JP2000212157A

JP2000212157A - ジアリ―ルアミン

Info

Publication number: JP2000212157A
Application number: JP11053632A
Authority: JP
Inventors: Douglas Barrett Stephen; スティーブン・ダグラス・バレット; Tekuru Hale; ヘイル・テクル
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 1999-03-02
Publication date: 2000-08-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規なスルファモイルジアリールアミンおよ
びその誘導体、これらの化合物を含有する組成物、およ
びこれらを増殖性疾患治療剤等として使用する方法の提
供。【解決手段】一般式１のスルファモイルジアリールア
ミン。一般式１の化合物の具体例には２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−５−ジメチルスルファモイ
ル−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステルがあ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、スルファモイルジアリールアミ
ンおよびその誘導体に関するものである。

【０００２】

【発明の背景】ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症お
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。

【０００３】活性化されたＲａｓは、次いでセリン／ト
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ₁およびＭＥＫ₂）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ（ＥＲＫ₁およびＥＲＫ₂）を活性化する。
マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に
対して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化
は細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分
である。例えば優勢の負のＲａｆ−１蛋白質の使用によ
る下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体か
ら誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘
発される有糸分裂誘発を完全に阻害することができる。
Ｒａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多
分燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性
化に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他の
キナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣
接したセリン基Ｓ²¹⁸およびＳ²²²に対してＭＥＫを燐酸
化する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対
して必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸
によって分離されたチロシン、Ｙ¹⁸⁵およびトレオニン
基、Ｔ¹⁸³の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
分裂誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼの燐
酸化に対して非常に特異的であるということである。事
実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基質
は現在まで証明されておらず、そしてＭＥＫは、ＭＡＰ
キナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しないか
またはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しな
い。ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強
力に関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸
化は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。

【０００４】

【発明の概要】本発明は、式１

【化２】を有する化合物を特徴とする。

【０００５】上記式において、Ｗは、ＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ
₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、またはＮＲ₂(ＣＨ₂)_2- ₄
ＮＲ_AＲ_Bである。Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8ア
ルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フ
ェニル、(フェニル)Ｃ_1-4アルキル、(フェニル)Ｃ_3-4ア
ルケニル、(フェニル)Ｃ_3-4アルキニル、(Ｃ_3-8シクロ
アルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4
アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アルキニル、
Ｃ _3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_1-4アルキル、
(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8複素環式
基)Ｃ_3-4アルキニルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_Bである。

【０００６】Ｒ₂は、Ｈ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ
_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキ
ルまたは(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキルである。
Ｒ_Aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8ア
ルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、(Ｃ_3-8シ
クロアルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)
Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アルキ
ニル、Ｃ_3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_1-4アル
キル、（アミノスルホニル）フェニル、〔(アミノスル
ホニル）フェニル〕Ｃ_1-4アルキル、(アミノスルホニ
ル)Ｃ_1-6アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ_3-6シクロア
ルキルまたは〔(アミノスルホニル)Ｃ₃ _-6シクロアルキ
ル〕Ｃ_1-4アルキルである。

【０００７】Ｒ_Bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケ
ニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ
_6-8アリールである。Ｒ₃は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
ＮＯ₂である。Ｒ₄は、ＨまたはＦである。Ｒ₅は、Ｈ、
メチルまたはＣｌである。Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、
ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、(ＣＨ₂)
_2-4(ＮＲ_CＲ_D)、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルまたはＣＨ₂Ａｒ（式中、Ａｒは、フ
ェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジ
ルである）である。

【０００８】Ｒ₇は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)、フ
ェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルま
たはＣＨ₂Ａｒ（式中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである）である。
Ｒ_CおよびＲ_Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アル
キル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル、Ｃ_3-6複素環式基およびフェニルから選択
されたものである。ＮＲ_CＲ_Dはまた、モルホリニル、ピ
ペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択
することができる。

【０００９】上述したそれぞれの炭化水素基または複素
環式基は、場合によって、独立してハロゲン、Ｃ_1-4ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ
_2-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、（ア
ミノ）スルホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜３個
の置換分によって置換されていてもよく；そして、それ
ぞれの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独立し
てハロゲン、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシ、アミノおよ
びＮＯ₂から選択された１〜３個の置換分によって置換
されていてもよい。本発明は、また、その医薬的に許容
し得る塩およびＣ_1-7エステルを特徴とする。本発明
は、また、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）医薬的
に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関するもので
ある。

【００１０】さらに、本発明は、増殖性疾患、例えば
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺（non-small cell lung）癌、
膵臓癌および肺癌を包含する。本発明の他の態様は、異
種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性関節症、
慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖尿病性網
膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例えば、急
性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不全、敗血
症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の症状を治
療または軽減する方法を包含する。本発明の化合物は、
また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトの
乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、レオウイルス、サイトメガ
ロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイル
ス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。

【００１１】また、本発明は、方法がさらに放射線療法
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸分裂阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法を特徴とする。本発明の他の態様は、以下の
説明および実施例、および特許請求の範囲に示される通
りである。

【００１２】

【発明の詳述】本発明は、スルファモイルジアリールア
ミン化合物、その医薬組成物、およびこのような化合物
および組成物を使用する方法に関するものである。本発
明の一態様によれば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。
ＭＥＫ阻害アッセイは、米国特許第５,５２５,６２５号
の第６欄３６行〜第７欄４行に記載されているＭＡＰキ
ナーゼ経路の阻害剤に対するインビトロカスケードアッ
セイおよび同特許の第７欄４〜２７行に記載されている
インビトロＭＥＫアッセイを包含する。これらの特許の
全体の開示を参照として本明細書に組み入れる（また、
以下の実施例５〜１０参照）。

【００１３】Ａ．用語ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義され
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルま
たは炭化水素基構造）を包含する。アルキル基は、直鎖
状および分枝鎖状の構造を包含するものであることは明
らかである。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメ
チルペンチル、ヘプチルおよびオクチルを包含する。シ
クロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよび
シクロオクチルを包含する。

【００１４】アルキル基は、独立してハロゲン（弗素、
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。

【００１５】アルケニル基は、少なくとも１個の二重結
合（２個の隣接ＳＰ²炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ_2-4またはＣ_2-8、好ましくはＣ_3-4またはＣ_3-8で
あることができる。

【００１６】置換された炭化水素基のより一般的な形態
は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒド
ロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロ
キシアリール、および接頭語のアミノ−、ハロ−（例え
ばフルオロ−、クロロ−またはブロモ−）、ニトロ−、
アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などまたは
置換分の組み合わせに相当する形態を包含する。それ故
に、式(１)によれば、置換されたアルキルは、ヒドロキ
シアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロア
ルキル、アルキルアルキル（分枝鎖状のアルキル、例え
ばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、フ
ェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ア
リールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキ
ル、（複素環式基）アルキル、および（複素環式基）オ
キシアルキルを包含する。すなわち、Ｒ₁は、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリー
ル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキ
ニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキ
ルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロ
アリール）アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキニ
ルなどを包含する。同様に、Ｒ_Aは、ヒドロキシアルキ
ルおよびアミノアリールを包含しそしてＲ_Bは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、およびヒドロキシアル
キル（複素環式基）アルキルなどを包含する。

【００１７】ヘテロアリールに限定されるものではない
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル
およびこれらの非芳香族の同等基を包含する。複素環式
基の他の例は、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオ
フラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルを包含す
る。

【００１８】Ｂ．化合物本発明の一態様は、発明の概要の項において、式(１)で
示された化合物を特徴とする。式(１)の化合物の例は、
(ａ)スルファモイル基が、Ｗ(ＣＯ)−に対してメタそし
て架橋ＮＨに対してパラの位置にあり；(ｂ)スルファモ
イル基が、Ｗ(ＣＯ)−に対してパラそして架橋ＮＨに対
してメタの位置にあり；(ｃ)Ｒ₄が弗素であり；(ｄ)Ｒ₃
が弗素であり；(ｅ)Ｒ₃がＨであり；(ｆ)ＷがＯＨであ
り；(ｇ)ＷがＮＲ₂ＯＲ₁であり；(ｈ)Ｒ₃およびＲ₄のそ
れぞれが弗素であり；(ｉ)Ｒ₁が少なくとも１個のヒド
ロキシ置換分を有し；(ｋ)Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェ
ネチル、アリル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、
Ｃ_3-6シクロアルキル、(Ｃ_3-5シクロアルキル)Ｃ_1-2ア
ルキル、(Ｃ_3-5複素環式基)Ｃ_1-2アルキルまたは(Ｃ
Ｈ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_Bであり；(ｌ)Ｒ₁がＨまたは（Ｃ_3-4シ
クロアルキル)Ｃ_1-2アルキルであり；(ｍ)Ｒ₂がＨ、メ
チル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-5シクロアルキルまたは
（Ｃ_3-5シクロアルキル）メチルであり；(ｎ)Ｒ_AがＨ、
メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、Ｃ_3-4アルキニル、フェニル、２−ピペリジン
−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピ
ル、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
−１−イル〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−
エチルまたは２−ジエチルアミノ−エチルであり；そし
てＲ_BがＨであり；またはＲ_BがメチルでありそしてＲ_A
がフェニルであり；(ｏ)Ｒ₇が(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)で
あり；(ｐ)ＮＲ_CＲ_Dが、モルホリニル、ピペラジニル、
ピロリジニルまたはピペリジニルから選択されたもので
あり；(ｑ)Ｒ_Cが、メチル、エチル、ヒドロキシエチル
またはヒドロキシプロピルであり；(ｒ)Ｒ₅がメチルま
たは塩素であり；(ｓ)Ｒ_Dが、メチル、エチル、ヒドロ
キシエチルまたはヒドロキシプロピルであり；(ｔ)また
はこれらの組み合わせ、例えばＲ_CおよびＲ_Dのそれぞれ
がメチルまたはエチルである構造を有する。

【００１９】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ_CまたはＲ_Dの１個
がアルケニルまたはアルキニル基である場合は、二重ま
たは三重結合は、それぞれ、結合の点に隣接していな
い。例えば、ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である場合は、Ｒ₂は、好
ましくはプロプ−２−イニルまたはブト−２もしくは３
−エニルであり、そしてやや好ましくはプロプ−１−イ
ニルまたはブト−１−エニルである。

【００２０】式(１)の化合物の例は、２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−スルファモイル
−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベン
ズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−スルファモ
イル−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−
エチルスルファモイル）−安息香酸；２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４
−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイ
ル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル）
−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイ
ル−安息香酸（ＡＰＫＩＣ₅₀＝７４９±３４４nM)；２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,
４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファモイル
−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−スルファモイル−ベンズアミド；２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４
−ジフルオロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ルスルファモイル）−安息香酸；２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ルスルファモイル）−ベンズアミド；および２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（２−モル
ホリン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズア
ミドを包含する。

【００２１】他の例は、５−〔ビス（４−メトキシ−ベ
ンジル）スルファモイル〕−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香
酸；および２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−５−ジメチルスルファモイル−３,４−ジフル
オロ−安息香酸メチルエステルを包含する。

【００２２】追加的な例は、５−（ビス−ピリジン−３
−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸；５
−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（メチル
−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
〔(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル〕−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−〔(３
−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−イルメ
チル−スルファモイル〕−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イルメ
チル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−５−（エチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
モイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−
エチル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル〕−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド；５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルフ
ァモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−安息香酸；５−（ビス−ピリジン−
２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−２−イルメ
チル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−〔(ピリジン−２−イルメ
チル)−スルファモイル〕−ベンズアミド；５−（ビス
−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸；５−（ビス−ピリジン−３−
イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（メチル−
ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−〔(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモ
イル〕−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
５−〔(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３
−イルメチル−スルファモイル〕−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリ
ジン−３−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリ
ジン−３−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)
−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド；５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スル
ファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−（ビ
ス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−スル
ファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−５−〔(ピリジン−２−イル
メチル)−スルファモイル〕−ベンズアミド；５−（ビ
ス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,
４−ジフルオロ−安息香酸；５−（ビス−ピリジン−３
−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（メチル
−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−ベン
ズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−５−〔(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモ
イル〕ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
〔(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル〕−３,４−ジフルオロ−ベ
ンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジ
ン−３−イルメチル−スルファモイル〕ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−
３−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオ
ロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
−ジフルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル）−ピ
リジン−３−イルメチル−スルファモイル〕ベンズアミ
ド；５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファ
モイル）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；５−（ビス−
ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズア
ミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−５−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−スルフ
ァモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−〔(ピリジン−２−イルメチ
ル)−スルファモイル〕ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロ
キシ−プロピル)−ピリジン−２−イルメチル−スルフ
ァモイル〕−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン
−２−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−（ベンジル
−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−〔(ピリジン−
４−イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン
−４−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（メチ
ル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジ
ン−４−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(２−ヒド
ロキシ−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スルフ
ァモイル〕−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
（メチル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フェニル
スルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−（ピリジン−３−イルスルファモイ
ル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル〕−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン
−２−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５
−（ベンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモ
イル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−５−〔(ピリジン−４−イルメチル)
−スルファモイル〕−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−４−イルメチル
−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
５−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモ
イル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル〕−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン
−４−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
（メチル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
５−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（ピリジ
ン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(３
−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−２−イルメチル
−スルファモイル〕−ベンズアミド；２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ
−エチル)ピリジン−２−イルメチル−スルファモイ
ル〕−ベンズアミド；５−（ベンジル−ピリジン−２−
イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(ピリジン
−４−イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミ
ド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジ
ン−４−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフ
ルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−（メチル−ピリジン−４−イ
ルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒ
ドロキシ−プロピル)−ピリジン−４−イルメチル−ス
ルファモイル〕−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エ
チル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル〕
−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−（メチル−フェニル−スルファモイ
ル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
４−ジフルオロ−５−フェニルスルファモイル−ベンズ
アミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−フェニルスルファモイル
−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（ピリジン−３
−イルスルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−〔(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイ
ル〕−ベンズアミド；４−（ビス−ピリジン−３−イル
メチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−〔(２−ヒドロ
キシ−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファ
モイル〕−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−（メチル−ピリジン−３
−イルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−４−〔(３−ジエチルアミノ
−プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモ
イル〕−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フェニルスル
ファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−４−〔(ピリジン
−３−イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミ
ド；４−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
モイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−〔(２−ヒドロキシ
−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
ル〕−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
（メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４
−〔(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−
イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−４−フェニルスルファモイル−ベン
ズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（ピリジン
−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−４−〔(ピリジン−３−イルメチル)
−スルファモイル〕−ベンズアミド；４−（ビス−ピリ
ジン−３−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４
−イルメチル−スルファモイル〕−ベンズアミド；２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−４−（メチル−ピリジン−３−
イルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；および
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−４−〔(３−ジエチルアミ
ノ−プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
モイル〕−ベンズアミドを包含する。

【００２３】Ｃ．合成開示した化合物は、次の４つのスキームまたはそれらの
変形法によって合成することができる。普通のまたはコ
ンビネートリアル合成法に対して適しているこれらの合
成方法は、さらに以下の実施例１〜４において例示し
た。

【００２４】

【化３】

【００２５】

【化４】

【００２６】

【化５】

【００２７】

【化６】

【００２８】上記スキームにおけるＲ₆Ｒ₇ＮＨのような
アミン試薬は、商業的に入手することができるかまたは
商業的に入手することができる中間体の簡単な変形によ
って得ることができる。コンビネートリアルまたはマト
リックス法における適当な中間体と反応させることので
きるこのようなアミン試薬の例を、以下に記載する。例
えば、８頁１６行で始まるＢ項（化合物）において、３
０の３セット（Ｒ₅＝Ｈ、ＭｅおよびＣｌに対してそれ
ぞれ１セット）が存在する。以下の表は、番号（名称が
テキスト中に見出される順序に相当する；例えば“１”
は９０の化合物のリストにおける化合物１、３１および
６１に相当する）；アミン試薬名称；およびケミカルア
ブストラクツ番号を記載する。ＰＤ番号が挙げられる場
合は、アミン試薬は、商業的に入手することのできる出
発物質から製造した。

【００２９】

【表１】

【００３０】請求項１内の追加的化合物は、次のアミン
試薬を使用して製造することができる。相当するＣＡＳ
番号を記載する。２−（メチルアミノ）ピリジン４５９７−８７−９２−ベンジルアミノピリジン６９３５−２７−９２−アリルアミノピリジン５８６６−２８−４２,２′−ジピリジルアミン１２０２−３４−２２−アニリノピリジン６６３１−３７−４２−アミノピリジン５０４−２９−０４−アミノピリジン５０４−２４−５２−ベンジルアミノピリジン６９３５−２７−９２−(４−メトキシベンジル)アミノピリジン５２８１８−６３−０２−メチルアミノピリジン４５９７−８７−９

【００３１】Ｄ．使用開示した組成物は、発明の概要の項において記載したよ
うな疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによっ
て調節される疾患または状態に対する予防的および治療
的処置に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵
巣、肺、膵臓、脳、前立腺および結腸直腸腫瘍のような
種々の腫瘍を包含する。

【００３２】１．使用量当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要と
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。

【００３３】２．処方物投与単位形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。

【００３４】非経口的処方物は、医薬的に許容し得る水
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。

【００３５】３．関連した化合物本発明は、開示した化合物および開示した化合物の密接
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。

【００３６】医薬的に許容し得る塩、エステルおよびア
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ_1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ_1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ_1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ_1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ_1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。

【００３７】本発明は、また、保護基によってマスクさ
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。

【００３８】ヒドロキシル保護基ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステルおよび１,
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。

【００３９】置換されたメチルエーテル置換されたメチルエーテルは、メトキシメチル、メチル
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニ〕ル−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。

【００４０】置換されたエチルエーテル置換されたエチルエーテルは、１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。

【００４１】置換されたベンジルエーテル置換されたベンジルエーテルは、ｐ−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。

【００４２】シリルエーテルシリルエーテルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。

【００４３】エステルエステル保護基は、エステル、カーボネート、補助開裂
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。

【００４４】カーボネートカーボネートは、メチル、９−フルオレニルメチル、エ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。

【００４５】補助開裂補助開裂保護基の例は、２−ヨードベンゾエート、４−
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。

【００４６】種々雑多なエステル上述したクラスに加えて、種々雑多なエステルは、２,
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジア
ミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメ
チルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフェ
ニルスルフェネートを包含する。スルホネート保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。

【００４７】１,２−および１,３−ジオールに対する保
護１,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。

【００４８】環状オルトエステル環状オルトエステルは、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。

【００４９】カルボキシル基に対する保護エステルエステル保護基は、エステル、置換されたメチルエステ
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。

【００５０】置換されたメチルエステル置換されたメチルエステルは、９−フルオレニルメチ
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシ
ル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、
カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチル
を包含する。

【００５１】２−置換されたエチルエステル２−置換されたエチルエステルは、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。

【００５２】置換されたベンジルエステル置換されたベンジルエステルは、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステルシリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。

【００５３】種々雑多な誘導体種々雑多な誘導体は、オキサゾール、２−アルキル−
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステルスタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。

【００５４】アミドおよびヒドラジドアミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。

【００５５】アミノ基に対する保護カルバメートカルバメートは、カルバメート、置換されたエチル、補
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメートカルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。

【００５６】置換されたエチル置換されたエチル保護基は、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。

【００５７】補助開裂補助開裂による保護は、２−メチルチオエチル、２−メ
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。

【００５８】光分解開裂光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。

【００５９】種々雑多なカルバメート上述したほかに、種々雑多なカルバメートは、ｔ−アミ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。

【００６０】アミドアミドアミドは、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。

【００６１】補助開裂補助開裂基は、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。

【００６２】環状イミド誘導体環状イミド誘導体は、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサ
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。

【００６３】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨに対する保護基は、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリ
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。

【００６４】Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンＮ−アルキルおよびＮ−アリールアミンは、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。

【００６５】イミン誘導体イミン誘導体は、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。

【００６６】Ｎ−ヘテロ原子誘導体Ｎ−金属誘導体は、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニル
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。

【００６７】マスクされているまたは保護されている開
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。

【００６８】Ｅ．実施例実施例１２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ジメチルスルファモイル−３,４−ジフルオロ安息香
酸メチルエステル（ＡＰＫＩＣ₅₀＝２２２nM）の製造工程ａ：１−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリ
フルオロベンゼンの製造１,２−ジクロロエタン（２００ml）中の２,３,４−ト
リフルオロベンゼンスルホニルクロライド（５.７０
ｇ、０.０２４７モル）からなるおだやかに撹拌した溶
液に、ガス状の無水のジメチルアミンを泡立ち導入し
た。混合物は、数分後に濁った。この混合物を、その
後、水(２００ml)、６Ｎ水性塩酸、ブライン（２００m
l）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て真空中で濃縮して黄色の油を得た。粗製生成物を、フ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロ
ロメタンで溶離して、白色の固体３.４０ｇを得た。収
率５８％。¹H-NMR(400MHz; CDCl₃) δ 7.63-7.56(m, 1
H), 7.12-7.04(m, 1H), 2.812(s, 3H),2.807(s, 3H)；
¹⁹F-NMR(376MHz；CDCl₃) δ -124.91〜-125.03(m), -12
7.98〜-128.03(m), -156.41〜-156.53。

