JP2002534491A - 選択的ｍｅｋ阻害剤としての４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオジアリールアミン及びそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（II）の化合物を提供するものであり、式中Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＷは本明細書に記述する意味を有する。それらは選択的なＭＥＫ阻害剤である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオ
ジアリールアミン及びそれらの誘導体に関する。

【０００２】

【発明の背景】

ＭＥＫ酵素は、例えば、免疫調整、炎症、及び増殖性疾患例えば癌及び再発狭
窄症と関連する二重特異性キナーゼである。

【０００３】 増殖性疾患は細胞内シグナル伝達系、又はある種のタンパク質のシグナル変換
機構の欠陥により起こる。欠陥はシグナル伝達カスケードにおける１つ以上のシ
グナル伝達タンパク質の固有活性又は細胞内濃度における変化を含む。細胞はそ
れ自身の受容体に結合してその結果増殖を連続的に刺激する自己分泌ループを形
成する成長因子を生産することができる。細胞内シグナル伝達タンパク質の変異
又は過剰発現は細胞の中で偽の分裂促進因子シグナルの生成に導かれる可能性が
ある。最も一般的な変異の中にはＲａｓとして知られるタンパク質、すなわちＧ
ＴＰと結合すると活性化されそしてＧＤＰと結合すると不活性化されるＧタンパ
ク質をコード化する遺伝子に起こることがある。上述の成長因子受容体、及び多
くの他の分裂促進因子受容体は、活性化されるとＲａｓがＧＤＰ結合状態からＧ
ＴＰ結合状態に変換される結果に導かれる。このシグナルは大部分の細胞型の増
殖にとって絶対的な必要条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の非活性化における欠陥は癌において普通のことであり、そして
Ｒａｓより下流のシグナル伝達カスケードが慢性的に活性化される結果に導かれ
る。

【０００４】 活性化されたＲａｓは次にセリン／トレオニン キナーゼのカスケードの活性
化を引き起こす。それ自身の活性化に活性Ｒａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知
られているキナーゼの群の一つはＲａｆファミリーである。これらは次にＭＥＫ
（例えば、ＭＥＫ₁及びＭＥＫ₂）を活性化し、このＭＥＫは次にＭＡＰキナーゼ
、ＥＲＫ（ＥＲＫ₁及びＥＲＫ₂）を活性化する。分裂促進因子によるＭＡＰキナ
ーゼの活性化は増殖に不可欠であると考えられ、このキナーゼの構成性活性化は
細胞の転換を誘発するために十分である。下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断、例え
ば優勢な負のＲａｆ−１タンパク質の使用によるものは細胞表面受容体又は発癌
Ｒａｓ変異体のいずれにより誘導される分裂促進因子作用も完全に阻害すること
ができる。Ｒａｓ自身はプロテインキナーゼではないが、おそらくリン酸化機構
によりＲａｆ及び他のキナーゼの活性化に関与する。一旦活性化されると、Ｒａ
ｆ及び他のキナーゼはＭＥＫを２つの間近に近接するセリン残基、ＭＥＫ−１の
場合はＳ²¹⁸及びＳ²²²の上でリン酸化し、これはキナーゼとしてのＭＥＫの活性
化の必要条件である。ＭＥＫは次にＭＡＰキナーゼを１つのアミノ酸により分離
されたチロシン、Ｙ¹⁸⁵、及びトレオニン残基、Ｔ¹⁸³の両者でリン酸化する。こ
の二重のリン酸化はＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化する。活性化さ
れたＭＡＰキナーゼは次には数種の転写因子及びその他のキナーゼを含む多数の
タンパク質のリン酸化に触媒作用を及ぼすことができる。これらのＭＡＰキナー
ゼリン酸化の多くは標的タンパク質、例えばキナーゼ、転写因子、又はその他の
細胞タンパク質にとって分裂促進因子関与による活性化である。Ｒａｆ−１及び
ＭＥＫＫの外に、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、そしてＭＥＫ自身はシグナ
ル組込み作用を有するキナーゼであると考えられる。ＭＥＫはＭＡＰキナーゼの
リン酸化に関して高度に特異的であるというのが現在の理解である。実際に、Ｍ
ＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外にＭＥＫに対する基質は現在まで証明されておらずそ
してＭＥＫはＭＡＰキナーゼリン酸化配列に基づくペプチドをリン酸化すること
はなく、変性したＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しない。ＭＥＫは又ＭＡＰキナ
ーゼとそれをリン酸化する前に強く会合すると考えられ、ＭＥＫによるＭＡＰキ
ナーゼのリン酸化は２つのタンパク質の間の事前の強い相互作用を必要とするこ
とを示唆している。ＭＥＫのこの要求及び異常な特異性はそれが他のプロテイン
キナーゼとその作用機構の点で十分な差異を有することそしておそらく通常のＡ
ＴＰ結合部位の封鎖によるのではなくアロステリックな機構により作用するＭＥ
Ｋの選択的阻害剤が見つけだされるであろうことを示唆している。

【０００５】

【発明の要約】

本発明は下記の式（II）、例えば式（Ｉ）の化合物に関する。

【化３】

【０００６】 式（Ｉ）及び（II）において、ＷはＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ _A Ｒ_B、又はＮＲ₂（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_AＲ_Bである。Ｒ₁はＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8 アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、（フェニル）
Ｃ_1-4アルキル、（フェニル）Ｃ_3-4アルケニル、（フェニル）Ｃ_3-4アルキニル
、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アル
ケニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環基、（Ｃ_3-8複
素環基）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8複素環基
）Ｃ_3-4アルキニル又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_AＲ_Bである。Ｒ₂はＨ、フェニル、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は（
Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキルである。Ｒ_AはＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8
アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、（Ｃ_3-8シク
ロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_{3 -8} シクロアルキル）Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環基、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_1-4 アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、［（アミノスルホニル）フェニル］
Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ_1-6アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ _3-6 シクロアルキル、又は［（アミノスルホニル）Ｃ_3-6シクロアルキル］Ｃ_1-4
アルキルである。Ｒ_BはＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル
、Ｃ_3-8シクロアルキル、又はＣ_6-8アリールである。Ｒ₃はハロ、ＮＯ₂、ＳＯ₂
ＮＲ₁（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_EＲ_F、ＳＯ₂ＮＲ_IＲ_K又は（ＣＯ）Ｔである。ＴはＣ_1-8
アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＮＲ_EＲ_F）Ｃ_1-4アルキル、ＯＲ_F、ＮＲ_I（
ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_EＲ_F、又はＮＲ_EＲ_Fである。Ｒ₄はＨ又はＦであり；Ｒ₅はＨ、メ
チル、ハロ、又はＮＯ₂であり；そしてＲ₆はＨ、メチル、ハロ、又はＮＯ₂であ
る。式（II）において、Ａｒはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４
−ピリジルである。Ｒ₇及びＲ₈の各々はＨ、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＳＯ₂ＮＲ_J(
ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、(ＣＯ)(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、(ＣＯ)ＮＲ_J(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_G
Ｒ_H、(ＣＯ)Ｏ(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_H、及び(ＣＯ)ＮＲ_GＲ_Hから独
立して選ばれる。しかしながら、Ａｒがピリジルの場合、Ｒ₇及びＲ₈の各々はＨ
である。Ｒ_C、Ｒ_D、Ｒ_E、Ｒ_F、Ｒ_G、及びＲ_Hの各々はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4 アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、及びフェニルから独立し
て選ばれる。ＮＲ_CＲ_D、ＮＲ_EＲ_F、及びＮＲ_GＲ_Hの各々は独立してモルホリニル
、ピペラジニル、ピロリジニル、又はピペラジニルであることもできる。Ｒ_I及
びＲ_Jの各々は独立してＨ、メチル、又はエチルである。Ｒ_KはＣ_1-4アルキル、
Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、又はフェニルであ
る。ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨである。最後に、上記の各々の炭化水素基又は複素環
基は場合によりハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルケニル
、Ｃ_1-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル
、及びＮＯ₂から独立して選ばれる１ないし３個の置換基により置換されており
、この場合各々の置換基アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又
はフェニルも又場合によりハロ、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及び
ＮＯ₂から独立して選ばれる１ないし３個の置換基により置換されている。上記
化合物の外に、本発明はそれらの医薬的に許容できる塩又はＣ_1-7エステルも提
供する。

【０００７】 本発明は（ａ）ジアリールアミン（例えば、式Ｉの）及び（ｂ）医薬的に許容
できる担体を含む医薬組成物にも関する。

【０００８】 本発明は更に増殖性疾患、例えば癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、及びアテ
ローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。本発明の別の態様はＭＥＫ関連癌
、乳房、肺臓、結腸直腸、膵臓、前立腺、脳、腎臓、又は卵巣の腫瘍、及び他の
固形又は造血性癌を治療する方法を含む。本発明の更に別の態様は異種移植片（
臓器、細胞、四肢、皮膚、又は骨髄移植）拒絶の症候、変形性関節症、リウマチ
様関節炎、嚢胞性線維症、肝腫脹、心肥大、糖尿病の合併症（糖尿病性腎障害及
び糖尿病性網膜症を含む）、卒中、心不全、敗血症性ショック、喘息、及びアル
ツハイマー病を治療又は軽減する方法を含む。本発明の化合物はウイルス感染、
例えばＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）
を治療するための抗ウイルス剤としても有用である。この方法はそのような治療
を必要とする、又はそのような病気又は状態に苦しむ患者に開示された化合物又
はその医薬組成物の医薬的に有効な量を投与することを含む。

【０００９】 本発明は組み合わせ治療の方法、例えば癌の治療方法にも関し、この場合、方
法はさらに放射線療法又は、例えば、タキサン又はビンカアルカロイドのような
分裂阻害剤を使用する化学療法を施すことを含む。分裂阻害剤の例はパクリタキ
セル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びビ
ンフルニンを含む。他の治療用組み合わせは本発明のＭＥＫ阻害剤及びシスプラ
チン、５−フルオロウラシル又は５−フルオロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（５ＦＵ）、フルタミド、及びゲムシタビンのような抗癌剤を含む。

【００１０】 化学療法又は放射線療法は患者の必要により開示化合物の投与の前、同時に、
又は後に施すことができる。

【００１１】 本発明は本明細書に開示した合成の中間物質及び方法にも関する。 本発明のその他の態様は以下の記述、実施例、及び特許請求の範囲において提
示する。

【００１２】

【発明の詳述】

本発明は式（Ｉ）のジアリールアミン化合物、その医薬組成物、及びそのよう
な化合物及び組成物を使用する方法に関する。 本発明の一つの態様により、本化合物はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害アッ
セイは米国特許第５,５２５,６２５号の６欄、３６行ないし７欄、４行に記載さ
れたＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤のカスケードアッセイ及び同特許の７欄、４〜
２７行に記載の試験管内ＭＥＫアッセイを含み、その全開示は参照により本明細
書に組み入れる（下記の実施例２〜５も参照）。

【００１３】 Ａ．用語 幾つかの用語は本明細書全体を通じてのそれらの用法を下記において定義する
。 アルキル基は自由原子価を有する脂肪族（すなわち、骨格中に水素及び炭素原
子を含むが、ヘテロ原子、又は不飽和炭素−炭素結合を含まないヒドロカルビル
又は炭化水素基のサブセット）を含む。アルキル基は直鎖及び分枝鎖構造を含む
ものと理解される。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２,３−
ジメチルプロピル、ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメチルペン
チル、ヘプチル、及びオクチルを含む。シクロアルキル基はシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルを含む。

【００１４】 アルキル基はハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、ヒドロキシ、
アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ア
リール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環基、及び（複素環基
）オキシから独立して選ばれる１つ、２つ、３つ又はそれより多くの置換基によ
り置換されることができる。特定の例としてはフルオロメチル、ヒドロキシエチ
ル、２,３−ジヒドロキシエチル、（２−又は３−フラニル）メチル、シクロプ
ロピルメチル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−又は
３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノ
シクロヘキシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−ピリジニル
エチル、ジエチルアミノエチル、及びシクロブチルメチルを含む。

【００１５】 アルケニル基はアルキル基と類似するが、しかしながら少なくとも１つの二重
結合（２個の隣接するｓｐ²炭素原子）を有する。二重結合そして、もしある場
合、置換基の配置により、二重結合のジオメトリーは反対側（Ｅ）、同じ側（Ｚ
）、シス、又はトランスであることができる。同様に、アルキニル基は少なくと
も１つの三重結合（２個の隣接するｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニル
又はアルキニル基は、それぞれ、１つ又は１つより多くの二重又は三重結合を、
又はそれらの混合を持つことができる。アルキル基と同様、それらは直鎖又は分
枝鎖であることができ、そしてそれらは上述のように置換されることができ、そ
のことは明細書を通じて例証されるであろう。アルケニル、アルキニル、及び置
換された形態の例はシス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、３−ブチニ
ル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−２
−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ
−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル、及び２−メ
チル−２−プロペニルを含む。式（Ｉ）及び（II）においてアルケニルはＣ_2-4
又はＣ_2-8、そして好ましくはＣ_3-4又はＣ_3-8である。

【００１６】 置換された炭化水素基のより一般的な形態はヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
アルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシア
リール、及び接頭辞アミノ−、ハロ−（例えば、フルオロ−、クロロ−、又はブ
ロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などについて
の対応する形態、又は置換基の組み合わせを含む。その結果、式（Ｉ）において
、置換されたアルキルはヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル
、ハロアルキル、アルキルアルキル（分枝鎖アルキル、例えばメチルペンチル）
、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシア
ルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（複素環基）アルキル、及び（複素
環基）オキシアルキルを含む。従ってＲ₁はヒドロキシアルキル、ヒドロキシア
ルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリ
ール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノシクロア
ルキル、アミノアリール、アルキルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル
、（ハロアリール）アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキルなどを含む。同
様に、Ｒ_Aはヒドロキシアルキル及びアミノアリールを含み、そしてＲ_Bはヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、及びヒドロキシアルキル（複素環基）アルキル
を含む。

【００１７】 ヘテロアリールを含むがそれのみに限定されない複素環基はフリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル
、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、インドリル、及びそれらの非芳香族対応物を含む。複素環基の更に別の
例はピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オク
タヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、及びオクタヒドロベン
ゾフラニルを含む。

【００１８】 選択的ＭＥＫ １又はＭＥＫ ２阻害剤は、それぞれ、ＭＥＫ １又はＭＥＫ ２
酵素を阻害し、そして他の酵素例えばＭＫＫ ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホ
リラーゼキナーゼ、ＥＧＦ、及びＰＤＧＦ受容体キナーゼ、及びＣ−ｓｒｃを実
質的に阻害しない化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ １又はＭＥＫ ２阻害剤
は上に挙げた他の酵素の１つに対するそのＩＣ₅₀の値の少なくとも５０分の１（
１／５０）であるＭＥＫ １又はＭＥＫ ２に対するＩＣ₅₀を有する。好ましくは
、選択的阻害剤は１つ又は１つより多くの上に挙げた酵素に対するそのＩＣ₅₀の
値の少なくとも１／１００、より好ましくは１／５００、そしてより一層好まし
くは１／１０００、１／５０００、又はそれ以下のＩＣ₅₀を有する。

【００１９】 Ｂ．化合物 本発明の一つの態様は要約の節において式（Ｉ）及び（II）の中で示した開示
化合物に関する。本発明の実施態様は式（Ｉ）の化合物であって、式中、（ａ）
Ｒ₃がＮＯ₂であり、（ｂ）Ｒ₄がフルオロであり、（ｃ）Ｒ₃及びＲ₄の各々がＨ
及びフルオロから独立して選ばれ、（ｄ）Ｒ₅がメチル、フルオロ、又はクロロ
であり、（ｅ）Ｒ₆がメチル、クロロ、フルオロ、ニトロ、又は水素であり、（
ｆ）Ｒ₆がＨであり、（ｇ）Ｒ₆がフルオロであり、（ｈ）Ｒ_Kがメチル又はエチ
ルであり、（ｉ）Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、ベンジル、フェニル、フェネチル、アリル、Ｃ_3-5アルケニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル、（Ｃ_3-5シクロアルキル）Ｃ_1-2アルキル、（Ｃ_3-5複素環基）Ｃ_1-2 アルキル、又は(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_CＲ_Dであり、（ｊ）Ｒ₁がＨ又は（Ｃ_3-4シクロア
ルキル）Ｃ_1-2アルキルであり、（ｋ）Ｒ₂がＨ又はメチルであり、（ｌ）Ｒ_Aが
少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有し、（ｍ）Ｒ_AがＨ、メチル、エチル
、イソブチル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチ
ル、２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−
ピペラジン−１−イル］−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、又は
２−ジエチルアミノエチルであり、そしてＲ_BがＨであるか、又はＲ_Bがメチルで
ありそしてＲ_Aがフェニルであり、（ｎ）ＷがＮＲ_AＲ_B又はＮＲ₂ＮＲ_AＲ_Bであり
、（ｏ）ＷがＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_B又はＯ(ＣＨ₂)_2-3ＮＲ_AＲ_Bであり、（ｐ
）ＷがＮＲ₂ＯＲ₁であり、（ｑ）ＷがＯＲ_Bであり、（ｒ）Ｒ₇がＸに関してパラ
位にあり、（ｓ）Ｒ₇がヨードであり、（ｔ）Ｒ₈がＸに関してオルト位にあり、
（ｕ）又はそれらの組み合わせである前記化合物を含む。

【００２０】 更に別の実施態様においては、Ｒ₆がＨの場合、Ｒ₅はニトロであり、又はＲ₆
はメチル、ハロ、又はニトロであり、又はＲ₃はＳＯ₂ＮＲ₁(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_EＲ_F
、ＳＯ₂ＮＲ_IＲ_K又は（ＣＯ）Ｔである。ある実施態様においては、Ａｒはフェ
ニルであり（例えば、式（Ｉ））、そして他の実施態様においては、Ａｒは２−
ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ_C
、及びＲ_Dの一つがアルケニル又はアルキニル基である場合、二重又は三重結合
は、それぞれ、結合点に隣接していないのが好ましい。例えば、ＷがＮＲ₂ＯＲ₁ である場合、Ｒ₂は好ましくはプロパ−２−イニル、又はブタ−２又は３−エニ
ルであり、そしてプロパ−１−イニル又はブタ−１−エニルはあまり好ましくな
い。ある実施例は式２，４−ビス−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−３−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸、次の表の化合物、及びそれらの２−
メチル（２−クロロの代わりに）類似体を含む。

【００２１】 １．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−
ニトロ−４−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−安息香酸； ２．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−
ニトロ−４−フェニルアミノ−安息香酸； ３．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−
ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸； ４．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−
ニトロ−４−フェニルスルファニル−安息香酸； ５．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−４−
（メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸； ６．２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−３−フルオロ−４
−［［４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］アミ
ノ］−５−ニトロ−安息香酸； ７．２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−４−［［４−［（
ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］アミノ］−３−フルオロ−５−ニトロ
−安息香酸； ８．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,５−ジフルオロ
−４−フェニルアミノ−安息香酸； ９．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−
ニトロ−４−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−安息香酸； 10．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−
ニトロ−４−（２−スルファモイル−フェニルアミノ）−安息香酸；

【００２２】 11．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−ニトロ−４−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド； 12．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド； 13．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−ニトロ−４−フェノキシ−ベンズアミド； 14．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−ニトロ−４−フェニルスルファニル−ベンズアミド； 15．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−４−（メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド； 16．２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−４−［［４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−カルボニ
ル］フェニル］アミノ］−５−ニトロ−ベンズアミド； 17．２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−４−［［４−［（
ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ニトロ−ベンズアミド； 18．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,５−ジフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド； 19．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−ニトロ−４−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド； 20．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−ニトロ−４−（２−スルファモイル−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；

【００２３】 21．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−５−ニトロ−４−（４−スルファモイル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド； 22．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−５−ニトロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド； 23．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−５−ニトロ−４−フェノキシ−ベンズアミド； 24．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−５−ニトロ−４−フェニルスルファニル−ベンズアミ
ド； 25．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−４−（メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベン
ズアミド； 26．２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−４−［［４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ
］−カルボニル］フェニル］アミノ］−５−ニトロ−ベンズアミド； 27．２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−４−［［４−［（
ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド； 28．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,５−ジフルオロ−４−フェニルアミノ−ベンズアミド； 29．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−５−ニトロ−４−（３−スルファモイル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；及び 30．２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３−フルオロ−５−ニトロ−４−（２−スルファモイル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド。

【００２４】 下記のスキームにおいて、Ｗは本明細書の式（Ｉ）又は（II）についてＷの好
ましい値を説明した節において記述した任意の値であることができる。スキーム
に示した化合物の番号は上記のリストに示した番号に対応する。これらの化合物
は本発明を例証するものであり、限定するものではない。

【００２５】

【化４】

【００２６】 Ｃ．合成 開示した化合物は下記の２つのスキーム、又はそれらの変法により合成するこ
とができる（実施例１も参照）。 合成スキーム１の第一段階に関しては、アニリン及び安息香酸誘導体の反応は
一般に安息香酸を等モル量又は過剰量のアニリンと非反応性有機溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、又はトルエン中で、塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド
、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、
又はナトリウムアミドの存在下で混合することにより達成される。反応は一般に
約−７８℃ないし約２５℃の温度で実行し、そして正常には２時間ないし約４日
間で完了する。生成物は溶媒を、例えば減圧下での蒸発により除くことにより単
離し、そしてもし望むなら、標準的な方法例えばクロマトグラフィー、結晶化、
又は蒸留により更に精製することができる。

【００２７】 次の第二段階に関しては、２−フェニルアミノ安息香酸誘導体を次に等モル量
又は過剰量の求核試薬例えばアニリン、フェノール、又はチオフェノールと非反
応性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、又はトルエン中で、塩基例えばリチウ
ム ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチ
ウム、水素化ナトリウム、又はナトリウムアミドの存在下で混合することにより
反応させる。反応は一般に約−７８℃ないし沸点の温度で実行し、そして正常に
は２時間ないし約４日間で完了する。生成物は溶媒を、例えば減圧下での蒸発に
より除くことにより単離し、そしてもし望むなら、標準的な方法例えばクロマト
グラフィー、結晶化、又は蒸留により更に精製することができる。

【００２８】 最後に、第三段階に関しては、４−アリールヘテロ原子−２−フェニルアミノ
安息香酸誘導体を次に求核試薬例えばアンモニア、アミン、アルコール、ヒドラ
ジン、ヒドラジン誘導体、又はヒドロキシルアミン誘導体とペプチドカップリン
グ試薬の存在下で反応させる。使用することができるアミンはモノメチルアミン
及びアニリンを含む。使用することができるアルコールはシクロブチルメタノー
ル及びフェノールを含む。使用することができるヒドラジン誘導体はＮ,Ｎ−ジ
メチルヒドラジン及び１−アミノピペリジンを含む。使用することができるヒド
ロキシルアミン誘導体はメトキシルアミン、Ｎ−エチル−イソプロポキシアミン
、及びテトラヒドロオキサジンを含む。代表的なカップリング試薬は２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス−（ピロリジノ）
−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）及び（ベンゾトリ
アゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐ
ｙＢＯＰ）を含む。４−アリールヘテロ原子−２−フェニルアミノ安息香酸誘導
体及び求核試薬は正常にはほぼ等モル量を非反応性溶媒例えばジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、又はキシレン中で混合し、そして等モル量
のカップリング試薬を添加する。塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピ
ルエチルアミンをもし望むなら酸捕捉剤として作用させるため添加することがで
きる。カップリング反応は一般に約１０分ないし２時間後に完了し、そして生成
物は反応溶媒を、例えば減圧下蒸発により除き、そして生成物を標準的方法例え
ばクロマトグラフィー又はアセトン、ジエチルエーテル又はエタノールのような
溶媒からの結晶化により精製することにより容易に単離される。

【００２９】 本発明の化合物を作る別法である合成スキーム２に関しては、最初に安息香酸
誘導体をアリールヘテロ原子求核試薬とカップリングし、そして次にこの４−ア
リールヘテロ原子安息香酸誘導体をアニリンと反応させる段階を含む。最終段階
は４−アリールヘテロ原子−２−フェニルアミノ安息香酸誘導体のアンモニア、
アミン、アルコール、ヒドラジン、ヒドラジン誘導体、又はヒドロキシルアミン
誘導体そしてペプチドカップリング試薬とのカップリングを含む。スキーム２の
すべての段階について一般的反応条件は上で合成スキーム１についての記述と同
様である。

【００３０】

【化５】

【００３１】 Ｄ．使用法 開示した組成物は要約の節に示したような病気又は状態、並びにＭＥＫカスケ
ードにより変化を受ける病気又は状態の予防及び治療処置の両方に有用である。
その例は発作、心不全、変形性関節症、リウマチ様関節炎、臓器移植拒絶、及び
卵巣、肺臓、膵臓、及び結腸のような種々の腫瘍を含む。

【００３２】 １．投与量 当業者は、既知の方法により、患者に対する適当な投与量を、年齢、体重、一
般的健康状態、治療を必要とする痛みの種類、及び他の薬物の存在を考慮しなが
ら決定することができる。一般に、有効量は１日当たり０.１及び１０００mg／k
gの間、そして好ましくは１及び３００mg／kg 体重の間であり、１日当たり投与
量は普通体重の成人患者の場合１０及び５０００mgの間である。１００mg、２０
０mg、３００mg、又は４００mgの商業的に入手できるカプセル又はその他の処方
物（例えば液剤及びフィルムコート錠）を開示した方法により投与することがで
きる。

【００３３】 ２．処方物 投与単位形態は錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、水性及び非水性経口溶液
及び懸濁液、並びに個別用量に再分割するのに適当な容器に包装した非経口溶液
を含む。投与単位形態は種々の投与方法に適応させることもでき、例えば皮下イ
ンプラントのような徐放性処方物を含む。投与方法は経口、直腸、非経口（静脈
内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴剤、散剤、軟膏、
ゲル、又はクリーム）を含み、そして吸入（口腔又は鼻内スプレー）による。

【００３４】 非経口処方物は医薬的に許容できる水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、乳
液、及びそれらの製造のための無菌粉末を含む。担体の例は水、エタノール、ポ
リオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、及び注
射用有機エステル例えばオレイン酸エチルを含む。流動性はレシチンのような被
覆剤、界面活性剤の使用、又は適当な粒子の大きさを維持することにより保つこ
とができる。固体投与形態用担体は（ａ）充填剤又は増量剤、（ｂ）結合剤、（
ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着
剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤、及び（ｊ）噴射剤を含む。

【００３５】 組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような佐剤、パラベン、クロ
ロブタノール、フェノール、及びソルビン酸のような抗菌剤、砂糖又は食塩のよ
うな等張剤、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収遅延剤、
そして吸収促進剤を含むこともできる。

【００３６】 ３．関連化合物 本発明は開示化合物及び開示化合物の密接に関連する、医薬的に許容できる形
態、例えばそれらの塩、エステル、アミド、水和物又は溶媒和された形態、マス
キング又は保護された形態、及びラセミ混合物、又は鏡像異性体的又は光学的に
純粋な形態を提供する。

【００３７】 医薬的に許容できる塩、エステル、及びアミドは、妥当な利益／危険比の範囲
内にあり、薬理学的に有効であり、そして不適当な毒性、刺激、又はアレルギー
反応を伴わずに患者の組織と接触させるのに適当なカルボン酸塩（例えば、Ｃ_{1- 8} アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は非芳香族複素環
）、アミノ酸付加塩、エステル、及びアミドを含む。代表的な塩は臭化水素酸塩
、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイ
ン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸
塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラク
チビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩を含む。これらはアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属カチオン例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネ
シウム、並びに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオン
例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン、及びエチ
ルアミンを含んでよい。例えば、S.M. Berge, et al.,「医薬としての塩（Pharm
aceutical Salts）」、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、1-19ページが参照され、
この文献は参照により本明細書に組み入れる。本発明の代表的な医薬的に許容で
きるアミドはアンモニア、第一級Ｃ_1-6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ_1-6アル
キル）アミンから得られるものである。第二級アミンは少なくとも１個の窒素原
子及び場合により１ないし２個の追加のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環
又はヘテロ芳香族環部分を含む。好ましいアミドはアンモニア、Ｃ_1-3アルキル
第一級アミン、及びジ（Ｃ_1-2アルキル）アミンから得られる。本発明の代表的
な医薬的に許容できるエステルはＣ_1-7アルキル、Ｃ_5-7シクロアルキル、フェニ
ル、及びフェニル（Ｃ_1-6）アルキルエステルを含む。好ましいエステルはメチ
ルエステルを含む。

【００３８】 本発明は保護基によりマスキングされた１つ又はより多くの官能基（例えば、
ヒドロキシル、アミノ、又はカルボキシル）を有する開示化合物も包含する。こ
れらのマスキング又は保護された化合物の中には医薬的に許容できるものがあり
、外に中間物質として有用なものがある。本明細書に開示する合成中間物質及び
方法、並びにそれらの僅かな変更も本発明の範囲内である。

【００３９】ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基はエーテル、エステル、及び１,２−及び１,３−ジオール
の保護を含む。エーテル保護基はメチル、置換メチルエーテル、置換エチルエー
テル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル及びシリルエーテルの他の官能基
への転化を含む。

【００４０】 置換メチルエーテル 置換メチルエーテルはメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメ
チル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイ
アコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシ
メチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、
ビス（２−クロロ−エトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４
−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、及び２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ−
オクタヒドロ−７,８,８−トリメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イル
を含む。

【００４１】 置換エチルエーテル 置換エチルエーテルは１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチ
ル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル
、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ
−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２,４−ジニ
トロフェニル、及びベンジルを含む。

【００４２】 置換ベンジルエーテル 置換ベンジルエーテルはｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル
、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−ジク
ロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコ
リル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナ
フチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メ
トキシフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４
−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″
−トリス（４,５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４,４′,４″−ト
リス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４,４′,４″−トリス（ベンゾイ
ルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４″
,４″−ジメトキシフェニル）−メチル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）
−１′−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル
、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１,３−ベンゾジチオラン
−２−イル、及びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを含む。

【００４３】シリルエーテル シリルエーテルはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテ
キシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリ
ベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニル
メチルシリル、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを含む。

【００４４】エステル エステル保護基はエステル、カルボネート、補助切断、各種エステル、及びス
ルホネートを含む。 エステル 保護エステルの例はギ酸、ベンゾイルギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸
、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢
酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸、３−
フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸（レブリン酸）、４,４−（エチ
レンジチオ）ペンタン酸、ピバリン酸、アダマント酸、クロトン酸、４−メトキ
シクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、及び２,４,６−トリメチル安
息香酸（メシト酸）の各エステルを含む。

【００４５】 カルボナート カルボナートはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２,２,２−トリク
ロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エ
チル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、
ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボナ
ート、４−エトキシ−１−ナフチル、及びメチルジチオカルボナートを含む。

【００４６】 補助切断 補助切断保護基の例は２−ヨード安息香酸、４−アジド−酪酸、４−ニトロ−
４−メチルペンタン酸、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼ
ンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸、４−（メチルチオメト
キシメチル）安息香酸、及び２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸の各エ
ステルを含む。

【００４７】 各種エステル 上記種類の外に、各種エステルは２,６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢
酸、２,６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢
酸、２,４−ビス（１,１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニ
ル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸（チグリ
ン酸）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸、ｐ−Ｐ−安息香酸、α−ナフト
エ酸、硝酸、アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミド酸、Ｎ−
フェニルカルバミン酸、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル及び２,４−ジニ
トロフェニルスルフェン酸の各エステルを含む。

【００４８】 スルホナート 保護スルホナートは硫酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ベンゼンスルホン
酸、及びトシル酸の各エステルを含む。１,２−及び１,３−ジオールの保護 １,２−及び１,３−ジオール群の保護は環状アセタール及びケタール、環状オ
ルトエステル、及びシリル誘導体を含む。

【００４９】 環状アセタール及びケタール 環状アセタール及びケタールはメチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリ
デン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,
２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリ
デン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシ
ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメトキシベンジリデ
ン、及び２−ニトロベンジリデンを含む。

【００５０】 環状オルトエステル 環状オルトエステルはメトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチ
レン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシ
エチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
リデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、及び２−
オキサシクロペンチリデンを含む。

【００５１】カルボキシル基の保護 エステル エステル保護基はエステル、置換メチルエステル、２−置換エチルエステル、
置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化エステル、各種誘導体、及びス
タンニルエステルを含む。

【００５２】 置換メチルエステル 置換メチルエステルは９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオ
メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、ベンジルオキシメチル、フェ
ナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシ
ル、カルボキサミドメチル、及びＮ−フタルイミドメチルを含む。

【００５３】 ２−置換エチルエステル ２−置換エチルエステルは２,２,２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ク
ロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１,
３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）−エチ
ル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル）エチル、
２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４
−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシン
ナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）−フェニル、及びベンジルを含む
。

【００５４】 置換ベンジルエステル 置換ベンジルエステルはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−
ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキソ）
アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフ
ルオロメチル）−６−クロミルメチル、２,４,６−トリメチルベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、２,６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−
スルホベンジル、ピペロニル、及び４−Ｐ−ベンジルを含む。

【００５５】 シリルエステル シリルエステルはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジ−ｔ−ブ
チルメチルシリルを含む。

【００５６】 各種誘導体 各種誘導体はオキサゾール、２−アルキル−１,３−オキサゾリン、４−アル
キル−５−オキソ−１,３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,３
−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、及びペンタアミノコバルト（II
I）錯体を含む。

【００５７】 スタンニルエステル スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニル及びトリ−ｎ−ブチルスタン
ニルを含む。

【００５８】アミド及びヒドラジド アミドはＮ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５,６−ジヒドロフ
ェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−
ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、及びｐ−Ｐ−ベンゼンスルホン
アミドを含む。ヒドラジドはＮ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピル及び他の
ジアルキルヒドラジドを含む。

【００５９】アミノ基の保護 カルバマート カルバマートはカルバマート、置換エチル、補助切断、光分解切断、尿素型誘
導体、及び各種カルバマートを含む。 カルバマート カルバマートはメチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スル
ホ）フルオレニルメチル、９−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７
−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１０,１０,１０−テト
ラヒドロ−チオキサンチル）メチル、及び４−メトキシフェナシルを含む。

【００６０】 置換エチル 置換エチル保護基は２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１,
１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチル、１
,１−ジメチル−２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェ
ニリル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル
、２−（２′−及び４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボキサミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、
１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−
ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２,４−ジク
ロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、及び
ジフェニルメチルを含む。

【００６１】 補助切断 補助切断による保護は２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、
２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１,３−ジチアニル）］メチ
ル、４−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニル、２−ホスホニ
オエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１,１−ジメチル−２−
シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボ
リル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリル−メチル、及び２−（トリフルオ
ロメチル）−６−クロモニルメチルを含む。

【００６２】 光分解切断 光分解切断方法はｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、３,４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、及びフェニル（ｏー
ニトロフェニル）メチルのような基を使用する。

【００６３】 尿素型誘導体 尿素型誘導体の例はフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−
ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、及びＮ′−フェニルアミノチオカル
ボニルを含む。

【００６４】 各種カルバマート 上記の外に、各種カルバマートはｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバマート
、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シク
ロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロピルメチル、２,
２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル
、１,１−ジメチル−プロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメ
チル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ（ｐ
′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシ
クロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−（３,５
−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル
）−エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジ
ル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２,４,６−トリ−ｔ−
ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、及び２,４,６−ト
リメチルベンジルを含む。

【００６５】アミド アミド アミドはＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロ
アセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニ
ルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベ
ンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、及びＮ−ｐ−フェニルベン
ゾイルを含む。

【００６６】 補助切断 補助切断基はＮ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシア
セチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ
）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ
−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキ
シ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロ
ピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ
−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベ
ンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、及び４,５−ジフ
ェニル−３−オキサゾリン−２−オンを含む。

【００６７】 環状イミド誘導体 環状イミド誘導体はＮ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２,３
−ジフェニル−マレオイル、Ｎ−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−
テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１,３−ジメチル−
１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１,３−ジベンジル−
１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、及び１−置換３,５−ジニトロ
−４−ピリドニルを含む。

【００６８】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨの保護基はＮ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘導体、エナ
ミン誘導体、及びＮ−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｐ、Ｎ
−Ｓｉ、及びＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、及びＮ−スルホニルを含む。

【００６９】 Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミンはＮ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（
１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四
級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ
−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ
−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、及びＮ−２−ピコリル
アミンＮ′−オキシドを含む。

【００７０】 イミン誘導体 イミン誘導体はＮ−１,１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−
ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）
メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ,Ｎ′−
イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−
クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメ
チレン、及びＮ−シクロヘキシリデンを含む。

【００７１】 エナミン誘導体 エナミン誘導体の例はＮ−（５,５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキ
セニル）である。

【００７２】 Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体はＮ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルホウ酸誘導体、Ｎ−［フ
ェニル（ペンタカルボニルクロミウム−又は−タングステン）］カルベニル、及
びＮ−銅又はＮ−亜鉛キレートを含む。Ｎ−Ｎ誘導体の例はＮ−ニトロ、Ｎ−ニ
トロソ、及びＮ−オキシドを含む。Ｎ−Ｐ誘導体の例はＮ−ジフェニルホスフィ
ニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−
ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、及びＮ−ジフェニルホスホ
リルを含む。Ｎ−スルフェニル誘導体の例はＮ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ
−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフェニル、
Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシ−ベン
ゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、及びＮ−３−ニトロ
ピリジンスルフェニルを含む。Ｎ−スルホニル誘導体はＮ−ｐ−トルエンスルホ
ニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２,６
−ジメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキシベンゼン−スルホニ
ル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２,
２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル
、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニ
ル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフチルメチル）−ベンゼンスルホニル
、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、及びＮ−フェ
ナシルスルホニルを含む。

【００７３】 マスキング又は保護された開示化合物はプロドラッグ、すなわち生体内で代謝
されるか又は別な過程で、例えば代謝の間一時的に変化して開示化合物を生ずる
化合物であり得る。この変化は体液例えば血液との接触、又は酸、もしくは肝臓
、胃腸、もしくはその他の酵素の作用の結果生ずる加水分解又は酸化であり得る
。 本発明の態様は下記の実施例の中でより詳しく説明する。

【００７４】

【実施例】

実施例１ ２,４−ビス−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−
５−ニトロ安息香酸の製造 段階ａ：５−ニトロ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の製造 穏やかに撹拌している濃硫酸（５０ml）に発煙硝酸（３.４ml，Ｏ.Ｏ７６mol
）を添加した。固体の２,３,４−トリフルオロ安息香酸（１０.００ｇ，０.０５
５６５mol）を漸増しながら直接添加した。４５分間撹拌した後、反応混合物は
オレンジ色の均質な溶液になり、これを次に冷却した水（４００ml）に注入した
。生じた水性懸濁液をジエチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。合わせた
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させそして真空下で濃縮して１２.３０ｇ
の曇った僅かに黄色の固体を得た。クロロホルム（５０ml）から再結晶させて９
.５４ｇの淡黄色微細結晶生成物を収得し、収率７８％、融点 であった。 ¹H-NMR (400MHz; DMSO) δ 14.29(ブロード s, 1H), 8.43-8.38(m, 1H); ¹³C-
NMR (100MHz; DMSO) δ 162.41, 154.24(dd, J_C-F=270.1, 10.7 Hz), 148.35(dd
, J_C-F=267.0, 9.2 Hz), 141.23(dt, J_C-F=253.4 Hz), 133.95, 123.30(d, J_C-F ＝2.2 Hz), 116.92(dd, J_C-F=18.2, 3.8 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ −1
20.50〜−120.63(m), −131.133〜−131.27(m), −153.63〜−153.74(m)

【００７５】 段階ｂ：２,４−ビス−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フ
ルオロ−５−ニトロ安息香酸の製造 テトラヒドロフラン（２０ml）中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（Lancas
ter, ９８％，１２.３３ｇ，０.０４８６４mol）の撹拌している溶液に窒素ガス
下でテトラヒドロフラン−ヘプタン−エチルベンゼン（Aldrich, ３５ml，０.０
７０mol）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液を注射器で添加した。
添加により濃厚な懸濁液が形成された。撹拌５分間の後、テトラヒドロフラン（
３０ml）中に５−ニトロ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸（５.００ｇ，０.０
２２６mol）を含む溶液を注射器で添加すると黒ずんだ反応混合物が生成した。
冷浴を除きそして反応混合物を２０分間撹拌した。冷反応混合物を過剰の塩化水
素を含むエーテル（６００ml）中に注入した。赤色溶液は直ちに黄色懸濁液に変
り同時に沈殿が形成された。この沈殿を真空濾過により除いた。濾液を真空下で
濃縮して赤色粉末（１０.５ｇ）を得た。赤色粉末を沸騰クロロホルム（８００m
l）と一緒に摩砕した。摩砕した固体を真空濾過により集めてオレンジ色粉末（
２.４２ｇ）を得た。摩砕物の母液を真空下で濃縮して赤橙色の固体（約１０ｇ
の未乾燥物）を得た。この固体をフラッシュシリカカラムにかけた。ジクロロメ
タンによる溶離で幾らかの不純物が除かれた。ジクロロメタン中１％メタノール
による溶離を継続して約４ｇの赤色固体を得た。この赤色固体を熱無水エタノー
ル（１００ml）に溶解した。溶液を沸騰させて５０mlに減らしその後ヘキサンで
３００mlに希釈した。この溶液を沸騰させて１５０mlとしそしてヘキサンで再度
３００mlに希釈すると僅かな濁りを生じた。混合物を冷蔵庫で３日間冷却して黄
色沈殿を得た。沈殿を真空濾過により集めそして吸引乾燥して０.１５ｇの黄色
固体を収得し、収率１％であった。 ¹H-NMR (400MHz; DMSO) δ 8.94(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.79(d, 2H, J=2.0 H
z), 7.61-7.57(m, 2H), 6.90(dd, 1H, J=8.5, 3.9 Hz), 6.84(dd, 1H, J=8.3, 6
.6 Hz); ¹⁹F-NMR (376MHz; DMSO)δ −122.62(s); MS (APCl+) 692(6), 691(8),
690(31), 689(10), 688(55), 171(47), 130(100); (APCl-) 691(4), 690(12),
689(14), 688(70), 687(32), 686(100), 506(50), 453(97); IR(KBr) 1523cm^-1 元素分析（C₁₉H₁₀Cl₂FI₂N₃O₄として）： 計算値 C, 33.17; H, 1.47; N, 6.11; Cl, 10.31; F, 2.76; I,36.89 実測値 C, 33.32; H, 1.73; N, 5.73; Cl, 10.04; F, 3.70; I,34.32 ２,４−ビス−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ
−５−ニトロ安息香酸に関するＡＰＫ ＩＣ₅₀は２９.６nMであった。

【００７６】 実施例２ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に関するカスケードアッセイ ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への³²Ｐの取込みをグルタチオンＳ−ト
ランスフェラーゼ融合タンパク質含有ｐ４４ＭＡＰキナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ
）及びグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質含有ｐ４５ＭＥＫキ
ナーゼ（ＧＳＴ−ＭＥＫ）の存在下でアッセイする。アッセイ溶液は１００μL
の最終容積中に２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０mM ＭｇＣｌ₂、１mM Ｍｎ
Ｃｌ₂、１mM ＥＧＴＡ、５０μM［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ、１０μg ＧＳＴ−ＭＥＫ
、０.５μg ＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び４０μg ＭＢＰを含む。反応は２０分後トリ
クロロ酢酸を添加して停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過する
。フィルターマットに残った³²Ｐを120S Betaplateを使用して測定する。化合物
は１０μＭでの³²Ｐの取込みを阻害する能力を評価する。

【００７７】 化合物がＧＳＴ−ＭＥＫ又はＧＳＴ ＭＡＰＫのいずれかを阻害するかを確か
めるため２つの追加のプロトコルを使用する。第一のプロトコルでは、化合物を
ＧＳＴ−ＭＥＫを含む管に添加し、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰ及び［γ− ³² Ｐ］ＡＴＰを添加する。第二のプロトコルでは、化合物をＧＳＴ−ＭＥＫ及び
ＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を含む管に添加し、次いでＭＢＰ及び［γ−³²Ｐ］ＡＴ
Ｐを添加する。 両方のプロトコルで活性を示す化合物はＭＡＰＫ阻害剤として評価し、一方第
一のプロトコルでのみ活性を示す化合物はＭＥＫ阻害剤として評価する。

【００７８】 実施例３ 試験管内ＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は直接アッセイにより確認することができる。ＭＡＰキナーゼについ
ては、１μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫを４０μgのＭＢＰと一緒に、５０mM Ｔｒｉｓ
（ｐＨ７.５）、１０μM ＭｇＣｌ₂、２μM ＥＧＴＡ、及び１０μM［γ−³²Ｐ
］ＡＴＰを含む５０μＬの最終容積中で３０℃で１５分間インキュベートする。
反応をLaemmli SDS試料緩衝剤の添加により停止しそしてリン酸化されたＭＢＰ
を１０％ポリアクリルアミドゲルの電気泳動により分離する。ＭＢＰに取り込ま
れた放射能をオートラジオグラフィー、及び取り除いたバンドのシンチレーショ
ン計数の両方により測定する。

【００７９】 実施例４ 試験管内ＭＥＫアッセイ 直接ＭＥＫ活性の評価には、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ₁を７１位でリジンがア
ラニンに変異したグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質含有ｐ４
４ＭＡＰキナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ）の５μgと一緒にインキュベート
する。この変異はＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去するので、添加したＭＥＫに帰
せられるキナーゼ活性のみが残存する。５０mM Ｔｒｉｓ（ｐＨ７.５）、１０μ
M ＭｇＣｌ₂、２μM ＥＧＴＡ及び１０μM［γ-³²Ｐ］ＡＴＰを含む５０μLの最
終容積中で３０℃で１５分間インキュベートする。Laemmli SDS試料緩衝剤の添
加により反応を停止する。リン酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡを１０％ポリ
アクリルアミドゲルの電気泳動により分離する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り
込まれた放射能をオートラジオグラフィー、及びその後の取り除いたバンドのシ
ンチレーション計数により測定する。更に、２１８及び２２２位におけるセリン
からグルタメートへの変異を含む人工的に活性化されたＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ
−２Ｅ）を使用する。これらの２つの部位がリン酸化されると、ＭＥＫ活性は増
加する。これらの部位のリン酸化はセリン残基のグルタメートへの変異により模
擬されることができる。このアッセイには、５μgのＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅを５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡと一緒に上記と同じ反応緩衝液中で３０℃で１５
分間インキュベートする。上述のように反応を終わらせそして分析する。

【００８０】 実施例５ 全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が全細胞においてＭＡＰキナーゼの活性化を阻止するか否かを測定する
ため、次のプロトコルを使用する。細胞を多穴平板に平板培養しそして集密的に
増殖させる。細胞を一晩血清剥奪条件下に置く。細胞を望ましい濃度の化合物又
はビヒクル（ＤＭＳＯ）に３０分間、次いで成長因子、例えばＰＤＧＦ（１００
ｎg／mL）を添加してさらす。成長因子で５分間処理後、細胞をＰＢＳで洗浄し
、そして７０mM ＮａＣｌ、１０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、５０mM グリセロ
ールホスファート、及び１％ Triton Ｘ−１００からなる緩衝液中で溶解する。
溶解物を１３,０００×ｇで１０分間遠心分離して透明にする。得られる上澄液
の５マイクログラムを１０μgの微小管会合タンパク質−２（Ｍａｐ２）と一緒
に５０mM Ｔｒｉｓ（ｐＨ７.４）、１０mM ＭｇＣｌ₂、２mM ＥＧＴＡ及び３０
μM［γ-³²Ｐ］ＡＴＰを含む２５μLの最終容積中で３０℃で１５分間インキュ
ベートする。反応はLaemmli試料緩衝液の添加により終わらせる。リン酸化され
たＭａｐ２を７.５％アクリルアミドゲルで分離しそして取り込まれた放射能を
取り除いたバンドのシンチレーション計数により測定する。

【００８１】 実施例６ 単層増殖 細胞を多穴平板に１０ないし２０,０００細胞／ｍLで平板接種する。接種後４
８時間に、試験化合物を細胞増殖培地に添加しそしてインキュベーションを更に
２日間継続する。次いで細胞をトリプシンとのインキュベーションにより穴から
除きそしてコールターカウンターで計数する。

【００８２】 実施例７ 軟寒天での増殖 細胞を０.３％の寒天を含む増殖培地を使用する３５mmの皿に５ないし１０,０
００細胞／皿で接種する。冷却して寒天を固まらせた後、細胞を３７℃のインキ
ュベーターに移す。７ないし１０日間増殖後、可視コロニーを解剖顕微鏡を用い
て視覚により計数する。

【００８３】 実施例８ マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎 マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）はリウマチ様関節炎と共
通する幾つかの病理学的、免疫学的、及び遺伝学的特徴を有する関節炎の実験モ
デルである。この病気はＤＢＡ／１マウスを関節軟骨の主要成分であるII型コラ
ーゲンの１００μgを用いてフロインドの完全アジュバントに皮内に投与して免
疫化することにより誘発される。この病気の罹病性はリウマチ様関節炎のＨＬＡ
−ＤＲ４とのアソシエーションに類似するII型ＭＨＣ遺伝子座により調節される
。

【００８４】 進行性そして炎症性の関節炎は大部分の免疫化マウスに発生し、１００％に達
する脚の幅の増加を特徴とする。試験化合物をマウスに２０、６０、１００及び
２００mg／kg体重／日の範囲の量で投与する。試験の継続期間は数週ないし数カ
月、例えば４０、６０又は８０日とすることができる。臨床採点指標を紅斑及び
浮腫（段階１）、関節のゆがみ（段階２）から関節強直（段階３）に至る病気の
進行を評価するために使用する。病気はそれが動物の１本又はすべての脚に影響
を与えることができ、その結果各マウスにつき合計の可能な評点として１２まで
の中で変化することが可能である。関節炎を起こした関節の組織変化は滑膜炎、
パンヌス形成、そして軟骨及び骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性のすべてのマウ
ス系統はII型コラーゲンに対して高い抗体応答体であり、そしてＣIIに対する顕
著な細胞応答が認められる。

【００８５】 実施例９ ＳＣＷ−誘発単関節関節炎 Schwab, et al., Infection and Immunity 59巻、4436-4442ページ（1991年）
による記述の方法に僅かな修正を加えて関節炎を誘発させる。ラットは０日に６
μｇの超音波処理したＳＣＷ［１０μlのDulbeccoのＰＢＳ（ＤＰＢＳ）中］の
投与を右脛骨関節内への関節内注射により受ける。２１日目に、１００μgのＳ
ＣＷ（２５０μl）を静脈内に投与してＤＴＨを開始する。経口用化合物試験に
ついては、化合物をビヒクル（０.５％ ヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％ Tween 80）に懸濁し、超音波処理し、そしてＳＣＷによる再活性化に
先立つ１時間に開始して１日当たり２回投与する（１０ml／kg量）。化合物は１
０ないし５００mg／kg 体重／日、例えば２０、３０、６０、１００、２００、
及び３００mg／kg／日の量を投与する。浮腫測定値は２１日目の再活性化の前感
作した後脚ベースライン体積を測定し、そしてそれをその後の時点例えば２２、
２３、２４、及び２５日目の体積と比較することにより得られる。脚体積は水銀
肢体容積計での測定により求められる。

【００８６】 実施例１０ マウスの耳−心臓移植モデル Fey, T.A. et alはマウス及びラットの分割心臓新生児心移植片の耳介への移
植方法を記述している（J. Pharm. and Toxic. Meth. 39巻、9-17ページ（1998
年））。水、プロピレングリコール、クレモフォア、及びデキストロース、又は
他の溶媒もしくは懸濁用ビヒクル中に無水エタノール、０.２％ ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの組合せを含む溶液に化合物を溶解する。マウスは移植の
日（０日）から１３日又は移植片が拒絶されるまで毎日１回、２回又は３回経口
的又は腹腔内に投与する。ラットは０日から１３日まで毎日１回、２回、又は３
回投与する。各動物を麻酔にかけそして受容者の耳の基部で、背面の表皮及び真
皮のみを切って切り込みを作る。切り込みを開きそして頭部に平行に軟骨に向か
って下げ、そしてラットについては適当なトンネル作成又はマウスについては挿
入器具に適合するように十分広くする。６０時間に満たない新生のマウス又はラ
ットの子を麻酔にかけそして頚部を脱臼させる。心臓を胸部から除き、食塩水で
すすぎ、外科用メスで縦に二分し、そして無菌食塩水ですすぐ。提供者の心臓の
断片を前以て作ったトンネルの中に挿入器具を使って置きそして空気又は残った
液体をトンネルから軽く圧力をかけて徐々にしぼり出す。縫合、接着剤による接
合、包帯、又は抗生物質による処理の必要はない。

【００８７】 移植片を麻酔をかけないで実体解剖顕微鏡を使用して１０〜２０倍の倍率で検
査する。移植片が視覚的に破砕されていない受容者は麻酔をかけそして耳介に置
くか又は直接移植片の中に挿入したGrass E-2 白金皮下ピン微小電極及びタコグ
ラフを使用して電気活性の存在を評価することができる。移植片は１０、２０、
３０日又はそれ以上の間に１日当たり１〜４回検査することができる。試験化合
物の移植拒絶の症候を改善する能力は対照化合物例えばサイクロスポリン、タク
ロリムス、又は経口投与したレフルオノミドと比較することができる。

【００８８】 実施例１１ マウスのオボアルブミン誘発好酸球増加症 雌のＣ５７ＢＬ／６マウスをJackson Laboratory（Bar Harbor, ME）から入手
した。すべての動物に食物及び水を自由に与える。マウスを０日に明礬に吸着し
たＯＶＡ（V級、Sigma Chemical Company, St. Louis, MO）、（２００μlの食
塩水中１０μg ＯＶＡ＋９mg 明礬）又はビヒクル対照（２００μlの食塩水中９
mg明礬）を１回の腹腔内注射により感作する。１４日目に、マウスをネブライザ
ー（小粒発生器、ＳＰＡＧ−２型、ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA）で
作った食塩水中の１.５％ ＯＶＡ（重量／容量）からなるエーロゾルの１２分間
吸入に挑戦させる。１群８匹のマウスにマウス１匹当たり２００μl経口で経口
ビヒクル（０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０.２５％Tween 80）
、又は経口ビヒクル中１０、３０、又は１００mg／kgで試験化合物を投与する。
投与は７日目又は 日目に開始し、そして１６日目まで１日１回実行する。

【００８９】 肺好酸球増加症の測定には、第１回のＯＶＡエーロゾル挑戦（１７日目）の３
日後、マウスを麻酔剤（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹腔内注射
により麻酔をかけ、そして気管を露出しそしてカニューレを挿入する。肺及び上
部気道を０.５mlの冷ＰＢＳで２回洗浄する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液の一
部（２００μl）をコールターカウンターＺＢ１型（Coulter Electronics, Hial
eah, FL）を用いて計数する。次に残りのＢＡＬ液を３００×ｇで５分間遠心分
離し、そして細胞を０.５％ウシ胎児血清（HyClone）及び１０mM ＨＥＰＥＳ（G
ibco BRL）を含む１mlのＨＢＳＳ（Gibco BRL）に再懸濁する。細胞懸濁液をサ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA）で遠心分離しそ
してDiff Quick（American Scientific Products, McGraw Park, IL）で染色し
てＢＡＬ白血球を好中球、好酸球、単球又はリンパ球サブセットに区別する。Ｂ
ＡＬ液中の好酸球の数を好酸球の百分率に全細胞数を乗じて求める。

【００９０】 Ｆ．その他の実施態様 上述の開示及び実施例から、そして同じく上述の特許請求の範囲から、本発明
の本質的な特徴は容易に明瞭に理解される。当業者の知識の範囲内にある種々の
変更及び適応体も本発明の範囲に包含される。実施例は保護基の付加又は除去に
より修飾された開示化合物、又は開示化合物のエステル、医薬的塩、水和物、酸
、又はアミドを含む。本明細書で引用した文献はその全体を参照により本明細書
に組み入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/475 Ａ６１Ｋ 31/475 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 ZB21 ZB26 ZC41 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 CB21 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB02 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 FA33 MA02 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB02 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC55 ZC75 4H006 AA01 AB20 AB23 AB25 BJ50 BM30 BM71 BM72 BM74 BS30 BU26 BU46

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（II） 【化１】 （式中 ＷはＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、又はＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4Ｎ
   Ｒ_AＲ_Bであり、 Ｒ₁はＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、フェニル、（フェニル）Ｃ_1-4アルキル、（フェニル）Ｃ_3-4アルケニ
   ル、（フェニル）Ｃ_3-4アルキニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、
   （Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アル
   キニル、Ｃ_3-8複素環基、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8複素環基）
   Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_3-4アルキニル又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_AＲ _B であり、 Ｒ₂はＨ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ _3-8 シクロアルキル、又は（Ｃ_3-8シクロアルキル）−Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ_AはＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、フェニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8シクロ
   アルキル）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8 複素環基、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
   ［（アミノスルホニル）フェニル］Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ_1-6 アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ_3-6シクロアルキル、又は［（アミノスルホ
   ニル）Ｃ_3-6シクロアルキル］Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ_BはＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、又はＣ_6-8アリールであり、 Ｒ₃はハロ、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ₁(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_EＲ_F、ＳＯ₂ＮＲ_IＲ_K又は（Ｃ
   Ｏ）Ｔであり、 ＴはＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、(ＮＲ_EＲ_F)Ｃ_1-4アルキル、ＯＲ_F 、ＮＲ_I(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_EＲ_F、又はＮＲ_EＲ_Fであり、 Ｒ₄はＨ又はＦであり、 Ｒ₅はＨ、メチル、ハロ、又はＮＯ₂であり、 Ｒ₆はＨ、メチル、ハロ、又はＮＯ₂であり、 Ａｒはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルであり、 Ａｒがピリジルである場合、Ｒ₇及びＲ₈の各々はＨであることを条件として、
   Ｒ₇及びＲ₈の各々はＨ、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＳＯ₂ＮＲ_J(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H
   、(ＣＯ)(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、(ＣＯ)ＮＲ_J(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、(ＣＯ)Ｏ(ＣＨ ₂ )_2-4ＮＲ_GＲ_H、ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_H、及び(ＣＯ)ＮＲ_GＲ_Hから独立して選ばれ、 Ｒ_C、Ｒ_D、Ｒ_E、Ｒ_F、Ｒ_G、及びＲ_Hの各々はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケ
   ニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、及びフェニルから独立して選ば
   れ、ＮＲ_CＲ_D、ＮＲ_EＲ_F、及びＮＲ_GＲ_Hの各々は独立してモルホリニル、ピペラ
   ジニル、ピロリジニル、又はピペラジニルであることもでき、 Ｒ_I及びＲ_Jの各々は独立してＨ、メチル、又はエチルであり、 Ｒ_KはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアル
   キル、又はフェニルであり、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり、そして この場合上記の各々の炭化水素基又は複素環基は場合によりハロ、Ｃ_1-4アル
   キル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、フェニル、
   ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、及びＮＯ₂から独立して選ばれ
   る１ないし３個の置換基により置換されており、この場合各々の置換基アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルも又場合によりハロ、
   Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びＮＯ₂から独立して選ばれる１ない
   し２個の置換基により置換されている）の化合物又はその医薬的に許容できる塩
   又はＣ_1-7エステル。
2. 【請求項２】 次の式（Ｉ） 【化２】 （式中 ＷはＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、又はＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4Ｎ
   Ｒ_AＲ_Bであり、 Ｒ₁はＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、フェニル、（フェニル）Ｃ_1-4アルキル、（フェニル）Ｃ_3-4アルケニ
   ル、（フェニル）Ｃ_3-4アルキニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、
   （Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アル
   キニル、Ｃ_3-8複素環基、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8複素環基）
   Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_3-4アルキニル又は（ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_B であり、 Ｒ₂はＨ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ _3-8 シクロアルキル、又は（Ｃ_3-8シクロアルキル）−Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ_AはＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、フェニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8シクロ
   アルキル）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8 複素環基、（Ｃ_3-8複素環基）Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
   ［（アミノスルホニル）フェニル］Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ_1-6 アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ_3-6シクロアルキル、又は［（アミノスルホ
   ニル）Ｃ_3-6シクロアルキル］Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ_BはＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、又はＣ_6-8アリールであり、 Ｒ₃はハロ、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ₁(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_EＲ_F、ＳＯ₂ＮＲ_IＲ_K又は（Ｃ
   Ｏ）Ｔであり、 ＴはＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＮＲ_EＲ_F）Ｃ_1-4アルキル、Ｏ
   Ｒ_F、ＮＲ_I(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_EＲ_F、又はＮＲ_EＲ_Fであり、 Ｒ₄はＨ又はＦであり、 Ｒ₅はＨ、メチル、ハロ、又はＮＯ₂であり、 Ｒ₆はＨ、メチル、ハロ、又はＮＯ₂であり、 Ｒ₇及びＲ₈の各々はＨ、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＳＯ₂ＮＲ_J(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ _H 、(ＣＯ)(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、(ＣＯ)ＮＲ_J(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、(ＣＯ）Ｏ(Ｃ
   Ｈ₂)_2-4ＮＲ_GＲ_H、ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_H、及び(ＣＯ)ＮＲ_GＲ_Hから独立して選ばれ、 Ｒ_C、Ｒ_D、Ｒ_E、Ｒ_F、Ｒ_G、及びＲ_Hの各々はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケ
   ニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、及びフェニルから独立して選ば
   れ、ＮＲ_CＲ_D、ＮＲ_EＲ_F、及びＮＲ_GＲ_Hの各々は独立してモルホリニル、ピペラ
   ジニル、ピロリジニル、又はピペラジニルであることもでき、 Ｒ_I及びＲ_Jの各々は独立してＨ、メチル、又はエチルであり、 Ｒ_KはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアル
   キル、又はフェニルであり、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり、そして この場合上記の各々の炭化水素基又は複素環基は場合によりハロ、Ｃ_1-4アル
   キル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、フェニル、
   ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、及びＮＯ₂から独立して選ばれ
   る１ないし３個の置換基により置換されており、この場合各々の置換基アルキル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルも又場合によりハロ、
   Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びＮＯ₂から独立して選ばれる１ない
   し２個の置換基により置換されている）を有する請求項１に記載の化合物又はそ
   の医薬的に許容できる塩又はＣ_1-7エステル。
3. 【請求項３】 Ｒ₃がＮＯ₂である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₄がフルオロである請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₃及びＲ₄の各々がＨ及びフルオロから独立して選ばれる請
   求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₅がメチル、フルオロ、又はクロロである請求項１に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₆がメチル、クロロ、フルオロ、ニトロ、又は水素である
   請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₆がＨである請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₆がフルオロである請求項７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_Kがメチル又はエチルである請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ
    ソブチル、ベンジル、フェニル、フェネチル、アリル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、（Ｃ_3-5シクロアルキル）Ｃ_1-2アルキル、（Ｃ_3-5複素環基）
    Ｃ_1-2アルキル、又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_CＲ_Dである請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₁がＨ又は（Ｃ_3-4シクロアルキル）Ｃ_1-2アルキルであ
    る請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₂がＨ又はメチルである請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_Aが少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有する請求
    項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_AがＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチ
    ル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プ
    ロピル、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
    ピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、又は２−ジエチルアミノエチルであ
    り、そしてＲ_BがＨであるか、又はＲ_BがメチルでありそしてＲ_Aがフェニルであ
    る請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ＷがＮＲ_AＲ_B又はＮＲ₂ＮＲ_AＲ_Bである請求項１に記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】 ＷがＮＲ₂（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ_AＲ_B又はＯ（ＣＨ₂）_2-3ＮＲ_A Ｒ_Bである請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ＷがＯＲ_Bである請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ₇がＸに関してパラ位にある請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ₇がヨードである請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ₈がＸに関してオルト位にある請求項１に記載の化合物
    。
23. 【請求項２３】 式２,４−ビス−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
    ミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸を有する請求項１に記載の化合物
    。
24. 【請求項２４】 ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−
    フルオロ−５−ニトロ−４−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−安息香
    酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニ
    トロ−４−フェニルアミノ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸；２−（２
    −クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ−４−フ
    ェニルスルファニル−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
    ノ）−３−フルオロ−４−（メチル−フェニル−アミノ）−５−ニトロ−安息香
    酸；ベンズアミド、２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−３−
    フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ
    ］−カルボニル］フェニル］アミノ］−５−ニトロ−；ベンズアミド、２−［（
    ２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−４−［［４−［（ジメチルアミノ
    ）カルボニル］フェニル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニト
    ロ−；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,５−ジフルオロ
    −４−フェニルアミノ−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
    ミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ−４−（３−スルファモイル−フェニルアミ
    ノ）−安息香酸；及び２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−
    フルオロ−５−ニトロ−４−（２−スルファモイル−フェニルアミノ）−安息香
    酸；及び対応するヒドロキサム酸及びシクロプロピルメチルヒドロキサメートか
    ら選ばれる請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容できる担体から
    なる医薬組成物。
26. 【請求項２６】 増殖性疾患の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化
    合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療す
    る方法。
27. 【請求項２７】 前記増殖性疾患が乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、及びアテ
    ローム性動脈硬化症から選ばれる請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 癌の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を含
    む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療する方法。
29. 【請求項２９】 前記癌がＭＥＫ関連である請求項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記癌が乳房、肺臓、卵巣、膵臓、腎臓、又は結腸直腸癌
    である請求項２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 発作の治療、又はその続発症の改善を必要とする患者に請
    求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる
    上記疾患を治療又は改善する方法。
32. 【請求項３２】 心不全の治療、又はその続発症の改善を必要とする患者に
    請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからな
    る上記疾患を治療又は改善する方法。
33. 【請求項３３】 臓器移植、四肢移植、皮膚移植、細胞移植、又は骨髄移植
    の患者に請求項１に記載の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与するこ
    とからなる異種移植片拒絶反応を治療又は軽減する方法。
34. 【請求項３４】 変形性関節症の治療を必要とする患者に請求項１に記載の
    化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療
    する方法。
35. 【請求項３５】 リウマチ様関節炎の治療を必要とする患者に請求項１に記
    載の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を
    治療する方法。
36. 【請求項３６】 喘息の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を
    含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療する方法
    。
37. 【請求項３７】 嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に請求項１に記載の
    化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療
    する方法。
38. 【請求項３８】 肝腫の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を
    含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療する方法
    。
39. 【請求項３９】 心肥大の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物
    を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治療する方
    法。
40. 【請求項４０】 アルツハイマー病の治療を必要とする患者に請求項１に記
    載の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を
    治療する方法。
41. 【請求項４１】 糖尿病の合併症の治療を必要とする患者に請求項１に記載
    の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を治
    療する方法。
42. 【請求項４２】 敗血症性ショックの治療を必要とする患者に請求項１に記
    載の化合物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与することからなる上記疾患を
    治療する方法。
43. 【請求項４３】 （ａ）癌の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合
    物を含む組成物の医薬的に有効な量を投与すること；及び（ｂ）放射線療法及び
    化学療法から選ばれる療法を施すことからなる上記疾患を治療する方法。
44. 【請求項４４】 前記化学療法が分裂阻害剤を含む請求項４３に記載の方法
    。
45. 【請求項４５】 前記分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンク
    リスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びビンフルニンから選ばれる請求
    項４４に記載の方法。