CN1579485B

CN1579485B - 治疗肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法

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Publication number: CN1579485B
Application number: CN 200410014337
Authority: CN
Inventors: 杨星昊
Original assignee: Nanjing Normal University
Current assignee: Nanjing Normal University
Priority date: 2004-03-16
Filing date: 2004-03-16
Publication date: 2010-04-28
Anticipated expiration: 2024-03-16
Also published as: CN1579485A

Abstract

治疗肠功能紊乱的中药组合物包括以下组分：柴胡6-18克，白芍6-30克，太子参3-18克，甘草6-15克。该基本方可以不添加组分直接在临床使用；也可以上述中药组合物的提取物作为药物；所说的提取物是指：a、提取上述组合物的挥发油备用；b、对上述提取挥发油后的组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；c、纯化分离：水提取液，真空浓缩，乙醇沉淀，树脂吸附，树脂交换，高速离心，环糊精包合等方法得到的提取物；d、将上述各步骤的提取物合并，成为药物组合物。还可以增加白术、川芎、茯苓、葛根、钩藤、枳实等药物或其提取物；或是思密达、多潘立酮等化合物。本发明还提供了以上药物的制备方法。

Description

治疗肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗肠功能紊乱相关疾病的中药复方组合物及其现代制剂，以及制备这种药物组合物的工艺方法。

背景技术

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是常见消化道非器质性肠功能紊乱性疾病，具有慢性反复发作的临床特点。临床症状表现为腹部不适(腹痛、腹胀)和肠道运动异常，如排便习惯改变(腹泻或便秘)、大便性状异常(稀便、粘液便或硬结便)、排便次数增多为主要表现，且持续存在或间歇发作，病理检查多无特异性肠道炎性病变，临床分为腹泻型、便秘型、交替型。现代医学认为IBS的发病原因与精神因素、肠道动力学改变、饮食不节、结肠分泌和吸收功能改变、肠道菌群失调等有关，其病因和发病中涉及生物学和社会心理(包括紧张情绪、患者的性格与行为)等因素，被公认为一种心身疾病。目前治疗手段有限，多从松弛肠道平滑肌、激动和拮抗神经递质、抗焦虑出发，作用有限。且药物常常是针对处置如腹泻或便秘等单一症状，主要集中在对肠道微生态环节的调节、抗抑郁、促动力药治疗、钙通道拮抗剂以及收敛剂治疗等，由于本病发病涉及精神、饮食、个体素质多个方面，以上各类药物虽能缓解肠易激综合征的某些症状，在临床应用中均存在片面性和局限性，尚不能满足临床的要求。但在应用中存在着无法根治、副作用大、个体差异明显、治疗费用高等缺点。

03112782.7号中国发明专利申请公开了一种“治疗肠功能紊乱疾病的中药组合物及其制剂”，该方案认为精神因素是肠功能紊乱的首要病因，应以“整体观念”和“辨证施治”的原则提供了如下配方：柴胡6-15克，白芍5-20克，川芎-10克，白术6-20克，茯苓6-12克，甘草5-20克。该方案的立意与效果均宜于临床实践，但根据经验，大多生产者会希望对该方案进一步简化，以便得到更宜于工业化大生产的的配方方案与生产工艺。

发明内容

本发明全面综合该症侯群发病机理中的多因素，而提供的治疗肠易激综合征(IBS)等肠功能紊乱性疾病的中药复方组合物。IBS临床主要表现腹泻、便秘、腹痛、腹泻便秘交替；伴纳少、倦怠、消瘦、寐差、烦躁等。现代医学分为腹泻型、便秘型、交替型。本项目发明人在多年临床治疗和科研的基础上从中医理论出发，认为IBS常见和首要的原因是精神因素。病人往往精神紧张、抑郁、烦躁时发病或加重，属中医“七情”致病范畴，在此基础上总结出有关治疗原则和经临床验证的基本方。

上述治疗肠功能紊乱的中药组合物包括：

柴胡 6-18克，

白芍 6-30克，

太子参 6-18克，

甘草 6-15克。

以上基本方所用比例量为能够减轻、缓解或治愈有关适应症，调节肠胃道功能的各种药材量和药物组合的比例。根据临床症状的缓急轻重可采用以下比例。

基本方优化用量1为：

柴胡 12-18克，

白芍 12-30克，

太子参 6-12克，

甘草 6-12克。

基本方优化用量2为：

柴胡 9-12克，

白芍 9-12克，

太子参 6-12克，

甘草 6-12克。

以上基本方可以有以下几种实施方式：

1、不添加任何组分，直接在临床使用：该组合物即为配方；

2、以上述中药组合物的提取物作为药物；

3、在上述基本方的基础上增加其它成分；

4、在上述中药组合物的提取物的基础上增加其它成分。

对以上2、3、4项分别说明如下：

其中“以上述中药组合物的提取物作为药物”，所说的“提取物”是指：

a、提取上述组合物的挥发油备用；

b、对上述提取挥发油后的组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；

c、用水、乙醇、或其它有机溶剂提取后的组合物，采用真空浓缩，乙醇沉淀，树脂吸附，树脂交换，高速离心，环糊精包合等单独或组合的技术方法得到的提取物；

d、将上述各步骤的提取物合并，成为药物组合物。

挥发油部位(成分组合一)：处方药物经粉碎，采用水蒸汽蒸馏的方法提取出的挥发性油状物质。收率为药材重量的0.5-3％。经GC-MS分析其中含多个组分(按含量从大到小顺序)包括：

苍术酮(Atractylon)、白术内酯A(Butenolide A)、白术内酯B(ButenolideB)、藁本内酯(ligustilide)及其衍生物、3-β-乙酰氧基苍术酮(3-β-Acetoxyatractylon)、芹烷二烯酮〔Selina-4(14)，7(11)-dien-8-one〕、香会烯，苍术醇等。动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：可显著促进正常小鼠肠推进，增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

二氯甲烷提取部位组分(成分组合二)：处方药物采用二氯甲烷从石油醚不溶部分中提取，硅胶层析后所得的化学成分的组合物。

经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含有3种以上生物碱化学成分包扩：四甲基吡嗪--川芎嗪(ligustrazine，tetramethylpyrazine-TMP)，异亮氨酰结氨酸内酰胺，川芎哚(Perlolyrine)。动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

乙酸乙酯提取部位组分：处方药物采用乙酸乙酯从二氯甲烷不溶部分中提取，硅胶层析后所得的化学成分的组合物。共两组：EtOAC1成份组和EtOAC2成份组。

EtOAC1(成分组合三)：经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含有5种酚类化学成分。阿魏酸(ferculic acid)，川芎内酯，川芎酚(chuanxiongol)，大黄酚(chrysophanol)，牡丹酚(paeonel)。

动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：可显著促进正常小鼠肠推进，增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

EtOAC2(成分组合四)。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含以下化学成分。柴胡皂甙元A-G(saikogenin A-G)，甘草次酸(glycyrrhetinic acid)，甘草苷元(liquiritigenin)，异甘草苷元(liquiritigenin)，山柰酚(Kaempferol)，异甘草素(isoliquiritigenin)，槲皮素(quercetin)，异槲皮素(isoquercetin)，异鼠李素(isorhamnetin)等。动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：可显著促进正常小鼠肠推进，增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

正丁醇提取部位有关组分：处方药物采用正丁醇从乙酸乙酯不溶部分的提取，硅胶层析后所得的化学成分的组合物。共两组：BuoH1成份组和BuoH2成份组。

BuoH1(成分组合五)：经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含有黄酮及其苷类：新西兰牡荆甙II，甘草苷(liquiritin)，异甘草苷(isoliquiritin)，新甘草苷(neoliquiritin)，异甘草素(isoliquiritigenin)，芸香甙(Rutin)、山柰酚的苷类：山柰苷(kaempferitrin)、山柰酚-7-鼠李糖甙(Kaempferol-7-rhamnoside)、山柰酚-3-0-α-L-呋喃阿拉伯糖甙-7-0-α-L-吡喃鼠李糖甙、水仙甙(narcissin)。动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：可显著促进正常小鼠肠推进，增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

BuoH2(成分组合六)。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含皂甙或萜甙类化学成分：甘草酸(glycyrrhizin)，甘草皂甙A-K(glycyrrhizin A-K)，柴胡皂甙A-F(saikosaponin A-F)，芍药甙(paeoniflorin)，芍药花甙(paeonin)，芍药内酯甙(albiforin)，氧化芍药甙(oxypaeoniflorin)，羟基芍药甙，苯甲酰芍药甙(benzoylpaeoniflorin)，牡丹酚甙(paeonoside)太子参皂甙A(pseudostellarinoside A)、尖叶丝石竹皂甙D(acutifoliside D)。动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：可显著促进正常小鼠肠推进，增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

水溶性组分(成分组合七)：处方药物采用纯净水从正丁醇不溶部分中提取，经乙醇沉淀，鞣酸或离子交换树脂脱蛋白后得到总多糖，经葡聚糖凝胶层析(Sephadex G-100)处理得到分子量为150000，120000，90000，46000，32000，15000的单个组分，水解后经纸色谱分析，检出半乳糖，葡萄糖，鼠李糖，阿拉伯糖，及半乳糖醛酸，葡萄糖醛酸。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含茯苓糖(pachymic acid)、茯苓聚糖(β-pachyman)、茯苓次聚糖(β-pachymaran)、甘草多糖(glycyrrizan UC)的多糖大分子成分的组合物。动物药效研究显示能明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态：可显著促进正常小鼠肠推进，增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。粘膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

采用以下提取方案可以得到以上各组分的不同组合：

提取物E及组分：中药复方组合物采用水提取，经适当浓缩后，加入不同浓度的乙醇，静置后离心，取上清液浓缩，得到。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含成分组合二、三、四、五、六。总固体收率为药材重量的14-18％。

提取物S及组分：中药复方组合物采用水提取，经适当浓缩后，经硅胶柱多次层析分别得到多个极性不同的成分组合，经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析分别为成分组合二、三、四、五、六、七。

提取物L及组分：中药复方组合物采用水提取，经离子交换柱交换吸附得到多个不同的成分组合。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五。

提取物G及组分：中药复方组合物采用水提取，经适当浓缩后，经高速离心处理后，溶于水溶液的组分。得到多个不同的成分组合。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五。总固体收率为药材重量的18-24％。

提取物D及组分：中药复方组合物采用水提取，经大孔吸附树脂吸附后洗脱得到多个不同的成分组合。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五、六、七。固体收率为药材重量的2.0-7.0％。

提取物C及组分：中药复方组合物采用水提取，适当浓缩后，经高速离心，超滤处理后得到不同的成分组合，经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为组合二、三、四、五、六、七。总固体收率为药材重量的10-15％。

水蒸汽蒸馏物及组分：中药复方组合物采用水蒸汽蒸馏的方法提取出的挥发性油状物质，收率为药材重量的1-3％。经GC-MS分析其中含成分组合一。经β-环糊精包合固体化储存备用。

需要说明的是：上述各组分只是所述“提取物”的主要成分，其实际成分不限于此，应以其原料及提取方法限定该“提取物”。

以上第3、第4项所述的“在上述基本方的基础上增加其它成分；在上述中药组合物的提取物的基础上增加其它成分”，可以增加的组分有以下四类药物中的任意一种或多种。其中的植物性药物可以是采用相应植物(植物种以中国药典规定的植物种为准)为原料制备的各种炮制加工品。

可增加的第一类药物：白术、川芎、茯苓、枳实、桂枝、陈皮、防风、、当归、半夏、黄连、大黄、黄芩、合欢皮中的1味或2味或3味，各组分的用量按药典所规定的一般用量，或采用以下具体处方用量。

增加这类药品可以构成以下各方案：

处方1～5主要用于不同程度的腹泻、便秘、腹痛、腹泻便秘交替。

1、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克。

2、柴胡12克，白芍12克，太子参6克，甘草6克。

3、柴胡15克，白芍18克，太子参9克，甘草9克。

4、柴胡12克，白芍27克，太子参6克，甘草9克。

5、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克。

处方6～10主要用于不同程度的腹泻、便秘、腹痛、腹泻便秘交替，并伴有较重程度的腹泻、疼痛症状。

6、柴胡9克，白芍9克，川芎6克，太子参6克，甘草6克。

7、柴胡9克，白芍18克，太子参6克、甘草9克，陈皮9克。

8、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，枳实9克。

9、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，黄芩9克。

10、柴胡9克，白芍12克，太子参6克，甘草6克、陈皮6-9克、防风6-9克。

处方11～17主要用于腹泻、便秘或腹泻便秘交替，并伴有不同程度的寐差、烦躁等症状。

11、柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克，防风6-9克。

12、柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克、黄连6-9克。

13、柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克、茯苓9克。

14、柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、合欢皮9克。

15、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，枳实6克。

16、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，茯苓9，白术9克。

17、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，川芎6克。

18、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，大黄6克，半夏3克。

处方19～24主要用于腹泻、便秘或腹泻便秘交替，并伴有不同程度的腹涨、纳少、烦躁等症状

19、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，枳实6克。

20、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，白术9克、黄连6-9克。

21、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，陈皮6克，枳实6克。

22、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克、甘草6克，黄芩9克，陈皮9克。

23、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克、甘草6克，防风9克。

24、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，川芎6克，茯苓9克。

处方25～28主要用于腹泻、便秘或腹泻便秘交替，并伴有不同程度的消瘦、畏寒等症。

25、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，川芎6克。

26、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克、甘草6克，当归6克，黄连3克。

27、白术9克，茯苓9克，甘草6克、柴胡6克，太子参6克、白芍12克、黄芪9克。

28、柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，桂枝6克。

可增加的第二类药物：可以是以上第一类药物中某种或某些药物的提取物(各种药物组合物的水、乙醇或有机溶剂的提取物、一种及多种提取物或化学成分的组合体。包括一种及多种不同药物组合的提取物进行再次组合后的提取物组合体。)

所述的某种或某些药物的提取物(也可称为：“药物不同极性的化学成分组合和采用不同的分离方法得到的化学成分组合”)是指：挥发油部位、水提取液部位中的二氯甲烷提取组分、二氯甲烷不溶部分中的乙酸乙酯提取组分、乙酸乙酯不溶部分中的正丁醇提取组分、正丁醇不溶部位中的水溶性组分。见示意图(图1)。纯化分离干燥：水提取液，真空浓缩，乙醇沉淀，树脂吸附，树脂交换，高速离心，环糊精包合等单独或组合的技术方法得到的组分。见示意图(图2)。

可增加的第三类药物：可以是天然来源或人工合成的化合物。

例如，组合物加入以下之一的药物：思密达(SEMECDA)2-10g、多潘立酮(domperidone)5-20mg、西沙必利(cisapride)1-20mg、替加噻罗(Tegaserod)2-15mg、阿洛司琼(Alosetron)0.5-3mg、奥替溴铵(Spasmomen)50-200mg、匹维溴铵(Pinaverum bromide)50-200mg、马来酸曲美布汀(Trimebutine)0.2-1.5g、酪酸菌40-200mg等。

以上所述治疗肠功能紊乱中药组合物(和现代剂型)的制备方法，步骤如下：

1、对上述组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；

2、对上述水、乙醇、或其它有机溶剂提取后的组合物采用以下方法之一种或几种纯化分离：真空浓缩，乙醇沉淀，树脂吸附，树脂交换，高速离心，环糊精包合等技术方法处理后得到提取物；

3、以上提取物合并，直接或再经纯化分离后加入适当的药用辅料，分别制备成颗粒剂、胶囊、片剂、口服液、注射剂类(皮下、血管、肌肉给药)、经皮肤或经粘膜给药制剂、直肠给药的栓剂；或者按步骤4：

4、以上药物经粉碎后加入适当的药用辅料制备的颗粒剂、胶囊、片剂、经皮或经粘膜给药制剂、直肠给药的栓剂。

以上中药组合物的适应症范围：

人或其它哺乳动物的肠胃功能紊乱。包含：

1、由精神因素诱发的肠易激综合症(肠功能紊乱)。

2、由食物或炎症诱发的的肠易激综合症(肠功能紊乱)

3、IBS临床主要表现腹泻、便秘、腹痛、腹泻便秘交替；伴纳少、倦怠、消瘦、寐差、烦躁等。现代医学分为腹泻型、便秘型。临床症状以无规律的腹痛、腹胀、腹泻，大便性状改变及排便次数增多为主要表现。排除其他肠器质性疾病：排除甲状腺疾病、糖尿病、肾病、心血管病、造血系统疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、慢性痢疾、消化性溃疡、慢性肝炎、肛门疾病等，防止假阳性。一般有以下特征(1)便前腹痛，便后缓解；(2)腹痛时肠蠕动明显增加；(3)便秘或腹泻；(4)全身状况一般良好或伴有全身性神经官能症表现。(5)结肠自发蠕动异常，肠敏感性增高。(6)内脏痛觉过敏等。

4、相关疾病包含：功能性肠紊乱(功能性腹泻、功能性便秘)，急慢性功能性腹痛或腹胀或伴有胃部症状，周期性的腹痛或腹胀，功能性消化不良，胃痛胃部不适等。

本发明组合物(包括以上所述，由提取物或含有化学药物的各种不同的组合)的动物药效学的研究结果：

药效学实验结果表明：

1.对脾虚小鼠影响的实验不同部位的组分、组合物提取物能不同程度地显著增加脾虚小鼠的体重、摄食量，改善脾虚小鼠的体征、稀便级、增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，调节脾虚小鼠的胃肠功能，与模型组比较有显著差异(P＜0.05)。

2.对小鼠新斯的明负荷/阿托品负荷的小肠推进影响的实验：不同部位的组分、组合物提取物能不同程度地明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态，与模型组比较有显著差异(P＜0.05)，提示其对肠功能有双向调节作用。

3.对醋酸所致的小鼠扭体疼痛影响的实验：不同部位的组分、组合物提取物能不同程度地显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。

4.利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱影响的实验：大鼠利血平连续造模后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低(P＜0.01)。不同部位的组分、组合物提取物给药组与模型组比较能不同程度地改善上述状况，其中体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平。

5.膜损伤情况实验：不同部位的组分、组合物提取物的给药组与模型组相比较，均有显著差异(P＜0.05)。

实验方法和结果

一、组合物提取物对脾虚小鼠的影响：

取昆明种雄性小鼠60只，随机分为6组。除正常对照组外，其余各组均给予大黄水煎液，复制小鼠脾虚模型。连续灌胃给药6d。0.1g·kg^-1·d^-1。不同部位的组分、组合物提取物与模型组比较，进行组间t检验。与阳性药组及模型组比较，能不同程度地显著增加脾虚小鼠的体重、摄食量，改善脾虚小鼠的体征、稀便级、增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，调节脾虚小鼠的胃肠功能。结果见表2。

表2组合物提取物对脾虚小鼠的影响(X±S)

与对照组比较：^△P＜0.05，^△△P＜0.01。与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

二、组合物提取物对小鼠新斯的明负荷/阿托品负荷的小肠推进的影响：

取昆明种小鼠60只，按体重随机分为6组。灌胃给药，连续5d。除正常对照组外，其余各组小鼠均皮下注射新斯的明1mg·kg^-1。所有小鼠均灌胃5％的碳末0.1ml·10g^-1，处死剖腹取出胃肠段，记录碳墨前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比。各不同部位的组分、组合物提取物与模型组比较，进行组间t检验。另阿托品负荷的小肠推进实验方法同新斯的明负荷小肠推进实验，除模型组和给药组皮下注射阿托品5mg·kg^-1负荷。结果见表3。

给药组和阳性药组与模型组比较，能不同程度地明显抑制因新斯的明负荷小鼠引起的小肠功能亢进，改善阿托品引起的小肠功能受抑状态，提示其对肠功能有双向调节作用。

表3组合物提取物对小鼠新斯的明负荷/阿托品负荷的小肠推进的影响(X±S)

三、组合物提取物对醋酸所致的小鼠扭体疼痛的影响：

取昆明种小鼠，按体重分组。给药组分别给与不同组合物提取物。末次给药后，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，观察注射后15min内出现的扭体反应次数(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)，并计算镇痛百分率。结果见表4。不同部位的组分、组合物提取物和阳性药组与模型组比较，能不同程度地显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数。

表4组合物提取物对醋酸所致的小鼠扭体疼痛的影响(X±S)

与模型组比较：^*P＜0.05

四、组合物提取物对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱的影响：

取健康成年雄性SD大鼠，均分为6组。正常对照组腹腔注射生理盐水5ml·kg^-1·d^-1，其余各组腹腔注射利血平0.5mg·kg^-1·d^-1，同时不同部位的组分、组合物提取物分别给与不同组合物提取物，正常对照组及模型组灌胃等体积蒸馏水，1次·d^-1，。给药过程中，随时观察大鼠的粪便及体征变化，并每日称量大鼠的体重、摄食量。连续14d后按MTL放射免疫试剂盒收集下列标本：血浆、空肠组织。随后立即取出各大鼠胸腺、脾脏，称重。将各不同部位的组分、组合物提取物与模型组比较，进行组间t检验，结果见表5，大鼠利血平连续造模14天后，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与正常对照组比较，显著降低。不同部位的组分、组合物提取物的体重、摄食量、胸腺指数、血浆和空肠组织匀浆中的MTL水平与模型组相比较，均有明显差异。

表5组合物提取物对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱的影响(X±S)

与对照组比较：^△P＜0.05，^△△P＜0.01。与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。

五、组合物提取物对胃肠粘膜的损伤的影响：

取胃肠组织，肉眼、光镜、透射电镜观察粘膜损伤情况，结果见表6。

表6胃肠粘膜的损伤观察

临床使用观察：

本发明提供中药的复方组合物(包括以上所述，由提取物或含有化学药物的各种不同的组合)在中医理论和药理实验的基础上，经临床观察，用于IBS及其它肠胃功能紊乱疾病的治疗，效果较好。结果如下：

对照药物的选择：

近年有多例临床报道采用思密达治疗IBS取得较好效果，思密达对IBS的多种症状均有改善作用，特别是在大便次数及大便性状方面，在服药后症状可得到迅速缓解和改善，大部分病人3-4天后大便可恢复正常。

病例选择标准：

挑选50例肠易激综合征病程在1个月以上的患者，病例选择：按罗马标准II选择确定。所有病例经血常规、便常规、肝功能、血糖、肝胆胰B超、纤维结肠镜或肠道钡剂造影排除器质性病变。临床表现以腹泻为主，伴有腹胀、肠鸣、腹痛、排便后腹痛可缓解。

治疗过程：

病例中男性39例，女性31例；分为治疗组50例，对照组20例。两组在性别、年龄、临床表现相近，有可比性。治疗组：用本发明处方每日一剂。治疗2周后症状改善者每日2次，再用2周。以4周后临床表现作为疗效判断的依据。对照组：思密达3克一次，每日3次，疗程同前。为非随机分组，治疗4周后查血常规、肝功能，治疗过程中每周复诊1次，了解症状改变、排便性状及次数，查便常规。

疗效评定

显效：腹泻停止，伴随症状明显缓解。有效：腹泻明显缓解，每日排便2次，伴随症状好转。无效：未达上述标准。

结果观察

本发明处方组：50例，显效29例(58％)，有效12例(24％)，无效9例(18％)，总有效率82％。对照组20例，显效4例(20％)，有效7例(35％)，无效9例(45％)，总有效率55％。本发明处方疗效高于思密达，自拟方治疗最快起效为5天。3周疗效稳定，表明，腹痛和不适症状显著减少，肠道功能改善(包括大便次数和迫切感减少，大便性状改善)，症状改善出现在用药的前四周内同时在整个用药期间得到保持。无效病例延长疗程亦不能提高疗效，两组用药均未见明显不良反应，治疗后血常规、肝功能均无变化。

附图说明

图1为不同化学部位分离示意图；

图2为本发明工艺流程图。

具体实施方式

实施例1，处方为：柴胡6克，白芍6克，太子参3克，甘草6克。

对上述组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；

纯化分离干燥：水或乙醇的提取液经真空浓缩，乙醇沉淀，树脂吸附，树脂交换，高速离心，环糊精包合等方法得到的提取物；

以上药物经粉碎后加入适当的药用辅料制备的颗粒剂、胶囊、片剂、经皮或经粘膜给药制剂、直肠给药的栓剂。

实施例2，与实施例1基本相同，但处方为：柴胡18克，白芍30克，太子参18克，甘草15克。同时制备方法改为：

对上述组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；

以上提取物直接或经纯化分离后加入适当的药用辅料，分别制备成颗粒剂、胶囊、片剂、口服液、注射剂类、经皮或经粘膜给药制剂、直肠给药的栓剂。

实施例3，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡12克，白芍12克，太子参6克，甘草6克。

实施例4，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡18克，白芍30克，太子参12克，甘草12克。

实施例5，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克。

实施例6，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡12克，白芍12克，太子参12克，甘草12克。

实施例7，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克。

实施例8，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡12克，白芍12克，太子参6克，甘草6克。

实施例9，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡15克，白芍18克，太子参9克，甘草9克。

实施例10，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡12克，白芍27克，太子参6克，甘草9克。

实施例11，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡12克，白芍12克，太子参6克，白术9克，甘草6克。

实施例12，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，川芎6克，太子参6克，甘草6克。

实施例13，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍18克，太子参6克、甘草9克，陈皮9克。

实施例14，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，枳实9克。

实施例15，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，黄芩9克。

实施例16，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍12克，太子参6克，甘草6克、陈皮6-9克、防风6-9克。

实施例17，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克，防风6-9克。

实施例18，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克、黄连6-9克。

实施例19，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克、茯苓9克。

实施例20，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、合欢皮9克、

实施例21，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，枳实6克。

实施例22，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，茯苓9，白术9克。

实施例23，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，川芎6克。

实施例24，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，枳实6克。

实施例25，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，白术9克、黄连6-9克。

实施例26，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克，陈皮6克，枳实6克。

实施例27，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克、甘草6克，黄连6克，陈皮6克。

实施例28，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克、甘草6克，防风9克。

实施例29，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，川芎6克。

实施例30，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克、甘草6克，当归，黄连3克。

实施例31，与实施例1或2基本相同，但处方为：白术9克，茯苓9克，甘草6克、柴胡6克，太子参6克、白芍12克、黄芩9克。

实施例32，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克。

实施例33，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，白术9克，甘草6克，川芎6克，茯苓9克。

实施例34，与实施例1或2基本相同，但处方为：柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克。

参照图1、图2：对上述组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；

纯化分离干燥：水提取液，真空浓缩，乙醇沉淀，树脂吸附，树脂交换，高速离心，喷雾干燥、真空干燥、环糊精包合等方法得到的提取物；

加入由白术9克、川芎6克、茯苓9克的水或乙醇提取物得到的组合物。

实施例35，与实施例34基本相同，但加入由白术9克、枳实9克的水或提取物得到的组合物。

实施例36，与实施例34基本相同，但加入由防风9克、陈皮9克的水或提取物得到的组合物。

实施例37，与实施例34基本相同，但加入由黄连、枳实的水提取物。

实施例38，与实施例34基本相同，但加入由白术9克，防风6-9克的正丁醇提取物。

实施例40，与实施例34基本相同，但加入由枳实6克的乙酸乙脂提取物。

实施例41，与实施例34基本相同，但加入由陈皮6克，枳实6克的水提取物。

实施例42，与实施例34基本相同，但加入由白术9克、川芎6克的水提取物。

实施例43，与实施例1或2基本相同。柴胡9克，白芍9克，太子参6克，甘草6克。对上述组合物采用水、乙醇、或其它有机溶剂提取；

加入阿洛司琼(Alosetron)0.5-3mg，

实施例44，与实施例43基本相同，但将阿洛司琼改为多潘立酮(domperidone)5-20mg。

实施例45，与实施例43基本相同，将阿洛司琼改为西沙必利(cisapride)1-20mg。

实施例46，与实施例43基本相同，将阿洛司琼改为替加噻罗(Tegaserod)2-15mg。

实施例47，与实施例43基本相同，将阿洛司琼改为奥替溴铵(Spasmomen)50-200mg。

实施例48，与实施例43基本相同，将阿洛司琼改为匹维溴铵(Pinaverumbromide)50-200mg。

实施例49，与实施例43基本相同，将阿洛司琼改为马来酸曲美布汀(Trimebutine)0.2-1.5g。

实施例50，与实施例43基本相同，将阿洛司琼改为酪酸菌40-200mg。

实施例51，柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克、经粉碎后，54000克，十倍水，100℃提取两次，每次一小时，合并提取液，减压浓缩(50℃，0.1M)至相对密度1。07，加入95％乙醇使溶液含醇量为50％，4℃存放24小时。取上清液喷雾干燥，总固体8100克，制备各种固体制剂；或取上清液配制液体制剂。

实施例52，柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克经粉碎后，54000克，十倍水，100℃提取两次，每次一小时，合并提取液，先后通过阴离子交换树脂柱(弱碱型)，阳离子交换树脂柱(强酸型)后，并分别用PH5。5醋酸缓冲液、PH9。0氨水缓冲液洗脱，洗脱液减压浓缩(50℃，-0.1M)，真空干燥后得总固体1610克，制备各种固体制剂；或取浓缩液配制液体制剂。

实施例53，柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克经粉碎后，54000克100℃提取两次，每次十倍水，一小时，合并提取液，先后通过大孔交换树脂柱(AB-8)后，并分别用20％，40％，60％，95％的乙醇溶液洗脱，洗脱液减压浓缩(50℃，-0.1Mpa)，真空干燥后的总固体1730克，制备各种固体制剂；或取浓缩液配制液体制剂。

实施例54，柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克经粉碎后，54000克100℃提取两次，每次十倍水，一小时，合并提取液，减压浓缩(50℃，-0.1Mpa)至相对密度1.07-1.10，4000～20000rpm离心20min，取上清液喷雾干燥后得总固体10220克，制备各种固体制剂；或取上清液配制液体制剂。

实施例55，参照图1、图2：柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克经粉碎后，54000克100℃提取两次，每次十倍水，一小时，合并提取液，减压浓缩(50℃，-0.1Mpa)至相对密度1.07-1.10，4000～20000rpm，20min，取上清液通过50000M或10000M的超滤膜。取超滤液减压浓缩(50℃，-0.1Mpa)，喷雾干燥后得总固体7030克制备各种固体制剂；或取超滤液配制针剂。

实施例56，柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术9克经粉碎后，54000克100℃提取两次，每次十倍水，一小时，合并提取液，减压浓缩(50℃，-0.1Mpa)至相对密度1.35-1.40，加入少量硅胶混合，采用硅胶柱，20％，40％，60％，95％的乙醇溶液分段洗脱，各段洗脱液分别减压浓缩(50℃，-0.1Mpa)，真空干燥后分别得到130克，320克，570克，598克固形物，制备各种固体制剂；或取浓缩液配制液体制剂。

实施例57，柴胡9克，白芍9克，太子参6克、甘草6克、白术54000克经粉碎成粗颗粒后，加入十倍水，水蒸汽蒸馏提取5小时，收集馏出液，合并，向馏出液中加入食盐使饱和，放置24小时，分离油状物25克，加入200克β-环糊精，用胶体磨处理30分钟。真空干燥(50℃，-0.1Mpa)。得到白色固体206克，制备各种固体制剂。

实施例58，以基本方为原料，取提取物E及组分作为药物：中药复方组合物采用水提取，经适当浓缩后，加入不同浓度的乙醇，静置后离心，取上清液浓缩，得到。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中主要含成分组合二、三、四、五、六。总固体收率为药材重量的14-18％。

实施例59，以基本方为原料，取提取物S及组分作为药物：中药复方组合物采用水提取，经适当浓缩后，经硅胶柱多次层析分别得到多个极性不同的成分组合，经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析分别为成分组合二、三、四、五、六、七。

实施例60，以基本方为原料，取提取物L及组分作为药物：中药复方组合物采用水提取，经离子交换柱交换吸附得到多个不同的成分组合。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五。

实施例61，以基本方为原料，取提取物G及组分作为药物：中药复方组合物采用水提取，经适当浓缩后，经高速离心处理后，溶于水溶液的组分。得到多个不同的成分组合。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五。总固体收率为药材重量的18-24％。

实施例62，以基本方为原料，取提取物D及组分作为药物：中药复方组合物采用水提取，经大孔吸附树脂吸附后洗脱得到多个不同的成分组合。经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五、六、七。固体收率为药材重量的2.0-7.0％。

实施例63，以基本方为原料，取提取物C及组分作为药物：中药复方组合物采用水提取，适当浓缩后，经高速离心，超滤处理后得到不同的成分组合，经HPLC、TLC，IR，NHR，MS，UV等分析其中分别为成分组合二、三、四、五、六、七。总固体收率为药材重量的10-15％。

Claims

1.一种治疗肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于，原料药的组成如下：

柴胡 6-18克，

白芍 6-30克，

太子参 6-18克，

甘草 6-15克。

2.按照权利要求1所述的治疗肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于：各原料药的配比为：

柴胡 12-18克，

白芍 12-30克，

太子参 6-12克，

甘草 6-12克。

3.按照权利要求1所述的治疗肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于：各原料药的配比为：

柴胡 9-12克，

白芍 9-12克，

太子参 6-12克，

甘草 6-12克。

4.按照权利要求2或3所述的治疗肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于：所说的中药组合物是按以下方法中的一种提取得到的：

原料药的组合采用水提取，经适当浓缩后，经高速离心处理后，取溶于水的组分；或

原料药的组合采用水提取，经适当浓缩后，经高速离心、超滤处理后得到的提取物。