【００６９】工程ｂ：５−ジメチルスルファモイル−
２,３,４−トリフルオロ−安息香酸の製造窒素雰囲気下無水のテトラヒドロフラン（６０ml）中の
１−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロ
ベンゼンからなる冷却（−７８℃）撹拌溶液に、商業的
に入手することのできるリチウムジイソプロピルアミド
溶液（Aldrich、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチ
ルベンゼン中２.０Ｍ）を加えた。約１０分撹拌した後
に、紫色の溶液を、カニューレを経て、ジエチルエーテ
ル溶液（２００ml）の冷却撹拌した飽和の二酸化炭素溶
液に移した。反応混合物は、鈍いブルゴーニュ産の赤ぶ
どう酒の色を呈した。冷却浴を除去しそして反応混合物
を、１時間にわたって周囲温度に加温した。それから、
混合物を注意深く、１０％水性塩酸（２００ml）でクエ
ンチした。層を分離した。有機相を、１０重量％の水性
水酸化ナトリウムで２回（２００ml、１００mlずつで）
抽出した。合した水性アルカリ性抽出液を、濃水性塩酸
（１００ml）で処理してpH０にした。白色の沈澱が形成
された。懸濁液を冷却し、それからジエチルエーテル
（６００ml）で抽出した。有機抽出液を、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して灰白色の
固体２.７０ｇを得た。収率６７.５％。融点２２５〜２
２８℃。 ¹ H-NMR(400MHz; DMSO) δ 14.08(ブロード s, 1H), 8.0
2-7.97(m, 1H), 2.75(s,3H), 2.74(s, 3H), ¹⁹F-NMR(37
6MHz；DMSO) δ -122.50〜-122.63(m), -122.95〜-123.
08(m), -154.49〜-154.61(m)；MS(APCI+) 284(M+1, 2
2), 238(100)；(APCI-) 282(M-1, 85), 259(94), 238(4
6), 216(91), 195(100)；IR(KBr) 1702cm^-1; 分析値. C
₉H₈F₃NO₄Sに対する計算／実測値：C, 38.17／38.40；H,
2.85／2.90；N, 4.95／4.80；F, 20.12／19.75；S, 1
1.32／11.12。

【００７０】工程ｃ：５−ジメチルスルファモイル−
２,３,４−トリフルオロ−安息香酸メチルエステルの製
造固体の５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフ
ルオロ−安息香酸（１.４７ｇ、０.００５１９モル）お
よびｐ−トルエンスルホン酸触媒（１７.１mg）を、メ
タノール（１２５ml）に溶解した。撹拌した混合物を、
窒素雰囲気下で５１時間還流した。反応混合物を、真空
中で濃縮して固体を得た。この生成物を、ジエチルエー
テル（２００ml）と飽和水性炭酸カリウム（７５ml）と
の間に分配した。層を分離しそして有機相を、水（７５
ml）、ブライン（７５ml）で洗浄し、無水の炭酸カリウ
ム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、灰白色の固体
０.１５ｇを得た。収率１０％。¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)
δ 8.23-8.19(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.83(s, 6H)；¹⁹
F-NMR(376MHz；CDCl₃) δ -120.79〜-121.02(m), -153.
69〜-153.80。

【００７１】工程ｄ：２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−５−ジメチルスルファモイル−３,
４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルの製造窒素雰囲気下無水のテトラヒドロフラン（５ml）中の２
−クロロ−４−ヨードアニリン（０.１４３ｇ、５.６４
×１０^-4モル）からなる撹拌した冷却（−７８℃）溶液
に、商業的に入手することのできるリチウムジイソプロ
ピルアミド溶液（Aldrich、テトラヒドロフラン／ヘプ
タン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、０.３００ml、６.０
×１０^-4モル）を加えた。５分撹拌した後に、テトラヒ
ドロフラン（１０ml）中の５−ジメチルスルファモイル
−２,３,４−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル
（０.１５ｇ、５.０×１０^-4モル）からなる溶液を、注
射器を経て加えた。冷却浴を除去しそして反応混合物
を、２時間撹拌した。それから、反応混合物を、ジエチ
ルエーテル（１２５ml）と飽和水性重炭酸ナトリウム
（１２５ml）との間に分配した。水性重炭酸塩相を、さ
らにジエチルエーテル（１２５ml）で抽出した。合した
有機相を、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真
空中で濃縮して黄色の油を得た。この油を、ヘプタン−
酢酸エチルから結晶化させて、灰白色の粉末０.０６０
ｇを得た。収率２３％。融点１５４〜１５６℃。¹H-NMR
(400MHz；CDCl₃) δ 9.74(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=7.1H
z), 7.72(s,1H), 7.49(d, 1H, J=8.3Hz), 6.73-6.69(m,
1H), 3.92(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.83(s, 3H)；¹⁹F-N
MR(376MHz；CDCl₃) δ -123.90(d), -139.55(d)。

【００７２】実施例２５−〔ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−スルファモ
イル〕−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸（ＡＰＫＩＣ₅₀＝
１６３±３３nM）の製造工程ａ：２,３,４−トリフルオロ−Ｎ,Ｎ−ビス−（４
−メトキシ−ベンジル）ベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン（１０ml）中のビス−４−メトキシベン
ジルアミン（２.５ｇ、９.７ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（１.７ml、９.７ミリモル）からな
る溶液に、液状の２,３,４−トリフルオロベンゼンスル
ホニルクロライド（２.２４ｇ、９.７ミリモル）を直接
加えた。反応は全く発熱的である。反応混合物を一夜放
置しそしてそれから、ジエチルエーテル（２５０ml）と
飽和水性塩化アンモニウム（２５０ml）との間に分配し
た。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ ₄）しそして真空中で濃
縮して黄色の油４.６ｇを得た。この油は、周囲温度で
放置すると徐々に結晶化する。定量的収率。融点７０〜
７９℃。¹H-NMR(400MHz；CDCl₃) δ 7.66-7.60(m, 1H),
7.07-7.02(m, 1H), 7.02-6.74(AB 四重線, 8H, J=8.7H
z), 4.35(s, 4H), 3.78(s, 6H)；¹⁹F-NMR(376MHz；CDCl
₃) δ -125.52〜-125.62(m), -128.62〜-128.74(m), -1
56.92〜-157.10(m)；MS(APCI+) 121(M-330,100)；(APCI
-) 330(M-121, 18), 195(M-256, 100)；IR(KBr) 2954,
2835, 1613,1511, 1504, 1243, 1160, 1033cm^-1；C₂₂H
₂₀F₃NO₄Sに対する計算／実測値：C,58.53／57.04；H,
4.47／4.34；N, 3.10／2.91；F, 12.62／13.35；S, 7.1
0／7.00。

【００７３】工程ｂ：５−〔ビス−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−スルファモイル〕−２,３,４−トリフルオロ
−安息香酸の製造窒素雰囲気下−７８℃のテトラヒドロフラン（５０ml）
中の２,３,４−トリフルオロ−Ｎ,Ｎ−ビス−（４−メ
トキシ−ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４.３８
ｇ、９.７ミリモル）からなる撹拌溶液に、リチウムジ
イソプロピルアミド溶液（Aldrich、テトラヒドロフラ
ン／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、５.０ml、１
０ミリモル）を加えた。暗色の混合物を１５分撹拌し、
その後冷却（−７８℃）撹拌した二酸化炭素エーテル溶
液（２００ml）を含有する反応フラスコに移した。冷却
浴を除去しそして反応混合物を室温で５日間撹拌した。
混合物を稀水性酸で処理しそして層を分離した。有機相
を１０重量％水性水酸化ナトリウムで処理してpH１４と
なし白色懸濁液を得た。この懸濁液を濾過した。固体を
稀水性塩酸に懸濁した。ジエチルエーテルを加えそして
層をはげしく振盪した。得られた懸濁液を濾過しそして
固体を吸引して白色粉末１.０５８４ｇを得た。収率２
２％。融点１５８〜１６１℃。¹H-NMR(400MHz；DMSO)
δ 7.80-7.76(m,1H), 7.05-6.74(AB 四重線, 8H, J=8.6
Hz), 4.33(s, 4H), 3.66(s, 6H)；¹⁹F-NMR(376MHz；DMS
O) δ -123.28〜-123.36(m), -124.12〜-124.21(m), -1
55.41〜-155.53(m)；MS(APCI+) 495(M,1), 121(100)；
(APCI-) 494(M-1, 47), 216(89),195(100)；IR(KBr) 32
40(ブロード), 2954, 2838, 1695(C=O ストレッチ), 16
13, 1512, 1347, 1238, 1152, 1079cm^-1；C₂₃H₂₀F₃NO₆S
に対する計算／実測値：C,55.76／55.85；H, 4.07／4.0
2；N, 2.83／2.71；F, 11.50／11.41；S, 6.47／6.25。

【００７４】工程ｃ：５−〔ビス−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−スルファモイル〕−２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息
香酸の製造窒素雰囲気下−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ml）
中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（０.５３００
ｇ、２.０５０ミリモル）からなる撹拌溶液に、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（Aldrich、テトラ
ヒドロフラン中１.０Ｍ、４.１ml、４.１ミリモル）を
加えた。数分以内に、緑色の溶液は、濃い明るい緑色の
懸濁液となった。この懸濁液に、カニューレを経て、５
−〔ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−スルファモイ
ル〕−２,３,４−トリフルオロ安息香酸リチウムからな
る冷却（−７８℃）溶液〔１.０Ｍリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド溶液２.０ml（２.０ミリモル）
を、５−〔ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−スルフ
ァモイル〕−２,３,４−トリフルオロ安息香酸（１.０
０ｇ、２.０２ミリモル）からなる冷却溶液に加えるこ
とによって製造した〕を加えた。反応混合物は、数分以
内に透明そして均質となった。反応混合物を１５分撹拌
した。混合物を真空中で濃縮して粗製の半固体を得た。
この粗製生成物を、ジエチルエーテル（２５０ml）と非
常にうすい（〜１％）水性塩酸（１５０ml）との間に分
配した。それから、エーテル相を、水（２００ml、洗浄
後pH４）、エーテル相を中和することを助ける第二の部
分の水（２００ml、洗浄後pH６）およびブライン（２０
０ml）で洗浄した。エーテル相を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
しそして真空中で濃縮して粘稠な残留物１.８８ｇを得
た。一夜放置することによって、粘稠な生成物は部分的
に固化した。この無定形の固体を、ジクロロメタンに溶
解しそして再濃縮して再び半固体を得た。この半固体
を、沸騰トルエン（５００ml）に溶解した。透明な黄色
の溶液を、それが徐々に冷却されるように室温で放置し
た。さらに冷却器中で冷却しても、結晶化は起こらな
い。ヘプタン（７０ml）を、冷却した黄色溶液に加え
た。油状懸濁物が沈澱するが、はげしいそして持続性の
スクラッチングは、固化を起こす。この固体を、真空濾
過により集めそして吸引して灰白色の粉末１.１１８０
ｇを得た。収率７６％。融点１６２〜１６６℃。¹H-NMR
(400MHz；DMSO) δ 9.86(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=6.8H
z), 7.86(d, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 7.06-7.04／6.78-6.7
5(AB 四重線, 8H, J=8.5Hz), 6.93-6.89(m, 1H), 4.31
(s, 4H), 3.66(s, 6H)；¹⁹F-NMR(376MHz；DMSO) δ -12
7.22(d),-141.36(d)；MS(APCI+) 729(M+1, 1), 256(5
0), 121(100)；(APCI-) 727(M-1,100), 601(19), 192(1
4), 127(92)；IR(KBr) 1698, 1673, 1513, 1251cm^-1；C
₂₉H₂₄ClF₂IN₂O₆Sに対する計算／実測値：C, 47.78／47.
93；H, 3.32／3.33；N, 3.84／3.80；Cl, 4.86／4.84；
F, 5.21／5.46；I, 17.41／17.16；S, 4.40／4.29。

【００７５】実施例３２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−スルファモイル−３,４−ジフルオロ−安息香酸（Ａ
ＰＫＩＣ₅₀＝７４９±３４４nM）の製造化合物“２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−３,４−ジフルオロ−５−〔(ビス−４−メトキシ
ベンジル)−スルファモイル〕−安息香酸”(０.０９９
５ｇ、０.１３６ミリモル）を、反応フラスコに入れ
た。系を排気しそして窒素で２回フラッシュした。トリ
フルオロ酢酸（５ml）を注射器を経て加えそして数分以
内に、反応混合物は透明な明るい黄色から透明な赤紫色
に変化した。反応混合物を窒素ガス下で周囲温度で６５
時間撹拌した。白色の固体が反応混合物から沈澱した。
これを真空濾過によって集めた。ヘキサンですすぎそし
て吸引して、白色の粉末５５.２mgを得た。この生成物
を、沸騰クロロホルム（２００ml）から再結晶した。溶
液を沸騰させた。７５mlの容量において、再結晶溶液は
僅かに濁る。１５mlの容量において、懸濁液を僅かに冷
却しそしてそれを濾過した。吸引−乾燥して綿毛状の白
色の固体３１.８mgを得た。収率４８％。融点２９５〜
２９６℃。¹H-NMR(400MHz；DMSO) δ 9.77(s, 1H), 8.1
6(d, 1H, J=7.3Hz), 7.82(s, 3H), 7.56(d, 1H, J=8.5H
z), 6.97-6.92(m, 1H)；¹⁹F-NMR(376MHz；DMSO) δ -12
8.47, -141.13(d, J=19.8Hz)；MS(APCI+) 489(M+1, 5),
102(100)；(APCI-) 491(32), 490(18), 489(100), 488
(18), 487(M-1, 75)；IR(KBr) 3372(m, N-H), 3244(m,
N-H ストレッチ), 1688(s, C=O ストレッチ)cm^-1；C₁₃H
₈ClF₂IN₂O₄Sに対する計算／実測値：C, 31.96／32.19；
H, 1.65／1.81；N, 5.73／5.37。

【００７６】実施例４２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−ヒドロキシ−４−ジメチルスルファモイル−ベンズア
ミドの製造工程ａ：４−メチル−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスル
ホンアミドの製造０℃のジクロロメタン中のパラ−トルエンスルホニルク
ロライドからなる撹拌溶液に、過剰のガス状ジメチルア
ミンを導入する。沈澱を濾過によって除去しそして濾液
を真空中で濃縮して生成物を得た。

【００７７】工程ｂ：４−メチル−３−ニトロ−ベンゼ
ン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造過剰の濃硫酸中の発煙硝酸の１モル当量からなるおだや
かに撹拌した溶液に、４−メチル−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−
ジメチルスルホンアミド１モル当量を小量ずつ加える。
混合物を１時間撹拌しそしてそれから、冷水に注加す
る。混合物を適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまた
はジクロロメタンで抽出する。有機相を適当な乾燥剤、
例えば硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮
して粗製の生成物を得る。この生成物は、普通の方法、
例えばクロマトグラフィーまたはクロホルムまたはヘプ
タンのような溶剤からの結晶化によって精製することが
できる。

【００７８】工程ｃ：３−アミノ−４−メチル−ベンゼ
ン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造化合物４−メチル−３−ニトロ−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルスルホンアミドを、エタノールに溶解する。ラネ
ーニッケルのような触媒を加えそして混合物を振盪器中
で水素添加する。触媒を濾過によって除去する。溶剤を
真空中で除去して生成物を得る。この生成物は、必要に
応じて、クロマトグラフィーまたはクロロホルムまたは
ヘプタン−酢酸エチルのような適当な溶剤からの結晶化
によって精製することができる。

【００７９】工程ｄ：３−フルオロ−４−メチル−ベン
ゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造化合物３−アミノ−４−メチル−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルスルホンアミドを、テトラヒドロフランまたはジ
クロロメタンのような非−反応性溶剤中において、無水
の条件下で亜硝酸第３ブチルのようなアルキルナイトラ
イトでジアゾ化する。それから、中間体ジアゾニウム化
合物をピリジニウムフルオライドで処理して生成物を得
る。この生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化に
よって精製することができる。

【００８０】工程ｅ：４−ジメチルスルファモイル−２
−フルオロ−安息香酸の製造水中の３−フルオロ−４−メチル−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−
ジメチルスルホンアミドおよび過マンガン酸カリウム
（２.２モル当量）からなる混合物を、４時間還流す
る。反応混合物を、セライトを通して濾過する。濾液を
活性炭で処理しそして新しいセライトを通して再濾過す
る。第２の濾液を濃塩酸でpH０に酸性化する。混合物を
冷却しそしてジエチルエーテルで抽出する。有機相を、
硫酸マグネシウムのような乾燥剤上で乾燥しそして真空
中で濃縮する。生成物は、エタノールまたはクロロホル
ムのような適当な溶剤からの再結晶によって精製するこ
とができる。

【００８１】工程ｆ：２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイル−安息
香酸の製造窒素雰囲気下無水のテトラヒドロフラン中の２−クロロ
−４−ヨードアニリン（１モル当量）からなる撹拌した
冷却（−７８℃）溶液に、商業的に入手することのでき
るリチウムジイソプロピルアミド溶液（Aldrich、テト
ラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０
Ｍ、１モル当量）を加える。５分撹拌した後に、テトラ
ヒドロフラン中の４−ジメチルスルファモイル−２−フ
ルオロ−安息香酸（１モル当量）からなる溶液を加え
る。冷却浴を除去しそして反応混合物を２時間撹拌す
る。それから、反応混合物をジエチルエーテルと稀水性
塩酸との間に分配する。有機相を、ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して生
成物を得る。生成物は、クロマトグラフィーまたはクロ
ロホルムまたはヘプタン−エタノールのような適当な溶
剤からの再結晶によって精製することができる。

【００８２】工程ｇ：２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイル−安息
香酸Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
オキシアミドの製造１：１（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン−ジクロロメタ
ン中の２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ジメチルスルファモイル−安息香酸、Ｏ−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキ
シルアミン（１.２５モル当量）、ベンゾトリアゾール
−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（１.２５モル当量）お
よびジイソプロピルエチルアミン（３モル当量）からな
る溶液を、３０分撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮
しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用
してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望
の生成物を得た。生成物は、さらに精製が必要である場
合は、メタノールのような適当な溶剤から再結晶するこ
とができる。

【００８３】工程ｈ：２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイル−Ｎ−
ヒドロキシ−ベンズアミドの製造化合物２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ジメチルスルファモイル−安息香酸Ｏ−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシアミド
を、適当な塩化水素−飽和溶剤、例えばメタノールまた
はエタノールに溶解する。いったん均質になったら、溶
液を真空中で濃縮して所望の生成物を得る。生成物は、
さらに精製が必要である場合は、クロロホルムまたはジ
クロロメタンのような適当な溶剤と一緒にすりつぶすこ
とができる。

【００８４】実施例５ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセ
イミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への³²Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ₂、１mMのＭｎＣｌ₂、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された³²Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、³²Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。

【００８５】化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
³²Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
³²Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。

【００８６】実施例６インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することが
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ１μgを、ＭＢ
Ｐ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。

【００８７】実施例７インビトロＭＥＫアッセイ直接的なＭＥＫ活性の評価においては、ＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０mMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する５
０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキュ
ベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の
添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰＫ
−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳動
によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込ま
れた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出し
たバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。

【００８８】実施例８全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ₂、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laermmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。

【００８９】実施例９³ Ｈ−チミジン取り込み細胞を、マルチ−ウエルプレート中で平面培養し密集近
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、³Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
しそして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２回
洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸を
加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸分裂誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。

【００９０】実施例１０単層増殖細胞を、１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。

【００９１】実施例１１軟質寒天中における増殖０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。

【００９２】実施例１２マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。

【００９３】１００％までの足幅増加によって特徴づけ
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。

【００９４】実施例１３ＳＣＷ−誘発単関節の関節炎関節炎は、僅かな変化を行ってSchwab等〔Infection an
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ１００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。

【００９５】実施例１４マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等〔J. Pharm. and Toxic. Meth. 39：9-17 (1
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。

【００９６】麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。

【００９７】実施例１５ヒトのＰＢＭＣ蛋白質抽出液中の燐酸化ＥＲＫ１／ＥＲ
Ｋ２のウエスタンブロット分析溶解緩衝液およびプロテ
アーゼ阻害剤の調製液これらの成分を加え４℃で貯蔵する。原料量最終濃度ＮａＣｌ２.４５４ｇ７０mM β−グリセロールホスフェート５.４ｇ５０mM １ＭＨＥＰＥＳ５ml １０mM トライトンＸ−１００５ml １％ｄｄＨ₂Ｏ５００mlにするのに十分な量次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。

【００９８】原料量最終濃度貯蔵１．Ｎａ₃ＶＯ₄ ３.６７８ｇ１００mM ４℃ ｄｄＨ₂Ｏ２００ml ２．ＰＭＳＦ１７.４mg １００mM −２０℃ ＥｔＯＨ１ml ３週毎に新しい原溶液を調製し光から保護して貯蔵する。３．ロイペプチン５mg １mg／ml −２０℃ ｄｄＨ₂Ｏ５ml ３種の成分を、２５mlの溶解緩衝溶液に加える。

【００９９】最終濃度原溶液量１mM Ｎａ₃ＶＯ₄ １００mM ２５０μl １μM ＰＭＳＦ１００mM ｄｄＨ₂Ｏ中で１：１００、次いで、２５μlを溶解緩衝液に加える。１mMロイペプチン１mg／ml １１.９μl

【０１００】非粘着細胞を１５mlのコニカル管（氷上
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
⁶の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し、細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去され
ることを確実にする。管の中のピペットの容積のすべて
の細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで
遠心分離する。上澄液をキャップを有する微小遠心分離
管に集めそして−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵す
る。

【０１０１】ゲル電気泳動１００mlの１０Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（No
vex LC 2675）をｄｄＨ₂Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。

【０１０２】ゲルポーチを開きそしてゲルカセットを取
り出す。テープを底部から離脱しそしてくし（comb）を
注意深く引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／Ｓ
ＤＳランニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が
緩衝液コアに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向
する。このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチ
ェックする。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(p
re-run）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス
−グリシンＳＤＳ試料緩衝液(LC 2676)を加えることに
よって試料を製造する。１レーン当たり試料の少なくと
も１０μlを負荷することが最も理想的である。必要な
容量を計算するために、３つのレーンに１レーン当たり
５μgを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定する。一
旦これが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料をエペ
ンドルフ管(eppendorf tube)にアリコートしそして等容
量の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加える。全体
の容量を、１レーン当たり負荷される試料の容量を測定
するために、３で割る。試料を９５℃で５分加熱する。
１０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestained Prot
ein Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準レーンに
負荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）またはそれ未
満において約９０分または青色の染色前面がゲルの底部
に達するまで通電する。

【０１０３】転移（transfer）４０mlの２５Ｘトリス−グリシン転移緩衝液(Novex LC
3675)を、ｄｄＨ₂Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。

【０１０４】実施例１６ネズミのオボアルブミン−誘発好酸球増加雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ１０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTween 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物（１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。

【０１０５】肺の好酸球増加を測定するために、はじめ
のＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウスを
麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹
腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを挿
入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ０.５mlで２回洗
浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００μ
l）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter El
ectronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それか
ら、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分離
し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および１
０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gi
bco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液を、サ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickle
y, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)によって染色してＢＡ
Ｌ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球サブセ
ットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の
％に全細胞数を乗ずることによって測定される。

【０１０６】Ｆ．他の態様上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、保護基の添加または除去によって変形された化合
物、または開示した化合物のエステル、医薬的塩、水和
物、酸、またはアミドを包含する。引用された文献は、
全体において参照によって本明細書中に加入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/245 Ａ６１Ｋ 31/245 Ｃ０７Ｃ 311/40 Ｃ０７Ｃ 311/40 (72)発明者ヘイル・テクルアメリカ合衆国ミシガン州48108．アンアーバー．ターンベリ3048 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 JA15 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA75 ZA89 ZA96 ZB02 ZB08 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC35 ZC55 ZC75 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB26 AB27 AB28 AB29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(１) 【化１】の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＣ_1-6
エステル。上記式において、Ｗは、ＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、
またはＮＲ₂(ＣＨ₂)_2- ₄ＮＲ_AＲ_Bであり；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ
_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ
_3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)Ｃ_1-4アルキ
ル、(フェニル)Ｃ_3-4アルケニル、(フェニル)Ｃ_3-4アル
キニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8
シクロアルキル)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキ
ル)Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ _3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環
式基)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_3-4アルケニ
ル、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_3-4アルキニルまたは(ＣＨ₂)
_2-4ＮＲ_AＲ_Bであり；Ｒ₂は、Ｈ、フェニル、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シク
ロアルキルまたは(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキル
であり；Ｒ_Aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8アルケニ
ル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニ
ル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8シク
ロアルキル)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)
Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環式
基)Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ_1-4アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ_1-6アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ
_3-6シクロアルキルまたは〔(アミノスルホニル)Ｃ₃ _-6シ
クロアルキル〕Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ_Bは、Ｈ、Ｃ
_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ
_3-8シクロアルキルまたはＣ_6-8アリールであり；Ｒ
₃は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ₂であり；Ｒ₄は、
ＨまたはＦであり；Ｒ₅は、Ｈ、メチルまたはＣｌであ
り；Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシプロピル、(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)、フェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはＣＨ
₂Ａｒ（式中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−
ピリジルまたは４−ピリジルである）であり；Ｒ₇は、
Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)、フェニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはＣＨ₂Ａｒ（式
中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルま
たは４−ピリジルである）であり；Ｒ_CおよびＲ_Dのそれ
ぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-4アルケニ
ル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6複
素環式基およびフェニルから選択されたものであり；そ
してＮＲ_CＲ_Dはまた、モルホリニル、ピペラジニル、ピ
ロリジニルまたはピペリジニルから選択することがで
き；上述したそれぞれの炭化水素基または複素環式基
は、場合によって、独立してハロゲン、Ｃ_1-4アルキ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4ア
ルキニル、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、（アミノ）
スルホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜３個の置換
分によって置換されていてもよく；そして、それぞれの
置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはフェニルは、場合によっては、独立してハロ
ゲン、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＮＯ₂
から選択された１〜３個の置換分によって置換されてい
てもよい。
【請求項２】スルファモイル基が、Ｗ(ＣＯ)−に対し
てメタそして架橋ＮＨに対してパラの位置にある請求項
１記載の化合物。
【請求項３】スルファモイル基がＷ(ＣＯ)−に対して
パラそして架橋ＮＨに対してメタの位置にある請求項１
記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₄が弗素である請求項１記載の化合
物。
【請求項５】Ｒ₃が弗素である請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₃がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項７】ＷがＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項８】ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である請求項１記載の化
合物。
【請求項９】Ｒ₃およびＲ₄のそれぞれが弗素である請
求項７記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁が少なくとも１個のヒドロキシ置
換分を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェネチ
ル、アリル、Ｃ_3-5アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、Ｃ
_3-6シクロアルキル、（Ｃ_3-5シクロアルキル）Ｃ_1-2ア
ルキルまたは（Ｃ_3-5複素環式基）Ｃ_1-2アルキルである
請求項１記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ₁が、Ｈまたは（Ｃ_3-4シクロアルキ
ル）Ｃ_1-2アルキルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ₂が、Ｈ、メチル、Ｃ_3-4アルキニ
ル、Ｃ_3-5シクロアルキルまたは（Ｃ_3-5シクロアルキ
ル）メチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ_Aが、Ｈ、メチル、エチル、イソブ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロ
プロピルメチル、シクロブチルメチル、Ｃ_3- ₄アルキニ
ル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、
２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピ
ル、２−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエ
チルアミノ−エチルであり；そしてＲ_BがＨであるか；
またはＲ_BがメチルでありそしてＲ_Aがフェニルである請
求項１記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₇が(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)である請
求項１記載の化合物。
【請求項１６】ＮＲ_CＲ_Dがモルホリニル、ピペラジニ
ル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択されたも
のである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₅がメチルまたは塩素である請求項
１記載の化合物。
【請求項１８】構造：２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−４−スルファモイル−安息香酸；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミド；２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−４−スルファモイル−ベンズ
アミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルフ
ァモイル）−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−モル
ホリン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズア
ミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（２−モルホ
リン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズアミ
ド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイル−安息香
酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファ
モイル−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−スルファモイル−ベンズアミ
ド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−３,４−ジフルオロ−５−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチルスルファモイル）−安息香酸；２−（２−ク
ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフル
オロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチルスルファモイル）−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（２−モ
ルホリン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズ
アミド；５−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スル
ファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−安息香酸；５−（ビス−ピリジン
−３−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−３−イル
メチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−〔(ピリジン−３−イル
メチル)−スルファモイル〕−ベンズアミド；Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−５−〔(３−ジエチルアミノ−プ
ロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル〕−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロ
ピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル〕
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリ
ジン−３−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−
３−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−（ビス−ピリ
ジン−２−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息
香酸；５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルフ
ァモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
（メチル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイ
ル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−〔(ピリジン−２−イルメチル)−スルファモ
イル〕−ベンズアミド；５−（ビス−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息
香酸；５−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルフ
ァモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−３−イル
メチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−〔(ピリジ
ン−３−イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−〔(３−ジエチ
ルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−ス
ルファモイル〕−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イルメ
チル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−３−イルメチ
ル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−（ビス
−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸；５−（ビス−ピリジン−２−
イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（メチル−
ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−〔(ピリジン−２−イルメチル)−スルファモ
イル〕−ベンズアミド；５−（ビス−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息
香酸；５−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルフ
ァモイル）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−（メチル−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(ピリジ
ン−３−イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミ
ド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−〔(３−ジエチル
アミノ−プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スル
ファモイル〕−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
〔(３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル
メチル−スルファモイル〕ベンズアミド；２−（２−ク
ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−３−イルメチ
ル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−ベンズア
ミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３
−イルメチル−スルファモイル〕ベンズアミド；５−
（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）
−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
３,４−ジフルオロ−安息香酸；５−（ビス−ピリジン
−２−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（メ
チル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−
ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−〔(ピリジン−２−イルメチル)−スルフ
ァモイル〕−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロ
ピル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル〕
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−２−イ
ルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−ベンズアミド；５−（ベンジル−ピリジ
ン−２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−５−〔(ピリジン−４−イルメチ
ル)−スルファモイル〕−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−４−イルメ
チル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（メチル−ピリ
ジン−４−イルメチル−スルファモイル）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−４−
イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−
エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
ル〕−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（メチ
ル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フェニルスルフ
ァモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−
ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリ
ジン−２−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−２−イ
ルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−（ベン
ジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−〔(ピリジン−４−イルメチル)−スルファモ
イル〕−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
５−（エチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモ
イル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（メチル−
ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル）−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−
４−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４−イルメチ
ル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−５−（メチル−フェニ
ル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−５−フェニルスルフ
ァモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−５−（ピリジン−３−イルスルフ
ァモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル〕−
ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)ピリジン−
２−イルメチル−スルファモイル〕−ベンズアミド；５
−（ベンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモ
イル）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
−ジフルオロ−５−〔(ピリジン−４−イルメチル)−ス
ルファモイル〕−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−５−（エチル−ピリジン−４−イルメチル−スル
ファモイル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
（メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
ル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
４−ジフルオロ−５−〔(３−ヒドロキシ−プロピル)−
ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル〕−ベンズ
アミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−５−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４−
イルメチル−スルファモイル〕−ベンズアミド；２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（メ
チル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミド；２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−フ
ェニルスルファモイル−ベンズアミド；２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３
−イルスルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−
ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−〔(ピリジン−３−
イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミド；４−
（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−
４−イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４
−〔(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−
イルメチル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−４−（ピリジン−３−イルス
ルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−〔(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモ
イル〕−ベンズアミド；４−（ビス−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４
−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４−イルメ
チル−スルファモイル〕−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−４−（メチル−ピリジン−３−イルメチル
−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−４−〔(３−ジエチルアミノ−プロピル)−
ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル〕−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フェニルスル
ファモイル−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズ
アミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−〔(ピリジン
−３−イルメチル)−スルファモイル〕−ベンズアミ
ド；４−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
モイル）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−４−〔(２−ヒドロキシ−
エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
ル〕−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
（メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
〔(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル〕−ベンズアミド；５−〔ビ
ス−（４−メトキシ−ベンジル）−スルファモイル〕−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
３,４−ジフルオロ−安息香酸；および２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ジメチルスル
ファモイル−３,４−ジフルオロ−安息香酸メチルエス
テルを有する請求項１記載の化合物。
【請求項１９】請求項１記載の化合物および医薬的に
許容し得る担体からなる医薬組成物。
【請求項２０】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とす
る患者に投与することからなる増殖性疾患を治療する方
法。
【請求項２１】増殖性疾患が乾癬、再狭窄、自己免疫
疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択されたもの
である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患者に
投与することからなる癌を治療する方法。
【請求項２３】癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２
２記載の方法。
【請求項２４】癌が、脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前
立腺または結腸直腸癌である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、発作の続発症の治療を必要と
する患者に投与することからなる発作の続発症を治療ま
たは軽減する方法。
【請求項２６】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要
とする患者に投与することからなる心不全の続発症を治
療または軽減する方法。
【請求項２７】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、器官移植また骨髄移植患者に
投与することからなる異種移植片拒絶の症状を治療また
は軽減する方法。
【請求項２８】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要と
する患者に投与することからなる変形性関節症を治療す
る方法。
【請求項２９】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必
要とする患者に投与することからなる慢性関節リウマチ
を治療する方法。
【請求項３０】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、嚢胞性線維症の治療を必要と
する患者に投与することからなる嚢胞性線維症を治療す
る方法。
【請求項３１】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者
に投与することからなる肝腫を治療する方法。
【請求項３２】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする
患者に投与することからなる心臓肥大を治療する方法。
【請求項３３】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必
要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病
を治療する方法。
【請求項３４】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患
者に投与することからなる糖尿病を治療する方法。
【請求項３５】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必
要とする患者に投与することからなる敗血症性ショック
を治療する方法。
【請求項３６】請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、ウイルス感染の治療を必要と
する患者に投与することからなるウイルス感染を治療す
る方法。
【請求項３７】ウイルス感染がＨＩＶの感染である請
求項３６記載の方法。
【請求項３８】（ａ）請求項１記載の化合物を含有す
る組成物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする
患者に投与し；そして（ｂ）放射線療法および化学療法
から選択された治療を行なうことからなる癌を治療する
方法。
【請求項３９】化学療法が有糸分裂阻害剤からなる請
求項３８記載の方法。