CN1803146A - 一种腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射液、注射用冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射液、注射用冻干制剂及其制备方法，该药物制剂，单位剂量的制剂中含有1.0μg～5.0mg腺苷钴胺、1.0μg～5.0mg甲钴胺、1.0mg～15.0mg维生素B1、1.0mg～18.0mg维生素B2、1.0mg～25.0mg维生素B6、20.0mg～400.0mg维生素C、8.0mg～200.0mg烟酰胺、3.0mg～80.0mg泛酸钠、10.0μg～300.0μg生物素、0.1mg～5.0mg叶酸及适量的起辅助作用的可药用的辅料，该注射液、注射用冻干制剂的制备方法可以包括：配制含有腺苷钴胺和/或甲钴胺、和所述的水溶性维生素的，其pH值为3.5至7.5的溶液；将所得溶液按照常规方法除去热源、过滤除菌；罐封/冷冻干燥上一步所得溶液。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素结合制成的药物制剂，优选的药物制剂是注射液、注射用冻干制剂。
背景技术
水溶性维生素是维持机体正常功能所必需的物质，能维持机体正常代谢和健康，是某些辅酶的组成成分。临床上常用于水溶性维生素缺乏的预防和治疗。
腺苷钴胺，英文名：Cobamamide，化学名：5，6-二甲基咪唑基-5`-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，是氰钴型维生素B12的同类物，是维生素B12在体内的代谢产物，是维生素B12在体内的两种活性辅酶形式之-，是细胞生长增殖和维持神经髓鞘完整所必须的物质，较维生素B12具有更高的生物活性和生物利用度，可直接被人体吸收利用，活性强，与组织细胞亲和力强，排泄较慢；为细胞合成核苷酸的重要辅酶，参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进与甲基叶酸还原为四氢叶酸；也参与三羧酸循环，对神经髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巯基酶处于活性状态，从而参与广泛的蛋白质及脂肪代谢；能促进红细胞的发育与成熟，为完整形成脊髓纤维和保持消化系统上皮细胞功能所必须的因素。用于维生素B12缺乏所致疾病、神经疾病等的治疗。如用于巨幼红细胞性贫血，营养不良性贫血、妊娠期贫血、多发性神经炎、神经根炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、神经麻痹，也可用于营养性疾患以及放射线和药物引起的白细胞减少症。
甲钴胺，英文名：Mecobalamin，化学名：Coα-[α-(5，6-二甲基苯并咪唑基)]-Coβ-甲基钴酰胺，是一种内源性的辅酶B12是维生素B12在体内的两种活性辅酶形式之一，参与一碳单位循环，在由同型半光氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。通过甲基转化反应可促进核酸、蛋白、脂质代谢；可促进红血球的成熟分裂和血红素的合成，改善贫血的血像。与其它维生素B12相比，向神经组织中的传递性好，可修复被损伤的神经组织。用于周围神经病变和因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞性贫血等的治疗。
现有技术中，有多种不同成分和不同配比的水溶性维生素制剂，其中大多含有维生素B12由于维生素B12稳定性差，生物利用度低，给制剂的制备，利用和储存带来一定的困难，本发明提供一种既能更快更好的改善因维生素B12缺乏所导致的症状，又能较全面的快速补充水溶性维生素，同时克服上述缺陷的复方药物制剂。
发明内容
本发明提供一种含有腺苷钴胺、甲钴胺和不包括维生素B12的水溶性维生素的药物制剂。
所述不包括维生素B12的水溶性维生素选自：维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、烟酰胺、泛酸钠、生物素、叶酸。
腺苷钴胺、甲钴胺均为维生素B12在体内的两种活性辅酶形式之一，本发明人通过深入研究和精心配方，用腺苷钴胺、甲钴胺来代替维生素B12与维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、烟酰胺、泛酸钠、生物素、叶酸等水溶性维生素和药用辅料一起制成一种腺苷钴胺、甲钴胺和不包括维生素B12的水溶性维生素的药物制剂。本发明的制剂，优选的是注射剂，特别优选的是液体形式的注射液和固体形式的注射用干粉制剂，如，小水针，大输液，注射用冻干粉针等剂型。
本发明的药物制剂，其中所述的水溶性维生素可以是该水溶性维生素或该水溶性维生素的盐或该水溶性维生素单个对映体的一种或该水溶性维生素单个对映体的一种的盐。
本发明的药物制剂，其组方优选的是含有腺苷钴胺、甲钴胺、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、烟酰胺、泛酸钠、生物素、叶酸的药物制剂。
本发明的药物制剂，根据制剂的需要还可以加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括适合于制备任何注射用药物制剂的载体。
本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指单剂量制剂，如注射剂的每支，每瓶，口服制剂的每粒，每片等。
本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺1.0μg～5.0mg、甲钴胺1.0μg～5.0mg、维生素B11.0mg～15.0mg、维生素B21.0mg～18.0mg、维生素B61.0mg～25.0mg、维生素C20.0mg～400.0mg、烟酰胺8.0mg～200.0mg、泛酸钠3.0mg～80.0mg、生物素10.0u g～300.0μg、叶酸0.1mg～5.0mg。
优选的含有腺苷钴胺1.0μg～2.0mg、甲钴胺1.0μg～2.0mg、维生素B11.0mg～6.0mg、维生素B21.2mg～7.4mg、维生素B61.6mg～10.0mg、维生素C40.0mg～200.0mg、烟酰胺20.0mg～80.0mg、泛酸钠8.0mg～33.0mg、生物素20.0μg～120.0u g、叶酸0.15mg～1.0mg。
更优选的含有腺苷钴胺2.5μg、甲钴胺2.5μg、维生素B13.0mg、维生素B23.69mg、维生素B64.9mg、维生素C100.5mg、烟酰胺40.0mg、泛酸钠16.5mg、生物素60.0μg、叶酸0.4mg。
或腺苷钴胺5.0μg、甲钴胺5.0μg、维生素B13.0mg、维生素B23.69mg、维生素B64.9mg、维生素C100.5mg、烟酰胺40.0mg、泛酸钠16.5mg、生物素60.0μg、叶酸0.4mg。
或腺苷钴胺0.5mg、甲钴胺0.5mg、维生素B13.0mg、维生素B23.69mg、维生素B64.9mg、维生素C100.5mg、烟酰胺40.0mg、泛酸钠16.5mg、生物素60.0μg、叶酸0.4mg。
本发明的另一个目的是提供一种腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射液、注射用冻干制剂的制备方法。
本发明中的腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射液，由按照处方量的腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素，使用常规药学上可接受量的注射用水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂，可以添加常规药学上可接受量的助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质，将其制成pH值在3.5至7.5范围内的溶液；然后将所得溶液按照常规方法除去热源、过滤除菌；再罐装。罐装后的产品可以采用常规方法进行灭菌。
上述的常规的除去热源、过滤除菌的方法可以是往溶液中加入0.01％～5％的活性炭(活性炭用量优选0.01％～2％)，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳；然后用0.22μm微孔滤膜过滤前一步所得滤液；再罐装，流通蒸气灭菌。或在无菌条件下依前述方法将所述溶液过滤脱碳、用0.22μm微孔滤膜过滤并罐装。整个操作在避光条件下进行。
本发明中的腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射用冻干制剂，由按照处方量的腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素，使用常规药学上可接受量的注射用水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂，可以添加常规药学上可接受量的赋形剂、助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质，将其制成pH值在3.5至7.5范围内的溶液；然后将所得溶液按照常规方法除去热源、过滤除菌；再冷冻干燥。
上述的常规的除去热源、过滤除菌的方法可以是在无菌条件下往溶液中加入0.01％～5％的活性炭(活性炭用量优选0.01％～2％)，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳；然后用0.22μm微孔滤膜过滤前一步所得滤液；再冷冻干燥。整个操作在避光条件下进行。
所述的冷冻干燥工艺中的步骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺步骤，如含有预冻、升华干燥、再干燥等步骤。所述的冷冻干燥工艺是在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。
所述的冷冻干燥工艺可为：
(1)预冻：预先将冻干箱中内的温度降至-60℃～0℃，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻；
(2)升华干燥：将冻干箱内真空度降至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，调整冻干箱内隔板温度为-30℃～-15℃、冷凝器温度低于-30℃，缓缓加热，进行升华干燥，时间约为12h～24h；
(3)再干燥：调整冻干箱内隔板温度为-5℃～30℃、冷凝器温度低于-30℃，直至待冻干物温度接近冻干箱内隔板温度，再干燥时间约为5h～18h。
所述的抑菌剂可不选或为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它药学上可接受的抑菌剂中的一种或一种以上的物质。优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸。
所述的络合剂可不选或为选自乙二胺四醋酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它药学上可接受的络合剂中的一种或一种以上的物质。优选乙二胺四醋酸二钠。
所述的常规药学上可接受的赋型剂是通常用于制备冻干制剂，起填充支架作用，使干燥的药物能保持一定体积的物质。可为选自甘氨酸、甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、水解明胶和其它药学上可接受的赋型剂中的一种或一种以上的物质。优选甘氨酸、甘露醇、水解明胶。所述赋形剂的用量是通常制备冻干制剂所用的常规用量。
所述的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，例如：氢氧化钠、磷酸缓冲液、磷酸、醋酸等。
本发明的药物制剂，特别是本发明的注射液和注射用冻干制剂，尤其是本发明实施例中的最优选的制剂，药效迅速、作用强而可靠，而且制剂稳定性好，保存时间长，无副作用。可用于需要快速治疗、急救、不宜口服给药、口服给药效果不佳的患者。能快速满足临床上因疾病所致的水溶性维生素缺乏的补充需要；尤其适用于由于维生素B12缺乏所致疾病，如巨幼红细胞性贫血、营养不良性贫血等和周围神经病变所致疾病，及其它水溶性维生素缺乏所致疾病的治疗。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容做进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的同等替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中的腺苷钴胺由华北制药威可达有限公司提供，甲钴胺由山东中科泰斗化学有限公司提供，其它有效成分和辅料均为市售品。
实施例1
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | |
| 腺苷钴胺 | 2.5mg | 5.0mg | 0.5g | 5.0mg |
| 甲钴胺 | 2.5mg | 5.0mg | 0.5g | 5.0mg |
| 维生素B1 | 3.0g | 3.0g | 3.0g | 6.0g |
| 维生素B2 | 3.69g | 3.69g | 3.69g | 7.38g |
| 维生素B6 | 4.9g | 4.9g | 4.9g | 9.8g |
| 维生素C | 100.5g | 100.5g | 100.5g | 201.0g |
| 烟酰胺 | 40.0g | 40.0g | 40.0g | 80.0g |
| 泛酸钠 | 16.5g | 16.5g | 16.5g | 33.0g |
| 生物素 | 60.0mg | 60.0mg | 60.0mg | 120.0mg |
| 叶酸 | 0.4g | 0.4g | 0.4g | 0.8g |
| 乙二胺四醋酸二钠 | 0.45g | 0.5g | 0.5g | 0.9g |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.45g | 0.5g | 0.5g | 0.9g |
| 加注射用水至 | 3000ml | 4000ml | 5000ml | 10000ml |
制成 1000支注射液
制备方法：
以下操作均在避光条件下进行。
a.按处方精确称取腺苷钴胺、甲钴胺等有效成分和辅料，加注射用水处方量的70％至90％，搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制PH值在3.5～7.5；
b.在“a”所得溶液中加入0.01％～0.20％活性炭，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明；
c.“b”所得溶液测pH值及含量，合格后分装于1000支安瓿中，封口，100℃流通蒸气灭菌15min(或工序均在无菌条件下进行而封口后不再灭菌)，即得腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射液。
实施例2
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | |
| 腺苷钴胺 | 2.5mg | 5.0mg | 0.5g | 5.0mg |
| 甲钴胺 | 2.5mg | 5.0mg | 0.5g | 5.0mg |
| 维生素B1 | 3.0g | 3.0g | 3.0g | 6.0g |
| 维生素B2 | 3.69g | 3.69g | 3.69g | 7.38g |
| 维生素B6 | 4.9g | 4.9g | 4.9g | 9.8g |
| 维生素C | 100.5g | 100.5g | 100.5g | 201.0g |
| 烟酰胺 | 40.0g | 40.0g | 40.0g | 80.0g |
| 泛酸钠 | 16.5g | 16.5g | 16.5g | 33.0g |
| 生物素 | 60.0mg | 60.0mg | 60.0mg | 120.0mg |
| 叶酸 | 0.4g | 0.4g | 0.4g | 0.8g |
| 乙二胺四醋酸二钠 | 0.45g | 0.5g | 0.5g | 0.9g |
| 甘氨酸 | 303g | 303g | 303g | 500g |
| 加注射用水至 | 2900ml | 2900ml | 3000ml | 5500ml |
制成 1000支注射用冻干粉针
制备方法：
以下操作均在避光条件下进行。
a.按处方精确称取腺苷钴胺、甲钴胺等有效成分和辅料，加注射用水处方量的70％至90％，搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制PH值在3.5～7.5；
b.在“a”所得溶液中加入0.01％～0.20％活性炭，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明；
