Ochrana pro 1,2a 1,3-dioly
Ochrana pro 1,2- a 1,3-dioly zahrnuje: cyklické acetaly a ketaly, cyklické orthoestery a silylové deriváty.
Cyklické acetaly a ketaly
Cyklické acetaly a ketaly zahrnují: methylen, ethyliden, 1-terc-butylethyliden, 1-fenylethyliden, (4-methoxyfenyl)ethyliden, 2,2,2-trichlorethyliden, acetonid (isopropyliden), cyklopentyliden, cyklohexyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-methoxybenzyliden, 2,4-dimethoxybenzyliden, 3,4-dimethoxybenzyliden a 2-nitrobenzyliden.
Cyklické orthoestery
Cyklické orthoestery zahrnují: methoxymethylen, ethoxymethylen, dimethoxymethylen, 1-methoxyethyliden,
1-ethoxyethyliden, 1,2-dimethoxyethyliden, a-methoxy• ® · · · · ·«·· • ••4 · · · · · · ·
-a £ Q ·—· · ······· · · * u -7 · ·· · · · · benzyliden, 1-(Ν,Ν-dimethylamino)ethylidenový derivát, a-(N,N-dimethylamino)benzylidenový derivát a 2-oxacyklopentyliden.
Chrániči skupiny karboxyskupiny
Estery
Esterové chrániči skupiny zahrnují: estery, substituované methylestery, 2-substituované ethylestery, substituované benzylestery, silylestery, aktivované estery, různé deriváty a stannylestery.
Substituované methylestery
Substituované methylestery zahrnují: 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-fromfenacyl, a-methylfenacyl, p-methoxyfenacyl, karboxamidomethyl a N-ftalimidomethyl.
2-Substituované ethylestery
2-Substituované ethylestery zahrnují: 2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethyl, chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-1-yl, 4-(trimethylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-methylcinnamyl, fenyl, p-(methylmerkapto)fenyl a benzyl.
• · • 9
Substituované benzylestery
Substituované benzylestery zahrnují: trifenylmethyl, difenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9-anthrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)anthrylmethyl, 5-dibenzosuberyl,
1-pyrenylmethyl, 2-(trifluormethyl)-6-chromýlmethyl,
2,4,6-trimethylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl a 4-P-benzyl.
Silylové estery
Silylové estery zahrnují: trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, i-propyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a diterc-butylmethylsilyl.
Různé deriváty
Různé deriváty zahrnují: oxazoly, 2-alkyl-l,3oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-1,3-dioxolany, orthoestery, fenylskupinu a pentaaminokobaltité komplexy.
Stannylestery
Jako příklady stannylesterů je možno uvést triethylstannyl a tri-n-butylstannyl.
Amidy a hydražidy
Amidy zahrnují: Ν,Ν-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrofenanthridinyl, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-P-benzen• · · · · <» ·
• · · · sulfonamidy. Hydrazidy zahrnují: N-fenyl, N,N'-diisopropyl a jiné dialkylhydrazidy.
Chráněni aminoskupiny
Karbamáty
Karbamáty zahrnují: karbamáty, substituovaný ethyl, asistované štěpení, fotolytické štěpení, deriváty močovinového typu a různé karbamáty
Karbamáty
Karbamáty zahrnují: methyl a ethyl, 9-fluorenylmethyl,
9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmethyl,
2,7-diterc-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)lmethyl a 4-methoxyfenacyl.
Substituovaný ethyl
Substituované ethylové chránící skupiny zahrnují:
2,2,2-trichloethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl,
1-(1-adamantyl)-1-methylethyl, 1,l-dimethyl-2-halogenethyl,
1,l-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, l-methyl-l-(4-bifenylyl)ethyl, 1-(3,5-diterc-butyl- fenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-icyklohexylkarboxamido)ethyl, terc-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, chinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlorbenzyl,
2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl a difenylmethyl.
• · ·
L‘
Asistované štěpeni
Ochrana prostřednictvím asistovaného štěpení zahrnuje: 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(ptoluensulfonyl)ethyl, [2-(1,3-dithianyl)Jmethyl, 4-methylthiofenyl, 2,4-dimethylthiofenyl, 2-fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, 1,l-dimethyl-2-kyanoethyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl)-6-chromonylmethyl. Fotolytické štěpení
Postupy fotolytického štěpení využívají skupin, jako je m-nitrofenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl,
3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.
Deriváty močovinového typu
Jako příklady derivátů močovinového typu je možno uvést: fenothiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl a N'-fenylaminothiokarbonyl.
Různé karbamáty
Kromě výše uvedených různé karbamáty zahrnují: t-amyl, S-benzylthiokarbamát, p-kyanobenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diisopropylmethyl, 2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzyl, 1,1-dimethyl-3-(N,N-dimethykarboxamido)propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di (2-pyridyl)methyl, 2-furylmethyl, 2-j odethyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p'-methoxyfenylazo)benzyl,
1-methylcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, 1-methyl-l-cyklopropylmethyl, 1-methyl-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1-methyl-l-(p-henylazofenyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1-methyl• · ♦ · · · · · ·« • · · · 4 « · • · ·· · · · « ·· ·
-? 73 j-· : : ··;· ·: ; .·
-1-(4-pyridyl)ethyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-triterc-butylfenyl, 4-(trimethylamonium)benzyl a 2,4,6-trimethylbenzyl.
Amidy
Amidy
Amidy zahrnují: N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-trichloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylový derivát, N-benzoyl a N-p-fenylbenzoyl.
Asistované štěpení
Skupiny asistovaného štěpení zahrnují: N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N'~ -dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-(3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorbutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmethioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on.
Cyklické imidové deriváty
Cyklické imidové deriváty zahrnují: N-ftalimid, N-dithiasukcinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimethylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetramethyldisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný 1,3-dimethyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a 1-substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
• φ • 99 • Φ Φ Φ Φ ·
ΦΦ Φ Φ
Speciální skupiny pro ochranu -NH
Skupiny pro ochranu -NH zahrnují: N-alkyl a N-arylaminy, iminové deriváty, enaminové deriváty a N-heteroatom deriváty (jako N-kov, N-N, N-P, N-Si a N-S), N-sulfenyl a N-sulfonyl.
