CN109223826A - 一种复方维生素钙片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方维生素钙片剂，其特征在于由葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、维生素D2和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：葡萄糖酸钙1份，磷酸氢钙0.5‑2.5份，维生素D2 0.1×10‑5‑5×10‑5份，其他赋形剂0.5‑5.2份。本发明制备的复方维生素钙片剂含量均匀度较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方维生素钙片剂，具体涉及一种复方维生素钙片剂及其制备方法，进一步涉及其在用于儿童、孕妇、哺乳期妇女钙磷的补充，也可用于预防和治疗佝偻病药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
钙是维持神经、肌肉和骨骼正常功能所必需的，能促进骨骼和牙齿的钙化形成，对维持正常的心、肾、肺和凝血功能，以及细胞和毛细血管通透性也起重要作用。日常生活中，如果钙摄入不足，人体就会出现生理性钙透支，造成血钙水平下降。当血钙水平下降到一定阈值时，就会促使甲状旁腺分泌甲状旁腺素。甲状旁腺素具有破骨作用，即将骨骼中的钙反抽调出来，藉以维持血钙水平。在缺钙初期，缺钙程度比较轻的时候，只是发生可逆性生理功能异常，如心脏出现室性早博、情绪不稳定、睡眠质量下降等反应。持续的低血钙，特别是中年以后，人体长期处于负钙平衡状态，导致甲状旁腺分泌亢进，首当其冲的是骨骼，由于骨钙持续大量释出，导致骨质疏松和骨质增生。
维生素D缺乏性佝偻病是婴幼儿时期的多发病与常见病，特别是小婴儿生长快、户外活动少，容易发生维生素D缺乏。维生素D缺乏性佝偻病是由于儿童体内维生素D不足致使钙、磷代谢失调的一种慢性营养性疾病，以正在生长的骨骺端软骨板不能正常钙化，造成骨骼病变为特征，多见于3月至2岁小儿，其发病因素主要与日照不足、摄入不足、生长过速以及疾病、药物的影响有关。以往全国各地的调查资料显示，维生素D缺乏性佝偻病的平均发病率为40.7％。近些年来，虽然城市居民的生活水平大幅度提高，但城市幼儿维生素D缺乏性佝偻病的发病率较前几年却有所升高，表明城市幼儿佝偻病的病因已不再是单纯的营养不良问题，而是与社会、家长、饮食、药物等多种因素有关。
维D2磷葡钙片最早由中国华润双鹤药业股份有限公司开发的，并上市多年，规格为每片含葡萄糖酸钙0.197g、磷酸氢钙0.139g和维生素D2 100单位，该复方制剂具有协同作用促进钙的吸收。维生素D2是人体生长发育的必需物质，尤对胎儿、婴幼儿更为重要，此外还参与钙、磷代谢，促进其吸收，并对骨质形成有重要作用；钙在参与人体骨骼的形成、骨组织的重建、肌肉收缩、神经传递、凝血机制以及维持毛细血管通透性等方面具有重要作用。
维D2磷葡钙片咀嚼服用，药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收，即使在缺水状态下也可以保证按时服药，尤其适合老人、小孩、中风患者、吞服困难及胃肠功能差的患者，可以减少药物对胃肠道的负担。
本发明人通过研究发现将磷酸氢钙、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛后加入维生素D2制成的混合溶液后制粒再压片具有预料不到的技术效果，提高了维生素D2含量均匀度；磷酸氢钙溶解性较差，本发明对磷酸氢钙进行微粉化处理，更好提高磷酸氢钙的溶解性，并同时提高了药物吸收率和生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方维生素钙片剂，先通过磷酸氢钙、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛后加入维生素D2制成的混合溶液后制粒再压片，提高了维生素D2含量均匀度；对磷酸氢钙进行微粉化处理，更好提高磷酸氢钙的溶解性，并同时提高了药物吸收率和生物利用度。
本品中维生素D2的规格仅为100单位(2.5μg)，成品中的维生素D2含量均匀度检查是本项目的一大难点。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用普通的制软材的方法制粒压片后维生素D2的含量均匀度效果不佳。本发明人最终筛选到先通过磷酸氢钙、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛后加入维生素D2制成的混合溶液后制粒再压片具有预料不到的技术效果，提高了维生素D2含量均匀度。
由于磷酸氢钙溶解性较差，为了更好提高维D2磷葡钙片中磷酸氢钙的药物吸收率和生物利用度，我们对磷酸氢钙进行微粉化处理，降低原料粒径，增加比表面积，使与肠胃黏膜的接触面积增大，附着力增强，使药物在消化道内停留时间长，更加充分的吸收。
本发明提供的复方维生素钙片剂，其特征在于由葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、维生素D2和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：
本发明优选的实施方案中，所述的复方维生素钙片剂各组分重量份数为：
本发明优选的实施方案中，其中复方维生素钙片剂的规格为0.9-1.05g，优选为0.95-1.0g。
本发明的优选实施方案中，其中所述的药学上接受的其他赋形剂包括填充剂、着色剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、粘合剂及其组合，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。
进一步地，作为优选，填充剂选择蔗糖，着色剂选择红氧化铁，润滑剂选择硬脂酸镁，矫味剂选择奶油香精，增溶剂选择甘油，粘合剂选择羟丙甲纤维素。
本发明还提供了一种制备复方维生素钙片剂的方法，包括原辅料处理、制软材和制备片剂三个步骤：
(1)原辅料处理：将磷酸氢钙、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛；
(2)制软材：将葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、蔗糖混合后加入维生素D2、增溶剂、溶剂、粘合剂配置成混合溶液；
(3)制备片剂：制粒、总混、压片制成复方维生素钙片剂。
作为本发明一优选实施方案，其原辅料处理的过程包括如下步骤：
(1)将磷酸氢钙进行微粉化处理；
(2)葡萄糖酸钙粉碎过筛；
(3)蔗糖粉碎过筛。
作为本发明一优选实施方案，其制软材的过程包括如下步骤：
(1)将维生素D2、增溶剂、溶剂配置成溶液，加入一半的粘合剂溶液配置成混合溶液；
(2)将葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、着色剂置于高效湿法制粒机中混合；
(3)将混合溶液加入高效湿法制粒机中混合，加入一半的粘合剂溶液，混合。
作为本发明一优选实施方案，其制备片剂的过程包括如下步骤：
(1)制粒、干燥、整粒；
(2)将干颗粒、矫味剂、润滑剂混合均匀；
(3)压片，制得复方维生素钙片剂。
进一步地，作为优选，本发明制备复方维生素钙片剂的方法，包括如下步骤：
(1)将磷酸氢钙进行微粉化处理；
(2)葡萄糖酸钙粉碎过筛；
(3)蔗糖粉碎过筛；
(4)将维生素D2、增溶剂、溶剂配置成溶液，加入一半的粘合剂溶液配置成混合溶液；
(5)将葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、着色剂置于高效湿法制粒机中混合；
(6)将混合溶液加入高效湿法制粒机中混合，加入一半的粘合剂溶液，混合；
(7)将制粒、干燥、整粒；
(8)将干颗粒、矫味剂、润滑剂混合均匀；
(9)压片，制得复方维生素钙片剂。
进一步地，作为优选，其中有机溶剂选自纯化水、乙醇、丙二醇、丙酮、纯化水-乙醇混合溶液中的一种，优选乙醇。
本发明还提供了一种复方维生素钙片剂在补钙治疗佝偻病中的应用。通过临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的维生素钙片剂在补钙治疗佝偻病中相比其他治疗药物的显著优越性。同时本发明制得的复方维生素钙片剂极大提高了其药物吸收率和生物利用度。
本发明提供的复方维生素钙片剂优点如下：
(1)含量均匀性高：将维生素D2原料溶解后加入粘合剂中，再加入物料中的方法，使维生素D2原料在物料中分布均匀；
(2)药物吸收率高：磷酸氢钙溶解性较差，本发明对磷酸氢钙进行微粉化处理，更好提高磷酸氢钙的溶解性，并同时提高了药物吸收率和生物利用度；
(3)安全性高：本发明选用乙醇作为有机溶剂，溶解性能好，并且容易减压蒸发除去，安全性高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1复方维生素钙片的制备处方(1000片)：
制备工艺
(1)将磷酸氢钙微粉化处理、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛；
(2)将8g羟丙甲纤维素溶于400g乙醇中作为粘合剂溶液；
(3)将2g甘油溶于100g乙醇中，加入2.5mg维生素D2搅拌均匀；加入一半粘合剂溶液，作为混合溶液；
(4)将197g葡糖糖酸钙、139g磷酸氢钙、600g蔗糖、1.5g红氧化铁置于高效湿法制粒机中混合，加入混合溶液混合，再加入另一半粘合剂溶液、100ml纯化水制备软材；
(5)摇摆式颗粒机制湿粒，鼓风干燥，整粒；
(6)将干颗粒、5g奶油香精和15g硬脂酸镁置于三维混合机中混合均匀；
(7)压片，制得复方维生素钙片剂。
对比例1复方维生素钙片的制备处方(1000片)：
制备工艺
(1)将197g葡糖糖酸钙、139g磷酸氢钙、2.5mg维生素D2、600g蔗糖、1.5g红氧化铁、8g羟丙甲纤维素置于高效湿法制粒机中混合，加入2g甘油、500g乙醇、100g纯化水制备软材；
(2)摇摆式颗粒机制湿粒，鼓风干燥，整粒；
(3)将干颗粒、5g奶油香精和15g硬脂酸镁置于三维混合机中混合均匀；
(4)压片，制得复方维生素钙片剂。
对比例2复方维生素钙片的制备
处方(1000片)：
制备工艺
(1)将葡糖糖酸钙、磷酸氢钙、蔗糖粉碎过筛；
(2)将197g葡糖糖酸钙、139g磷酸氢钙、2.5mg维生素D2、600g蔗糖、1.5g红氧化铁、8g羟丙甲纤维素置于高效湿法制粒机中混合，加入2g甘油、500g乙醇、100g纯化水制备软材；
(3)摇摆式颗粒机制湿粒，鼓风干燥，整粒；
(4)将干颗粒、5g奶油香精和15g硬脂酸镁置于三维混合机中混合均匀；
(5)压片，制得复方维生素钙片剂。
对比例3复方维生素钙片的制备
处方(1000片)：
制备工艺
(1)将磷酸氢钙微粉化处理、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛；
(2)将197g葡糖糖酸钙、139g磷酸氢钙、2.5mg维生素D2、600g蔗糖、1.5g红氧化铁、8g羟丙甲纤维素置于高效湿法制粒机中混合，加入2g甘油、500g乙醇、100g纯化水制备软材；
(3)摇摆式颗粒机制湿粒，鼓风干燥，整粒；
(4)将干颗粒、5g奶油香精和15g硬脂酸镁置于三维混合机中混合均匀；
(5)压片，制得复方维生素钙片剂。
对比例4
市售的维D2磷葡钙片，生产厂商华润双鹤药业股份有限公司，批号1502041。
实施例5：临床试验效果
将80例患者随机分为观察组和对照组各40例，观察组服用实施例1片剂治疗，对照组服用市售维磷葡钙片治疗，两组疗程均为4周，观察两组患者临床症状疗效。
试验例结果(含量均匀度)
将实施例1及对比例1～4各例样品采用HPLC法检测维生素D2含量均匀度，由公式A+2.2S与L的比较判定含量均匀度，结果见下表。
含量均匀度检查结果
| 序号 | 实施例1 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 1 | 97.77 | 88.31 | 101.25 | 93.45 | 96.32 |
| 2 | 98.21 | 92.15 | 86.24 | 95.69 | 97.51 |
| 3 | 97.53 | 95.36 | 93.21 | 101.21 | 101.02 |
| 4 | 97.31 | 97.45 | 82.27 | 98.17 | 98.21 |
| 5 | 98.60 | 84.16 | 86.71 | 93.88 | 95.35 |
| 6 | 97.40 | 88.56 | 91.51 | 83.31 | 93.47 |
| 7 | 101.09 | 101.36 | 93.47 | 87.46 | 97.52 |
| 8 | 99.86 | 95.64 | 91.41 | 92.34 | 92.02 |
| 9 | 96.60 | 86.35 | 95.89 | 95.15 | 95.35 |
| 10 | 97.61 | 92.65 | 97.74 | 92.73 | 92.85 |
| A+2.2S | 5.26 | 22.70 | 23.56 | 19.80 | 10.01 |
结果：本发明实施例1的样品含量均匀度优于对比例1～3制备的样品和市售产品。
试验例结果(临床补钙疗效)
临床补钙疗效结果
结果：经一个月治疗，观察组的临床疗效总有效率为92.50％，对照组总有效率为67.50％。
由以上结果发现，通过对比采用先将维生素D2溶解后加入粘合剂中，再进行后续工艺，维生素D2含量均匀度明显提高，充分说明了本发明将维生素D2溶解后加入粘合剂中，再加入物料中的方法，提高维生素D2含量均匀度，具有意想不到的效果，是理论上无法预期的。同时临床试验效果一定程度上证明，本发明对磷酸氢钙进行微粉化处理，降低原料粒径，增加比表面积，使与肠胃黏膜的接触面积增大，附着力增强，使药物在消化道内停留时间长，更加充分的吸收，更好提高本片剂磷酸氢钙的药物吸收率和生物利用度。
本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (9)
1.一种复方维生素钙片剂，其特征在于由葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、维生素D2和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：
2.根据权利要求1所述的复方维生素钙片剂，其特征在于各组分重量份数为：
3.根据权利要求1和2任一项所述的复方维生素钙片剂，其特征在于药学上可接受的其他赋形剂包括填充剂、着色剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、粘合剂及其组合。
4.一种制备权利要求1-3所述复方维生素钙片剂的方法，其特征在于包括原辅料处理、制软材和制备片剂三个步骤：
(1)原辅料处理：将磷酸氢钙、葡萄糖酸钙、蔗糖粉碎过筛；
(2)制软材：将葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、蔗糖混合后加入维生素D2、增溶剂、溶剂、粘合剂配置成混合溶液；
(3)制备片剂：制粒、总混、压片制成复方维生素钙片剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于原辅料处理的过程包括如下步骤：
(1)将磷酸氢钙进行微粉化处理；
(2)葡萄糖酸钙粉碎过筛；
(3)蔗糖粉碎过筛。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于制软材的过程包括如下步骤：
(1)将维生素D2、增溶剂、溶剂配置成溶液，加入一半的粘合剂溶液配置成混合溶液；
(2)将葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、蔗糖、着色剂置于高效湿法制粒机中混合；
(3)将混合溶液加入高效湿法制粒机中混合，加入一半的粘合剂溶液，混合。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于制备片剂的过程包括如下步骤：
(1)制粒、干燥、整粒；
(2)将干颗粒、矫味剂、润滑剂混合均匀；
(3)压片，制得复方维生素钙片剂。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于溶剂选自纯化水、乙醇、丙二醇、丙酮、纯化水-乙醇混合溶液中的一种，优选乙醇。
9.一种权利要求1-3任一所述的复方维生素钙片剂在制备用于儿童、孕妇、哺乳期妇女钙磷的补充，也可用于预防和治疗佝偻病药物中的应用。
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