CN101785780A - 一种腺苷钴胺与腺苷组合物的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种腺苷钴胺与腺苷的组合药物制剂，包括口服固体制剂、注射液、注射用冻干制剂及其制备方法。本发明的药物制剂，在每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺0.05mg～5.0mg、腺苷0.05mg～5.0mg，其中腺苷钴胺和腺苷的重量配比为1-10∶10-1，优选的是1-5∶5-1。

Description

一种腺苷钴胺与腺苷组合物的制剂及其制备方法

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种腺苷钴胺与腺苷的组合药物制剂，包括口服固体制剂、注射液、注射用冻干制剂及其制备方法。

背景技术

腺苷钴胺，英文名：Cobamamide，化学名：5，6-二甲基咪唑基-5`-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，是氰钴型维生素B₁₂的同类物，是维生素B₁₂在体内的代谢产物，是维生素B₁₂在体内的两种活性辅酶形式之一，是细胞生长增殖和维持神经髓鞘完整所必须的物质，较维生素B₁₂具有更高的生物活性和生物利用度，可直接被人体吸收利用，活性强，与组织细胞亲和力强，排泄较慢；为细胞合成核苷酸的重要辅酶，参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进与甲基叶酸还原为四氢叶酸；也参与三羧酸循环，对神经髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巯基酶处于活性状态，从而参与广泛的蛋白质及脂肪代谢；能促进红细胞的发育与成熟，为完整形成脊髓纤维和保持消化系统上皮细胞功能所必须的因素。用于维生素B₁₂缺乏所致疾病、神经疾病等的治疗。如用于巨幼红细胞性贫血，营养不良性贫血、妊娠期贫血、多发性神经炎、神经根炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、神经麻痹，也可用于营养性疾患以及放射线和药物引起的白细胞减少症。

腺苷，英文名Adenosine，是核苷的一种，各由核糖(呋喃核糖)与腺嘌呤的一部分组成，中间由β-N9-配糖键(β-N9-glycosidic bond)连结。

腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，增加血流量。腺苷对心血管系统和肌体的许多其它系统及组织均有生理作用。腺苷是用于合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中间体。

腺苷在生物化学上扮演重要角色，包括以腺苷三磷酸(ATP)或腺苷双磷酸(ADP)形式转移能量，或是以环状腺苷单磷酸(cAMP)进行信号传递等。此外腺苷也是一种抑制性神经传导物(inhibitory neurotransmitter)，可能会促进睡眠。

目前临床上有单一的腺苷钴胺成分制剂，如腺苷钴胺片、注射用腺苷钴胺，以及腺苷片、腺苷胶囊、腺苷注射液、注射用腺苷等制剂，但其稳定性均较差。将腺苷钴胺和腺苷组合制成药物制剂后，其稳定性增强，同时其药效大大增强。关于腺苷钴胺和腺苷的组合制剂尚未见报道。

发明内容

本发明人意外的发现，将腺苷钴胺与腺苷按一定配比制成含有这两种活性成分的组合药物制剂，可以充分的发挥它们各自的特点，同时具有协同作用。

本发明提供含有腺苷钴胺和腺苷成分的组合药物制剂，本发明的药物制剂可以是任何适合服用的药物剂型，优选的是口服固体制剂、注射液、注射用冻干制剂。本发明的药物制剂可用于治疗巨幼红细胞性贫血，营养不良性贫血，妊娠期贫血，多发性神经炎，神经根炎，三叉神经痛，坐骨神经痛，神经麻痹，也可用于营养性疾患以及放射线和药物引起的白细胞减少症。

本发明的药物制剂，在每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺0.05mg～5.0mg、腺苷0.05mg～5.0mg，其中腺苷钴胺和腺苷的重量配比为1-10∶10-1，优选的是1-5∶5-1。

本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指单位剂量制剂，如注射剂的每支，每瓶，口服制剂的每片，每粒等。

本发明的药物制剂，必要时可以加入药物可接受的辅料，对于本发明优选的口服固体制剂，所述药物可接受的辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂、固体分散体载体材料、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂等成分。

所述稀释剂可选自淀粉、可压性淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙和其它药学上可接受的稀释剂中的一种或一种以上的物质。优选淀粉、乳糖、微晶纤维素。

所述润湿剂可选自乙醇、水和其它药学上可接受的润湿剂中的零种或零种以上的物质。

所述粘合剂可选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙纤维素、淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇、50％至70％蔗糖溶液、海藻酸钠溶液和其它药学上可接受的粘合剂中的一种或一种以上的物质。

所述崩解剂可选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、泡腾崩解剂和其它药学上可接受的崩解剂中的一种或一种以上的物质。

所述助流剂、抗粘剂、润滑剂可选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、氢化植物油和其它药学上可接受的助流剂、抗粘剂、润滑剂中的一种或一种以上的物质。优选微粉硅胶、硬脂酸镁。

所述色、香、味及其调节剂可选自食用色素、香精和其它药学上可接受的色、香、味及其调节剂中的零种或零种以上的物质。

所述的固体分散体载体材料可选自聚乙二醇类、纤维素衍生物、有机酸类、表面活性剂类、聚维酮类、糖类与醇类、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、β-谷甾醇、胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和其它药学上可接受的固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质，每类固体分散体载体材料可不选或选用该类固体分散体载体材料中的一种或一种以上的物质。优选聚乙二醇类、表面活性剂类中的苄泽和泊洛沙姆。

所述口服固体制剂的表面包有一至多层薄膜衣，所述的薄膜衣层包衣中可以添加分散剂、增塑剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂和其它药学上可接受的添加剂中的一种或一种以上的物质。

所述制剂中可以加入药学上可接受的PH调节剂中的一种或一种以上的物质。

本发明所述口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、固体分散剂、半固体制剂，它们的制备方法可采用制剂学常规技术制备，如将腺苷钴胺、腺苷和所述的口服固体制剂用辅料混合制成所述的片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、固体分散剂、半固体制剂。整个操作在避光条件下进行。如所述片剂的制备方法是包括粉碎、过筛、混合、制粒，压片工序的方法，所述胶囊剂的制备方法是包括粉碎、过筛、混合、填充工序的方法，所述固体分散剂、半固体制剂的制备方法是包括粉碎、过筛、在稀释剂/固体分散体载体材料处于液态的条件下进行混合、压片/填充/制丸工序的方法。

对于本发明的口服固体制剂，优选的是片剂和胶囊剂，其中所述片剂和胶囊剂每片/粒含腺苷钴胺和腺苷0.1mg至10mg，其中腺苷钴胺∶腺苷的比例为5-1∶1-5。

所述口服固体制剂中含0.02％至20％(重量百分比)所述的腺苷钴胺、腺苷，其余为口服固体制剂用辅料。

本发明优选的注射液制剂是由腺苷钴胺、腺苷溶解到适宜的注射用溶剂中形成的注射用溶液；用于肌肉注射或静脉注射。

所述注射液的pH值在3.5～7.5范围内。所述注射液根据需要还可加入赋形剂、助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂等常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂、和/或药学上可接受的具有其它辅助功能的药物。所述注射液以水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂。所述制剂每支含腺苷钴胺和腺苷分别为0.05mg至5mg，其中腺苷钴胺∶腺苷的比例为5-1∶1-5。所述注射液中含0.01％至20％(重量百分比)所述的腺苷钴胺、腺苷和余量的所述溶剂。其中所述的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，例如：氢氧化钠、磷酸缓冲液、磷酸、醋酸等。所述的抑菌剂可不选或为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它药学上可接受的抑菌剂中的一种或一种以上的物质；所述的络合剂可不选或为选自乙二胺四醋酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它药学上可接受的络合剂中的一种或一种以上的物质

本发明的注射液，可以按照制剂学常规技术制备。如按照处方量的腺苷钴胺和腺苷，使用常规药学上可接受量的注射用水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂，可以添加常规药学上可接受量的助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质，将其制成pH值在3.5至7.5范围内的溶液；然后将所得溶液按照常规方法除去热源、过滤除菌；再罐装。罐装后的产品可以采用常规方法进行灭菌。

上述的常规的除去热源、过滤除菌的方法可以是往溶液中加入0.01％～5％的活性炭(活性炭用量优选0.01％～2％)，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳；然后用0.22μm微孔滤膜过滤前一步所得滤液；再罐装，流通蒸气灭菌。或在无菌条件下依前述方法将所述溶液过滤脱碳、用0.22μm微孔滤膜过滤并罐装。整个操作在避光条件下进行。

具体可以按以下操作进行：

按配比精确称取腺苷钴胺、腺苷及辅料，加注射用水处方量的70％至90％，搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制PH值在3.5～7.5。加入活性炭，在10℃～60℃下搅拌10min～40min，脱碳滤过，续滤液用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，所得溶液测PH值及含量，合格后罐封，100℃流通蒸气灭菌15min即可(或工序均在无菌条件下进行而罐封后不再灭菌)；整个操作在避光条件下进行。

本发明的注射用冻干制剂可以采用以下技术方案：所述的腺苷钴胺与腺苷的组合注射用冻干制剂，由含有腺苷钴胺、腺苷或腺苷钴胺、腺苷和药学上可接受的赋型剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值在3.5～7.5范围内。所述注射用冻干制剂根据需要还可加入赋形剂、助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂等常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂、和/或药学上可接受的具有其它辅助功能的药物。所述注射液以水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂。其中所述的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，例如：氢氧化钠、磷酸缓冲液、磷酸、醋酸等。所述的助溶剂是选自甘氨酸、甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、水解明胶和其它药学上可接受的助溶剂中的一种或一种以上的物质；所述的抑菌剂可不选或为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它药学上可接受的抑菌剂中的一种或一种以上的物质；所述的络合剂可不选或为选自乙二胺四醋酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它药学上可接受的络合剂中的一种或一种以上的物质，所述制剂每支含腺苷钴胺和腺苷分别为0.05mg至5mg，其中腺苷钴胺∶腺苷的比例为5-1∶1-5。所述溶液中含0.01％至20％(重量百分比)所述的腺苷钴胺和腺苷、0％至50％(重量百分比)所述的赋形剂和余量的所述溶剂。

制备方法可以是，按照处方量的腺苷钴胺和腺苷，使用常规药学上可接受量的注射用水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂，可以添加常规药学上可接受量的赋形剂、助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质，将其制成pH值在3.5至7.5范围内的溶液；然后将所得溶液按照常规方法除去热源、过滤除菌；再冷冻干燥。

上述的常规的除去热源、过滤除菌的方法可以是在无菌条件下往溶液中加入0.01％～5％的活性炭(活性炭用量优选0.01％～2％)，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳；然后用0.22μm微孔滤膜过滤前一步所得滤液；再冷冻干燥。整个操作在避光条件下进行。

具体可以按以下操作进行：

按配比精确称取腺苷钴胺、腺苷及辅料，加注射用水处方量的70％至90％，搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制PH值在3.5～7.5。加入活性炭，在10℃～60℃下搅拌10～40分钟，脱碳滤过，续滤液用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，半成品检验合格后分装于西林瓶中，冷冻干燥即得；整个操作在避光条件下进行。

本发明的药物制剂，除具有协同作用的优点外，还有以下优点：其中口服固体制剂生产工艺较简单、生产成本较低、携带服用方便；所述的注射液药效迅速、作用可靠，可用于急救和不宜口服给药的患者；所述的注射用冻干制剂药效迅速、作用可靠，可用于急救和不宜口服给药的患者，保存时间长，稳定性好，副作用少。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容做进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的同等替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例

以下实施例中的腺苷钴胺由华北制药威可达有限公司提供，腺苷由新乡市新丰精细化工有限公司提供，辅料均为市售品。

实施例1

	处方1	处方2	处方3
				腺苷钴胺	0.05g	0.5g	5g
腺苷	0.05g	0.5g	5g
				淀粉	60.0g	60.0g	60.0g
微晶纤维素	60.0g	60.0g	60.0g
				羧甲基淀粉钠	6.0g	6.0g	6.0g
羟丙纤维素	6.0g	6.0g	6.0g
				微粉硅胶	2.0g	2.0g	2.0g
硬脂酸镁	2.0g	2.0g	2.0g
				十二烷基硫酸钠	1.5g	1.5g	1.5g

制成                        1000片/粒

制备工艺

备注：以下操作均在避光条件下进行。

a.称取处方量的腺苷钴胺、腺苷，过80目筛，

b.称取处方量的辅料混合均匀，过80目筛混匀，

c.将辅料与腺苷钴胺、腺苷以递增稀释法充分混匀，

d.将“c”所得混合物制粒，

e.将“d”所得颗粒压片，包薄膜衣，即得腺苷钴胺与腺苷的组合片

或将“c”所得混合物用直接粉末压片法压片，即得腺苷钴胺与腺苷的组合片

或将“d”所得颗粒直接填充至空心胶囊，即得腺苷钴胺与腺苷的组合胶囊。

实施例2

	处方1	处方2	处方3
				腺苷钴胺	0.05g	0.1g	0.5g

	处方1	处方2	处方3
				腺苷	0.01g	0.02g	0.1g
注射用水	至1000ml	至1000ml	至1000ml

制成                      1000支

制备工艺

备注：以下操作均在避光条件下进行。

a.按处方精确称取腺苷钴胺、腺苷，加注射用水处方量的70％至90％，搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制PH值在3.5～7.5；

b.在“a”所得溶液中加入0.01％～0.20％活性炭，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明；

c.“b”所得溶液测pH值及含量，合格后分装于1000支安瓿中，封口，100℃流通蒸气灭菌15min，即得一种腺苷钴胺与腺苷的组合注射液、J、K、L。

d.在“a”所得溶液中加入0.01％～0.20％活性炭，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明；

e.“d”所得溶液测pH值及含量，合格后分装于1000支安瓿中，封口(“d”“e”工序均在无菌条件下进行)，即得腺苷钴胺与腺苷的组合注射液。

实施例3

	处方1	处方2	处方3
				腺苷钴胺	0.05g	0.1g	0.5g
腺苷	0.01g	0.02g	0.1g
				甘露醇	100g	100g	100g
注射用水	至1000ml	至1000ml	至1000ml