N-Alkyl a N-Arylaminy
N-Alkyl a N-arylaminy zahrnují: N-methyl, N-allyl, N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-acetoxypropyl, N(l-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), kvarterní amoniové soli, N-benzyl, N-di(4-methoxyfenyl)methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmethyl, N-(4-methoxyfenyl)difenylmethyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferrocenylmethyl a N-2-pikolylamin Ν'-oxid.
Iminové deriváty
Iminové deriváty zahrnují: N-l,1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-difenylmethylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]methylen, N-(N',N'-dimethylaminomethylen), Ν,Ν'-isopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salicyliden, N-5-chlorsalicyliden, N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)fenylmethylen a N-cyklohexyliden.
Enaminové deriváty
Jako přiklad enaminových derivátů lze uvést N-(5,5-dimethyl-3-oxo-l-cyklohexenyl).
N-Heteroatom deriváty
Deriváty N-kov zahrnují: N-boranové deriváty, deriváty N-difenylborinové kyseliny, N-[fenyl(pentakarbonylchromium- nebo -wolfram)Jkarbenyl a N-měď a N-zinek cheláty. Jako příklady derivátů N-N lze uvést N-nitro, N-nitroso a N-oxid. Jako příklady derivátů N-P je možno uvést: N-difenylfosfinyl, N-dimethylthiofosfinyl, N-difenylthiofosfinyl, N-dialkylfosforyl, N-dibenzylfosforyl a N-difenylfosforyl. Jako příklady N-sulfenylových derivátů lze uvést N-benzensulfenyl, N-o-nitrobenzensulfenyl, N-2,4-dinitrobenzensulfenyl, N-pentachlorbenzensulfenyl, N-2-nitro-4-methoxybenzensulfenyl, N-trifenylmethylsulfenyl a N-3-nitropyridinsulfenyl. N-sulfonylové deriváty zahrnují: N-p-toluensulfonyl, N-benzensulfonyl, N-2,3,4-trimethyl-4-methoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimethoxybenzensulfonyl,, N-2,6-dimethyl-4-methoxybenzensulfonyl, N-pentamethylbenzensulfonyl, N-2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzensulfonyl, N-4-methoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimethylbenzensulfonyl, N-2,6-dimethoxy-4-methylbenzensulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-methansulfonyl, Ν-β-trimethylsilylethansulfonyl, N-9-anthracensulfonyl, N-4-(4',8'-dimethoxynaftylmethyl)benzensulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluormethylsulfonyl a N-fenylacylsulfonyl.
Popsané sloučeniny, které jsou maskované či chráněné mohou být proléčivy, sloučeninami, které se in vivo metabolizují nebo transformují za vzniku popsaných sloučenin, například přechodně během metabolismu. Touto transformací může být hydrolýza nebo oxidace, k níž dochází při kontaktu s tělesnými tekutinami, jako krví, nebo působením kyselin nebo jatemích, gastrointestinálních nebo jiných enzymů.
Znaky vynálezu jsou dále popsány v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [4-Chlor-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin (18) (Schéma 2, Rj = Cl, R2 = R3 = H,
R4 = ch3)
a) Směs 5-chlor-2-methoxybenzoová kyseliny 16 (14,8 g, 0,0793 mol) a thionylchlorid (28,31 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přebytek thionylchloridu se odstraní. Bílý pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se přidá k roztoku 2-amino-2-methyl-l-propanolu (13,98 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) v dichlormethanu chlazenému v ledové lázni. Ledová lázeň se odstaví a po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se vysráží bílá pevná látka. Tato sraženina se odfiltruje a zahodí. Filtrát se zkoncentruje na hustý bezbarvý olej, k němuž se přikape thionylchlorid (17,4 ml). Dojde k exotermické reakci, která vede ke vzniku volně tekoucího roztoku. Po 30minutovém míchání se reakční směs nalije do diethyletheru (200 ml). Olej se oddělí. Diethyletherová vrstva se dekantuje a zahodí. Olejovítý zbytek se rozpustí v minimálním množství vody, vodný roztok se zalkalizuje 20% vodným hydroxidem sodným a extrahuje diethyletherem. Diethyletherová vrstva se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje. Získá se sloučenina 17 ve formě zlatohnědého oleje. Výtěžek: 14,63 g (77 %).
b) Lithiumdiisopropylamid (5 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuranu) se při -78 °C přidá k roztoku 4-jod-2-methylanilinu (2,33 g, 0,010 mol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá při -78°C, načež se k ní přidá roztok sloučeniny 17 (1,199 g, 0,005 mol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Vzniklá směs se 16 hodin míchá, přičemž ·♦ · ·· ·· • * · · ♦· · ♦ · · 9 9 99
9 9999 9 9 ·9
9 9 9 99
9 9 99999 se zahřeje na teplotu místnosti, poté rozloží vodným chloridem amonným a extrahuje diethyletherem. Diethyletherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na surovou sloučeninu 18 ve formě hnědého oleje. Tento olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (77 %) čisté sloučeniny 18 ve formě hnědého oleje. 409 mg tohoto oleje se rozpustí v diethyletheru a tento roztok se smísí s chlorovodíkem v diethyletheru. Získá se hydrochloridová sůl ve formě světle žluté pevné sraženiny. Výtěžek: 356,4 mg (81 %). Teplota tání 324 až 330°C. Analýza pro c18Hi8N2OC1I-HC1-°'5H2O: C 44,47/44,32, H 4,15/3,95, N 5,76/5,66
Příklad 2 [2,3-Difluor-6-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin
N=N
[2,3-Difluor-6-kyanofenyl]-(4-jod-2-methylfenyl)amin (1,11 g, 3 mmol) a azid sodný (0,255 g, 3,9 mmol) a hydrochlorid triethylaminu (0,537 g, 3,9 mmol) se suspendují v 10 ml toluenu a vzniklá suspenze se 12 hodin míchá při 100“C. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pěnovité pevné látky. Výtěžek: asi 50 %.
Teplota tání: 83,4 až 88,7°C.
