CN102924373B - 4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-n-氧化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，该方法将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（a）、溴源与溶剂混合，加热反应，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；然后将其与3-甲氧基丙醇混合，加热反应，得到目标化合物。与现有技术通过将a经硝化后直接与3-甲氧基丙醇和碳酸钾反应得到目标化合物相比，首先，本发明无需经过硝化，避免了硝硫混酸的使用与消耗，进而减少了大量废酸造成的环境污染；其次，所得溴化物的反应活性高于相应的氯化物，使得3-甲氧基丙氧化一步反应更容易进行，反应时间较短；再次，本发明反应产生的含溴废水可进行二次利用。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法。
背景技术
4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物是一种质子泵抑制剂-雷贝拉唑的中间体，雷贝拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑与泮托拉唑之后第四个上市的质子泵抑制剂，其对胃食管反流病、胃溃疡和十二指肠溃疡均有较好的疗效。
制备4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物传统的生产工艺分为四步：
（1）以2,3-二甲基吡啶（a）为原料，经醋酸和双氧水氮氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（b）；
（2）将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（b）经硝硫混酸硝酸得到2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（c）；
（3）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（c）与氯化氢乙醇溶液反应得到2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（d）；
（4）将2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（d）与3-甲氧基丙醇和氢氧化钠反应制得目标产物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（e）。
其反应流程如下所示。
传统生产工艺中需经过硝化反应步骤，此步骤中产生大量含氮废酸水，且氯化步骤中同样也产生了大量的废酸水，给水处理工作带来很大困难，提高了环保成本。
公开号为CN1370771A的中国专利公开了3-甲基-4[（3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制备工艺，该工艺中制备4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物不经过氯化反应，直接将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物、3-甲氧基丙醇与碳酸钾混合加热至115~120℃，反应48h得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。该方法缩短了反应步骤，无需经过氯化反应步骤，但仍需经硝化一步，且由2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物经一步反应直接得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物反应温度较高，所需反应时间较长，副反应较多不利于工业化。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，该制备方法无需经硝硫混酸硝化。
本发明提供了一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：
A）将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源与溶剂混合，加热反应，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；
B）将所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物与3-甲氧基丙醇混合，加热反应，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
优选的，所述溴源为溴素或N-溴代琥珀酰亚胺。
优选的，所述步骤A还加入缚酸剂或路易斯酸催化剂。
优选的，所述路易斯酸催化剂为铁粉。
优选的，所述步骤A中加热反应为回流反应，加热反应的时间为7~15h。
优选的，所述步骤A还包括：
反应后，加入亚硫酸氢钠，反应后过滤，滤液减压蒸馏，加入正己烷重结晶，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。
优选的，所述步骤B还加入四丁基溴化铵。
优选的，所述步骤B还加入金属钠。
优选的，所述步骤B具体为：
B1）将3-甲氧基丙醇与金属钠加热反应，得到3-甲氧基丙醇钠；
B2）将所述3-甲氧基丙醇钠与所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合，加热至60~80℃，反应4.5~8h后，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
优选的，所述步骤B还包括：
反应后，减压蒸馏，与水混合后用有机试剂萃取。
本发明提供了一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，该方法将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源与溶剂混合，加热反应，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；然后将所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物与3-甲氧基丙醇混合，加热反应，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。与现有技术通过将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物经硝化后直接与3-甲氧基丙醇和碳酸钾反应得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物相比，首先，本发明将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与溴源反应后再与3-甲氧基丙醇反应得到目标产物，无需经过硝化，避免了硝硫混酸的使用与消耗，进而减少了大量废酸造成的环境污染；其次，所得溴化物2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的反应活性高于相应的氯化物，使得3-甲氧基丙氧化一步反应更容易进行，反应时间较短；再次，本发明反应产生的含溴废水可进行二次利用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：A）将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源与溶剂混合，加热反应，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；B）将所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物与3-甲氧基丙醇混合，加热反应，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
所述2,3-二甲基吡啶-N-氧化物可为市购，也可为自制，并无特殊的限制。本发明中所述2,3-二甲基吡啶-N-氧化物优选按照以下步骤进行制备：将2,3-二甲基吡啶、冰醋酸与双氧水混合，加热反应，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。所述2,3-二甲基吡啶与双氧水的摩尔比为1∶1.5~3，优选为1:2~2.5，所述2,3-二甲基吡啶与冰醋酸的摩尔比为1∶1.5~2.5，优选为1:1.8~2.2。
所述2,3-二甲基吡啶、冰醋酸与双氧水优选按照以下顺序加料：控制温度不高于50℃，将2,3-二甲基吡啶加入至冰醋酸中，搅拌20~40min，优选为25~35min，缓慢将温度升至60~80℃，优选为70~80℃，加入双氧水。所述双氧水的浓度为本领域技术人员熟知的双氧水浓度即可，并无特殊的限制，本发明中双氧水的浓度优选为50%。
所述2,3-二甲基吡啶-N-氧化物制备中的加热反应温度为85~95℃，优选为90~95℃，反应时间为4.5~5.5h，优选为4.8~5.2h。
所述溶剂为本领域技术人员熟知的有机试剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为四氯化碳或二氯乙烷。
所述溴源优选为溴素或N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）。
溴源的选择不同，对步骤A的加料顺序有一定的影响，当溴源为溴素时，所述步骤A具体为：将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与溶剂混合，加热至70~95℃，优选为加热至溶剂回流，加入溴源，反应7~15h，优选为7~13h，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。当所述溴源为溴素时，其加入优选为缓慢加入，更优选以15~25g/h的速率加入，溴素加入的同时与2,3-二甲基吡啶-N-氧化物反应，加入完毕后，继续反应1.5~4h即可。
当所述溴源为NBS时，对步骤A的加料顺序并无特定的限制，可同时加入后，加热至溶剂回流，反应7~15h，即可得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。
为了使反应更快的发生，所述步骤A优选还加入缚酸剂或路易斯酸催化剂。
所述缚酸剂为本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为碳酸钾。缚酸剂可吸收溴化反应中产生的酸，促进反应的发生。
所述路易斯酸催化剂为本领域技术人员熟知的路易斯酸即可，并无特殊的限制，本发明中优选为三氯化锑、氯化铝或铁粉，更优选为铁粉。当步骤A中加入路易斯酸催化剂时，优选用碱液来吸收反应的尾气，所述碱液优选为15%~20%的碱液。
按照本发明，所述步骤A的后处理步骤为：反应后，加入亚硫酸氢钠，优选为亚硫酸氢钠的水溶液，更优选为10%的亚硫酸氢钠溶液，反应至反应液颜色变浅过滤，滤液减压蒸馏后，加入正己烷升温至全溶，加入活性炭脱色20~40min，缓慢降温析出固体为2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，优选用正己烷重结晶2次。其中过滤除去的固体为溴化钾，可回收，提高了原子利用率。
溴化过程中产生的气体溴化氢及含溴废水均是经济价值较高的化工原料，其中溴化氢气体可用水吸收制得氢溴酸溶液，氢溴酸溶液可用来制备溴乙烷、溴丙烷、异溴丙烷及溴丁烷等重要的化工基础原料；含溴废水可制得溴化钠或进行二次提溴，提高了原子利用率降低了成本。
所述步骤B可另加入溶剂进行反应，其为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，优选为二甲基亚砜（DMSO），也可以3-甲氧基丙醇同时作为反应原料及溶剂。
为了使步骤B中反应更好地进行，所述步骤B优选还加入金属钠或四丁基溴化铵。
当加入金属钠时，所述步骤B具体为：B1）将3-甲氧基丙醇与金属钠混合，缓慢升温至90~110℃，优选为95~105℃，反应25~35min，优选为28~32min，得到3-甲氧基丙醇钠；B2）将所述3-甲氧基丙醇钠与所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合，加热至60~80℃，优选为65~70℃，反应4.5~8h，优选为5~7h，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。所述步骤B2的加料顺序并无特殊的限制，可分别将3-甲氧基丙醇钠与2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物配成溶液，再混合，也可将其中一方配成溶液，将另一方加至其中。
当所述步骤B2中的反应以3-甲氧基丙醇为反应溶剂时，所述步骤B1得到含3-甲氧基丙醇钠的溶液可直接用于下一步反应，无需经过减压蒸馏。
当所述步骤B2中的反应以其他有机溶剂为反应溶剂时，所述步骤B1得到含3-甲氧基丙醇钠的溶液需经过减压蒸馏，得到3-甲氧基丙醇钠。
当所述步骤B的原料为2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、四丁基溴化铵与3-甲氧基丙醇时，所述步骤B的加料顺序并无特殊的限制，此时所述步骤B优选还加入氢氧化钠，更优选为氢氧化钠溶液，四丁基溴化铵为相转移催化剂，此时所述加热反应的温度为80~100℃，优选为90~100℃，反应时间为4.5~6h，优选为5.5~6.5h。
本发明中，所述步骤B的后处理步骤为：反应后，减压蒸馏，然后与水混合，加入环己烷进行萃取，优选萃取的次数为2次，再用二氯甲烷进行萃取，萃取的次数优选为3次，合并二氯甲烷层蒸干溶剂，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。所述减压蒸馏的温度不高于110℃即可，并无特殊的限制。
本发明反应流程如下所示：
其中a为2,3-二甲基吡啶，b为2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，d’为2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，e为4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
本发明将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与溴源反应后再与3-甲氧基丙醇反应得到目标产物，无需经过硝化，避免了硝硫混酸的使用与消耗，进而减少了大量废酸造成的环境污染；其次，所得溴化物2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的反应活性高于相应的氯化物，使得3-甲氧基丙氧化一步反应更容易进行，反应时间较短。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
1.1将60g冰醋酸加至500ml四口烧瓶中，控制温度不高于50℃加入53.5g（0.5mol）2,3-二甲基吡啶，搅拌30min，缓慢升温至80℃，在2h内加入85g（1.25mol）双氧水（50%），然后升温至93℃，反应5h，减压蒸馏除去水及未反应的冰醋酸（温度不得超过100℃），得到酒红色液体2,3-二甲基吡啶-N-氧化物60.3g，计算收率为98%。
1.2将60.3g（0.49mol）1.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、112g（0.81mol）碳酸钾与500ml四氯化碳混合，升温至回流并在5h内缓慢滴加116g（0.73mol）溴素，加毕继续回流2h，降至室温，加入少量10%亚硫酸氢钠溶液至反应液染色变浅，过滤，回收溴化钾，滤液减压蒸馏除去溶剂后，加入500ml正己烷，升温至全溶，加入1g活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液缓慢降温至10℃，析出红棕色固体，继续用500ml正己烷重结晶，得到72.4g淡黄色固体2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，计算收率为75%。
1.3将4.8g（0.21mol）金属钠加至500ml四口烧瓶中，缓慢滴入90g（1.0mol）3-甲氧基丙醇，缓慢升温至100℃，反应30min至金属钠全溶，减压蒸馏除去溶剂，再加入90ml DMSO并升温至65℃，保持此温度滴加1.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的DMSO溶液（30g 2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物溶于50mlDMSO中），2h内滴加完毕，反应5h后，减压蒸馏除去溶剂，加入150ml水搅拌至油状物全溶于水中，用50ml环己烷萃取两次，合并环己烷，再加入60ml二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层蒸干溶剂得到28.8g深色油状物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，计算收率为92%。
利用气相色谱分别对1.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、1.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、1.3中得到的4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物进行分析，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为96%，2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的GC含量为96.6%，4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为96%。
利用熔点仪对1.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物进行分析，得到其熔点为63.1~64℃。
利用核磁共振对1.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物和1.3中得到的4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物进行分析，分别得到两者的质谱图，2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的氢谱图如图1所示，分析2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的氢谱图得到结果如下：
1H NMR（MeOD，600MHz）：δ2.51（s,3H,3-CH3）,2.62（s,3H,2-CH3）,7.63（d,J=6.6Hz,1H,5-H）,8.13（d,J=6.6Hz,1H,6-H）。
分析4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的氢谱图得到结果如下：
1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ2.1（m,2H）,2.2（s,3H）,3.55（t,J=6Hz,2H）,4.1（t,J=6Hz,2H），6.65（d,J=7.4Hz,1H）,8.16（d,J=7.4Hz,1H）。
利用质谱仪对1.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物进行分析，得到其质谱图，如图2所示，分析质谱图得到结果：EIMS m/e：201（M+）。
实施例2
2.1将60g冰醋酸加至500ml四口烧瓶中，控制温度不高于50℃加入53.5g（0.5mol）2,3-二甲基吡啶，搅拌30min，缓慢升温至80℃，在2h内加入68g（1.0mol）双氧水（50%），然后升温至93℃，反应5h，降温至80℃，滴加17g（0.25mol）双氧水（50%），升温至93℃，继续反应3h，减压蒸馏除去水及未反应的冰醋酸（温度不得超过100℃），得到酒红色液体2,3-二甲基吡啶-N-氧化物60.3g，计算收率为98%。
2.2将60.3g（0.49mol）2.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、130g（0.94mol）碳酸钾与500ml二氯乙烷混合，升温至回流并在5h内缓慢滴加150g（0.94mol）溴素，加毕继续回流8h，降至室温，加入少量10%亚硫酸氢钠溶液至反应液染色变浅，过滤，回收溴化钾，滤液减压蒸馏除去溶剂后，加入500ml正己烷，升温至全溶，加入1g活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液缓慢降温至10℃，析出红棕色固体，继续用500ml正己烷重结晶两次，得到72.3g淡黄色固体2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，计算收率为73.1%。
2.3将4.8g（0.21mol）金属钠加至500ml四口烧瓶中，缓慢滴入90g（1.0mol）3-甲氧基丙醇，缓慢升温至100℃，反应30min至金属钠全溶，降温至80℃，缓慢滴加2.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的3-甲氧基丙醇溶液（30g 2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物溶于50ml 3-甲氧基丙醇中），2h内滴加完毕，反应5h后，减压蒸馏除去溶剂，加入150ml水搅拌至油状物全溶于水中，用50ml环己烷萃取两次，合并环己烷，再加入60ml甲苯萃取2次，再继续用60ml二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层蒸干溶剂得到28.2g深色油状物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，计算收率为90%。
利用气相色谱分别对2.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、2.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、2.3中得到的4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物进行分析，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为98.5%，2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的GC含量为97％，4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为94%。
实施例3
3.1将60g冰醋酸加至500ml四口烧瓶中，控制温度不高于50℃加入53.5g（0.5mol）2,3-二甲基吡啶，搅拌30min，缓慢升温至80℃，在2h内加入85g（1.25mol）双氧水（50%），然后升温至93℃，反应5h，减压蒸馏除去水及未反应的冰醋酸（温度不得超过100℃），得到酒红色液体2,3-二甲基吡啶-N-氧化物59.4g，计算收率为96.5%。
3.2将59.4g（0.48mol）3.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、2g铁粉与500ml二氯乙烷混合，升温至回流缓慢滴加5g（0.031mol）溴素，反应30min，继续在5h内缓慢滴加116g（0.725mol）溴素，尾气用20%碱液吸收，加毕继续回流10h，降至室温，加入少量10%亚硫酸氢钠溶液至反应液染色变浅，过滤，回收溴化钾，滤液减压蒸馏除去溶剂后，加入500ml正己烷，升温至全溶，加入1g活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液缓慢降温至10℃，析出红棕色固体，继续用500ml正己烷重结晶2次，得到67.9g淡黄色固体2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，计算收率为70%。
3.3将30g（0.15mol）3.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、1.5g四丁基溴化铵与128g（1.42mol）3-甲氧基丙醇混合搅拌至溶液澄清，缓慢滴加30g 50%氢氧化钠溶液，升温至100℃，反应6h后，减压蒸馏除去溶剂，加入150ml水搅拌至油状物全溶于水中，用50ml环己烷萃取两次，合并环己烷，再加入50ml甲苯萃取2次，再继续用60ml二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层蒸干溶剂得到28.2g深色油状物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
利用气相色谱分别对3.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、3.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、3.3中得到的4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物进行分析，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为96%，2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的GC含量为97.5%，4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为92%。
实施例4
4.1将60g冰醋酸加至500ml四口烧瓶中，控制温度不高于50℃加入53.5g（0.5mol）2,3-二甲基吡啶，搅拌30min，缓慢升温至80℃，在2h内加入68g（1.0mol）双氧水（50%），然后升温至93℃，反应5h，降温至80℃，滴加17g（0.25mol）双氧水（50%），升温至93℃，继续反应3h，减压蒸馏除去水及未反应的冰醋酸（温度不得超过100℃），得到酒红色液体2,3-二甲基吡啶-N-氧化物60.3g，计算收率为98%。
4.2将60.3g（0.49mol）4.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、139g（0.78mol）NBS、2g铁粉与600ml四氯化碳混合，升温回流反应8h，降至室温，加入少量10%亚硫酸氢钠溶液至反应液染色变浅，过滤，回收丁二酰亚胺，滤液减压蒸馏除去溶剂后，加入500ml正己烷，升温至全溶，加入1g活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液缓慢降温至10℃，析出红棕色固体，继续用500ml正己烷重结晶两次，得到69.3g淡黄色固体2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，计算收率为70%。
4.3将4.8g（0.21mol）金属钠加至500ml四口烧瓶中，缓慢滴入90g（1.0mol）3-甲氧基丙醇，缓慢升温至100℃，反应30min至金属钠全溶后降至室温待用。向另一500ml四口烧瓶中加入30g（0.15mol）4.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物及50g（0.55mol）3-甲氧基丙醇，升温至60℃，缓慢滴加已制好的3-甲氧基丙醇钠溶液，4h内滴加完毕，反应2h后，减压蒸馏除去溶剂，加入150ml水搅拌至油状物全溶于水中，用50ml环己烷萃取两次，合并环己烷，再继续用60ml二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层蒸干溶剂得到29.8g深色油状物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，计算收率为94%。
利用气相色谱分别对4.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、4.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、4.3中得到的4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物进行分析，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为98%，2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的GC含量为97%，4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为93%。
实施例5
5.1将60g冰醋酸加至500ml四口烧瓶中，控制温度不高于50℃加入53.5g（0.5mol）2,3-二甲基吡啶，搅拌30min，缓慢升温至80℃，在2h内加入68g（1.0mol）双氧水（50%），然后升温至93℃，反应5h，降温至80℃，滴加17g（0.25mol）双氧水（50%），升温至93℃，继续反应3h，减压蒸馏除去水及未反应的冰醋酸（温度不得超过100℃），得到酒红色液体2,3-二甲基吡啶-N-氧化物60g，计算收率为97.5%。
5.2将60g（0.49mol）5.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、136g（0.76mol）NBS、2g铁粉与600ml二氯乙烷混合，升温回流反应12h，降至室温，加入少量10%亚硫酸氢钠溶液至反应液染色变浅，过滤，回收丁二酰亚胺，滤液减压蒸馏除去溶剂后，加入500ml正己烷，升温至全溶，加入1g活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液缓慢降温至10℃，析出红棕色固体，继续用500ml正己烷重结晶两次，得到70.3g淡黄色固体2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，计算收率为71%。
5.3将4.8g（0.21mol）金属钠加至500ml四口烧瓶中，缓慢滴入90g（1.0mol）3-甲氧基丙醇，缓慢升温至100℃，反应30min至金属钠全溶后降温至80℃，加入30g 5.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，反应8h后，减压蒸馏除去溶剂，加入150ml水搅拌至油状物全溶于水中，用50ml环己烷萃取两次，合并环己烷，再加入50ml甲苯萃取2次，再继续用60ml二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层蒸干溶剂得到27.9g深色油状物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，计算收率为88%。
利用气相色谱分别对5.1中得到的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、5.2中得到的2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、5.3中得到的4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物进行分析，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为98%，2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的GC含量为95%，4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的GC含量为90%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A）将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源、溶剂与缚酸剂或路易斯酸催化剂混合，加热反应，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物，所述溶剂为四氯化碳或二氯乙烷；
B）将所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物、3-甲氧基丙醇与四丁基溴化铵和金属钠混合，加热反应，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴源为溴素或N-溴代琥珀酰亚胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂为铁粉。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中加热反应为回流反应，加热反应的时间为7～15h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A还包括：
反应后，加入亚硫酸氢钠，反应后过滤，滤液减压蒸馏，加入正己烷重结晶，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体为：
B1）将3-甲氧基丙醇与金属钠加热反应，得到3-甲氧基丙醇钠；
B2）将所述3-甲氧基丙醇钠与所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合，加热至60～80℃，反应4.5～8h后，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B还包括：
反应后，减压蒸馏，与水混合后用有机试剂萃取。
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