CN101967154B

CN101967154B - 肟类化合物、其制备方法和用途

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Publication number: CN101967154B
Application number: CN201010502996A
Authority: CN
Inventors: 刘颖; 刘冰妮; 刘默; 刘登科; 黄长江; 支爽; 龙丽; 陈旭; 汤立达
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2010-10-11
Filing date: 2010-10-11
Publication date: 2011-12-28
Anticipated expiration: 2030-10-11
Also published as: CN101967154A

Abstract

本发明公开了具有式Ⅰ结构的一类肟类化合物及其药学上可接受的盐，其中R¹为卤素；R²，R³，R⁴同时或分别为：氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄的烷氧基，卤素，硝基，腈基，苯基；R⁵为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基，被卤素、硝基、腈基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、C₁-C₄烷酰胺基取代的苯基。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的应用。

Description

肟类化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的肟类化合物其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类肟类化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类肟类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开一类肟类化合物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为卤素；

R²，R³，R⁴同时或分别为：氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄的烷氧基，卤素，硝基，腈基，苯基；

R⁵为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基，被卤素、硝基、腈基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、 C₁-C₄烷酰胺基取代的苯基。

其中优选以下化合物其药学上可接受的盐：

(1)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2-氯苯基)甲酮肟；

(2)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(4-氟苯基)-O-甲基甲酮肟；

(3)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，5-二氯苯基)-O-乙基甲酮肟；

(4)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，6-二氯苯基)-O-丙基甲酮肟；

(5)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，4，6-三氯苯基)-O-异丙基甲酮肟；

(6)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，3，5，6-四氟苯基)甲酮肟；

(7)(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，3-二氯4-甲基苯基)-O-甲基甲酮肟。

式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

其中化合物2，参照文献(EP0342118，EP0465358，JP62103088)中的合成方法，本领域的研究人员均可制得。

取代苯甲醛类化合物(Ⅱ)，在甲醇、乙醇或丙酮等溶剂中，与N-取代羟胺盐酸盐类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～85℃反应制得关键中间体Ⅲ。中间体Ⅲ再与溴、NBS或NCS等卤化剂在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中-10～110℃反应，生成中间体Ⅳ。中间体Ⅳ与5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等为溶剂，0～120℃反应制得化合物Ⅰ。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐，等等。

此类化合物对于治疗人类恶性肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。

本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，在体外对肿瘤有明显的抑制作用。

体外的抗肿瘤作用

(1)实验方法：

采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，检测发明化合物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性。

(2)实验材料：

实验样品：式Ⅰ化合物由发明人自制提供。实验时样品以DMSO助溶，无血清DMEM培养基稀释到所需浓度，部分样品溶液呈悬浮状。

主要试剂：MTT，Amresco公司分装，批号：04M0904；完全DMEM培养基，Gibco公司产品，批号：1290007；小牛血清，兰州民海生物，批号：20060509；胰蛋白酶，Amresco公司分装，批号：016B0604；氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，批号：0512022，天津金耀氨基酸有限公司。

实验仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO₂培养箱，Thermo公司，型号：HERA Cell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert 200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。

细胞株：SPCA1人肺腺癌细胞株、MCF7人乳腺癌细胞、SGC-7901人胃癌细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。

(3)实验步骤：

细胞培养：肿瘤细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置于37℃、100％相对湿度、含5％CO₂的培养箱中，传代3次后备用。

MTT法测定：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μL(细胞浓度调整为6～10×10⁴个/mL)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO₂、95％空气的培养箱培养24h后，每孔加10μL药液(终浓度设为：40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL和2.5μg/mL五个浓度)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入5mg/mL的MTT溶液10μL，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100μL DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。

抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。根据细胞生长抑制率，以直线回归方法计算IC₅₀值。

(4)实验结果：

对体外培养的肿瘤细胞的IC₅₀(μg/mL)

(5)结论：

根据上述体外试验结果，我们可以看出具有式Ⅰ结构的化合物对上述3种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹H NMR，¹³C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

参考实施例1：

中间体Ⅲ-1

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入12.4g 2-氯苯甲醛，用35mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠8.0g。将6.9g盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应5h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×30mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.8％)。Rf＝0.42[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝6∶1]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.448(s，1H，-OH)，7.546～7.932(m，4H，phenyl-H)，8.31(s，1H，-CH＝N-)。

参照参考实施例1的方法，即可合成中间体Ⅲ-2～Ⅲ-7。

参考实施例2：

中间体Ⅳ-1

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入13.9g中间体Ⅲ-1，用40mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入NBS 17.8g。光照下室温反应6h(板层显示反应完全)。用3×30mL 35％Na₂S₂O₃水溶液洗涤反应液，二氯甲烷层无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅黄色油状产物(HPLC：97.2％)。Rf＝0.35[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝6∶1]。 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.324(s，1H，-OH)，7.572～7.961(m，4H，phenyl-H)。

参照参考实施例2的方法，即可合成中间体Ⅳ-2～Ⅳ-7。

实施例1：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2-氯苯基)甲酮肟(化合物1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.2g中间体Ⅳ-1，用10mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钾2.76g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应3.5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，将无水甲醇蒸干，用3×10mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黑色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝9∶1]，Rf＝0.45，得浅黄色固体(HPLC：99.3％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.336(s，1H，-OH)，2.732～2.781(s，2H，-CH₂-)，2.942～2.985(m，2H，-CH₂-)，3.688～3.703(dd，2H，-CH₂-)，4.173(m，1H，-CH-)，6.28(s，1H，-CH＝O)，7.486～7.833(m，4H，phenyl-H)。

实施例2：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(4-氟苯基)-O-甲基甲酮肟(化合物2)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.32g中间体Ⅳ-2，用10mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入三乙胺2.18g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于70℃继续反应4h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×10mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得棕黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝6∶1]，Rf＝0.52，得白色固体(HPLC：99.0％)。

实施例3：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，5-二氯苯基)-O-乙基甲酮肟(化合物3)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.2g中间体Ⅳ-3，用20mL乙酸乙酯将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.0g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应8h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×20mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽乙酸乙酯，即得黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝6∶1]，Rf＝0.50，得白色固体(HPLC：99.8％)。

实施例4：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，6-二氯苯基)-O-丙基甲酮肟(化合物4)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.8g中间体Ⅳ-4，用15mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钠1.31g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应10h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×15mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝8∶1]，Rf＝0.58，得白色固体(HPLC：99.5％)。

实施例5：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，4，6-三氯苯基)-O-异丙基甲酮肟(化合物5)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.0g中间体Ⅳ-5，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入吡啶1.65g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应7h(板层显示反应完全)。用3×10mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得棕红色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝7∶1]，Rf＝0.55，得白色固体(HPLC：99.8％)。

实施例6：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，3，5，6-四氟苯基)甲酮肟(化合物6)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体Ⅳ-6，用20mL甲苯将其溶解，搅拌下加入碳酸氢钠1.73g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于95℃继续反应6h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×20mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得黑黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝8∶1]，Rf＝0.60，得浅黄色固体(HPLC：99.2％)。

实施例7：

(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮基)-(2，3-二氯4-甲基苯基)-O-甲基甲酮肟(化合物7)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.6g中间体Ⅳ-7，用10mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钾1.3g。将1.6g 5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应3h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，将无水甲醇蒸干，用3×10mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得棕黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝7∶1]， Rf＝0.46，得白色固体(HPLC：99.5％)。

实施例8：

化合物1成盐酸盐：取化合物1浅黄色固体产物2.0g，溶于8mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1％盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，真空干燥，得白色固体粉末。

实施例9：

化合物5成牛磺酸盐：取化合物5白色固体产物2.0g，溶于10mL无水甲醇。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约1.5h。反应完毕，于室温下静置24h。析出浅黄色结晶，过滤，真空干燥。

实施例10：

化合物7成硫酸盐：取化合物7白色固体产物2.0g，溶于15mL丙酮。冰水浴冷却至0℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。

为了更充分地说明本发明的肟类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1-10中所描述的化合物。

实施例11：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

用量/囊

化合物2 40mg

干淀粉 400mg

硬脂酸镁 20mg

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例12：

用下述成分制备片剂：

用量/片

化合物4 10mg

淀粉 45mg

羧甲基淀粉钠盐 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石粉 1mg

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例13：

注射液的制备：

化合物1的盐酸盐 200mg

丙二醇 100mg

聚山梨酯80 适量

蒸馏水 300mL

制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例14：

注射用冻干粉的制备：

化合物5的牛磺酸盐 100mg

药用碱 0.1-7.0％

甘露醇 55-85％

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims

1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为卤素；

R²，R³，R⁴同时或分别为：氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄的烷氧基，卤素，硝基，腈基；

R⁵为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基。

2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中式I化合物为：

3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。

4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐指：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。

5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于：中间体Ⅳ与5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-(4H)-酮在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，25～120℃反应制得化合物I，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如权利要求1所述。

6.一种抗肿瘤的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～2任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

7.权利要求1～2任一项的式I化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗肿瘤药物方面的应用。

8.如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。