ΧΗ NMR (CDC13, 400Hz): δ/ppm 7,69 (IH, m, fenyl-H), 7,42 (IH, s, fenyl-H), 7,27 (IH, m, fenyl-H), 6,91 (IH, dd, J =
16,2 Hz, 8,3 HZ, fenyl-H), 6,40 (IH, dd, fenyl-H), 2,28 (3H, s, ch3)
Příklad 3 [6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2,3-difluorfenyl](4-jod-2-methylfenyl)amin
F
Roztok 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoové kyseliny (1,17 g, 3 mmol), oxalylchloridu (0,457 g,
3,6 mmol) ve 30 ml dichlormethanu se smísí se 2 kapkami dimethylformamidu. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se při 0’C přikape k roztoku 2-amino-2-methyl-l-propanolu (0,623 g, 7 mmol) ve 25 ml dichlormethanu. Výsledná směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje vodou, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Surový produkt se resuspenduje ve 25 ml chloroformu a ke vzniklému roztoku se při 0°C přidá thionylchlorid. Vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. K dichlormethanovému φ φφφφ φφ φφφ φ «
• φ Φ · · φ
roztoku se přidá IN kyselina chlorovodíková, aby se pH směsi upravilo na 11. Po oddělení vrstev a extrakci chloroformem se produkt vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí na sloupci za použití směsi hexanů a dichlormethanu v poměru 20 : 1. Získá se sloučenina ve formě bílé krystalické látky. Výtěžek: 65 %. Teplota tání: 103,7 až 104,4°C.
1H NMR (CDC13, 400Hz): δ/ppm 10,2 (1H, s, NH) , 7,48 - 7,58 (1H, m, fenyl-H), 7,48 (1H, s, fenyl-H), 7,38 (1H, d, J =
8,5 Hz, fenyl-H), 6,66 - 6,72 (1H, m, fenyl-H), 6,58 (1H, t, J = 8,0 Hz, fenyl-H), 4,01 (2H, s, -CH2~), 2,31 (3H, s, fenyl-CH3), 1,32 (6H, s, -C(CH3)2-)
Příklad 4
Methylester 3,4-difluor-2-(4-jod-2methylfenylamino)benzoové kyseliny
3,4-Difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzoová kyselina se rozpustí ve 100 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5 kapek koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku. Po přečištění na sloupci za použití směsi hexanů a dichlormethanu se získá produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 50 %. Teplota tání: 90,1 až 90,4°C.
ΧΗ NMR (CDC13, 400Hz): δ/ppm 8,92 (1H, s, NH), 7,75 - 7,78 (1H, m, fenyl-H), 7,49 (1H, s, fenyl-H), 7,38 (1H, dd, J =
8,5 Hz, 2,0 Hz, fenyl-H), 6,66 - 6,73 (1H, m, fenyl-H), 6,56
• · · ♦ • · · · · · ·
- 6,60 (1H, m, fenyl-H), 3,88 (3H, s, -OCH3), 2,30 (3H, s, fenyl-CH3)
Příklad 5
5-[3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl] -4H-[1,2,4]triazol-3-ylamin
Aminoguanidinnitrát (1,65 g, 12 mmol) se při 0°C přidá k roztoku methoxidu sodného (0,648 g, 12 mmol) v methanolu (12 ml). Ke vzniklé směsi se přidá methylester
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoové kyseliny ve formě roztoku v methanolu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, zkoncentruje a nechá projít sloupcem za použití směsi hexanů a ethylacetátu. Získá se produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 60 %. Teplota tání 191,7 až 192,0°C.
1H NMR (DMSO, 400Hz): δ/ppm 9,45 (1H, S, -NH-), 7,79 (1H, t, J = 7,3 Hz, fenyl-H), 7,51 (1H, s, fenyl-H), 7,35 (1H, d, J = 10,1 Hz, fenyl-H), 7,05 - 7,11 (1H, m, fenyl-H), 6,44 -
6,48 (1H, m, fenyl-H), 6,32 (2H, S, -NH2), 2,32 (3H, s, CH3)
Příklad 6
5-[3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin ····
BrCN/NaHCO3(aq) dioxan, teplota místnosti
K roztoku hydazidu 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoové kyseliny (0,806 g, 2 mmol) v 5 ml dioxanu se přidá bromkyan (0,212 g, 2 mmol) a poté roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,17 g, 2 mmol) v 5 ml vody. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje a zbytek se nechá projít sloupcem za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 :
1. Získaný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získají se světle žluté krystaly. Výtěžek: 58 %. Teplota tání 183,7 až 184,0°C.
1H NMR (CDC13, 400Hz): δ/ppm 8,87 (1H, s, -NH-), 7,52 (1H, s, fenyl-H), 7,45 - 7,49 (1H, m, fenyl-H), 7,40 (1H, d, J =
8,3 Hz, fenyl-H), 6,77 - 6,83 (1H, m, fenyl-H), 6,60 - 6,63 (1H, m, fenyl-H), 5,02 (2H, s, -NH2), 2,36 (3H, s, CH3)
Příklad 7
2-[3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoylJhydrazinkarbothioamid
•9999 • 99 •9 99
- δ2 -:
999 999 «· 9 • 99 • 9 99
9 9 9 9 9
99
999
Roztok 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylaminobenzoové kyseliny (3,9 g, 0,01 mol), oxalylchloridu (1,90 g, 0,015 mol) ve 40 ml dichlormethanu se smísí se 2 kapkami dimethylformamidu. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a tetrahydrofuranový roztok se při 0°C přidá k roztoku thiosemikarbazidu (2,0 g, 0,022 mol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se nechá projít sloupcem za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 :
1. Získá se produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 63 %. Teplota tání: 159,5 až 160,0°C.
·*·Η NMR (DMSO, 400Hz): δ/ppm 10,58 (1H, s, -NH-) , 9,28 (1H, s, -NH-), 8,83 (1H, s, -NH-), 7,95 (1H, s, fenyl-H), 7,12 -
7,75 (2H, m, NH2), 7,51 (1H, s, fenyl-H), 7,37 (1H, dd, J =
8,6 Hz, 1,7 Hz, fenyl-H), 7,16 (1H, dd, J = 17 Hz, 9,0 Hz, fenyl-H), 6,40 - 6,50 (1H, m, fenyl-H), 5,02 (2H, s, -NH2), 2,00 (3H, s, CH3)
Příklad 8
5-[3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-4H-[1,2,4]triazol-3-thiol
2-[3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoyl]hydrazinkarbothioamid (1,386 g, 3 mmol) se rozpustí v 15 ml bezvodého methanolu. Ke vzniklému roztoku se při 0°C v jedné <· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· »··· ·· 4 * ·♦«
8*3 - ; · ··♦ ··· ·« ♦ • ·» • ♦· · • ···♦· • · · ·· · dávce přidá methoxid sodný (25% hmotn. v methanolu, 2,5 ml). Výsledná směs se 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté zkoncentruje a zbytek se nechá projít sloupcem za použití hexanů a ethylacetátu. Získá se produkt ve formě bílých jehlicovitých krystalů. Výtěžek: 40 %. Teplota tání 196,5°C (za rozkladu).
1H NMR (DMSO, 400Hz): δ/ppm 13,87 (1H, S, -NH-), 13,80 (1H, s, -NH-), 8,16 (1H, s, -NH-), 7,61 - 7,65 (1H, m, fenyl-H),
7,48 (1H, s, fenyl-H), 7,32 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz, fenyl-H), 7,24 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 9,5 Hz, fenyl-H), 6,42 - 6,46 (1H, m, fenyl-H), 5,02 (2H, s, -NH2), 2,20 (3H, s, ch3)
Příklad 9 (2,3-Difluor-6-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenyl)-(4-jod-2-methy1fenyl)amin
HC(OEt)3 pTsOH, EtOH
Hydra z id 3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)benzoové kyseliny (146 mg, 0,36 mmol) se suspenduje v 7 ml absolutního ethanolu. Ke směsi se přidají 2 ml HC(OEt)3 spolu s asi 3 mg pTsOH>. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Zbytek se přečistí na oxidu křemičitém za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 117 mg (79 %) (2,3-difluor-6-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenyl)-(4-jod-2-methylfenyl)aminu ve formě žlutého prášku o teplotě tání 144,4 až 145,5°C.
1H NMR (CDC13, 400Hz): δ/ppm 8,89 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
9999 ·· fr fr 999
8& - ; · ··· ···
•fr ♦ «· ··
• · • « · fr ·
• • * • fr •
• · ···· • · · •
• · • • e •
·· • ·· ····
7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5,
1,9 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,14 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H),
2,37 (s, 3H)
Příklad 10
5-[3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
Hydrazid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoové kyseliny (170 mg, 0,42 mmol) se suspenduje v 7 ml absolutního ethanolu. Ethanolická suspenze se ochladí na 0°C a přidá se k ní sirouhlík (74 mg, 0,97 mmol) a poté 24 mg (0,42 mmol) práškovitého hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0°C a 1 hodinu při teplotě místnosti a 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Získaná homogenní reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přičemž dojde k vyloučení sraženiny. K reakční směsi se přidá voda a směs se zředí 5 ml ethylacetátu. Pro okyselení vodné vrstvy (pH = 2) se přidá 1M kyselina chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 96 mg (51 %)
5-[3,4-difluor-2-(4-j od-2-methylfenylamino)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-thiolu ve formě žlutého prášku. Teplota tání:
231,8 až 232,8°C.
^H NMR (CDC13, 400Hz): δ/ppm 7,62 (m, 2H) , 7,47 (s, 1H) ,
7,30 (kommlex m, 2H), 6,44 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H)
• · · · · · · • · * ♦ · · · • · · · · · · • ······· · · • · · · · · • · · ·· ····
Příklad 11
Kaskádová zkouška pro inhibitory dráhy MAP kinasy
Začlenění 32P do myelinového bazického proteinu (MBP) se zkouší za přítomnosti glutathion S-transferasového fúzního proteinu obsahujícího p44MAP kinasu (GST-MAPK) a glutathion S-transferasového fúzního proteinu obsahujícího p45MEK (GST-MEK). Zkouškový roztok v konečném objemu 100 μΐ obsahuje 20mM HEPES, pH 7,4, lOmM chlorid hořečnatý, lmM chlorid mangataný, lmM EGTA, 50μΜ [gamma-32P]ATP, 10 μ9 GST-MEK, 0,5 μ9 GST-MAPK a 40 μg MBP. Reakce se zastaví pod 20 minutách přídavkem trichloroctové kyseliny a reakční směs se přefiltruje přes filtrační vrstvu GF/C. 32P zachycený ve filtrační vrstvě se stanoví za použití 120S Betaplate. Sloučeniny se zkoušejí při 10μΜ koncentraci na schopnost inhibovat začleněni P.
Pro ověření, zda sloučeniny inhibují GST-MEK nebo GST-MAPK se používá dvou dalších protokolů. Podle prvního protokolu se sloučeniny přidají do zkumavek obsahujících GST-MEK, poté se přidá GST-MAPK, MBP a [gamma-32P]ATP. Podle druhého protokolu se sloučeniny přidají do zkumavek obsahujících jak GST-MEK, tak GST-MAPK, načež se přidá MBP a [gamma-32P]ATP.
Sloučeniny, které vykazují aktivitu při zkouškách podle obou protokolů se ohodnotí jako inhibitory MAPK, zatímco sloučenin, které vykazují aktivitu pouze při zkoušce podle prvního protokoly se ohodnotí jako inhibitory MEK.
Příklad 12
Zkouška MAP kinasy in vitro • ·
• 4 · ·
44 •
• · ·· · • · * · · · • · · · 4 4· • 44444444· • · · 4 4· •· 4 4· 4444
Inhibiční aktivitu je možno potvrdit přímými zkouškami. Při zkoušce na MAP kinasu se 1 μg GST-MAPK inkubuje se 40 μg MBP po dobu 15 minut při 30°C při konečném objemu 50 μΐ (50mM Tris, pH 7,5, ΙΟμΜ chlorid hořečnatý, 2μΜ EGTA a ΙΟμΜ [gamma-32P]ATP. Reakce se zastaví přídavkem Laemmliho SDS pufru a fosforylovaný MBP se podrobí elektroforéze na 10% polyakrylamidovém gelu. Radioaktivita začleněná do MBP se stanoví jak autoradiograficky, tak scintilací excidovaných pásů.
Příklad 13
Zkouška MEK in vitro
Za účelem hodnocení přímé aktivity MEK se 10 μg GST-MEK-j- inkubuje s 5 μg glutathion S-transferasového fúzního proteinu obsahujícího p44MAP kinasu s mutací lysin-alanin v poloze 71 (GST-MAP-KA). Tyto mutace eliminuje kinasovou aktivitu MAPK, takže zbývá pouze kinasová aktivita přidané MEK. Inkubace se provádí 15 minut při 30°C při konečném objemu 50 μΐ (50mM Tris, pH 7,5, ΙΟμΜ chloridu hořečnatém, 2μΜ EGTA a 10 μΜ [gamma-32P]ATP. Reakce se zastaví přídavkem Laemmliho SDS vzorkového pufru.
Posforylovaný GST-MAPK-KA se podrobí elektroforéze na 10% polyakrylamidovém gelu. Radioaktivita začleněná do GST-MAPK-KA se stanoví autoradiografií a následným scintilačním spočítáním excidovaných pásů. Přídavně se používá uměle aktivované MEK obsahující mutaci serin-glutamát v polohách 218 a 222 (GST-MEK-2E). Když se tato dvě místa fosforylují, je aktivita MEK zvýšena. Fosforyláci těchto míst je možno napodobit mutací zbytků šeřinu na glutamát. Při této zkoušce se GST-MEK-2E inkubuje s 5 μg GST-MAPK-KA po dobu 15 minut při 30°C ve stejném reakčním pufru, jaký je popsán výše. Ukončení reakce a analýza se provedou také výše popsaným způsobem.
Příklad 14
Zkouška MAP kinasy v celých buňkách
Pro stanovení, zda sloučeniny blokují aktivaci MAP kinasy v celých buňkách se použije následujícího protokolu. Buňky se navzorkují na multijamkové destičky a nechají růst do konfluence. Buňky se přes noc sérově deprivují, vystaví se požadované koncentraci sloučeniny nebo vehikula (DMSO) po dobu 30 minut, načež se přidá růstový faktor, například PDGF (100 ng/ml). Po pětiminutovém ošetření růstovým faktorem se buňky omyjí PBS a lysují v pufru obsahujícím 70mM chlorid sodný, lOmM Hepes (pH 7,4), 50mM glycerolfosfát a 1% Triton X-100. Lysáty se vyčiří centrifugací při 13 000 x g po dobu 10 minut. 5 μg výsledných supernatantů se inkubuje s 10 μg proteinu asociovaného s mikrotubuly 2 (Map2) po dobu 15 minut při 30°C při konečném objemu 25 μΐ (50mM Tris, pH 7,4, lOmM chlorid hořečnatý, 2mM EGTA a 30 μΜ [gamma-32P]ATP. Reakce se ukončí přídavkem Laemmliho vzorkového pufru. Fsoforylovaný Map2 se rozčlení na 7,5% akrylamidovém gelu a začleněná radioaktivita se stanoví scintilačním spočítáním excidovaných pásů.
Příklad 15
Růst v monovrstvě
Buňky se navzorkují na multijamkové destičky v množství 10 až 20 000 buněk/ml. 48 hodin po zaočkování se k růstovému médiu pro buňky přidají zkoušené sloučeniny a v inkubaci se pokračuje další 2 dny. Poté se buňky z jamek odstraní inkubací s trypsinem a spočítají za použití počítače Coulter.
«··♦· · · · · · · · • · · ··· ···« • φ·· φ · · · · · · • · · · ······· · · • · ♦ ♦ · · · · ··· ··· ·· · ·· ····
Příklad 16
Růst v měkkém agaru
Buňky se zaočkují do 35mm misek v množství 10 000 buněk/miska za použití růstového média obsahujícího 0,3% agar. Po ochlazení, při kterém agar ztuhne, se buňky inkubují při 37°C v inkubátoru. Po sedmi- až desetidenním růstu se manuálně za použití mikroskopu spočítají viditelné kolonie.
Příklad 17
Kolagenem indukovaná arthritis u myší
Kolagenem tyoz II indukovaná arthritis (CIA) u myší je experimentální model arthritis, který vykazuje řadu patologických, imunologických a genetických znaků společných s rheumatoidní arthritis. Choroba se indukuje imunizací myší DBA/1 100 μg kolagenu typu II, který je hlavní složkou kloubní chrupavky, podávaným intradermálně ve Freundově úplném adjuvans. Susceptibilita k této chorobě je regulována genovým lokusem třídy II MHC, což je analog asociace rheumatoidní arthritis s HLA-DR4.
Progresivní a zánětlivá arthritis, která se vyvíjí u většiny imunizovaných myší, je charakteristická zvětšením šířky tlapky až o 100 %. Zkoušená sloučenina se myším podává v různých množstvích, jako v množství 20, 60, 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Zkouška se může provádět po dobu několika týdnů až několika měsíců, jako po dobu 40, 60 nebo 80 dní. Pro hodnocení progrese choroby se používá klinického skóre: erythém až edém (stadium 1), deformace koubu (stadium 2), až ankylosa kloubu (stadium 3). Choroba je proměnlivá v tom, že může postihnout jednu tlapu nebo • φ
- 89 - ’ všechny tlapy zvířete, takže možné celkové skóre pro každou myš je 12. Histopatologie arthritického kloubu ukáže synovitis, tvorbu pannu a erozi chrupavky a kosti. Všechny myší linie, které jsou susceptibilní CIA vykazují vysokou protilátkovou odpověď na kolagen typu II, a je markér celulární odpovědi na Clí.
Příklad 18
Monoartikulární arthritis indukovaná SCW
Arthritis se indukuje způsobem popsaným ve Schwab et al., Infection and Immunity, 59:4436 až 4442 (1991) s malými změnami. Potanům se v den 0 podá 6 μ9 sonikovaného SCW (v 10 μΐ Dulbeccova PBS, DPBS) intraartikulární injekcí do pravého tibiotalárního kloubu. V den 21 se iv. podáním 100 μg SCW (250 μΐ) zahájí DTH. Při zkouškách s perorálním podáváním se sloučeniny suspendují ve vehikulu (0,5% hydroxypropylcelusose/0,2% Tween 80), sonikuje a podává dvakrát za den (10 ml/kg objem), přičemž se začíná 1 hodinu před reaktivaci za použiti SCW. Sloučeniny se podávají v množstvích od 10 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den, jako v množství 20, 30, 60, 100, 200 a 300 mg/kg za den. Edém se měří stanovením objemů základní linie sensitizované zadní tlapy před reaktivací v den 21 a jejich porovnáním s objemy v následných okamžicích, jako v den 22, 23, 24 a 25. Objem tlapy se stanoví za použití rtuťové plethysmografie.
Příkladl9
Model transplantace ucho-srdce u myší
Fey, T. A. et al., popsali způsoby transplantace neonatálních srdečních štěpů do ušního boltce myší a potkanů (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9 až 17 (1998)). Sloučeniny • ·
- 90 se rozpustí v roztocích obsahujících kombinace absolutního ethanolu, 0,2% hydroxypropylmethylcelulosy ve vodě, propylenglykolu, kremoforu a dextrosy, nebo jiného rozpouštědla nebo suspenzního vehikula. Myším jsou medikovány orálně nebo intraperitoneálně jednou, dvakrát nebo třikrát za den, počínaje dnem transplantace (den 0) do dne 13 nebo dokud štěp není odmítnut. Potkani se ošetřují jednou, dvakrát nebo třikrát za den, počínaje dnem 0 do dne 13. Všechna zvířata se anestetizují a řez se vede na bázi recipientova ucha tak, že se řeže pouze dorsální epidermis a dermis. Řez se rozšíří a prohloubí k chrupavce paralelně k hlavě a v dostatečné šíři, aby bylo možno umístit vhodný nástroj pro vytvoření tunelu u potkanů nebo vložit nástroj u myší. Novorozená myš nebo myš o stáří méně než 60 hodin se anestetizuje a cervikálně dislokuje. Srdce se vyjme z hrudi, opláchne solným roztokem, podélně rozřízne skalpelem a omyje sterilním solným roztokem. Fragment srdce dárce se umístí do předem vytvořeného tunelu za použití vkládacího nástroje nebo se reziduální kapalina z tunelu opatrně vytlačí mírným tlakem. Není třeba žádného šití, lepení, obvazování ani ošetření antibiotiky.
Implantáty se zkoumají při 10 až 20násobném zvětšení za použiti stereoskopického mikroskopu bez anestezie. Recipienti, jejichž štěpy viditelně nebijí je možno enestetizovat a hodnotit na přítomnost elektrické aktivity za použití platinových subdermálních hrotových mikroelektrod Grass E-2 umístěných v boltci nebo přímo ve štěpu, a tachografu. Implantáty lze zkoumat 1 až 4x za den po dobu 10, 20, 30 nebo více dní. Schopnost zkoušených sloučenin zmírňovat symptomy odmítání transplantátu je možno porovnat s kontrolními sloučeninami, jako cyklosporinem, takrolimem nebo perorálně podávaným lefluonomidem.
- 91 • · · · ··· · · · · • * ♦ 9 9 9 99
99 9 9 9 9 9 99
999 9999999 99
9 999999
Příklad 20
Eosinofilie indukovaná ovalbuminem u myší
Samice myši C57BL/6 se získají od firmy Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Všem zvířatům se podává potrava a voda ad libitum. Myši se v den 0 senzitizují jedinou ip. injekcí OVA (kvalita V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA) adsorbovaného na kamenec (10 gg OVA + 9 mg kamence ve 200 μΐ solného roztoku) nebo kontrolního vehikula (9 mg kamence ve 200 μΐ solného roztoku. V den 14 se myši provokují 12minutovou inhalací aerosolu tvořeného 1,5% OVA (hmotnost/objem) v solném roztoku vytvořeného za použití rozprašovače (generátoru malých částic, model SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA, USA). Skupině osmi myší se podá perorální vehikulum (0,5% hydroxypropylmethylcelulosa/0,25% Tween 80) nebo zkoušená sloučenina v dávce 10, 30 nebo 100 mg/kg v perorálním vehikulu, 200 μΐ/myš perorálně. Podávání se provádí jednou za den, počínaje dnem 7 nebo 13, déle než do dne 16.
Pro stanovení pulmonárních eosinofilů se 3 dny po první provokaci OVA aerosolem (den 17) se myši anestetizují ip. injekcí anestetika (ketamin/acepromazin/xylazin) a jejich trachea se exponuje a kanyluje. Plíce a horní cesty dýchací se dvakrát promyjí 0,5 ml chladného PBS. Část (200 μΐ) kapaliny z bronchoalveolární laváže (BAL) se spočítá za použití počítače Coulter model ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL, USA). Zbývající BAL kapalina se centrifuguje při 300 g po dobu 5 minut, a buňky se resuspendují v 1 ml HBSS (Bibco BRL) obsahujícím 0,5% fetální telecí sérum (HyClone) a lOmM Hepes (Gibco BRL). Buněčná suspenze se centrifuguje v cytospinu (Shandon Southern Instruments, Sewecley, PA) a obarví za použití Diff Quick (Američan Scientific Products, McGraw Park, IL, USA), aby se BAL ····* 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 999 9 99
9 9 9 9999999 94 leukocyty diferenciovaly na neutrofily, eosinofily, monocyty nebo lymfocyty. Počet eosinofilů v BAL kapalině se stanoví vynásobením procenta eosinofilů celkovým počtem buněk.
F. Jiná provedení
Z výše uvedeného popisu a příkladů a navazujících patentových nároků jsou zcela zřejmé základní znaky vynálezu. Do rozsahu vynálezu také spadají různé modifikace a adaptace, které jsou v rámci znalostí průměrného odborníka. V příkladech je popsána sloučenina modifikovaná přidáním nebo odstraněním chránících skupin, nebo ester, farmaceuticky vhodná sůl, hydrát, kyselina nebo amid popsaných sloučenin. Všechny publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do tohoto textu.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ?V L004 • · · · ··· ·· ·· • · · · ···· • ·· · · · · · · · • · · ······· · ·
    1. Sloučeniny obecného vzorce I
    R2 (I) kde W představuje jednu ze skupin vzorců i až xvii
    H r 3n-V Ny n-nr5 xZ^x2 NyX] O-N (ii) (iii) (iV) (V)
    (vi)
    P o-s N\/NR5 (vii)
    N-NRx *ΝΧΟ
    I (viii)
    HO (xiv) (xv) (xvi) (xiii)
    N-N (xvii) kde představuje kyslík, síru nebo skupinu NRp;
    • · φ
    - 94 Χ2 představuje skupinu OH, SH nebo NHRE;
    Re a RF představuje každý vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R-L a R2 je každý nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, NO2, bromu a chloru; R^ také může představovat skupinu SO2NRgRh, nebo R^ a R2 dohromady s benzenovým kruhem, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, indazol, benzimisazol nebo benzthioazol;
    R3 je zvolen z vodíku a fluoru;
    RG, Rh a R4 je každý nezávisle zvolen z vodíku, chloru a CH^;
    R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž každý z výše uvedených uhlovodíkových zbytků je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02; a každý z heterocyklických zbytků uvedených výše je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02, přičemž každý z alkylových, cykloalkylových, alkenylových, alkynylových nebo fenylových substituentů je dále popřípadě substituován 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny a NO2;
    ···· a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery s 1 až 8 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 představuje brom nebo chlor.
    Sloučeniny podle nároku
    1, kde R2 představuje fluor.
    4.
    Sloučeniny podle nároku
    1, kde R3 představuje vodík.
    5.
    představuje
    Sloučeniny vodík.
    podle nároku
    1, kde každý z R2 a R3
    6.
    představuje
    Sloučeniny fluor.
    podle nároku
    1, kde každý z R2 a R3
    7.
    Sloučeniny podle nároku
    1, kde
    R^ představuje brom.
    8. Sloučeniny podle nároku 1, kde každý z Rlf R2 a R3 představuje fluor.
    9. Sloučeniny podle nároku 1, kde R2 představuje nitroskupinu.
    10. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 představuje vodík.
    11. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje chlor.
    12. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje methylskupinu.
CZ20012528A 1999-01-13 1999-12-21 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení CZ20012528A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587599P 1999-01-13 1999-01-13
US12242099P 1999-03-02 1999-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012528A3 true CZ20012528A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26813666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012528A CZ20012528A3 (cs) 1999-01-13 1999-12-21 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6545030B1 (cs)
EP (1) EP1144394B1 (cs)
JP (1) JP2002534515A (cs)
KR (1) KR20010108093A (cs)
CN (1) CN1149204C (cs)
AP (1) AP2001002225A0 (cs)
AT (1) ATE302761T1 (cs)
AU (1) AU2482700A (cs)
BG (1) BG105801A (cs)
BR (1) BR9916896A (cs)
CA (1) CA2355374A1 (cs)
CZ (1) CZ20012528A3 (cs)
DE (1) DE69926914T2 (cs)
EA (1) EA200100773A1 (cs)
EE (1) EE200100374A (cs)
ES (1) ES2249060T3 (cs)
GE (1) GEP20032999B (cs)
HK (1) HK1042488A1 (cs)
HR (1) HRP20010525A2 (cs)
HU (1) HUP0105092A3 (cs)
IL (1) IL144215A0 (cs)
IS (1) IS5975A (cs)
MA (1) MA26770A1 (cs)
NO (1) NO20013451L (cs)
NZ (1) NZ513432A (cs)
OA (1) OA11819A (cs)
PL (1) PL348870A1 (cs)
SK (1) SK9822001A3 (cs)
TR (1) TR200102029T2 (cs)
WO (1) WO2000042029A1 (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003504399A (ja) * 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いる慢性疼痛の治療方法
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
ATE355836T1 (de) 2000-01-31 2007-03-15 Genaera Corp Inhibitoren der mucin-synthese
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
WO2001068619A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
DE10017480A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
AU2001288562B2 (en) 2000-09-01 2006-10-05 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Inhibition of mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2242771T5 (es) 2000-09-15 2011-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0400639A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CA2442015A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Van Andel Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
IL161580A0 (en) * 2001-10-23 2004-09-27 Applied Research Systems Pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives and their use
DK1454903T3 (da) 2001-12-11 2010-11-22 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiadiazolinderivater til behandling af cancer
CN101486682B (zh) * 2002-03-13 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
ATE339419T1 (de) 2002-08-02 2006-10-15 Vertex Pharma Pyrazolenthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als gsk-3 inhibitoren
US20050004186A1 (en) * 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
ES2377498T3 (es) * 2003-04-18 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de quinesina en etapa M
DE10321297B4 (de) * 2003-05-13 2005-11-10 Clariant Gmbh Flammwidrige duroplastische Massen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2004111024A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
CA2542034A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivatives
AU2004283148A1 (en) 2003-10-21 2005-05-06 Warner-Lambert Company Llc Polymorphic form of N-[(R)-2,3-Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
AU2005276974B2 (en) * 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
PT1802579E (pt) 2004-10-20 2014-02-17 Merck Serono Sa Derivados da 3-arilaminopiridina
CN101193878A (zh) * 2005-03-22 2008-06-04 协和发酵工业株式会社 实体肿瘤治疗剂
CN101193877A (zh) * 2005-03-22 2008-06-04 协和发酵工业株式会社 造血系统肿瘤治疗剂
NZ587189A (en) 2005-05-18 2011-11-25 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7910611B2 (en) * 2005-06-24 2011-03-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for restenosis
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8053454B2 (en) * 2005-10-06 2011-11-08 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
CA3052368A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors
WO2007056163A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007123939A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
EA200802050A1 (ru) 2006-04-19 2009-04-28 Лаборатуар Сероно Са Новые гетероарилзамещенные ариламинопиридиновые производные в качестве мек ингибиторов
CA2652328A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic and therapeutic agent for cancer
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
JP5231411B2 (ja) 2006-07-06 2013-07-10 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロチエノピリミジン
KR101527232B1 (ko) 2006-07-06 2015-06-09 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ES2703723T3 (es) 2006-12-14 2019-03-12 Exelixis Inc Métodos para usar inhibidores de MEK
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8618097B2 (en) 2007-07-05 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
SI2173723T1 (sl) 2007-07-05 2011-12-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciklopentani kot inhibitorji AKT-protein-kinaze
CA2924436A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
CN101808516B (zh) * 2007-07-30 2013-08-28 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法
CA2694499A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
BRPI0906798A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados como inibidores de proteína quinase akt
WO2009089453A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
BRPI0911297A2 (pt) * 2008-04-14 2019-09-24 Ardea Biosciences Inc composição e métodos para preparo e uso das mesmas
PE20110665A1 (es) 2008-08-04 2011-09-23 Merck Patent Gmbh Compuestos derivados de n-cichohexil-3-(fenilamino)-isonicotinamida como inhibidores de mek
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US8455500B2 (en) 2009-10-30 2013-06-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
CA2780759A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
MX2012007474A (es) 2009-12-25 2012-08-01 Mochida Pharm Co Ltd Derivados de 3-hidroxi-5-arilisotiazol novedosos.
ES2674682T3 (es) 2010-02-25 2018-07-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
MX343368B (es) 2010-03-09 2016-11-01 The Broad Inst Inc * Metodo de diagnostico y tratamiento de cancer en pacientes que tienen o desarrollan resistencia a una primera terapia de cancer.
WO2012046869A1 (ja) 2010-10-08 2012-04-12 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
BR112013025397A2 (pt) 2011-04-01 2019-09-24 Deepak Sampath combinação de um composto, composto de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso, kit, produto, método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo e método para tratamento de uma doença ou afecção modulada por quinase akt em um mamífero
CN104586861A (zh) 2011-04-01 2015-05-06 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
JP5420796B2 (ja) 2011-04-27 2014-02-19 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシイソチアゾール１−オキシド誘導体
EP2716636A4 (en) 2011-04-28 2014-11-26 Mochida Pharm Co Ltd CYCLIC AMIDE DERIVATIVE
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
SG11201407842TA (en) * 2012-05-30 2014-12-30 Merck Patent Gmbh Solid state forms of n-((s)-2,3-dihydroxy-propyl)-3-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-isonicotinamide
EP2854779A1 (en) 2012-05-31 2015-04-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
MX372708B (es) 2012-10-12 2020-05-29 Exelixis Inc Nuevo proceso para la preparación de derivados de piperidinilo-azetidina e intermediarios de los mismos, en donde dichos compuestos son inhibidores de mek.
KR20150087400A (ko) 2012-11-20 2015-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
AU2015206603B9 (en) 2014-01-14 2019-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using PD-L1 isoforms
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US11186554B2 (en) 2017-05-03 2021-11-30 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
AU2018321291A1 (en) 2017-08-21 2020-03-26 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
WO2019113236A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
MA55143A (fr) * 2018-11-20 2021-09-29 H Lee Moffitt Cancer Center & Res Institute Inc Composés aryl-aniline et hétéroaryl-aniline pour le traitement de cancers de la peau
WO2021018869A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Basilea Pharmaceutica International AG 1,2,4-oxadiazol-5-one derivatives for the treatment of cancer
WO2021118924A2 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ting Therapeutics Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of hearing loss
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479599A (de) 1965-04-12 1969-10-15 Bristol Myers Co Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Nitrilen mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
KR20010014362A (ko) * 1997-07-01 2001-02-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 4-브로모 또는 4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼산유도체 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
AU756586C (en) 1997-07-01 2004-01-29 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9916896A (pt) 2001-11-20
EE200100374A (et) 2002-12-16
EA200100773A1 (ru) 2002-02-28
HUP0105092A2 (hu) 2002-04-29
KR20010108093A (ko) 2001-12-07
US20030004193A1 (en) 2003-01-02
EP1144394B1 (en) 2005-08-24
TR200102029T2 (tr) 2001-11-21
BG105801A (bg) 2002-07-31
IS5975A (is) 2001-06-22
US6545030B1 (en) 2003-04-08
ATE302761T1 (de) 2005-09-15
MA26770A1 (fr) 2004-12-20
DE69926914T2 (de) 2006-06-29
WO2000042029A1 (en) 2000-07-20
OA11819A (en) 2005-08-17
HK1042488A1 (en) 2002-08-16
NZ513432A (en) 2004-02-27
PL348870A1 (en) 2002-06-17
SK9822001A3 (en) 2002-08-06
AP2001002225A0 (en) 2001-09-30
ES2249060T3 (es) 2006-03-16
NO20013451D0 (no) 2001-07-12
NO20013451L (no) 2001-07-12
CN1149204C (zh) 2004-05-12
EP1144394A1 (en) 2001-10-17
HRP20010525A2 (en) 2003-06-30
AU2482700A (en) 2000-08-01
HUP0105092A3 (en) 2003-12-29
DE69926914D1 (de) 2005-09-29
IL144215A0 (en) 2002-05-23
JP2002534515A (ja) 2002-10-15
CA2355374A1 (en) 2000-07-20
GEP20032999B (en) 2003-06-25
CN1334807A (zh) 2002-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012528A3 (cs) 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
US6469004B1 (en) Benzoheterocycles and their uses as MEK inhibitors
US6455582B1 (en) Sulohydroxamic acids and sulohyroxamates and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6750217B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as MEK inhibitors
JP2003527379A (ja) Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
JP2003504399A (ja) Ｍｅｋ阻害剤を用いる慢性疼痛の治療方法
JP2002534491A (ja) 選択的ｍｅｋ阻害剤としての４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオジアリールアミン及びそれらの誘導体
CA2377092A1 (en) Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
JP2000204079A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000204077A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2004503535A (ja) インドールおよびベンゾイミダゾール１５−リポキシゲナーゼ阻害剤
JP2001055376A (ja) ジアリールアミン
JP2000212157A (ja) ジアリ―ルアミン
MXPA01006659A (en) 1-heterocycle substituted diarylamines
MXPA01006568A (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek