CN104688747B - 包含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药用组合物，包含富马酸替诺福韦酯二吡呋酯、琥珀酸、填充剂和润滑剂。其中琥珀酸作为稳定剂，提高了富马酸替诺福韦二吡呋酯组合物的稳定性，减少了富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解，降低了杂质含量，提高了产品质量。

Description

包含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种含有琥珀酸的富马酸替诺福韦二吡呋酯药用组合物及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦酯在体内经过二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5’-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。富马酸替诺福韦二吡呋酯与其它抗逆转录病毒药物联合用于治疗成人及12岁以上儿童HIV-1感染，还可用于治疗成人慢性乙型病毒性肝炎。

富马酸替诺福韦二吡呋酯为前药，其活性成分为替诺福韦。替诺福韦由于其结构中的膦酸基团在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物膜，导致其不能有效的渗透胃肠道的亲脂性膜和多种组织的细胞，因此口服吸收效果差。可以通过成酯来掩蔽磷酸基团，增加胃肠道的吸收，有效地解决了替诺福韦口服吸收差的问题。临床试验结果表明替诺福韦酯（替诺福韦二酯化前药形式）的口服生物利用度明显大于替诺福韦。但是替诺福韦单酯的生物利用度显著降低，甚至小于替诺福韦。

但是，前药有一个相当重要的缺点是前药显著的不稳定性，其在合成、制备或贮藏（单独或以药物产品制剂贮藏）时其酯键易于水解，从而丧失其保护性掩蔽基团，如替诺福韦酯在制备和贮藏时易水解降解成替诺福韦单酯，从而降低了其的口服生物利用度。

为了解决该缺点，原研吉里德公司申请的中国专利CN1264387A公开了富马酸替诺福韦酯，与其前药替诺福韦酯及另一种结晶盐（即柠檬酸替诺福韦酯）相比，都提高了稳定性。但是在40℃和75℃RH下贮藏富马酸替诺福韦酯在30天和60天仍分别增加了0.9%和1.9%替诺福韦单酯。并公开了采用湿法制粒工艺制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片的方法。因为制剂中原料所占比例较大，原料的流动性较差而不能满足直接压片或者干法制粒工艺对物料流动性的要求，通过湿法制粒能够很好的改善物料的流动性。但湿法制粒过程可能会增加原料水解的几率。

中国专利CN103338754A公开了口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物，通过加入聚合物提高了口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药（如阿德福韦的双（POM）PMEA二酯、替诺福韦的双（POM）PMEA二酯）贮藏稳定性和/或显示出优越的水降解抗性，降低了9-[(R) -2-[[[(丙氧基羰基)氧基]甲氧基膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤（即单酯杂质）的含量，该杂质会降低替诺福韦酯的生物利用度。

中国专利CN102228464A公开了一种泰诺福韦组合物及制备方法，通过采用β-环糊精包合的方式达到提高稳定性的目的。与普通制剂方法相比制备包合物的方式，工艺繁琐、工业化生产成本高。

本专利需解决的技术问题是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的药用组合物，以提高其生产、贮藏及在液体溶液中的稳定性，减少其降解生成单酯杂质的几率，使产品的稳定性更好。

发明内容

为了解决替诺福韦二吡呋酯在存放过程中容易水解的问题，本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体制剂，该产品稳定性更好。

本发明的发明人通过大量试验意外的发现，在富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体制剂的处方中加入琥珀酸，可以大大提高富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体制剂的稳定性。

本发明的目的在于提供一种包含琥珀酸的富马酸替诺福韦二吡呋酯药用组合物。

本发明通过富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药与琥珀酸、填充剂等辅料一起混合均匀。然后加入适量的润滑剂，制成口服固体制剂形式。琥珀酸在本品中作为稳定剂，克服了富马酸替诺福韦二吡呋酯对水不稳定的缺点，显著提高了产品质量。

本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯药用组合物，包含25%-60%的富马酸替诺福韦二吡呋酯， 5%-30%的稳定剂，30%-50%的填充剂，0%-5%的粘合剂，1%-5%的崩解剂，0.5%-5%的润滑剂，其中所述稳定剂为琥珀酸，以上含量均以重量百分比计。

进一步，所述稳定剂琥珀酸的量优选10%-20%，以重量百分比计。

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉。

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、氢化蓖麻油。

进一步，处方中可加或者不加粘合剂。所述粘合剂选自共聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。

本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯药用组合物可制成片剂、胶囊等适当的口服给药制剂。

本发明的药物组合物可以应用本领域通常已知的标准技术和制备方法制备，例如通过把各组分干混的方法制备。

具体地说，可以把富马酸替诺福韦二吡呋酯、琥珀酸、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂以及其他附加的赋形剂混合在一起。然后把混合物压成片剂或填装胶囊。

也可以采用干法制粒工艺，把富马酸替诺福韦二吡呋酯、琥珀酸、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂以及其他附加的赋形剂混合在一起，干法制粒，在颗粒中加入润滑剂（如果需要），然后把混合物压成片剂或填装胶囊。

由于稳定剂琥珀酸的加入，提高了富马酸替诺福韦二吡呋酯在溶液中的稳定性，因此可以应用湿法制粒技术。例如，可以把富马酸替诺福韦二吡呋酯、琥珀酸、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂以及其他附加的赋形剂（如果需要）混合在一起，加入粘合剂或者水制粒。在干燥得到的颗粒中加入润滑剂，然后把混合物压成片剂或填装胶囊。

本发明的优点在于琥珀酸在制剂中起到稳定剂的作用，有利于产品的稳定性，提高了产品在溶液中的稳定性，采用湿法制粒也不会增加替诺福韦单酯的产生，提高了其口服生物利用度。

具体实施方式

下列实施例目的在于举例说明本发明，但对本发明的范围或精神并无限制。

实施例中主要使用的设备如下：

设备	型号	厂家
			湿法制粒机	VG25	Glatt
流化床	GPCG2	Glatt
			混合机	HDB-10	迦南科技
干法制粒机	WP 120Pharma	亚历山大
			压片机	8Mx EU-B/D	IMA

实施例1

制备工艺：

1、将除硬脂酸镁以外的内加物料混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀；

2、加入适宜设备（如滚压制粒机）中干法制粒；

3、颗粒加入外加微晶纤维素、交联聚维酮，混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀；

4、压片制得所需产品。

实施例2

制备工艺：

1、将富马酸替诺福韦二吡呋酯、琥珀酸、羧甲基淀粉钠（内加）混合均匀；

2、加入聚维酮K30溶液制粒；

3、将制得颗粒干燥；

4、 干颗粒中加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠（外加）混合均匀；

5、再加入硬脂酸，混合均匀；

6、压片制得所需产品。

实施例3

制备工艺：

1、将预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠（内加）和乳糖（内加）在混合器中混合，加水制粒；

2、 干燥颗粒至水分不高于3%；

3、 干颗粒与交联羧甲基纤维素钠（外加）和乳糖（外加）在混合器中混合均匀；

4、 再加入硬脂酸，混合均匀；

5、压片制得所需产品。

实施例4

制备工艺：

1、将所用物料混合均匀；

2、压片制得所需产品。

对比例1

根据原研药厂家（吉里德公司）的专利CN1264387A中提到的处方和工艺制备对比样品1。

制备工艺：

1、将预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠（内加）和乳糖（内加）在混合器中混合，加水制粒；

2、干燥颗粒至水分不高于3%；

3、干颗粒与交联羧甲基纤维素钠（外加）和乳糖（外加）在混合器中混合均匀；

4、再加入硬脂酸，混合均匀；

5、压片制得所需产品。

对比例2

除不加琥珀酸外，其余组分与实施例4基本一致。

制备工艺：

1、将所用物料混合均匀；

2、压片制得所需产品。

实施例1-4为采用了琥珀酸得到的产品；对比例1-2为不使用琥珀酸的产品。我们对两种产品的稳定性进行研究，测定样品中替诺福韦单酯的含量，数据如下。

实施例3与对比例1、实施例4与对比例2处方相似，仅在实施例处方中加入琥珀酸。比较实施例3与对比例1及实施例4与对比例2的稳定性数据，可以看出加入琥珀酸的产品稳定性以及在溶液中的稳定性好于未加琥珀酸的产品。

从上述稳定性数据可以看出，使用琥珀酸的产品无论采用湿法制粒工艺还是干法制粒工艺或者直接压片工艺，其稳定性明显优于未使用琥珀酸的产品。

Claims (2)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的药用组合物，包含25％-60％的富马酸替诺福韦二吡呋酯，5％-30％的稳定剂，30％-50％的填充剂，0％-5％的粘合剂，1％-5％的崩解剂，0.5％-5％的润滑剂，以上含量均以重量百分比计，且各组分重量百分比总和为100％；其中所述稳定剂为琥珀酸，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、氢化蓖麻油。

2.如权利要求1所述组合物，所述稳定剂的重量百分比含量为10％～20％，且各组分重量百分比总和为100％。