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CN1847240A - 拉唑类衍生物及其盐和用途 - Google Patents

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CN1847240A
CN1847240A CN 200510077315 CN200510077315A CN1847240A CN 1847240 A CN1847240 A CN 1847240A CN 200510077315 CN200510077315 CN 200510077315 CN 200510077315 A CN200510077315 A CN 200510077315A CN 1847240 A CN1847240 A CN 1847240A
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salt
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sodium
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钟慧娟
吕爱锋
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及通式(I)或(II)的衍生物及其盐，其中R1代表低级烷基或被卤原子取代的低级烷基；R2代表1－4个碳原子的直链或支链烷基，R3代表氢原子或锂、钠、钾等碱金属或镁、钙等碱土金属。本发明化合物通式(I)或(II)及其衍生物或者药学、药理形式上可接受的盐显著提高了抗消化道溃疡效果；对胃酸抑制较弱，大大降低了形成胃癌的风险；有更优良的生物利用度等体内药代药动力学特征。

Description

拉唑类衍生物及其盐和用途
技术领域
本发明涉及两种拉唑类化合物的衍生物，所得产物可经常规方法转变成其药物上可接受的盐，作为制造药物的活性物质使用。
背景技术
欧洲专利申请EP 150 586中公开了2-(吡啶基甲基硫代-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，该化合物分子中吡啶部分的4-位上还可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。该申请指出了这种化合物具有一种长时间持续的抑制胃酸分泌作用。国际专利申请WO92/12967中，记载了以特定方式取代应能有效地杀灭螺旋杆菌的2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，这些化合物能适于防治胃病。国际专利申请WO 93/24480中，记载了以特定方式取代、能有效地杀灭螺旋杆菌的其他2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑。
发明内容
本发明的目的在于提供两种新的拉唑衍生物或其盐。
为了完成本发明的目的，本发明提供通式(I)或(II)化合物的衍生物或其盐。
Figure A20051007731500051
其中R1代表低级烷基或被卤原子取代的低级烷基；R2代表1-4个碳原子的直链或支链烷基，R3代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙，当R3代表碱土金属镁、钙时，通式(I)、(II)所代表的盐是半镁或半钙盐。
优选的是，在通式(I)中，R1特指二氟甲基，R3特指钠。而在通式(II)中，R2特指甲基，R3特指钠。
本发明所述的化合物及其盐还可以是指以(R)或(S)单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物及其盐。
本发明还提供本发明含有所述的化合物和/或其药理学适应的盐的药物组合物。
另外，本发明还披露了所述的化合物和/或其药理学适应的盐在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用，以及在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。
本发明化合物通式(I)或(II)及其衍生物或者药学、药理形式上可接受的盐显著提高了抗消化道溃疡效果；对胃酸抑制较弱，大大降低了形成胃癌的风险；有更优良的生物利用度等体内药代药动力学特征。
附图说明
图1所示为6条犬给5毫克/公斤泰妥拉唑(T)及化合物(II)(Y)后泰妥拉唑及化合物(II)血药浓度-时间曲线图。
图2所示为6条犬给5毫克/公斤泰妥拉唑(T)及化合物(II)(Y)后泰妥拉唑及化合物(II)平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
以化合物(I)为例，按如下路线合成：
Figure A20051007731500061
中间体(2)是由原料2，3-二甲基-4-氯氮氧吡啶和3-甲氧基-1-丙醇钠取代反应而制备的，其中后者由3-甲氧基-1-丙醇和强碱反应所得，所用强碱包括金属钠、钠氢(60％-80％)、氨基钠等；本反应在无水四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中进行，优选四氢呋喃；反应温度从50-150度，优选100度左右反应。
