CN110507625A - 一种新型富马酸替诺福韦酯片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂由如下方法制备：将所述的富马酸替诺福韦酯、填充剂、崩解剂混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥至盐酸挥发，包防潮薄膜衣，即得所述富马酸替诺福韦酯微丸，向其中加入填充剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀，压制成片，即得。本发明创造性的选用稀盐酸的水溶液作为润湿粘合剂，可避免富马酸替诺福韦酯降解；同时制得包衣小丸后与乳糖混合，可避免原料与乳糖的美拉德反应。保证了产品质量，增强了药物稳定性，提高了用药安全性，延长了药物的保质期。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种新型富马酸替诺福韦酯片及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷膦化二酯类似物。富马酸替诺福韦酯在体内先通过酯水解为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐通过与自然底物5’-三磷酸盐竞争，然后插入病毒DNA，使DNA链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。富马酸替诺福韦二吡呋酯与其它抗逆转录病毒药物联合用于治疗成人及12岁以上儿童HIV-1感染，还可用于治疗成人慢性乙型病毒性肝炎。
富马酸替诺福韦二吡呋酯为前药，其活性成分为替诺福韦。替诺福韦由于其结构中的膦酸基团在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物膜，导致其不能有效的渗透胃肠道的亲脂性膜和多种组织的细胞，因此口服吸收效果差。可以通过成酯来掩蔽磷酸基团，增加胃肠道的吸收，有效地解决了替诺福韦口服吸收差的问题。临床试验结果表明替诺福韦酯(替诺福韦二酯化前药形式)的口服生物利用度明显大于替诺福韦。但是替诺福韦单酯的生物利用度显著降低，甚至小于替诺福韦。
但是，前药有一个相当重要的缺点是前药显著的不稳定性，其在合成、制备或贮藏(单独或以药物产品制剂贮藏)时其酯键易于水解，从而丧失其保护性掩蔽基团，如替诺福韦酯在制备和贮藏时易水解降解成替诺福韦单酯，从而降低了其口服生物利用度。
原研吉里德公司申请的中国专利CN1264387A公开了富马酸替诺福韦酯，与其前药替诺福韦酯及另一种结晶盐(即柠檬酸替诺福韦酯)相比，都提高了稳定性。但是在加速条件下，替诺福韦单酯均有明显的增加。由于制剂中原料所占比例较大，而大大增加了原料水解的几率。
中国专利CN104688747B公开了一种含有琥珀酸的富马酸替诺福韦二吡呋酯药用组合物及其制备方法，但大量琥珀酸的加入，易导致片剂口感酸涩，且压片容易腐蚀冲头。
富马酸替诺福韦酯具有吸湿性，易水解，流动性差，含有伯胺基团，易与乳糖发生美拉德反应。为了提高富马酸替诺福韦酯的产品质量，本发明创造性的选用稀盐酸的水溶液作为润湿粘合剂，可避免富马酸替诺福韦酯降解；同时通过挤出滚圆制得小丸，包防潮薄膜衣后与乳糖混合，有效避免了原料与乳糖的美拉德反应。本发明提供的新型富马酸替诺福韦酯片剂保证了产品质量，增强了药物稳定性，同时提高用药安全性，并且能延长药物的保质期。
发明内容
本发明提供一种新型富马酸替诺福韦酯片及其制备方法，提高了富马酸替诺福韦酯的产品质量，使得该产品稳定性更好。
本发明的目的是通过以下步骤实现的：
一种新型富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法，特征在于，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与辅料混合均匀压制而成。
所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸包含：富马酸替诺福韦二吡呋酯原料20％-70％，20％-60％的填充剂，1％-5％的粘合剂，0.5％-4％的崩解剂。
所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的填充剂为：微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种。
所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的崩解剂为：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的润湿粘合剂为：0.05mol/L-2mol/L的盐酸溶液。
所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的药用辅料为：10％-30％的填充剂，0.5％-2％的崩解剂，0.5％-2％润滑剂。
所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其药用辅料所述的填充剂为：微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、淀粉中的一种或几种。
所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其药用辅料所述的崩解剂为：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其药用辅料所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的一种。
所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取处方量的富马酸替诺福韦酯、填充剂、崩解剂混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥至盐酸挥发，包防潮薄膜衣，即得所述富马酸替诺福韦酯微丸，向其中加入所述药用辅料混合均匀，压制成片，即得。
本发明的优点在于，选用稀盐酸的水溶液制粒，提高了产品在溶液中的稳定性，减少了富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解，采用湿法制粒也不会增加替诺福韦单酯的产生，提高了其口服生物利用度。同时通过挤出滚圆制得小丸，包防潮薄膜衣后，有效避免了原料与乳糖的美拉德反应。本发明提供的新型富马酸替诺福韦酯片剂保证了产品质量，增强了药物稳定性，同时提高用药安全性，并且能延长药物的保质期。
具体实施方式
下列实施例目的在于举例说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下制备步骤得到：
制备工艺：
取富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联聚维酮过筛后混合均匀，加入0.1mol/l盐酸水溶液1.5g作为润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥至盐酸挥发，包防潮薄膜衣，即得所述富马酸替诺福韦酯微丸。取适量微丸，向其中加入微晶纤维素、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠及乳糖混合均匀，压制成片，即得。
实施例2
本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下制备步骤得到：
制备工艺：
取富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联聚维酮过筛后混合均匀，加入1mol/l盐酸水溶液1.5g作为润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥至盐酸挥发，包防潮薄膜衣，即得所述富马酸替诺福韦酯微丸。取适量微丸，向其中加入乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钙混合均匀，压制成片，即得。
实施例3
本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下制备步骤得到：
制备工艺：
取富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联聚维酮过筛后混合均匀，加入2mol/l盐酸水溶液1.5g作为润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥至盐酸挥发，包防潮薄膜衣，即得所述富马酸替诺福韦酯微丸。取适量微丸，向其中加入乳糖、淀粉、滑石粉、羧甲基纤维素钙混合均匀，压制成片，即得。
对比实施例1
根据原研药厂家(吉里德公司)的专利CN1264387A中提到的处方和工艺制备对比。
制备工艺：
将预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠(内加)和乳糖(内加)在混合器中混合，加水制粒；干燥颗粒至水分不高于3％；干颗粒与交联羧甲基纤维素钠(外加)和乳糖(外加)在混合器中混合均匀；再加入硬脂酸，混合均匀，压片制得所需产品。
对比实施例2(将乳糖加入微丸中，以水为润湿剂)
根据专利CN105147628A，实施例2制得。
本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下制备步骤得到：
制备工艺：
取富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠过60目筛后混匀，加入水1.3g作为润湿粘合剂制得软材，然后通过挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％。
按处方量取富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬质富马酸钠混合均匀，压制成片即得。
对比实施例3(加琥珀酸)专利CN104688747B，实施例2
制备工艺：
将富马酸替诺福韦二吡呋酯、琥珀酸、羧甲基淀粉钠(内加)混合均匀，加入聚维酮K30溶液制粒，干燥；加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠(外加)混合均匀，再加入硬脂酸，混合均匀，压片制得所需产品。
验证实施例
稳定性试验
应用本发明实施例1-3得到的片剂与对比实施例1-3进行了质量对比，并进行了加速和长期稳定性试验考察，对比结果如下：
从结果看出，本发明实施例1-3，溶出迅速，稳定性考察有关物质明显优于对比实施例1(原研制剂)及其他。对比实施例2，采用水作为润湿剂，加速了原料的降解，同时乳糖的存在易导致美拉德反应，稳定性不如本发明；对比实施例3，大量琥珀酸的加入，导致片剂口感酸涩，且压片容易腐蚀冲头。
从上述稳定性数据得知，选用稀盐酸的水溶液作为润湿粘合剂，可避免富马酸替诺福韦酯降解，同时通过挤出滚圆制得小丸，包衣后还可避免原料与乳糖的美拉德反应。通过本发明制得的新型富马酸替诺福韦酯片剂稳定性较优，同时提高用药安全性，并且能延长药物的保质期。
Claims (10)
1.一种新型富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法，特征在于，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与辅料混合均匀压制而成。
2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸包含：富马酸替诺福韦二吡呋酯原料20％-70％，20％-60％的填充剂，1％-5％的粘合剂，0.5％-4％的崩解剂。
3.根据权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的填充剂为：微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的崩解剂为：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的润湿粘合剂为：0.05mol/L-2mol/L的盐酸溶液。
6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其所述的药用辅料为：10％-30％的填充剂，0.5％-2％的崩解剂，0.5％-2％润滑剂。
7.根据权利要求6所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其药用辅料所述的填充剂为：乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其药用辅料所述的崩解剂为：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂其制备方法，其特征在于，其药用辅料所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、滑石粉中的一种。
10.根据权利要求1-9所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：取处方量的富马酸替诺福韦酯、填充剂、崩解剂混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥至盐酸挥发，包防潮薄膜衣，即得所述富马酸替诺福韦酯微丸，向其中加入所述药用辅料混合均匀，压制成片，即得。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191129 |