c.“b”所得溶液测pH值及含量，合格后分装于1000支西林瓶中，冷冻干燥，压盖，即得腺苷钴胺、甲钴胺和水溶性维生素的注射用冻干制剂。
Claims (10)
1、一种药物制剂，其特征在于，含有腺苷钴胺和/或甲钴胺和不包括维生素B12的水溶性维生素。
2、根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述不包括维生素B12的水溶性维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、烟酰胺、泛酸钠、生物素、叶酸。
3、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于所述的水溶性维生素为该水溶性维生素或该水溶性维生素的盐或该水溶性维生素单个对映体的一种或该水溶性维生素单个对映体的一种的盐。
4、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于在每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺1.0μg～5.0mg、甲钴胺1.0μg～5.0mg、维生素B11.0mg～15.0mg、维生素B21.0mg～18.0mg、维生素B61.0mg～25.0mg、维生素C20.0mg～400.0mg、烟酰胺8.0mg～200.0mg、泛酸钠3.0mg～80.0mg、生物素10.0μg～300.0μg、叶酸0.1mg～5.0mg。
5、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于在每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺1.0μg～2.0mg、甲钴胺1.0μg～2.0mg、维生素B11.0mg～6.0mg、维生素B21.2mg～7.4mg、维生素B61.6mg～10.0mg、维生素C40.0mg～200.0mg、烟酰胺20.0mg～80.0mg、泛酸钠8.0mg～33.0mg、生物素20.0μg～120.0μg、叶酸0.15mg～1.0mg。
6、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于在每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺2.5μg、甲钴胺2.5μg、维生素B13.0mg、维生素B23.69mg、维生素B64.9mg、维生素C100.5mg、烟酰胺40.0mg、泛酸钠16.5mg、生物素60.0μg、叶酸0.4mg；
或含有腺苷钴胺5.0μg、甲钴胺5.0μg、维生素B13.0mg、维生素B23.69mg、维生素B64.9mg、维生素C100.5mg、烟酰胺40.0mg、泛酸钠16.5mg、生物素60.0μg、叶酸0.4mg；
或含有腺苷钴胺0.5mg、甲钴胺0.5mg、维生素B13.0mg、维生素B23.69mg、维生素B64.9mg、维生素C100.5mg、烟酰胺40.0mg、泛酸钠16.5mg、生物素60.0μg、叶酸0.4mg。
7、根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述制剂为注射液或注射用冻干制剂。
8、根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于所述注射液和注射用冻干制剂中可含有助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质，所述的抑菌剂可不选或为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它药学上可接受的抑菌剂中的一种或一种以上的物质；所述的络合剂可不选或为选自乙二胺四醋酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它药学上可接受的络合剂中的一种或一种以上的物质；所述的含有腺苷钴胺和/或甲钴胺、和所述的水溶性维生素的注射液，其注射液的pH值在3.5至7.5范围内，所述注射液以水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
9、根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于所述的注射用冻干制剂由含有腺苷钴胺和/或甲钴胺、和所述的水溶性维生素的溶液，或腺苷钴胺和/或甲钴胺、所述的水溶性维生素及药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值在3.5至7.5范围内，所述溶液以水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂。所述的赋形剂是选自甘氨酸、甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、水解明胶和其它药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质。
10、权利要求1的药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)配制含有腺苷钴胺和/或甲钴胺、和所述的水溶性维生素的，其pH值为3.5至7.5的溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液按照常规方法除去热原、过滤除菌；
(3)罐封步骤(2)所得溶液，或冷冻干燥步骤(2)所得溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |