CN1857471A - 蒺藜皂苷组合物制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以蒺藜总皂苷组合物为主的治疗心脑血管疾病的复方制剂。本发明所述的组合物由以下成分组成(重量百分比)：蒺藜总皂苷1％～99％，川芎嗪(包括盐酸盐、磷酸盐等各种无机酸和有机酸盐)99％～1％或灯盏花总黄酮99％～1％或山楂茎叶总酚酸99％～1％或银杏叶总黄酮99％～1％或苦碟子总黄酮及皂苷99％～1％或红花总黄酮99％～1％或葛根总黄酮99％～1％或黄芪总黄酮及总皂苷99％～1％或丹参酚酸99％～1％或芍药总苷(包括赤芍总苷和白芍总苷)99％～1％或沙棘总黄酮99％～1％，配以适当药用辅料制成医药上可以接受的各种制剂。本发明所述药物主要用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及其由脑缺血引起的其它各种疾病，肾虚疾病等的药物，全方主次分明，配伍得当，互补互促。

Description

蒺藜皂苷组合物制剂及制备方法

技术领域：

本发明涉及一种以蒺藜总皂苷组合物为主的治疗心脑血管疾病的复方制剂。以及利用本发明方法得到的各种制剂在制药领域中的应用，特别是在制备防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及其由脑缺血引起的其它各种疾病、肾虚疾病等的药物中的应用。本发明所述药物全方主次分明，配伍得当，互补互促。

背景技术：

蒺藜、川芎、灯盏花、山楂、银杏、苦碟子、葛根、红花、黄芪、丹参、赤芍、白芍、沙棘均是我国常用中药，其作为治疗心脑血管疾病的药物具有广泛的临床用药基础和悠久的临床用药历史，且疗效显著。现代药理学研究表明蒺藜除在心脑血管系统具有重要的生理活性外，还具有提高男性和女性性功能、改善妇女更年期等作用；川芎、灯盏花具有改善心肌供氧和血液流变学、清除体内自由基等多种重要的生理作用、其中川芎中含有的川芎嗪、灯盏花中含有的灯盏花素是其中的主要有效成分；山楂茎叶总酚酸对心脏的射血能力、氧代谢作用具有明显的改善作用，可显著增加心输出量和心搏出量，增加静脉血氧含量，降低心肌耗氧量，改善心肌的供血供氧；银杏叶总黄酮和苦碟子总黄酮具有扩张血管、增加血流量、降低血液粘度、加快血流速度、抗缺氧等作用；葛根总黄酮(其主要成分为葛根素)具有活血止痛、扩张正常和痉挛的冠状血管、松弛血管平滑肌、改善缺血区的心肌供电、减少因缺血引起的心肌乳酸的产生、降低耗氧量、改善心肌代谢等作用；红花总黄酮具有扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、改善微循环、降血脂、降血压等作用；黄芪总黄酮及其总皂苷具有改善心肌收缩功能、缩小心肌梗塞面积、减轻心肌损伤、改善心肌缺血、保护心脑血管、改善微循环、抗病毒性心肌炎等作用；丹参酚酸具有改善心肌收缩功能、扩张血管、降低血压、提高冠状动脉和脑动脉血流量、抑制血小板聚集、提高细胞耐缺氧能力等作用；芍药苷具有促进学习记忆、对抗东莨菪碱所致学习记忆障碍、显著改善脑缺血再灌注所致学习记忆障碍、改善机体微循环状态、降低血液粘度、抑制ADP诱导的血小板聚集等作用。现代临床研究表明沙棘总黄酮对于心绞痛、冠心病具有较好的疗效。

蒺藜中的总皂苷有两大类，其中一类具有溶血作用，而另一类则没有溶血作用。如何克服服用单味药的缺点，合理配伍、互促互补，使之成为治疗心脑血管系统疾病和肾虚疾病之有效良方，使之在改善心脑血管系统功能及防治大脑老化、增强免疫功能、延缓衰老，补肾强骨、提高生活质量等方面发挥最佳作用是其最大难点。

发明内容：

本发明的目的是针对上述现有技术存在的缺陷和不足，提供一种可以克服服用单味药的缺点，合理配伍、互促互补，使之成为治疗心脑血管系统疾病和肾虚疾病之有效良方，使之在改善心脑血管系统功能及防治大脑老化、增强免疫功能、延缓衰老，补肾强骨、提高生活质量等方面发挥最佳作用。

本发明的另一个目的是解决蒺藜总皂苷溶血的方法。

本发明进一步的目的是提供蒺藜皂苷组合物(蒺藜总皂苷与川芎嗪及其盐的组合物，蒺藜总皂苷与灯盏花总黄酮的组合物，蒺藜总皂苷与山楂茎叶总酚酸的组合物，蒺藜总皂苷与银杏叶总黄酮的组合物，蒺藜总皂苷与苦碟子总黄酮的组合物，蒺藜总皂苷与红花总黄酮组合物，蒺藜总皂苷与葛根总黄酮组合物，蒺藜总皂苷与黄芪总黄酮及总皂苷组合物，蒺藜总皂苷与丹参酚酸组合物，蒺藜总皂苷与芍药总苷的组合物，蒺藜总皂苷与沙棘总黄酮的组合物)及其制剂在制药领域中的应用，特别是在制备用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血引起的其它功能障碍、肾虚疾病和抗衰老等疾病的药物。本发明通过下述技术方案予以实施。

本发明涉及一种由蒺藜总皂苷组合物为主的制备防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血及其由脑缺血引起的其它各种疾病、肾虚疾病等的复方制剂的方法，其特征在于该方法包括下列内容：

(1)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和川芎嗪(包括盐酸盐、硫酸盐等各种无机酸和有机酸盐，其含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(2)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和灯盏花总黄酮(灯盏花总黄酮中黄酮的含量为20％～100％，也包括含量达90％以上的灯盏花素)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(3)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和山楂茎叶总酚酸(山楂茎叶总酚酸中总酚酸的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(4)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和银杏叶总黄酮(银杏叶总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(5)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和苦碟子总黄酮(苦碟子总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(6)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和红花总黄酮(总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(7)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和葛根总黄酮(葛根总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％，也可以是含量在80％以上的葛根素)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(8)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和黄芪总黄酮及总皂苷(黄芪总黄酮中总黄酮的含量为20％～90％，总皂苷的含量为10％～90％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(9)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和丹参总酚酸(丹参总酚酸中总酚酸的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(10)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和芍药总苷(包括赤芍总苷和白芍总苷，其中芍药总苷的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

(11)按照重量组份计算分别取蒺藜总皂苷(其总皂苷的含量应为20％～100％)1～99份和沙棘总黄酮(沙棘总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％)99～1份，分别或混合后加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。

具体实施方式

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明。

实施例1蒺藜川芎冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，盐酸川芎嗪0.3g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例2蒺藜灯盏花冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷1g，灯盏花素1.0g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例3蒺藜山楂冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，山楂茎叶总酚酸1.4g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例4蒺藜银杏叶冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷1g，银杏叶总黄酮1.0g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例5蒺藜苦碟子冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，苦碟子总黄酮1.0g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例6蒺藜芍药冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，芍药总苷0.8g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例7蒺藜红花冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，红花总黄酮0.5g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例8蒺藜葛根冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，葛根总黄酮1.5g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例9蒺藜黄芪冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，黄芪总黄酮及总皂苷2.5g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例10蒺藜丹参冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷1g，丹参总酚酸1.5g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例11蒺藜沙棘冻干粉针

分别取蒺藜总皂苷2g，沙棘总黄酮1.0g，混合后用适量注射用水溶解，加入16g甘露醇，溶解后，用注射用水稀释至200ml，滤过，灌装，冻干，采用常规粉针剂制备方法即即可获得100支冻干粉针。

实施例12蒺藜川芎胶囊

分别取蒺藜总皂苷30g，盐酸川芎嗪5g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例13蒺藜灯盏花胶囊

分别取蒺藜总皂苷20g，灯盏花素10g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例14蒺藜银杏叶胶囊

分别取蒺藜总皂苷20g，银杏叶总黄酮5g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例15蒺藜山楂胶囊

分别取蒺藜总皂苷20g，山楂茎叶总酚酸10g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例16蒺藜苦碟子胶囊

分别取蒺藜总皂苷10g，苦碟子总黄酮20g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例17蒺藜芍药胶囊

分别取蒺藜总皂苷10g，芍药总苷8g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例18蒺藜红花胶囊

分别取蒺藜总皂苷10g，红花总黄酮10g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例19蒺藜葛根胶囊

分别取蒺藜总皂苷20g，葛根总黄酮15g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例20蒺藜黄芪胶囊

分别取蒺藜总皂苷20g，黄芪总黄酮及总皂苷10g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例21蒺藜丹参胶囊

分别取蒺藜总皂苷10g，丹参总酚酸18g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例22蒺藜沙棘胶囊

分别取蒺藜总皂苷20g，沙棘总黄酮15g，淀粉150g混合后，采用常规胶囊剂制备方法即可制得1000粒胶囊。

实施例23灯盏花总黄酮、山楂茎叶总酚酸、银杏叶总黄酮、苦碟子总黄酮、红花总黄酮、葛根总黄酮、沙棘总黄酮、黄芪总黄酮的提取

(1)称取灯盏花或山楂茎叶或银杏茎叶或苦碟子或红花或葛根或沙棘或黄芪1Kg，用水或不同浓度醇(包括乙醇、甲醇等)提取1～3次(溶媒用量为15Kg～30Kg)，减压浓缩至0.5～1L，加入1～4L乙醇，滤过，回收乙醇至无醇味。浓缩物用适量水溶解(100～1000ml)，用有机溶剂脱脂(包括石油醚、氯仿、等，次步也可省去)，乙酸乙酯或正丁醇或正戊醇等提取，回收有机溶剂后即可得总黄酮粗品。

(2)称取灯盏花或山楂茎叶或银杏茎叶或苦碟子或红花或葛根或沙棘或黄芪1Kg，加6～10倍量水，用石灰乳调节pH至8～9，煎煮0.5～3小时，滤过，如此反复提取1～3次。合并提取液，冷至70℃以下，用酸(包括盐酸、硫酸等无机酸和醋酸、三氯乙酸等有机酸)调节pH至3～5，静止，滤过即可得总黄酮粗品。

(3)称取灯盏花或山楂茎叶或银杏茎叶或苦碟子或红花或葛根或沙棘或黄芪1Kg，用水或不同浓度乙醇提取1～3次(溶媒用量为15Kg～30Kg)，减压浓缩至0.5～1L，加入1～4L乙醇，滤过，回收乙醇至无醇味。用适量水溶解(100～1000ml)，经大孔吸附树脂色谱柱分离(包括极性、中等极性和非极性大孔吸附树脂，树脂的用量和生药的比为1∶0.2～5)，依次用水、不同浓度乙醇或甲醇洗脱，收集不同浓度乙醇或甲醇洗脱馏分，回收溶剂后即可得纯度不同的总黄酮精品。上述(1和2)中获得的总黄酮粗品也可通过大孔吸附树脂色谱柱精制(方法同前)。

(4)称取灯盏花或山楂茎叶或银杏茎叶或苦碟子或红花或葛根或沙棘或黄芪1Kg，用水或不同浓度乙醇提取1～3次(溶媒用量为15Kg～30Kg)，减压浓缩至0.5～1L，加入1～4L乙醇，滤过，回收乙醇至无醇味。用适量水溶解(100～1000ml)，经聚酰胺色谱柱分离，依次用水、不同浓度乙醇或甲醇洗脱，收集不同浓度乙醇或甲醇洗脱馏分，回收溶剂后即可得纯度不同的总黄酮精品。上述(1和2)中获得的总黄酮粗品也可通过聚酰胺色谱柱精制(方法同前)。

实施例24蒺藜总皂苷、芍药总苷的提取

(1)称取蒺藜或芍药1Kg，用水或不同浓度醇(包括乙醇、甲醇等)提取1～3次(溶媒用量为15Kg～30Kg)，减压浓缩至0.5～1L，加入1～4L乙醇，滤过，回收乙醇至无醇味。浓缩物用适量水溶解(100～1000ml)，用有机溶剂脱脂(包括石油醚、氯仿、乙酸乙酯等，次步也可省去)，正丁醇提取(包括正戊醇等)，回收正丁醇后即可得粗总苷或总皂苷。

(2)称取蒺藜或芍药1Kg，用水或不同浓度乙醇提取1～3次(溶媒用量为15Kg～30Kg)，减压浓缩至0.5～1L，加入1～4L乙醇，滤过，回收乙醇至无醇味。用适量水溶解(100～1000ml)，经大孔吸附树脂色谱柱分离(包括极性、中等极性和非极性大孔吸附树脂，树脂的用量和生药的比为1∶0.2～5)，依次用水、不同浓度乙醇洗脱，收集不同浓度乙醇洗脱馏分，即可得纯度不同的总苷或总皂苷精品。上述(1)中获得的粗总皂苷或总苷也可通过大孔吸附树脂色谱柱精制(方法同前)。

实施例25丹参总酚酸的提取

称取丹参1Kg，用水或不同浓度乙醇提取1～3次(溶媒用量为15Kg～30Kg)，减压浓缩至0.5～1L，加入1～4L乙醇，滤过，回收乙醇至无醇味可得丹参酚酸粗品。将丹参酚酸粗品溶于水中，用大孔吸附树脂色谱柱分离(包括极性、中等极性和非极性大孔吸附树脂，树脂的用量和生药的比为1∶0.2～5)，依次用水、不同浓度乙醇洗脱，收集不同洗脱馏分，可得纯度不同的丹参酚酸。

Claims (10)

1、一种蒺藜总皂苷组合物，其特征在于由以下成分组成(重量百分比)：蒺藜总皂苷1％～99％，川芎嗪(包括盐酸盐、硫酸盐等各种无机酸和有机酸盐)99％～1％或灯盏花总黄酮99％～1％或山楂茎叶总酚酸99％～1％或银杏叶总黄酮99％～1％或苦碟子总黄酮及皂苷99％～1％或红花总黄酮99％～1％或葛根总黄酮99％～1％或黄芪总黄酮及总皂苷99％～1％或丹参酚酸99％～1％或芍药总苷(包括赤芍总苷和白芍总苷)99％～1％或沙棘总黄酮99％～1％。更具体地说，是指蒺藜总皂苷与上述药物中任意一种或两种以上药物的组合，配以适当的药用辅料制成医药上可以接受的各种制剂。

2、按照权利1所述的制剂，其特征在于：所述成分中蒺藜总皂苷中总皂苷的含量应为20％～100％。

3、按照权利1所述的制剂，其特征在于：所述成分中的川芎嗪包括川芎嗪的盐酸盐、磷酸盐等各种无机酸和有机酸盐，其含量为20％～100％。

4、按照权利1所述的制剂，其特征在于：所述成分中的灯盏花总黄酮中黄酮的含量为20％～100％，也包括含量达90％以上的灯盏花素。

5、按照权利1所述的制剂，其特征在于：所述成分中的山楂茎叶总酚酸中总酚酸的含量为20％～100％；银杏叶总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％；苦碟子总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％；红花总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％；沙棘总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％；芍药总苷(包括赤芍总苷和白芍总苷)中的芍药总苷的含量为20％～100％，葛根总黄酮中总黄酮的含量为20％～100％，也包括含量达80％以上的葛根素。

6、按照权利1所述的制剂，其特征在于：所述成分中的黄芪总黄酮及总皂苷中总黄酮的含量为20％～90％，总皂苷的含量为10％～90％。

7、按照权利1所述的制剂，其特征在于：所述成分中的丹参酚酸是由丹参中提取的酚酸类化合物，其中的酚酸类化合物如丹参素、丹酚酸B等酚酸类化合物的含量为20％～100％。

8、按照权利1所述的组合物的制备方法，其特征在于：它是根据各种组合物的特点，采用药剂学上允许的现代制剂技术实现的。

9、按照权利1所述的组合物制成的各类制剂，其特征在于：它包括注射剂型、口服剂型、经皮给药剂型、粘膜吸收剂型。

10、按照权利1所述的组合物制成的各类制剂，其特征在于：主要用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血引起的其它功能障碍、肾虚疾病和抗衰老等疾病。