CN1895346A - 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的通脉口服液及其制备方法，特别是涉及用丹参、川芎、葛根等中药制成的药物制剂。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及制备方法，特别是涉及用丹参、川芎、葛根等中药制成的通脉口服液及其他药物制剂。

技术背景：

缺血性心脑血管疾病主要包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、缺血性脑卒中、各类心绞痛和短暂脑缺血发作，而动脉硬化，脑血栓，心绞痛等又是心血管系统常见病、多发病。由于我国开始进入老龄社会，生活节奏不断加快，以及饮食结构的改变等，心脑血管药物销售增速高于世界增长水平。国家卫生部统计数据显示2000-2020年中国65岁以上老年人口的比例将从7.09％上升到26.15％，以15亿总人口计算就会超过3.9亿，而老年人心脑血管发病率高达60％-70％。且心脑血管疾病也成为一些年富力强的中青年人的“潜在杀手”统计数据显示，1999-2003年国内心脑血管中成药市场平均增长速度为23.75％。以第二大类药物排在抗感染类药物之后。尽管心血管中成药市场规模大，但仍然是大品种主导市场，如复方丹参滴丸、通心络、步长脑心通、地奥心血康、速效救心丸、舒血宁和脉络宁等，由于这些中成药在市场销售规模中，品牌大，剂型好，但是价格昂贵，导致大多数心血管病人对此望而却步。另外，有些药物治标不治本，还有一些在应用过程中疗效不确切而中断使用。而现有的通脉口服液提取工艺粗糙，例如部颁标准登载的编号为WS3-B-3980-98的通脉口服液的提取工艺就有以下不足：该工艺中药材未经浸泡就直接煎煮，加之浸膏相对密度太低更使得药物有效成分没有完全提出；其次，由于糖尿病与心血管疾病有着密切的关系，而原方法制成的口服液含有蔗糖，不宜于那些心血管病兼有糖尿病并发证病的患者使用。

为此，本发明在此基础上克服原有不足，提供了一种质量更好、疗效增加、价格低廉的口服液制剂，既发扬口服液的传统特色，又为那些伴有危重病人、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱等因素的心血管病人服用带来了方便，增加了顺应性。

发明内容：

本发明的目的，在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。

丹参101～999g            川芎101～999g           葛根101～999g

优选的是：

丹参301～699g            川芎301～699g           葛根301～699g

更优选的是：

丹参500g               川芎500g                葛根500g

以上组成中，重量是以生药计算的，该配方组成可制成制剂1000剂，所述1000剂是指，制成的成品药物制剂，如制成口服液1000ml，作为口服液，可以用大包装，如10-500ml的瓶子，如果为10ml的瓶子，以上配方可以制成100瓶口服液，若为500ml的瓶包装，以上配方可以制成2瓶口服液。

以上组成中，可制成制剂50-1000次服用剂量，作为口服液，制成10ml的瓶子100瓶，每次服用1-2瓶，共可服用50-100次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可以按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的中药原料，可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原药得到，也可以通过共同提取中药原药得到，还可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体，作为口服液，优选的载体为：水，甜蜜素和山梨甲酸。本发明中药制剂以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，口服液的每瓶等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。

本发明药物制剂还可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括胶囊、片剂、口服液、糖浆、颗粒、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、注射剂、滴丸、缓控制剂。

本发明药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的附加剂，诸如甜味剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂，或者可以是一种在使用前可用水或其他适宜的载体复配的的干燥产品。这种液体制剂可含有常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化使用脂肪，例如卵磷脂或阿拉伯胶，例如杏仁油、丙二醇，防腐剂，例如羟基苯甲酯或对苯羟基甲酸丙酯或山梨酸，如果需要，可含有常规的香味剂和着色剂。

本发明药物制剂，在制成制剂时根据需要可选择加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成药物制剂的载体，如：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司盘-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明按以下工艺制备：

丹参500g        川芎500g        葛根500g          甜蜜素5g      山梨酸钾2.5g

制法：以上三味，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸钾，蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，冷藏静置12小时，滤过，于无菌或半无菌状态下灌装于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒即得口服液。

考虑中药口服液是在汤剂基础上开发的一种剂型，具有易吸收、剂量小、服用方便，并适用于工业大生产等特点，通过药效，临床试验，其口服液剂型疗效好。因此优选定口服液作为该药剂型。本发明口服液制剂由丹参、川芎、葛根等制成，一则针对心血管病证，标本兼治，药简力专；二则组方精简，科学合理。

以下通过药效学试验数据说明本发明口服液的有益效果：

用实施例1的方法制备的本发明的口服液(在此命名为通脉口服液)进行实验。

以下为与功能主治有关的主要药效学试验：

试验例一：抗动脉硬化(AS)实验

一、材料：

1、药品：通脉口服液，按照本发明的方法制备，试验批号：20040507，规格10ml×10支，含量：1.5g生药/ml。

2、动物：24只昆明种大白兔，均由贵阳医学院提供。

二、实验方法及结果

1、兔动脉粥样硬化模型的建立24只昆明种大白兔，按常规饲料喂养7d，随机分为高脂组8只、通脉组8只与正常对照组8只。对照组饲以常规颗粒饲料；高脂组饲以高胆固醇饲料(1％胆固醇加5％猪油的颗粒饲料)；通脉口服液组饲以高胆固醇饲料加通脉口服液0.5g/(kg·d)，共喂养4个月。

2、病理组织学检查动物喂养4个月后，用2％戊巴比妥钠2mL/kg经耳缘静脉麻醉动物，取胸主动脉，立即放入4％的多聚甲醛中固定，常规上行梯度酒精脱水，常规石蜡包埋，待用血管切片以HE染色方法制作。血脂测定采用酶学方法，单位以mmol/L表示，反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测血管MCP-1均mRNA表达。

3、统计学处理实验数据以均数±标准差(X±s)表示。应用SAS软件进行分析，多组间均数比较用方差分析；两组间均数比较用t检验。

三结果

1血管病理形态学的变化 高脂组的动脉内膜明显增厚、凸凹不平，光镜下观察可见到大量泡沫细胞，少数残存内皮细胞分布不规则，内弹力板断裂，清楚地显示了典型动脉粥样硬化的病变。而通脉口服液组动脉内膜亦有不规则的增厚，凸凹不平，但AS程度较高脂组减轻，光镜下发现内膜增厚，有散在的泡沫细胞存在。常规组血管病理形态学显示内膜、中膜及外膜完整，内皮细胞完整。

2、主动脉MCP-1mRNA表达RT-PCR显示，对照组主动脉无MCP-1mRNA的表达，高脂组光密度比值(1.00±0.09)，而通脉组口服液组光密度比值(0.64±0.03)，较高脂组明显下调(n＝4，P＜0.05)。

3、结论本实验研究建立AS兔模型后，从病理形态上观察到高脂组的动脉内膜明显增厚、凸凹不平，光镜下观察可见到大量泡沫细胞；而通脉口服液组动脉内膜亦有不规则的增厚，凸凹不平，但AS程度较高脂组减轻，光镜下发现内膜增厚，有散在的泡沫细胞存在，说明通脉口服液有抗AS作用。同时研究发现本发明通脉口服液治疗可显著降低主动脉血管壁MCP-1基因的表达，提示本发明具有AS炎症作用。

试验例二：本发明口服液抗脑血栓作用研究

一、材料与方法

1.1动物SD大鼠，体重250～300g，雄性，均由贵阳医学院实验动物科提供，动物许可证编号个GYS(贵)200420003。SHR大鼠，自发性高血压大鼠(SHR)，雌雄兼用，8周龄，体重200～240g，均由贵阳医学院实验动物科提供。

1.2药品及仪器通脉口服液，贵州益佰制药股份有限公司提供，试验批号：20040507，规格10ml/支，含量：1.5g生药/ml。尿激酶：天津市生物化学制药厂生产，批号20030520。尼莫地平，丽珠集团丽珠制药厂生产，批号041022；CGRP(批号：200425334)放免药盒购自解放军总医院科技开发中心放免所。GC2911γ放射免疫计数器，中国科学技术大学科技实业总公司产品。1.3局灶栓塞性脑缺血大鼠模型的制备，取体重250～300gSD大鼠或SHR大鼠，戊巴比妥钠(35mgPkg，ip)麻醉，常规消毒，在右眼外眦与右外耳：道连线的中点作一弧形切口，分离颞肌，沿颧弓向下分离至蝶骨大翼，用牙科钻开一4×4mm的骨窗，在此处找到中动脉分枝，取直径约0.5mm、长约5cm棉线，以50％FeCl₃润湿一端(约0.5mm)，沿中动脉分枝向前下方伸进0.5mm左右，贴于其前下段，润湿棉球覆盖，放置20min后取出棉线，缝合切口即可。假手术组按上法以注射生理盐水替代50％FeCl₃润湿棉线。

1.4分组及给药

对缺血早期的影响：SD大鼠造模手术完毕后，按体重分层随机分为7组，即假手术组、模型组、通脉口服液大剂量(10ml×20支Pkg)组、中剂量(10ml×10支Pkg)组、小剂量(10ml×5支Pkg)组、尼莫地平(10mgPkg)组、尿激酶组(30万UPkg)组，立即给药1次，除尿激酶组ip外，其余各组均为灌胃给药，假手术组和模型组给同体积的蒸馏水，在术后5h及23h各重复给药1次，术后6h和24h经眼眶采血，分离血浆，备用；并在24h采血后处死动物，快速取脑，干冰速冻，-80℃保存备用。

对缺血后期的影响：另取SD大鼠，按上述方法造模，手术完毕后，分组情况同急性期，立即给药1次，除尿激酶组中外，其余各组均为灌胃给药，假手术组和模型组给同体积的蒸馏水，6h后重复给药1次，次日至第7日每日给药1次，末次给药后1h采血，处死动物，快速取脑，干冰速冻，-80℃保存备用。

对SHR的影响：取SHR大鼠，按上述方法复制局灶栓塞性脑缺血大鼠模型，手术完毕后，随机分为5组，即假手术组、模型组、通脉口服液大剂量(10ml×20支Pkg)组、中剂量(10ml×10支Pkg)组、小剂量(10ml×5支Pkg)组、尼莫地平(10mgPkg)组，术后立即给药1次，在术后6h及23h各重复给药1次，末次给药后1h处死动物，快速取脑，干冰速冻，-80℃保存备用。

1.5组织取材和处理取大鼠眼眶血约3mL，放入已加有10％EDTA22Na30μL和抑肽酶1500U的离心管中，离心10min(4℃，3500rpm)，分离血浆，按试剂盒说明分别测定CGRP含量。取大鼠全脑，生理盐水煮沸10min，以灰结节及视交叉之间的中心点为中心确定下丘脑，分别称取一定量的下丘脑组织，加入1N冰醋酸700μL，匀浆，加1NNaOH700μL中和，离心30min(4℃，3000rpm)，取上清分别测定CGRP含量。血浆中CGRP含量以pgPmL表示，组织中以pgPmg组织湿重表示。1.6统计方法各组实验数据均以均数±标准差(X±s)表示，组间差异的比较用双侧t检验法。

2结果

2.1通脉口服液对CGRP含量的影响由表1结果可见，大鼠局灶栓塞性脑缺血6h后，血浆CGRP含量一过性的显著升高，24h低于假手术组，在造模后第7d又升至正常水平。通脉口服液中剂量组对脑缺血6h血浆中CGRP一过性的升高有影响，大、中、小三个剂量组对缺血24hCGRP的降低均有显著性的拮抗作用，对缺血晚期未见明显影响。本实验方法所致大鼠局灶栓塞性脑缺血后24h和7d，下丘脑组织中CGRP含量均无明显改变，通脉口服液对此亦未见明显影响(表2)。

表1通脉口服液对局灶栓塞性脑缺血大鼠血浆CGRP含量的影响

组别	剂量(mgPkg)	CGRP(pgPmL)
					6h	24h	7d
		假手术组模型组尿激酶尼莫地平通脉口服液	--30万U10100200400	217.47±184.62(6)634.38±448.19(8)1)272.94±165.53(10)469.24±244.29(6)270.95±149.12(6)226.48±105.15(8)2)443.78±189.8(9)				221.21±129.19(7)102.04±54.99(9)1)454.55±326.542(7)2)268.86±155.1967(7)2)176.68±39.95(5)2)288.79±191.11(9)2)329.73±237.57(8)2)	178.68±34.00(11)175.17±74.65(11)206.37±132.68(12)164.78±55.26(12)206.89±77.08(11)173.61±40.13(12)184.46±65.60(12)

注：与假手术组比较1)P＜0.05；与模型组比较2)P＜0.05；()括号内为例数。下同。

表2通脉口服液对局灶栓塞性脑缺血大鼠下丘脑CGRP含量的影响

组别	剂量(mgPkg)	CGRP(pgPmg脑湿重)
				造模后24h	造模后7d
		假手术组模型组尿激酶尼莫地平通脉口服液	--30万U10100200400			11.91±3.80(7)15.93±3.79(8)11.54±4.99(10)12.92±4.87(7)11.83±5.29(9)12.38±4.80(9)10.40±5.33(7)	14.79±2.20(11)15.71±1.39(12)14.04±3.06(11)14.56±2.05(11)15.47±4.60(8)15.70±5.55(12)15.12±4.21(12)

3结论  本实验结果表明，SD大鼠脑缺血发生后血浆CGRP水平发生时相变化。在缺血早期，CGRP呈一过性升高，缺血后24h，CGRP又明显低于假手术组，造模后第7d，CGRP恢复至正常水平。本实验研究也发现，同样条件下通脉口服液对造模动物下丘脑降低的CGRP值有显著升高作用。

结果，通脉口服液主要对缺血早期CGRP的异常变化有改善作用，且以升高血浆及下丘脑中CGRP含量为主，从而使之保持稳定，改善脑血管的舒缩状态，并发挥CGRP对神经细胞缺血损伤的保护作用。

本发明针对现有技术，对于那些因为心血管疾病并发症的糖尿病病人到心内科求医特别象由糖尿病合并的冠心病病人，不能服用含有大量糖份的产品，为此我们有必要从辅料上解决这些问题，以方便那些冠心病高危人群用药需求，达到治疗的目的。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1：

处方：丹参500g      川芎500g       葛根500g       甜蜜素5g       山梨酸钾2.5g

制法：以上三味，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸钾，蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，冷藏静置12小时，滤过，于无菌或半无菌状态下灌装于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒，即得口服液。

实施例2：

处方：丹参101g      川芎101g       葛根101g       甜蜜素5g       山梨酸钾2.5g

制法：以上三味，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸钾，蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，冷藏静置12小时，滤过，于无菌或半无菌状态下灌装于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒，即得口服液。

实施例3：

处方：丹参999g      川芎999g       葛根999g       甜蜜素5g       山梨酸钾2.5g

制法：以上三味，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸钾，蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，冷藏静置12小时，滤过，于无菌或半无菌状态下灌装于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒制成口服液，即得。

实施例4：

处方：丹参301g     川芎301g        葛根301g       甜蜜素5g       山梨酸钾2.5g

制法：以上三味，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸钾，蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，冷藏静置12小时，滤过，于无菌或半无菌状态下灌装于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒制成口服液，即得。

实施例5：

处方：丹参699g      川芎699g       葛根699g      甜蜜素5g      山梨酸钾2.5g

制法：以上三味，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸钾，蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，冷藏静置12小时，滤过，于无菌或半无菌状态下灌装于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒制成口服液，即得。

Claims (10)

1、一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，

丹参101～999g    川芎101～999g    葛根101～999g。

2、权利要求1的中药制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，

丹参301～699g    川芎301～699g    葛根301～699g。

3、权利要求1的中药制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，

丹参500g    川芎500g    葛根500g。

4、权利要求1-3的中药制剂，是适合要用的各种剂型。

5、权利要求4的中药制剂是口服液。

6、权利要求5的中药制剂，其中还包括药物可以接受的载体。

7、权利要求1的中药制剂在制备预防/或治疗心脑血管疾病的药物中的应用。

8、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过一下步骤，

取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏，得到药物活性物质。

9、根据权利要求8的中药制剂的制备方法，其特征在于，

权利要求8的方法得到的活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。

10、根据权利要求6的所述载体优选为：水，甜蜜素和山梨甲酸。