CN104109148B - 拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途 - Google Patents
拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104109148B CN104109148B CN201310132051.5A CN201310132051A CN104109148B CN 104109148 B CN104109148 B CN 104109148B CN 201310132051 A CN201310132051 A CN 201310132051A CN 104109148 B CN104109148 B CN 104109148B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- omprazole
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途，所述新拉唑类化合物具有通式（I）所示的结构，其中R1和R2各自独立地为C1‑6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。该化合物安全性更好，且治疗效果较现在的各种拉唑类化合物具有明显的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的拉唑类化合物，或其药物上可接受的盐，以及其制备方法和医药用途。
背景技术
欧洲专利申请EP 150 586中公开了2-(吡啶基甲基硫代-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，该化合物分子中吡啶部分的4-位上还可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。该申请指出了这种化合物具有一种长时间持续的抑制胃酸分泌作用。国际专利申请WO92/12967中，记载了以特定方式取代仍能有效地杀灭螺旋杆菌的2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，这些化合物能适于防治胃病。国际专利申请WO93/24480中，记载了以特定方式取代、能有效地杀灭螺旋杆菌的其他2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑。
中国专利200780020611.0公开了一种埃索美拉唑及其铵盐； 200910032642.9公开了一种雷贝拉唑钠及其制备方法，除此之外，拉唑类化合物还有奥美拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑、泰妥拉唑等等类似衍生物公开，其结构如下所示：
奥美拉唑
兰索拉唑
艾普拉唑
雷贝拉唑钠
埃索美拉唑钠
泰妥拉唑
目前拉唑类化合物在治疗消化道疾病方面的研究得到了众多研究机构的关注，如何获得安全性更好，治疗效果更佳的拉唑类化合物一直是研究的热点与难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的拉唑衍生物或其盐，该化合物安全性更好，且治疗效果较现在的各种拉唑类化合物具有明显的优势。
本发明所述新的拉唑衍生物或其盐具有通式（I）所示的结构：
其中R1和R2各自独立地为C1-6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。
优选的，X代表氢原子或钠。
优选的，R1为甲基，R2为乙基，X代表氢原子或钠。
更优选的，所述化合物具有如下结构：
优选的，通式化合物（I）或其盐是以（R）或（S）单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物或其盐。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述的通式化合物（I）或其盐的方法，包括如下步骤：
（1）式（II）化合物在酸酐作用下得到式（III）化合物；
（2）式（III）化合物经水解、取代、氯化后得式（XI）化合物；
（3）式（XI）化合物与式（XII）化合物经缩合得式（XIII）化合物；
（4）式（XIII）化合物经氧化之后得X为氢的式（I）化合物；
任选的，当X代表碱金属或碱土金属时，还需将所述步骤（4）所得式（XIII）化合物与对应的碱金属或碱土金属的碱反应获得相应的盐；
其中R1和R2各自独立地为C1-6烷基，X代表氢原子或碱金属锂、钠、钾或碱土金属镁、钙。
本发明的另一目的还在于，提供一种含有所述的化合物（I）和/ 或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一目的还在于，提供所述的化合物（I）和/或其药学上可接受的盐或包含所述化合物（I）和/或其盐的组合物在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用。
本发明的另一目的还在于，提供所述的化合物（I）和/或其药学上可接受的盐或包含所述化合物（I）和/或其盐的组合物在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。
本发明通式化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐显著提高了抗消化道溃疡的效果；对胃酸抑制较弱，大大降低了形成胃癌的风险；体内生物利用度更高。
具体实施方式
以下将结合实施例来具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的保护范围。
实施例一
以制备式IX化合物为例，其制备工艺流程如下：
将25g2,3-二甲基-4-氯-N-氧吡啶（式II化合物）、150ml乙酸酐投入到反应瓶中，油浴115℃反应3小时，减压蒸除乙酸酐，得式III化合物。
室温下向所得式（III）化合物中加入100ml水，27克甲醇钠和100ml 甲醇，60℃水浴反应2小时，冷却，用氯仿提取，干燥，过滤，浓缩干，得式IV化合物。
向上步所得式IV化合物中加入乙醇钠17g，无水乙醇80ml，室温反应1小时后，加入二氯甲烷100ml，水100ml，充分晃动混合溶液，静置半小时后收集有机层，弃去水层，将有机层在55℃水浴中旋转蒸干，得式V化合物。
MS m/z(ESI)：168.10(M+1)
向式V化合物中加入200ml氯仿、40ml氯化亚砜，室温条件下反应3小时，减压浓缩，残余物中加入500ml水，用碳酸氢钠溶液调pH=8，氯仿提取，干燥，过滤浓缩干得式VI化合物38.7g。
MS m/z(ESI)：186.06(M+1)
将式VI化合物38.7g，5-甲基-2-巯基苯并咪唑（式VII化合物） 32.8g、四丁基溴化铵0.5g、碳酸钾30g和无水乙醇220ml投入到反应瓶中，40℃反应2小时，过滤浓缩，残余物加入250ml二氯甲烷，水洗，干燥，过滤浓缩干，加入100ml乙酸乙酯重结晶，得式VIII化合物53.8g。
MS m/z(ESI)：314.13(M+1)
将式VIII化合物53.8g，双氧水100ml和无水乙醇100ml投入到反应瓶中，在低温恒温箱中控制温度为-5℃～-10℃，反应1小时，室温条件下向反应液中加入200ml二氯甲烷，水洗，干燥，过滤浓缩干，加入100ml乙酸乙酯重结晶，得目标化合物2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑（式IX化合物）45.9g。
MS m/z(ESI)：330.12(M+1)
实施例二
2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑钠盐（式X化合物）的制备
将上步产物2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝ -1H-5-甲基苯并咪唑（式IX化合物10g、23.7mmol）加入到0.97g （24.2mmol）氢氧化钠和100ml水配置的溶液中，溶清后，加入200ml 乙醇，减压浓缩至干，向残余物中加入叔丁基甲醚，过滤，干燥得目标产物6.49g，经结构确证为式X化合物。
MS m/z(ESI)：352.11(M+1)
实施例三
2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5-甲基苯并咪唑镁盐的制备
将六水合氯化镁10.1克（0.05mol）溶于100ml水中，取10ml缓慢滴加到2-｛［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5- 甲基苯并咪唑钠盐（3.5克、0.01mol，实施例二产物）中，搅拌，过滤，真空干燥得2-｛［4-（3-乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］-甲亚磺酰基｝-1H-5- 甲基苯并咪唑镁盐。
MS m/z(ESI)：681.21(M+1)
实验例一大鼠胃酸分泌影响实验
1、试验目的
比较拉唑类系列化合物对胃酸分泌的影响作用。
2、试验材料
（1）动物
Wistar大鼠，体重200-210g，雄性，购自中国医学科学院动物研究所。
（2）药物
奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本发明实施例二所得式X化合物，上述药物样品均由江苏豪森药业股份有限公司提供。
（3）药物配制
加1滴吐温－80助溶，用蒸馏水配制所需浓度。
3、试验方法和结果
取禁食48小时的大鼠，随机分组，每组10只。乙醚麻醉下行幽门结扎术，术时经十二指肠分别给予不同剂量的药物，给药体积为5 ml/kg。术后5小时处死动物，收集胃液并测量体积，用0.1mol/L NaOH 滴定法测定胃液中HCl含量，用t-程序做显著性测验。检测结果见表1。
表1各种拉唑类化合物对大鼠幽门结扎模型胃液分泌的作用
与对照相比*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001
结果：大量文献指出，拉唑类药物对胃酸抑制过强会诱发胃窦反馈机制导致的血浆高胃分泌素，从而可能使分泌细胞增生而形成胃癌；相反，如果这类药物对胃酸抑制较弱，则不会诱发胃窦反馈机制导致的血浆高胃分泌素，从而不可能使分泌细胞增生，也就大大降低了胃癌风险。从表1的检测结果可以看出，本发明式X化合物对胃酸抑制较弱，大大降低了形成胃癌的风险。
实验例二对大鼠无水乙醇溃疡模型的影响实验
1、试验材料
（1）动物
Wistar大鼠，体重200-210g，雄性，购自中国医学科学院动物研究所。
（2）药物
奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本发明实施例二所得式X化合物，上述药物样品均由江苏豪森药业股份有限公司提供。
（3）药物配制
用蒸馏水配制所需浓度，给药体积为10ml/kg。
2、试验方法和结果
方法:取禁食40小时的大鼠，随机分组，每组10只。分别灌胃给予不同剂量的奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本发明实施例二所得式X化合物和蒸馏水（对照）。0.5小时后给予无水乙醇1ml/只。1小时后处死动物，取出胃注入10ml固定液，置3% 甲醛溶液中固定后，剪开胃计算腹部溃疡面积。用t-程序做显著性测验。
表2各种拉唑类化合物对大鼠无水乙醇溃疡模型的保护作用
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 动物数 | 溃疡面积 | P≤ |
| 对照 | 10 | 24.8±12.4 | ||
| 奥美拉唑 | 10 | 10 | 16.1±1.8 | 0.05 |
| 奥美拉唑 | 3 | 10 | 28.1±10.6 | |
| 雷贝拉唑钠 | 10 | 10 | 11.5±2.5 | 0.05 |
| 雷贝拉唑钠 | 3 | 10 | 23.4±17.6 | |
| 泰妥拉唑 | 10 | 10 | 16.5±7.8 | 0.05 |
| 泰妥拉唑 | 3 | 10 | 23.6±18.1 | |
| 艾普拉唑钠 | 10 | 10 | 17.2±3.1 | 0.05 |
| 艾普拉唑钠 | 3 | 10 | 20.6±14.0 | |
| 埃索美拉唑钠 | 10 | 10 | 17.5±3.2 | 0.05 |
| 埃索美拉唑钠 | 3 | 10 | 22.6±3.1 | |
| 式X化合物 | 10 | 10 | 1.2±0.3 | 0.01 |
| 式X化合物 | 3 | 10 | 5.0±1.2 | 0.01 |
结果：从表2可以看出，大鼠给予各类拉唑类化合物后，相对于其他对照品，给予本发明式X化合物后大鼠溃疡面积明显减少，效果优于其他同类化合物。
实验例三对大鼠消炎痛型胃溃疡模型的影响
方法:取禁食48小时的大鼠，分为8组，每组10只。分别灌胃给予不同剂量的奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本发明实施例二所得式X化合物和0.5%甲基纤维素钠(对照)。0.5小时后腹腔注射消炎痛20mg/kg，6.0小时后脱颈椎处死大鼠，取出胃注入10ml水，置3％的甲醛溶液中固定，计粘膜部出血点数。用t-程序进行显著性测验。检测结果如表3所示：
表3拉唑类化合物对大鼠消炎痛溃疡模型的作用(n=10)
与对照相比**p<0.01***p<0.001
结果：从表3可以看出，预先灌胃给予式X化合物后，可明显减少由消炎痛引起的胃粘膜出血点，式X化合物有较好的剂量-效应关系，相对于其他拉唑类化合物，式X化合物在更低的剂量情况下，即可达到明显更优的溃疡抑制效果。经计算，溃疡抑制ED50为7.4μmol/kg，具有更好的药物安全性，对消炎痛引起的胃粘膜出血有明显的保护作用。
实验例四H+/K+ATP酶的抑制作用对比
分别将奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本发明实施例二所得式X化合物加入含有200-400ugH+/K+ATP酶的溶液中（H+/K+ATP酶从猪胃提取获得），将上述各种拉唑类化合物分别溶于乙醇中，将溶液加入反应系统中，使试验化合物浓度为1×10-3M。通过混合MgCl2和KCl与培养反应混合物，然后加入三磷酸腺苷，并在37℃培养15-30分钟，通过比色法确定释放无机磷酸根离子浓度，来确定H+/K+ATP酶的活性，实验结果如表4所示：
表4拉唑类化合物对H+/K+ATP酶的抑制效果（1×10-3M）
| 组别 | 抑制率% |
| 式X化合物 | 100 |
| 奥美拉唑 | 48 |
| 雷贝拉唑钠 | 81 |
| 泰妥拉唑 | 78 |
| 艾普拉唑钠 | 57 |
| 埃索美拉唑钠 | 66 |
结果：从表4可以看出，式X化合物对H+/K+ATP酶的抑制作用明显高于其他拉唑类。
实施例五病变组织恢复速度的改善评价
选取健康清洁级Wistar大鼠240只，体重200-220g，雌雄不限，购自中国医学科学院动物研究所。将大鼠随机分为6组，每组40只，在胃前壁近幽门处，将0.01ml冰醋酸（含量99%以上）注入肌层近胃粘膜下层处。手术3天后开始，每天分别向各组大鼠喂入奥美拉唑（对照品1）、雷贝拉唑钠（对照品2）、泰妥拉唑（对照品3）、艾普拉唑钠（对照品4）、埃索美拉唑钠（对照品5）及本发明实施例二所得式X 化合物，剂量为20mg/kg。于给药后1天、3天、5天、7天、10天各随机取6只处死，取胃部标本制作切片观察溃疡面积，记录病变组织完全恢复的大鼠数目，检测结果如表5所示：
表5拉唑类化合物对病变组织的改善速度
| 组别 | 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 10天 |
| 式X化合物 | 0 | 2 | 4 | 5 | 6 |
| 奥美拉唑 | 0 | 0 | 1 | 1 | 3 |
| 雷贝拉唑钠 | 0 | 0 | 2 | 3 | 4 |
| 泰妥拉唑 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 |
| 艾普拉唑钠 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 |
| 埃索美拉唑钠 | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 |
结果：从表5可以看出，X化合物的给药组大鼠病变组织出现完全恢复的时间明显早于其他拉唑类化合物，且7天之后病变大鼠恢复率甚至达到了100%，明显优于其他拉唑类化合物的恢复效果。
Claims (8)
1.一种拉唑类化合物或其盐，具有通式(I)所示的结构，
其中R1为甲基，R2为乙基，X代表氢原子、钠或镁。
2.根据权利要求1所述的拉唑类化合物或其盐，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
3.根据权利要求1所述的拉唑类化合物或其盐，其特征在于，通式化合物(I)或其盐是以(R)或(S)单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物或其盐。
4.一种制备如前述任一项权利要求所述的拉唑类化合物或其盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式(II)化合物在酸酐作用下得到式(III)化合物；
2)式(III)化合物经水解、取代、氯化后得式(XI)化合物；
3)式(XI)化合物与式(XII)化合物经缩合得式(XIII)化合物；
4)式(XIII)化合物经氧化之后得X为氢的式(I)化合物；
任选的，当X代表碱金属或碱土金属时，还需将所述步骤4)所得式(XIII)化合物与对应的碱金属或碱土金属的碱反应获得相应的盐；
其中R1为甲基，R2为乙基，X代表氢原子、钠或镁。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，R1为甲基，R2为乙基，X代表氢原子或钠。
6.含有权利要求l～3中任何一项所述的拉唑类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
7.根据权利要求l～3中任何一项所述的拉唑类化合物和/或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在用于制备杀灭幽门螺旋杆菌属细菌的药物中的应用。
8.根据权利要求l～3中任何一项所述的拉唑类化合物和/或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在用于制备治疗和/或预防胃和/或肠疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310132051.5A CN104109148B (zh) | 2013-04-16 | 2013-04-16 | 拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310132051.5A CN104109148B (zh) | 2013-04-16 | 2013-04-16 | 拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104109148A CN104109148A (zh) | 2014-10-22 |
| CN104109148B true CN104109148B (zh) | 2019-03-01 |
Family
ID=51706158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310132051.5A Active CN104109148B (zh) | 2013-04-16 | 2013-04-16 | 拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104109148B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1847240A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-10-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 拉唑类衍生物及其盐和用途 |
-
2013
- 2013-04-16 CN CN201310132051.5A patent/CN104109148B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1847240A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-10-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 拉唑类衍生物及其盐和用途 |
Non-Patent Citations (5)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104109148A (zh) | 2014-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7449913B2 (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 | |
| CN107406421A (zh) | sGC刺激物 | |
| CN109467549B (zh) | 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN101553480B (zh) | 兼具抑制胃酸分泌作用的幽门螺杆菌除菌剂 | |
| CN102234258B (zh) | 含笑内酯的制备方法 | |
| CN104109148B (zh) | 拉唑类化合物或其盐及其制备方法和用途 | |
| CN102101858B (zh) | 雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106661060B (zh) | 菲罗啉膦酸类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107365272A (zh) | 一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用 | |
| CN101817817A (zh) | 以奥比沙星为配体的稀土金属配合物、其合成方法及其用途 | |
| CN103130774B (zh) | 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105434399A (zh) | 一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼-PLGA/Fe3O4复合微球及其制备方法 | |
| CN116554158A (zh) | 一种异吲哚啉基-哌嗪基脲类化合物、其制备方法及应用 | |
| EP3778612B1 (en) | Phosphate derivatives and use thereof | |
| CN102485717A (zh) | 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途 | |
| CN108164476B (zh) | 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物 | |
| CN102503897A (zh) | 一种5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101544634B (zh) | 2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102127091B (zh) | 含有杂环的希夫碱化合物 | |
| CN102875566B (zh) | 具有抗胃溃疡作用的噻吩衍生物 | |
| CN110358074A (zh) | 淫羊藿苷元衍生物及其制备方法和用途 | |
| US20080070942A1 (en) | Prazole derivatives and salts thereof and use of same | |
| CN110358079A (zh) | 淫羊藿苷元衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110358080A (zh) | 一种淫羊藿苷元衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101967154B (zh) | 肟类化合物、其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 Shanghai Jinke Road, Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area No. 3728 Building No. 2 Applicant after: SHANGHAI HANSEN BIOLOGICAL MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 201203 Shanghai Jinke Road, Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area No. 3728 Building No. 2 Applicant before: SHANGHAI JIESEN PHARMACEUTICAL CHEMISTRY TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |