CN1299733C - 一种中药及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种中药，其特征在于含有丹参、山楂、泽泻、黄芪、白芍、红曲，它们的重量百分数范围为：10～40%、5～30%、10～35%、5～20%、5～15%、3～20%。本发明的药物具有化瘀消痰、健脾舒肝的功效，能使沉积在机体及肝细胞内的脂肪正常代谢，达到治疗脂肪肝、高脂血症、肥胖病及动脉血管粥样硬化的目的。功效明显，毒副作用小，服用方便，质量稳定可靠，具有很好的临床推广运用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗脂肪肝、高脂血症、肥胖症、动脉血管粥样硬化等病症的药物及其制备方法。
背景技术
近年来，脂肪肝的发病率不断攀升。据报道，我国大中城市中30～50岁的中青年脂肪肝的发病率约为10％；50岁以上的人群脂肪肝发病率为24.6％；肥胖人群、II型糖尿病患者及酗酒者的发病率更高，其危害性也越来越多，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝与肝纤维化和肝硬化常常先后发生或者合并存在，约25％脂肪肝患者合并出现肝纤维化，1.5％～8％患者发生肝硬化。随着我国国民经济的发展，生活方式的改变及饮食习惯和结构的改变，脂肪肝发病的迅速增长以及由其演变并发其他肝病的趋势，已不得不引起国人的高度重视。
脂肪肝是各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积所致。从20世纪80年代起，随着超声和CT检查的普及，脂肪肝作为一种常见的影像学发现逐渐引起临床关注。1986年Schaffner等提出脂肪性肝病(fatty liver disease)概念后才真正的将脂肪肝作为一种临床独立性疾病。长期的过度饮酒和高脂饮食是形成脂肪肝的主要原因，据估计，世界上约有1500万～2000万人酗酒，其中10％～20％有不同程度的酒精性肝病，在我国90年代的发病率比80年代以前猛增30倍，目前仍呈上升趋势，且发病年龄越来越小。酒精性脂肪肝若不及时治疗，可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化和肝癌。
目前，临床上主要的治疗药物有：(1)胆碱和L-肉碱，(2)多价不饱和卵磷脂，(3)S-腺苷甲硫氨酸，(4)抗氧化剂，还原型GSH、牛磺酸、维生素E、硒有机化合物，(5)降脂药等。虽然有些药物已用于脂肪肝的治疗，但迄今尚无满意的治疗效果，有的药物临床疗效不确切，有的还存有一定的副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药及其制备方法和在制备治疗脂肪肝、高血脂、肥胖及动脉血管粥样硬化的药物中的应用，以弥补现有技术的上述不足。
一种中药，其特征在于含有丹参、山楂、泽泻、黄芪、白芍、红曲，它们的重量百分数范围为：10～40％、5～30％、10～35％、5～20％、5～15％、3～20％。
上述中药的制备方法，其特征在于称取中药材丹参、山楂、泽泻、黄芪、白芍和红曲；先用乙醇或含水乙醇提取丹参药材，滤过，得滤液A；再用水提取药渣，滤过，得滤液B；用乙醇或含水乙醇共同提取山楂、泽泻、黄芪、白芍和红曲药材，滤过，得滤液C；从滤液C回收乙醇，浓缩得浸膏D；向浸膏D加入水，静置，离心，得上清液E和沉淀F，将沉淀F干燥，作为活性成份I；将上清液E与滤液B合并，通过树脂柱，先用水洗至molish反应呈阴性，再用乙醇或含水乙醇洗至流出液无色，收集洗脱液，将该洗脱液与滤液A合并，回收乙醇，浓缩干燥，作为活性成份II；将活性成份I和II混合，粉碎。
上述的中药在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
上述的中药在制备治疗高脂血症的药物中的应用。
上述的中药在制备治疗肥胖病的药物中的应用。
上述的中药在制备治疗动脉血管粥样硬化的药物中的应用。
本发明的药物具有化瘀消痰、健脾舒肝的功效，能使沉积在机体及肝细胞内的脂肪正常代谢，达到治疗脂肪肝、高脂血症、肥胖病及动脉血管粥样硬化的目的。功效明显，毒副作用小，服用方便，质量稳定可靠，具有很好的临床推广运用价值。
具体实施方式
称取丹参3000g、山楂2500g、泽泻2000g、黄芪1250g、白芍750g、红曲500g；其中丹参用95％乙醇浸提2次，每次所用乙醇的重量为丹参的8倍，每次2小时，滤过，得滤液A；药渣用水于60℃温浸3次，每次所用水的重量为丹参的10倍，每次1.5小时，滤过，得滤液B。其余五种药材用70％乙醇回流提取2次，每次所用乙醇的重量为五种药材总重量的8倍，每次1.5小时，滤过，得滤液C；从滤液C回收乙醇，于70℃减压(真空度：-0.08Mpa)浓缩得浸膏D，向浸膏D加水至五种药材总重量的3倍，静置，离心，得上清液E和沉淀F，将沉淀F干燥，作为活性成份I；将上清液E与滤液B合并，通过预处理好的D101大孔吸附树脂柱，先用水洗至molish反应呈阴性，再用75％乙醇(洗脱剂)洗至流出液无色，收集洗脱液，将该洗脱液与滤液A合并，回收乙醇并浓缩成浸膏，于70℃减压(真空度：-0.08Mpa)干燥，作为活性成份II；将活性成份I和II混合，粉碎，过5号筛，加入62.5g微粉硅胶(辅料)，混匀，分装，制成胶囊2500粒。每粒胶囊相当于原生药4g。
上述制备方法中，所述的丹参的提取方法为浸提，提取次数可为1～3次，提取时间可为0.5～2小时，其中醇提所用的乙醇浓度可为80～95％，水提温度可为20～80℃；所述的其余五种药材提取所用的乙醇浓度可为40～95％，提取次数可为1～3次，提取时间可为0.5～2小时；所述的加水量可为其余五种药材总重量的1～4倍；所述的洗脱剂所用乙醇浓度可为50～95％；所述的辅料可为药学上可接受的辅料(例如淀粉、乳糖、微粉硅胶、滑石粉等)，可将本发明的中药制成多种剂型。
按以上方法制备的药物，经检测，丹参酮IIA转移率为55.1％，芍药苷的转移率为86.3％，洛伐他汀的转移率为75.9％，熊果酸的转移率为89.6％，而出膏率由25.7％降为6.21％，表明该制备工艺科学合理，保留了药物中主要有效成分，同时显著减少了服用量，达到了精制的目的。
脂肪肝、高脂血症属中医“血瘀”、“痰浊”等范畴，其发病多由于饮食不节、过食膏梁厚味，内伤脾胃，脾失健运，水谷不能转化精微，聚而为痰为浊，为膏为脂；另一方面由于嗜酒过度，情志失调，既能导致气机郁滞，血行不畅，又能横逆克脾，使脾失健运，内生痰浊，最终使过多的浊脂瘀积肝内而发。
本发明的药物为临床治疗脂肪肝、高脂血症、肥胖病及动脉血管粥样硬化提供了一种新的用药选择。
以下通过药效学试验、毒理学试验证明本发明的中药的有益效果。
试验例1：本发明对大鼠高脂脂肪肝模型的影响
通过与东宝肝泰片、辛伐他汀原料药的药理试验对比证实，本发明的药物用于脂肪肝、高脂血症、肥胖病及动脉血管粥样硬化具有显著的药理活性。
1.试验材料
药品：本发明的药物胶囊按实施例1方法制备，以下简称DZK胶囊，0.25g/粒，相当于原生药4g，即每克胶囊药粉相当于原生药16克。东宝肝泰片，辛伐他汀临用前均以0.5％(重量百分比)CMC-Na(羧甲基纤维素钠)配成所需浓度的混悬液。
试剂：甲基硫氧嘧啶，TC试剂盒，TG试剂盒，游离脂肪酸试剂盒，考马斯亮兰试剂盒，SOD试剂盒，MDA试剂盒，CCl4，羧甲基纤维素钠，无水乙醇，丙酮。
动物：大鼠90只，体重150-180g，雄性；均由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供(合格证号：SCXK(沪)2003-0002)。
仪器：全自动生化分析仪，日本产日立7020型；722可见分光光度计，上海精密仪器有限公司；分析电子天平TG328A，上海天平仪器厂。
2.试验对照
(1)正常对照组、模型组给予等体积0.5％CMC-Na(为受试药和阳性对照药溶剂)。
(2)阳性对照组(东宝肝泰组，辛伐他汀组)。
3.实验分组、给药剂量和途径
将大鼠按血脂水平随机分为9小组，每组10只，即：正常对照组，给予0.5％CMC-Na，1组，2组；高脂模型组，给予0.5％CMC-Na，1组，2组；东宝肝泰组(1g.kg-1)；辛伐他汀组(7mg.kg-1)；DZK胶囊低剂量组(0.1g.kg-1)；DZK胶囊中剂量组(0.2g.kg-1)；DZK胶囊高剂量组(0.4g.kg-1)。
上述各组实验动物均以灌胃给药，每日一次，给药体积均为10ml·kg-1。
4.统计学处理
数据以均数±标准差表示(
X±SD)。与正常对照组、模型组比较采用两组间均数t检验。
5.试验方法与结果
DZK胶囊对高脂大鼠脂肪肝模型的保护作用实验方法
SD大鼠90只，雄性，正常饲养1周后禁食，眼眶取血，分离血清，测定血脂(TC，TG)，并按照血脂随机分组，实验设：正常对照组20只，模型组70只。正常组饲以正常饲料，模型组各动物皮下注射40％CCl4油液(3ml/kg)一次，同时饲以高脂饲料。高脂饲料配方为：猪油10％，甲基硫氧嘧啶0.2％，牛胆盐0.5％，胆固醇1％，蛋黄粉3％，其余为基础粉料。记录动物耗食量，每周称一次体重。造模6周时，随机抽取正常及模型组动物各10只，禁食12h后处死，计算肝重系数，测定肝脂监测模型成功与否，另取部分肝脏置于福尔马林中固定，供病理组织学检查。模型成功后，模型组剩余动物禁食12h后眼眶取血，测定血脂(TC，TG)，模型组动物按照血脂随机分为6组，分别为模型组(0.5％CMC-Na溶液)，DZK胶囊高剂量组(0.4g/10ml/kg)，DZK胶囊中剂量组(0.2g/10ml/kg)，低剂量组(0.1g/10ml/kg)，东宝肝泰组(1g/10ml/kg)，辛伐他汀组(7mg/10ml/kg)。各组动物灌胃给药，每天一次，记录动物耗食量，每周称一次体重。给药4周后，禁食12h后称重，眼眶取血，分离血清，测定血脂(TC、TG、HDL、LDL、VLDL)、血清SOD和MDA，同时处死动物，取肝脏，称肝重，取部分肝脏置于乙醇∶丙酮＝1∶1的溶液中，制成10％肝匀浆，静置过夜后取上清液，测定指标(TC、TG、HDL、LDL、VLDL)。取部分肝脏置于生理盐水溶液中，制成10％肝匀浆，取上清液，测定肝FFA。取部分肝脏于乙醇丙酮中脱水脱脂，烘干后用于测定肝脏的羟脯氨酸含量。另取部分肝脏置于福尔马林中固定，供病理组织学检查。
DZK胶囊对高脂大鼠模型降脂试验结果见表1，2，3，4，5。
5.1试验结果
5.1.1血脂、肝脂变化
由表1可以看出，模型组动物肝重系数较正常组动物有极显著升高(p＜0.01)，各给药组肝肉眼评分明显好于模型组。
表1.DZK胶囊对高脂大鼠脂肪肝模型肝重系数及肝评分的作用(
X±SD)(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 肝重系数(g/100g) | 肝肉眼评分 |
| 正常模型DZK胶囊辛伐他汀东宝肝泰 | 0.10.20.40.0071.0 | 2.531±0.131**3.708±0.3443.694±0.2773.561±0.3813.696±0.4623.430±0.3763.553±0.308 | 0.050±0.150**3.500±0.5002.900±0.831*2.400±0.663**2.700±0.640**2.200±0.980**2.300±0.458** |
**P＜0.01；*P＜0.05与模型组相比；
由表2可以看出，与正常组相比，模型组血清TC，TG，LDL，VLDL水平有显著升高(p＜0.01，p＜0.05)。与模型组相比，DZK胶囊高剂量组(0.4g/kg)血清TC有显著降低(p＜0.05)；DZK胶囊低，中，高剂量组(0.1，0.2，0.4g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)血清TG有显著降低(p＜0.01，p＜0.05)；DZK胶囊低剂量组(0.1g/kg)血清HDL有显著升高(p＜0.05)；DZK胶囊高剂量组(0.4g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)血清LDL有显著降低(p＜0.01，p＜0.05)；DZK胶囊低，中，高剂量组(0.1，0.2，0.4g/kg)血清VLDL水平有显著降低(p＜0.01，p＜0.05)。
表2.DZK胶囊对高脂大鼠脂肪肝模型动物血脂的作用(
X±SD)(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | TCHO(mmol/l) | TG(mmol/l) | HDL(mmol/l) | LDL(mmol/l) | V-LDL(mmol/l) |
| 正常模型DZK组东宝肝泰辛伐他汀 | 0.10.20.41.00.007 | 1.37±0.12*1.72±0.371.76±0.261.74±0.401.39±0.25*1.79±0.391.63±0.24 | 0.70±0.13*0.80±0.080.65±0.07**0.58±0.11**0.69±0.11*0.78±0.140.70±0.11* | 0.70±0.080.66±0.090.80±0.11*0.74±0.100.65±0.140.76±0.130.74±0.17 | 0.35±0.07**0.70±0.310.67±0.190.74±0.300.43±0.12**0.67±0.310.45±0.12* | 0.32±0.06*0.37±0.040.29±0.03**0.26±0.05**0.31±0.05*0.35±0.070.44±0.16 |
**P＜0.01；*P＜0.05与模型组相比
由表3可以看出，与正常组相比，模型组肝TC，TG，LDL，HDL，VLDL水平有极显著升高(p＜0.01)。与模型组相比，DZK胶囊中，高剂量组(0.2，0.4g/kg)东宝肝泰组(1g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)肝TC有显著降低(p＜0.01，p＜0.05)；DZK胶囊高剂量组(0.4g/kg)和东宝肝泰组(1g/kg)肝TG有显著降低(p＜0.05)；DZK胶囊中，高剂量组(0.2，0.4g/kg)，东宝肝泰组(1g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)肝LDL有显著降低(p＜0.01，p＜0.05)；DZK胶囊高剂量组(0.4g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)肝VLDL水平有显著降低(p＜0.05)。
表3.DZK胶囊对高脂大鼠脂肪肝模型动物肝脂的作用(
X±SD)(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | TC(mmol/l) | TG(mmol/l) | HDL(mmol/l) | LDL(mmol/l) | VLDL(mmol/l) |
| 正常模型DZK胶囊东宝肝泰辛伐他汀 | 0.10.20.41.00.007 | 1.09±0.45**2.67±0.412.23±0.652.06±0.67*1.52±0.45**2.03±0.49**1.67±0.73** | 0.96±0.12**1.79±0.521.31±0.411.67±0.431.59±0.55*1.28±0.28*1.24±0.87 | 0.10±0.05**0.21±0.040.18±0.050.19±0.090.20±0.050.21±0.040.18±0.08 | 0.55±0.40**1.65±0.400.74±0.291.28±0.58*1.14±0.49**1.24±0.42*0.92±0.43** | 0.44±0.05**0.81±0.230.60±0.180.76±0.200.72±0.25*0.58±0.13*0.57±0.39 |
**P＜0.01；*P＜0.05与模型组相比
由表4可以看出，与正常组相比，模型组动物血清MDA和肝脏FFA水平均有显著升高，血清SOD水平有显著下降(p＜0.05)。与模型组相比，DZK胶囊低，中，高剂量组(0.1，0.2，0.4g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)血清SOD有显著升高(p＜0.01，p＜0.05)；DZK胶囊中，高剂量组(0.2，0.4g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)血清MDA有显著降低(p＜0.01，p＜0.05)；DZK胶囊低，中，高剂量组(0.1，0.2，0.4g/kg)，东宝肝泰组(1g/kg)和辛伐他汀组(0.007g/kg)肝脏游离脂肪酸含重有极显著下降(p＜0.01，p＜0.05)。
表4.DZK胶囊对高脂大鼠模型血清SOD，MDA及肝FFA，羟脯氨酸的作用(
X±SD)(n＝10)
| 剂量(g/kg) | 血清SOD(nmol/ml) | 血清MDA(nmol/ml) | 肝FFA(umol/gprot) | 肝羟脯氨酸(ug/mg) | |
| 正常模型DZK胶囊东宝肝泰辛伐他汀 | 0.10.20.41.00.007 | 266.16±25.58*235.65±34.59264.57±21.54*263.90±18.90*270.45±22.35*248.76±23.45264.80±22.68* | 6.04±0.71*6.62±0.406.85±1.275.36±1.22**4.62±2.25*6.17±1.666.04±0.69* | 601.40±117.35*701.76±76.22466.75±178.86**439.74±97.50**388.07±156.47**532.19±209.04*478.18±198.32** | 1.42±0.321.67±0.581.48±0.461.24±0.281.33±0.271.33±0.231.57±0.41 |
**P＜0.01；*P＜0.05与模型组相比
5.1.2形态学变化
病理切片结果表明：正常组肝小叶结构清楚，肝索呈放射状排列。模型组肝小叶结构不清楚，肝索排列紊乱，肝细胞呈现不同程度脂肪变性。与模型组相比，DZK胶囊高、中、低剂量组及东宝肝泰组，辛伐他汀形态学改变较模型组比较均有改善。结果见表5。
表5.DZK胶囊对高脂模型动物鼠肝脏治疗作用病理试验结果的影响
**P＜0.01；*P＜0.05与模型组相比
试验例2本发明的药物胶囊的急性毒性试验
1.试验材料
1.1药品：本发明的药物胶囊按实施例1方法制备，以下简称DZK胶囊，0.25g/粒，相当于原生药4g，即每克胶囊药粉相当于原生药16克。将DZK胶囊干粉用0.5％CMC-Na溶液配成最大给药浓度的混悬液，最大给药浓度为380mg/ml 。
1.2动物
来源：ICR种小白鼠，清洁级，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司(SHANGHAI SIPPER-BK LAB ANIMAL CO.，LTD.)提供，动物合格证号：SCXK(沪)2003-0002。体重：18～22g；性别：雌雄各半；禁食时间：12小时；每组动物数：20只。
1.3剂量
根据预试验，发现DZK胶囊灌胃给药对小鼠的毒性很小，在15g/kg剂量下仍未见动物有死亡发生。因此，最后以最大给药容量(1.0ml/20g)和最大给药浓度(380mg/ml)给药进行最大量试验，此时的剂量为19g/kg。每只动物接受容量：1.0ml/20g
1.4试验方法
将DZK胶囊按上述剂量ig给药，记录小鼠各种中毒症状及死亡情况，死亡动物进行尸检。
毒性反应：主要观察小鼠行为、神经系统有无异常现象。
动物尸检：对死亡动物的尸体的主要脏器进行肉眼观察，看有无明显的充血、坏死或其它异常情况。
观察期：给药后连续观察14天，观察并记录动物的死亡数及活动情况。
1.5结果
小鼠igDZK胶囊后，动物表现出活动有所减少等现象，随后渐恢复正常。动物无死亡。给药约24小时后，行为、活动基本恢复正常。在以后的14天观察期内体重增长正常(结果见表6)，未见明显异常症状。
1.6结论
在最大给药容量和最大给药浓度条件下，小鼠igDZK胶囊剂量为19g/kg，动物无死亡，行为表现有轻度的改变，未见明显中毒反应。
表6小鼠igDZK胶囊后的死亡情况和体重变化情况
| 剂量(g/kg) | 死亡分布(只/天) | 体重变化情况(g) | |||||||||
| d1 | d2 | d3 | d5 | d7 | d14 | d0 | d1 | d3 | d7 | d14 | |
| 19(20)*19(10♀)19(10♂) | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 19.3±0.918.9±0.919.6±0.8 | 19.4±0.919.0±0.719.8±0.9 | 21.4±0.821.0±0.721.8±0.6 | 24.7±1.523.4±0.825.9±0.7 | 28.4±2.426.2±0.630.5±1.4 |
*注：括号内为动物例数
通过上述药效学试验和毒性学试验，充分说明本发明的中药在治疗脂肪肝、高脂血症、肥胖症和动脉血管粥样硬化等病症疗效显著，毒副作用小，为临床提供了一种新的用药选择。
Claims (4)
1、一种治疗脂肪肝和高脂血症的中药复方制剂，其特征在于它是以下列重量百分比的原料制成的：丹参10～40％、山楂5～30％、泽泻10～35％、黄芪5～20％、白芍5～15％、红曲3～20％。
2、权利要求1所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于称取中药材丹参、山楂、泽泻、黄芪、白芍和红曲；先用乙醇或含水乙醇提取丹参药材，滤过，得滤液A；再用水提取药渣，滤过，得滤液B；用乙醇或含水乙醇共同提取山楂、泽泻、黄芪、白芍和红曲药材，滤过，得滤液C；从滤液C回收乙醇，浓缩得浸膏D；向浸膏D加入水，静置，离心，得上清液E和沉淀F，将沉淀F干燥，作为活性成份I；将上清液E与滤液B合并，通过树脂柱，先用水洗至molish反应呈阴性，再用乙醇或含水乙醇洗至流出液无色，收集洗脱液，将该洗脱液与滤液A合并，回收乙醇，浓缩干燥，作为活性成份II；将活性成份I和II混合，粉碎。
3、权利要求1所述的中药复方制剂在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
4、权利要求1所述的中药复方制剂在制备治疗高脂血症的药物中的应用。
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