制成                              1000支

制备工艺

备注：以下操作均在避光条件下进行。

a.按处方精确称取腺苷钴胺、腺苷和辅料，加注射用水处方量的70％至90％，搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制PH值在3.5～7.5；

b.在“a”所得溶液中加入0.01％～0.20％活性炭，在10℃～60℃下搅拌5min～40min，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明；

c.“b”所得溶液测pH值及含量，合格后分装于1000支西林瓶中，冷冻干燥，压盖，即得腺苷钴胺与腺苷的组合注射用冻干制剂。

实施例4

腺苷钴胺与腺苷组合物冻干制剂长期留样试验

(25℃±2℃，RH60％±10％，规格：1mg)

酸度	6.2	6.0	6.4	6.3	6.3
						含量(％)	108.3	109.7	107.8	108.6	109.1
批号1002012	0	3	6	9	12
						性状	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。
羟钴胺素	0.89	0.93	0.87	0.91	0.83
						干燥失重(％)	0.8	0.6	0.6	0.7	0.9
酸度	6.7	6.5	6.8	6.6	6.8
						含量(％)	102.3	104.7	105.8	103.6	104.1
批号1002013	0	3	6	9	12
						性状	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。	淡红色冻干块状物，易溶于水。
羟钴胺素	0.96	0.99	0.89	0.95	0.94
						干燥失重(％)	0.7	0.6	0.9	0.5	0.7
酸度	6.5	6.2	6.4	6.9	6.4
						含量(％)	101.25	102.16	102.94	103.05	101.95

Claims (10)

1.一种含有腺苷钴胺和腺苷两种活性成分的组合药物制剂。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的腺苷钴胺、腺苷为该腺苷钴胺、腺苷或该腺苷钴胺、腺苷的盐或该腺苷钴胺、腺苷单个对映体的一种或该腺苷钴胺、腺苷单个对映体的一种的盐。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于在每一单位剂量的制剂中，含有腺苷钴胺0.05mg～5.0mg、腺苷0.05mg～5.0mg，其中腺苷钴胺：腺苷的比例为1-10∶10-1。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述制剂选自：口服固体制剂和注射剂。

5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、固体分散剂、半固体制剂；所述注射剂选自注射液和注射用冻干制剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于必要时还含有药物可接受的辅料，所述辅料为药学上可接受的制剂辅助剂，对于口服固体制剂，所述辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、色、香、味及其调节剂、固体分散体载体材料、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、PH调节剂中的一种或一种以上的物质，每种辅助剂可不选或选用该种辅助剂中的一种或一种以上的物质；

对于注射液和注射用冻干制剂所述辅料选自助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质，其中所述的注射用冻干制剂可以选用药学上可以接受的赋形剂。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的抑菌剂可不选或为选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它药学上可接受的抑菌剂中的一种或一种以上的物质，所述的络合剂可不选或为选自乙二胺四醋酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它药学上可接受的络合剂中的一种或一种以上的物质；所述的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，如：氢氧化钠、磷酸缓冲液、磷酸、醋酸等，所述的赋形剂是选自甘氨酸、甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、水解明胶和其它药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质。

8.根据权利要求4所述的药物制剂的制备方法，包括将腺苷钴胺和腺苷及药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于其中口服固体制剂的制备方法可以采用直接粉末压片法，其中注射用冻干制剂经过将含有腺苷钴胺和腺苷的溶液，或腺苷钴胺和腺苷及药学上可接受的赋形剂的溶液，进行冷冻干燥的步骤；其中注射液经过将含有腺苷钴胺和腺苷溶解到注射用溶剂中制成溶液的步骤；所述溶液和所述注射液的pH值在3.5至7.5范围内，所述溶液和所述注射液以水和/或其它药学上可接受的有机溶剂为溶剂；所述注射液和注射用冻干制剂中可以含有包括助溶剂、抑菌剂、稳定剂、络合剂、镇痛剂、缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂，以及药学上可接受的具有其它辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述注射液和注射用冻干制剂的制备方法可以包括以下步骤：

(1)配制含有腺苷钴胺、腺苷的，其pH值为3.5至7.5的溶液；

(2)将步骤(1)所得溶液按照常规方法除去热原、过滤除菌；

(3)罐封步骤(2)所得溶液；或冷冻干燥步骤(2)所得溶液。