中间体(3)由2，3-二甲基-4(3-甲氧基丙氧基)氮氧代吡啶和酸酐或酰基氯如乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯反应所得，优选酸酐；本反应可在乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、甲苯等溶剂中进行，优选乙酸；反应温度从室温至150度，优选80-100度，反应时间从2-10小时，反应结束后减压蒸干溶剂，直接用于下步投料。
中间体(4)由上步中间体水解所得。本反应在羟基极性溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行，优选水和甲醇；本反应所用碱有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨水、甲醇钠等，优选氢氧化钠；本反应的温度可控制在20-80度，优选30-50度；反应时间控制在1-10小时，反应结束后，反应液用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲苯、异丙醚等提取，优选氯仿；有机层干燥后，减压回收溶剂至干，直接用于下步投料。
中间体(5)由上步中间体和卤化试剂如卤化亚砜或卤化亚磷反应所得，优选氯化亚砜；本反应在惰性溶剂如乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等中进行，优选二氯甲烷和氯仿；本反应温度控制在-10度到溶剂回流温度，优选0-25度；反应结束后，用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等中和，优选碳酸钠，调PH＝7-8，用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯等提取，优选氯仿和二氯甲烷；有机相干燥，减压浓缩干，直接用于下步投料。
中间体(6)是由上步中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶和5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑缩合而成的。本反应可在液一液相转移条件下进行，所用的无机碱有氢氧化钠、氢氧化钾等，所用相转移催化剂有R4NX，R4PX、冠醚等系列，优选R4NX系列，如四丁基铵、四乙基铵、三乙基苯基铵等，X指氯、溴、碘等，优选三乙基苯基氯化铵；本反应温度从0-100度，优选15-30度，反应时间从1-10小时；本反应也可在均相中进行，所用的极性溶剂有水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，此种条件下，首先生成5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑盐，然后和中间体(5)反应得到中间体(6)。
中间体(7)的制备是将上步中间体和氧化剂如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水等反应所得，优选间氯过氧苯甲酸，反应温度从-80度-0度，优选-50——40度。
富含(R)或(S)构型的衍生物可以通过将中间体(6)的化合物不对称氧化得到。不对称氧化反应有许多已知的方法，如专利WO96/02535中就有此类方法的描述；也可以通过将通式为(I)和(II)的化合物拆分或手性制备柱分离得到。
本发明通过下列实施例详细说明：
实施例一
4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基-N-氧代吡啶的制备
将钠7.8克悬于3-甲氧基-1-丙醇90毫升中，油浴100度使之全溶，冷却，加入THF120毫升、2，3-二甲基-4-氯-N-氧代吡啶30克，回流反应12小时，冷却，加入200毫升水，浓盐酸调PH＝7，氯仿提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收氯仿和3-甲氧基-1-丙醇，得该产物，直接用于下步投料。
                      实施例二
    2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶的制备
将4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基N-氧代吡啶(50克)、乙酸酐(150毫升)、浓硫酸8滴投入到反应瓶中，油浴90度反应3小时，减压蒸除乙酸酐，室温下加入100毫升水，加入20克氢氧化钠和100毫升水，50度水浴反应1小时，冷却，用氯仿提取，干燥，过滤，浓缩干，残余物中加入新鲜的氯仿200毫升，加入氯化亚砜30毫升，室温反应5小时，减压浓缩，残余物中加入400毫升水，用碳酸钠溶液调PH＝8，氯仿提取，干燥，过滤浓缩干得产物(棕色半固体)。
                        实施例三
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑的制备
将2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(42克)、5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑(29克)、四丁基溴化铵0.3克、碳酸钾35克和无水乙醇200毫升投入到反应瓶中，70度反应1小时，过滤浓缩，残余物加入300毫升二氯甲烷，水洗，干燥，过滤浓缩干，加入100毫升乙酸乙酯重结晶，得固体产物。
                        实施例四
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑的制备
将2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(42克)、6-甲氧基-2-巯基吡啶并咪唑(27克)、四丁基溴化铵0.3克、碳酸钾35克和无水乙醇200毫升投入到反应瓶中，70度反应1小时，过滤浓缩，残余物加入300毫升二氯甲烷，水洗，干燥，过滤浓缩干，加入100毫升乙酸乙酯重结晶，得固体产物。
                       实施例五
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑  钠盐的制备
将上步产物2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(4.4克、10.65mmol)加入到0.412克(10.3mmol)氢氧化钠和100毫升水配置的溶液中，溶清后，加入200毫升乙醇，减压浓缩至干，向残余物中加入叔丁基甲醚，过滤，干燥得目标化合物。
                      实施例六
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑  锂盐的制备
将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(4.4克、10.65mmol)加入到0.25克(10.3mmol)氢氧化锂和100毫升水配置的溶液中，溶清后，加入200毫升乙醇，减压浓缩至干，向残余物中加入叔丁基甲醚，过滤，干燥得目标化合物。
                      实施例七
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑  钙盐的制备
将二水合氯化钙0.735克(0.005mol)溶于6毫升水中，缓慢滴加到2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑钠盐(4.35克、0.01mol，实施例五所制备)/25毫升水中，磁力搅拌1小时，过滤，滤饼水洗涤，40度真空干燥10小时，得目标化合物。
                        实施例八
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑  钠盐的制备
制备方法同实施例五，不同之处在于将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(4.4克、10.65mmol)改为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑(4.0克、10.65mmol)。
                        实施例九
2-{{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑  钙盐的制备
制备方法同实施例七，不同之处在于将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑钠盐(4.35克、0.01mol，实施例五所制备)改为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑  钠盐(4.0克、0.01mol，实施例八所制备)
                        实施例十
2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑  镁盐的制备
将六水合氯化镁10.1克(0.05mol)溶于100毫升水中，取10毫升缓慢滴加到2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-6-甲氧基吡啶并咪唑钠盐(4.0克、0.01mol，实施例八所制备)/15毫升水中，搅拌，过滤，真空干燥得标题化合物。
                     实施例十一
(S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑的制备
将2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}-1H-5-二氟甲氧基苯并咪唑(7.8克)和甲苯(32毫升)投入到反应瓶中，搅拌下加热至54℃，加入(—)-二异丙基-D-酒石酸(2.8毫升)和异丙基过氧化钛(2.2毫升)及蒸馏水(56ul)。加完后保温反应50分钟，温度降到30℃时，加入N，N-异丙基乙胺(1.25毫升)，然后滴加过氧羟基异丙苯(4.6毫升)，加完，于30℃反应1小时。反应液用12.5％氨水(3×25毫升)提取，合并提取液，用醋酸调PH＝7，用4-甲基-2-戊酮提取(3×12毫升)，提取液干燥，过滤浓缩干，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得标题化合物(5.2克)。
                        实验例一
对大鼠胃酸分泌影响
注明：在本发明化合物(II)中R2指甲基、R3指氢。
一、试验目的
比较拉唑类系列化合物胃酸分泌作用。
二、试验材料
1.动物
Wistar大鼠，体重180-220g，雄性，购自中国医学科学院动物研究所。
2.药物
雷贝拉唑钠、发明化合物(II)和泰妥拉唑：由江苏豪森药业股份有限公司提供。
3.药物配制
加1滴吐温-80助溶，用蒸馏水配制所需浓度。
三、试验方法和结果
方法：取禁食48小时的大鼠，随机分组。乙醚麻醉下行幽门结扎术，术时经十二指肠分别给予不同剂量的药物，给药体积为5ml/kg。术后5小时处死动物，收集胃液并测量体积，用0.1mol/L NaOH滴定法测定胃液中HCl含量。用t-程序做显著性测验。
结果：见下表。大量文献指出，拉唑类药物对胃酸抑制过强会诱发胃窦反馈机制导致的血浆高胃分泌素，从而可能使分泌细胞增生而形成胃癌；相反，如果这类药物对胃酸抑制较弱，则不会诱发胃窦反馈机制导致的血浆高胃分泌素，从而不可能使分泌细胞增生，也就大大降低了胃癌风险。本发明化合物(II)对胃酸抑制较弱，大大降低了形成胃癌的风险。
表1.拉唑类系列化合物对大鼠幽门结扎模型胃液分泌的作用
组别   剂量μmol/kg(mg/kg) 动物数   胃酸量mmol/胃   胃液量ml/胃
  对照   ---   10   0.28±0.09   3.7±0.8
  雷贝拉唑钠   20.0(7.62)   10   0.17±0.08*   3.7±0.8
  雷贝拉唑钠   6.7(2.53)   10   0.25±0.10   4.0±0.7
  化合物(II)   20.0(7.72)   10   0.26±0.10   4.0±1.2
  化合物(II)   6.7(2.57)   10   0.25±0.12   3.7±1.0
  泰妥拉唑   20.0(6.92)   10   0.14±0.03***   2.8±0.5*
  泰妥拉唑   6.7(2.31)   10   0.16±0.06**   2.8±0.7*
与对照相比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
                        实验例二
对大鼠无水乙醇溃疡模型的影响
注明：化合物(I)中R1指二氟甲基、R3指钠；化合物(II)中R2指甲基、R3指钠。
一、试验目的
了解本发明化合物(I)、本发明化合物(II)、雷贝拉唑钠抗溃疡作用。
二、试验材料
1.动物
Wistar大鼠，体重180-220g，雄性，购自中国医学科学院动物研究所。
2.药物
本发明化合物(I)、本发明化合物(II)、雷贝拉唑钠：由江苏豪森药业股份有限公司提供。
3.药物配制
用蒸馏水配制所需浓度，给药体积为10ml/kg。
三、试验方法和结果
方法：取禁食40小时的大鼠，随机分组。分别灌胃给予不同剂量的雷贝拉唑钠、本发明化合物(I)、本发明化合物(II)和蒸馏水(对照)。0.5小时后给予无水乙醇1ml/只。1小时后处死动物，取出胃注入10ml固定液，置3％甲醛溶液中固定后，剪开胃计算腹部溃疡面积。用t-程序做显著性测验。
结果：大鼠给予雷贝拉唑钠后，溃疡面积减少。本发明化合物(I)、本发明化合物(II)有同样的作用，且效果好于雷贝拉唑钠的作用。详见表1。
表1 雷贝拉唑钠和本发明化合物对大鼠无水乙醇溃疡模型的保护作用
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   溃疡面积   P
  对照   8   24.8±12.4
  雷贝拉唑钠   10   5   11.1±2.7   0.05
  雷贝拉唑钠   3   6   26.4±20.6
  化合物(I)   10   5   5.5±9.9   0.05
  化合物(I)   3   6   12.1±18.1
  化合物(II)   10   5   3.2±4.5   0.01
  化合物(II)   3   6   6.6±5.8   0.01
                        实验例三
            对大鼠慢性醋酸型溃疡模型的作用
在本实施例中使用本发明化合物(II)，其中R2指甲基、R3指氧。
方法：禁食大鼠，戊巴比妥钠麻醉下打开腹腔，轻轻将胃平展，腺胃部靠幽门侧注射30％醋酸20μl，关闭腹腔。术后当天，动物随机分组，开始给药，给药体积为10ml/kg，每日一次，连续10天。末次给药次日处死动物，取出胃，胃内注入10ml水，并固定于3％甲醛液中。30分钟后沿胃大弯剪开胃，将胃平展于玻璃板上，测量溃疡面积，用t-程序进行显著性测验。
结果：大鼠给予拉唑系列化合物后，显示出较好的效果，溃疡面积比对照减小。其中雷贝拉唑钠大剂量、化合物(II)大剂量和小剂量、泰妥拉唑大剂量与对照比有显著性差异。详细结果见下表。
           拉唑类化合物对大鼠醋酸型溃疡模型的保护作用
组别   剂量μmol/kg(mg/kg) 动物数   溃疡面积mm2x+s
  对照   ---   12   9.4±4.1
  雷贝拉唑钠   60(22.86)   12   4.8±3.1**
  雷贝拉唑钠   20(7.62)   12   6.2±3.5
  化合物(II)   60(23.16)   12   5.5±4.1*
  化合物(II)   20(7.72)   12   4.9±2.8**
  泰妥拉唑   60(20.76)   12   5.8±3.6*
  泰妥拉唑   20(6.92)   12   7.6±3.6
与对照相比*p＜0.05，**p＜0.01
**在本发明化合物(II)2
                          实验例四
              对大鼠消炎痛型胃溃疡模型的影响比较研究
注明：在本发明化合物(II)中R2指甲基、R3指氢
1.试验目的
了解化合物(II)对消炎痛型、幽门结扎型、水应激型和慢性醋酸型溃疡模型的影响，观察化合物(II)对大鼠胃酸分泌和胃蛋白酶活性的影响，观察拉唑B对大鼠胃壁细胞H+-K+-ATP酶的影响。
2.试验材料
2.1动物
Wistar大鼠，体重180-220g，雌雄各半，由中国医学科学院动物研究所提供(动物合格证：scxk京2000-0006)。
2.2药物
化合物(II)：由江苏豪森药业股份有限公司提供。
雷被拉唑钠：由江苏豪森药业股份有限公司提供。
2.3药物配置
0.5％甲基纤维素钠：内含NaHCO32g/L，用NaOH调pH到9.0。
配制：药物研细，用0.5％甲基纤维素钠配成所需浓度，30分钟内用完。
3.1对大鼠消炎痛型胃溃疡模型的影响
方法：取禁食48小时的大鼠60只，分为6组。分别灌胃给予不同剂量的化合物(II)、雷贝拉唑钠和0.5％甲基纤维素钠(对照)。0.5小时后腹腔注射消炎痛20mg/kg，6.0小时后脱颈椎处死大鼠，取出胃注入10ml水，置3％的甲醛溶液中固定，计粘膜部出血点数。用t-程序进行显著性测验。
结果：详细结果见表5。预先灌胃给予化合物(II)后，可明显减少由消炎痛引起的胃粘膜出血点。而且有较好的剂量-效应关系，溃疡抑制ED50为14.1μmol/kg。可见化合物(II)对消炎痛引起的胃粘膜出血有明显的保护作用。雷贝拉唑钠也具有相同的作用，强度弱于化合物(II)。
     化合物(II)对大鼠消炎痛溃疡模型的作用(n＝10)
  组别   剂量mol/kg   溃疡数x±s   抑制率％
  对照   ---5   11.2±7.210.8±8.7 3.6
  化合物(II)   102040   8.4±6.12.9±4.1**0.3±0.6***   25.074.197.3
  雷贝拉唑钠   40   3.1±4.6**   72.3
溃疡抑制ED50＝14.1μmol/kg(95％可信限：12.9-15.5)
与对照相比**p＜0.01  ***p＜0.001
                      实验例五
              对大鼠幽门结扎溃疡模型影响
在本实施例中使用本发明化合物(II)，其中R2指甲基、R3指氢。
方法：取禁食40小时的大鼠60只，按表2分为6组。乙醚麻醉下行幽门结扎术，术时经十二指肠给予不同剂量的化合物(II)、雷贝拉唑钠和0.5％甲基纤维素钠(对照)。术后18小时处死动物，取出胃，注入l0ml水，置3％的甲醛溶液中固定后，剪开胃，计前胃部溃疡数。结果用t-程序进行显著性测验。
结果：详细结果见下表。给药化合物(II)后，溃疡明显减轻，抑制率为41.4-96.7％。而且有较好的剂量-效应关系，溃疡抑制ED50为16.0μmol/kg。可见化合物(II)对幽门结扎引起的溃疡模型有明显的保护作用。雷贝拉唑钠也具有基本相同的作用。
化合物(II)对大鼠幽门结扎溃疡模型的影响(n＝10)
  组别   剂量μmol/kg   溃疡数x±s   抑制率％
  对照   ---   24.2±15.7
  化合物(II)   10204080   14.2±12.011.9±9.3*6.7±8.7**0.8±1.8***   41.450.972.396.7
  雷贝拉唑钠   40   8.9±14.7*   63.2
溃疡抑制ED50＝16.0μmol/kg(95％可信限：12.9-18.9)
与对照相比*p＜0.05  **p＜0.01  ***p＜0.001
                        实验例六
雷贝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)在Beagle犬体内药代动力学研究
在本实施例中使用本发明化合物(II)。其中R2指甲基、R3指氢。
实验方案  6条健康beagle犬，雄性。体重5.5～6.7kg，采用三交叉给药。随机分成三组，禁食过夜。于次日分别灌胃雷贝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)肠溶片。剂量均为5mg/kg。每条动物于给药后灌胃50ml水。泰妥拉唑：于给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12小时；雷贝拉唑：于给药后5、10、20、30、40、50、60、75、90、120、180min；化合物(II)：于给药后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12小时于前肢隐静脉取血2ml置EDTA处理过的试管中，3500rpm离心10min，分取上层血浆，放于事先加入50μl 2％NaOH溶液的试管中-20℃冷冻保存。用HPLC法测定血浆中药物浓度。间隔一周后，进行交叉给药。
                  表1.犬实验分组和灌药情况
  犬   性别   体重(kg)   服药顺序
  A   雄   6.0   雷贝拉唑/化合物(II)/泰妥拉唑
  B   雄   5.5   雷贝拉唑/化合物(II)/泰妥拉唑
  C   雄   6.0   化合物(II)/泰妥拉唑/雷贝拉唑
  D   雄   5.6   化合物(II)/泰妥拉唑/雷贝拉唑
  E   雄   6.2   泰妥拉唑/雷贝拉唑/化合物(II)
  F   雄   6.3   泰妥拉唑/雷贝拉唑/化合物(II)
药代动力学参数求算方法  采用DAS1.0软件进行房室模型的估计，有关药代动力学参数采用矩量法求算的结果，即：曲线下面积(AUC)，平均驻留时间(MRT)和清除率(Cl/F)分别按下列各式估算
    AUC24＝∑(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/2
    AUC＝AUC24+C24/λz
    AUMC24＝∑(Ci·ti+Ci-1·ti-1)(ti-ti-1)/2
AUMC = AUMC 0 24 + C 24 ( 24 / λ z + 1 / λ z 2 )
    MRT＝AUMC/AUC
    Cl/F＝D/AUC
式中C24为给药后12小时的血药浓度，λz为末端相消除速率常数，用末端相ln C～t作线性回归求得。T1/2＝0.693/λz，Tmax和Cmax为实测值。
结果
血药浓度-时间数据6条犬给5mg/kg雷贝拉唑、泰妥拉唑及化合物
(II)后血浆中雷贝拉唑、泰妥拉唑及化合物(II)浓度-时间数据分别见表1～2和图1～2。
表2.6条犬给5mg/kg雷贝拉唑后血浆中雷贝拉唑浓度-时间数据(μg/m1)
  Dog   5   10   20   30   40   50   60   75   90   120   180min
  ABCDEF   0.000.000.000.000.000.00   0.000.000.000.000.000.00   0.000.000.000.001.410.30   0.621.350.000.001.570.64   0.250.580.000.000.430.60   0.000.000.000.000.400.32   0.190.230.000.000.160.23   0.000.170.000.000.030.00   0.000.130.000.000.000.00   0.000.000.000.000.000.00   0.000.000.000.000.000.00
xs 0.000.00 0.000.00 0.290.56 0.700.66 0.310.27 0.120.19 0.140.11 0.030.07 0.020.05 0.000.00 0.000.00
表3.6条犬给5mg/kg泰妥拉唑后血浆中泰妥拉唑浓度-时间数据(μg/ml)
  Dog   0.25   0.50   1   2   3   4   5   6   7   8   10   12h
  ABCDEF   0.001.710.000.030.000.00   0.003.830.000.321.711.71   0.004.440.001.243.523.48   0.672.740.871.673.182.67   3.961.746.483.322.291.97   4.441.515.231.591.621.45   3.610.923.531.571.131.36   2.170.702.561.590.700.93   1.470.422.031.340.490.81   0.780.361.341.280.340.56   0.270.160.590.690.220.33   0.070.100.220.320.130.14
  xs   0.290.69   1.261.49   2.111.95   1.971.05   3.291.77   2.641.72   2.021.22   1.440.79   1.100.63   0.780.44   0.380.21   0.160.09
表4.6条犬给5mg/kg化合物(II)后血浆中化合物(II)浓度-时间数据(μg/m1)
 Dog   1   2   3   3.5   4   4.5   5   6   7   8   10   12h
 AB   0.002.37   0.002.50   7.891.43   11.191.81   8.261.67   7.941.25   6.821.09   6.500.85   3.090.55   3.030.28   1.250.10   0.450.10
  CDEF   0.000.665.262.60   0.570.716.863.13   5.493.396.193.40   6.734.665.163.17   5.394.814.362.71   4.924.993.632.37   4.334.613.191.89   3.193.392.101.49   1.751.361.551.05   0.710.580.950.59   0.120.090.330.34   0.000.000.240.22
xs 1.822.04 2.292.54 4.632.32 5.453.28 4.532.29 4.182.35 3.662.06 2.922.01 1.560.86 1.021.01 0.370.44 0.170.17
a，低于最低检测浓度，按0计，下同。
由上述数据可以看出，参见图1A-F，图2，雷贝拉唑在体内浓度较低，绝大部分浓度在检测限以下，偶有浓度较高峰浓度也仅为1.57μg/ml，且消除较快，半衰期不足半个小时。而泰妥拉唑和化合物(II)药动学行为较为接近，故下面仅对二者进行比较。
药代动力学参数  用矩量法估算的Beagle犬给5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后的药代动力学参数分别列于表4和表5。
                表5.犬口服5mg/kg泰妥拉唑后的药代动力学参数
NO   Tmaxh   T1/2h   MRTh   Cmaxμg/ml   AUC12μg.h/ml   AUCμg.h/ml
  ABCDEF   4.01.03.03.01.01.0   3.433.683.584.214.183.37   4.965.315.176.086.044.86   4.444.446.483.323.523.48   18.4414.1824.5415.7913.9914.30   18.7015.7525.1817.2715.8615.39
  xs   2.171.33   3.740.37   5.400.53   4.281.18   16.874.11   18.023.71
表6.犬口服5mg/kg化合物(II)后的药代动力学参数
NO   Tmaxh   T1/2h   MRTh   Cmaxμg/ml   AUC12μg.h/ml   AUCμg.h/ml
  ABCDEF   3.52.03.54.52.03.0   3.563.803.223.222.773.50   5.135.494.644.653.995.05   11.192.506.734.996.863.40   49.7011.2622.8720.3231.7118.15   50.4712.4623.0420.4432.6619.56
xs 3.11.0 3.340.36 4.830.52 5.953.11 25.6713.52 26.4413.46
泰妥拉唑及化合物(II)在犬体内药代动力学参数比较
表7给出了犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后的主要药代动力学参数比较结果。
表7-1.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后的峰浓度比较
           泰妥拉唑            化合物(II)
  Cmax   Ln(Cmax)   Cmax   Ln(Cmax)
  ABCDEF   4.444.446.483.323.523.48   1.491.491.871.201.261.25   11.192.506.734.996.863.40   2.420.921.911.611.931.22
  xs   4.281.18   1.430.25   5.953.11   1.670.54
表7-2.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后AUC12比较
           泰妥拉唑             化合物(II)
  AUC12   Ln(AUC12)   AUC12   Ln(AUC12)
  ABCDEF   18.4414.1824.5415.7913.9914.30   2.912.653.202.762.642.66   49.7011.2622.8720.3231.7118.15   3.912.423.133.013.462.90
xs 16.874.11 2.800.22 25.6713.52 3.140.51
表7-3.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后AUC比较
         泰妥拉唑           化合物(II)
  AUC   Ln(AUC)   AUC   Ln(AUC)
  ABCDEF   18.7015.7525.1817.2715.8615.39   2.932.763.232.852.762.73   50.4712.4623.0420.4432.6619.56   3.922.523.143.023.492.97
xs 18.023.71   2.880.19   26.4413.46   3.180.48
表7-4.犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后峰时间，半衰期和MRT比较
          Tmax              T1/2             MRT
  泰妥拉唑   化合物(II)   泰妥拉唑   化合物(II)   泰妥拉唑   化合物(II)
  ABC   4.01.03.0   3.52.03.5   3.433.683.58   3.563.803.22   4.965.315.17   5.135.494.64
  DEF   3.01.01.0   4.52.03.0   4.214.183.37   3.222.773.50   6.086.044.86   4.653.995.05
  xs   2.171.33   3.11.0   3.740.37   3.340.36   5.400.53   4.830.52
由表可见，犬口服5mg/kg泰妥拉唑及化合物(II)后，泰妥拉唑和化合物(II)的药代动力学参数分别为：Cmax：泰妥拉唑为4.28+1.18，化合物(II)为5.95+3.11；Tmax：泰妥拉唑为2.17+1.33，化合物(II)3.1+1.0；T1/2：泰妥拉唑为3.74+0.37，化合物(II)为3.34+0.36；MRT：泰妥拉唑为5.40+0.53，化合物(II)为4.83+0.52；AUC12：泰妥拉唑为16.87+4.11，化合物(II)为25.67+13.52；AUC：泰妥拉唑为18.02+3.71，化合物(II)为26.44+13.46。
结论：由以上数据可以看出，化合物(II)的药代动力学行为较雷贝拉唑有了显著的改善，其表现为吸收更好，消除半衰期更长；和泰妥拉唑相比，其半衰期和泰妥拉唑近似，但Cmax和AUC均较泰妥拉唑有增大的趋势，说明其吸收更好。
                      实验例七
制剂
处方：化合物(II)             10g
      淀粉                    30g
      蔗糖                    20g
      微晶纤维素              10g
      0.5％CMC液              适量
      硬脂酸镁                0.7g
                              1000片
常规湿法制粒，压片，包肠溶衣。

Claims (9)

1.通式(I)或(II)化合物的衍生物及其盐，
Figure A2005100773150002C1
其中R1代表低级烷基或被卤原子取代的低级烷基；R2代表1-4个碳原子的直链或支链烷基，R3代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙；
2.根据权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于在通式(I)中，R1代表甲基或二氟甲基，R3代表氢原子或钠。
3.根据权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于当R3代表碱土金属镁、钙时，通式(I)、(II)所代表的盐是半镁或半钙盐。
4.根据权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于在通式(I)中，R1代表二氟甲基。
5.根据权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于在通式(II)中，R2为甲基，R3代表氢原子或钠。
6.根据权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于所述的衍生物或其盐是指以(R)或(S)单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物及其盐。
7.含有权利要求1-6中任何一项所述的衍生物和/或其药理学适应的盐的药物组合物。
8.权利要求1-6中任何一项所述的衍生物和/或其药理学适应的盐在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项所述的衍生物和/或其药理学适应的盐在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。
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