CN101327193A - 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括氯诺昔康、甘露醇和氨基丁三醇，还包括EDTA和pH调节剂，所述甘露醇的用量为3.5～8.5克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.015～0.025克/克氯诺昔康。本发明中采用EDTA代替EDTA－二钠盐，同时对EDTA和甘露醇的用量进行了筛选，所制备的冻干品复溶后的澄明度得到了明显的改善，成型性良好；另外，本发明选用两种pH调节剂，在制备过程中，先使用一种pH调节剂将溶液调到一个pH值范围，再用另一种pH调节剂将溶液调到另一个pH值范围，并对其冻干工艺进行严格控制，所制备的冻干粉针剂稳定性显著提高，复溶性良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地说涉及一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
氯诺昔康，化学名称为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰胺)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-1，1-二氯化物，是噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用，能够用于治疗由炎症引起的急慢性疼痛，如术后疼痛、关节炎、风湿病、软组织损伤等。肌肉注射后，氯诺昔康吸收迅速而完全，0.4小时后达血药峰值浓度，无首过效应。氯诺昔康在老年人连续给药时、肝肾功能损害不严重时、或与抗酸药合用时，其药代动力学参数无显著性差异。适用于急性中度手术后疼痛以及与急性坐骨神经痛相关的疼痛。在治疗中、重度疼痛时可作为阿片类镇痛药的服药或替代品，而耐受性比阿片类药好。
我国于2001年6月批准奈可明(中国)公司进口注射用氯诺昔康(商品名为可塞风，规格8mg/支)及氯诺昔康片(商品名为可塞风，规格8mg/支和4mg/支)，未见国内厂家生产氯诺昔康。
和大多数非甾体抗炎药一样，氯诺昔康很难溶于水，在水中的溶解度约为仅为18.5ug/ml，将这类药物质制备成外用制剂或眼用制剂，尤其是静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程中的不良后果，需采用适宜的方法增加氯诺昔康在水中的溶解度。国外注射用氯诺昔康中的处方中含有氨丁三醇作为助溶剂，但由于氨丁三醇溶解氯诺昔康过程缓慢且所得药液混浊，而且氨丁三醇遇氯化钠发生沉淀，使得含氨丁三醇的氯诺昔康粉针剂不能溶解于氯化钠注射液，在注射前必须采用专用溶剂(灭菌注射用水)先行溶解，再与氯化钠注射液或其他大输液混合均匀进行静脉注射，因此用药方式步骤多，增加了临床染菌的机会，限制了它的使用。
氯诺昔康是一种非常难溶解的非甾类抗炎活性物质(NSAIDs)，而且它在液体制剂中是不稳定的，其中通过氧化反应和水解裂解产生大量的副产物，可以通过冷冻干燥提高该液体制剂的稳定性，但是由冷冻干燥物获得的液体制剂具有非常明显的混浊度。
WO9809654A公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入适量EDTA-二钠盐来提高氯诺昔康冻干品复溶后的澄明度。然而，众所周知的是，EDTA二钠盐会与血浆中的钙离子络合，造成人体钙离子流失，存在较大的副作用和潜在的危害。
CN1208059C公开了一种含氯诺昔康和烟酰胺的药物。该药物可以是溶液剂形式，也可以是冻干粉针形式。加入烟酰胺不仅可以提高氯诺昔康或氯诺昔康的盐在水中的溶解度，而且还可以提高溶液的稳定性。
200510029452.3的中国专利申请公开了一种氯诺昔康注射用组合物，包括注射液和冻干粉针。该组合物含有0.86-4.3重量份的氯诺昔康、药学上可接受的碱性氨基酸，其中氯诺昔康与碱性氨基酸的重量比为1∶0.5-20，本发明还提供了相应的制备方法。该组合物在溶液中溶解度好，稳定性高。该组合物在临床上还可以直接与氯化钠注射液混合，提高了临床使用的方便性与安全性。
“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]以含量、有关物质、pH值为指标，筛选指标及制备工艺；考察3批样品的稳定性，结果表明最佳处方为氯诺昔康4.0g、丙二醇4.0g、甘露醇100g、氢氧化钠1mol/L适量，以该处方制备的3批样品在市售包装条件下经加速、室温留样试验考察，质量稳定。
本发明人在研究氯诺昔康注射用组合物及其制备方法时，结合WO9809654A公开的处方及注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]的制备方法制备氯诺昔康冻干粉针剂，发现其冻干品复溶性不好，冻前溶液外观混浊，冻干粉针剂的澄明度不好，其粉针剂的成型性也不太理想。本发明人对其处方和工艺进行改进，制备出了冻干品复溶性好、冻前溶液外观澄清、冻干粉针剂的澄明度好、稳定性好的注射用氯诺昔康，从而完成了本发明。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯诺昔康冻干粉针剂。本发明所提供的氯诺昔康冻干粉针剂成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，稳定性良好。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氯诺昔康冻干粉针剂，包括氯诺昔康、甘露醇和氨基丁三醇，其特征在于，所述冻干粉针剂还包括EDTA，所述甘露醇的用量为3.5～8.5克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.015～0.025克/克氯诺昔康。
氯诺昔康是一种非常难溶解的非甾类抗炎活性物质(NSAIDs)，而且它在液体制剂中是不稳定的，其中通过氧化反应和水解裂解产生大量的副产物，可以通过冷冻干燥提高该液体制剂的稳定性，但是由冷冻干燥物获得的液体制剂具有非常明显的混浊度。W09809654A公开了一种加入少量EDTA的二钠盐避免由冷冻干燥的氯诺昔康制备的溶液混浊。本发明人在研究氯诺昔康冻干粉针剂的处方时发现，由于W09809654A公开的处方中EDTA的二钠盐的用量很小，为0.00625-0.01毫克/毫克氯诺昔康，所制备的氯诺昔康冻干粉针剂的冻干品复溶后的澄明度不好，并不能很好地解决氯诺昔康冻干品复溶后的澄明度问题。本发明人又对其处方进行了筛选，意外的发现当采用EDTA代替EDTA-二钠盐时，其冻干品复溶后的澄明度良好。对于本领域的技术人员来说，EDTA和EDTA-二钠盐具有非常相似的性质，而为何采用EDTA能较EDTA-二钠盐获得更好的澄明度，本发明人也在试图寻找其中的原因，但至今未找到合理的解释。
然而众所周知的是，EDTA和EDTA-二钠盐一样，会与血浆中的钙离子络合，造成人体钙离子流失，存在较大的副作用和潜在的危害，因此，EDTA的用量需严格控制，其用量过大时，会存在较大的副作用和潜在的危害；用量过小时，对氯诺昔康冻干品的复溶性起不到提高的作用。本发明人经过大量的试验发现，当EDTA的用量为0.015～0.025克/克氯诺昔康时，所制备的氯诺昔康冻干粉针剂不仅冻前溶液澄清，其冻干品复溶性良好，而且对人体不存在副作用和潜在的危害。
此外，填充剂的种类和用量对冻干粉针剂的成型性具有较大的影响。程建明等[程建明，郭萌.苦芩粉针剂的冷冻干燥工艺研究[J].中草药，2005，36(2)：210]在对苦芩粉针剂冻干工艺的研究过程中，探讨了不同填充剂及其用量对冻干粉针成型性的影响。其中以乳糖和甘露醇为赋形剂的粉针成型性差且溶化时间长，而以HP-β-CD为冻干添加剂产品易于成型、外观均匀疏松、溶化时间最短。唐岚等[唐岚，刘力，徐德生.参附青冻干粉针成型工艺研究[J].中成药，2005，27(5)：512]在对参附青冻干工艺研究过程中，筛选了不同添加剂单用及配伍使用对冻干效果的影响，结果表明在药物浓度相同、添加剂用量亦相同的情况下，除甘露醇之外的其他四种添加剂均不能使该粉针成型，且配伍使用的赋形剂只有5％甘露醇与5％HP-β-CD能使该制剂基本成型，但外观不如单用甘露醇的效果好；同时还对药物浓度及甘露醇用量进行筛选，结果表明固形物量＞8％时，制品成形性较好，浓度为6％时冻干液体积小、厚度适宜，利于冻干，而甘露醇
8％时产品成型效果好，从节约成本及少加添加剂的角度考虑最终确定甘露醇用量为10％。禹玉洪[禹玉洪.大黄冻干粉针成型支持剂筛选.四川省中医药学会第十一届中药学术年会论文集[C].2000，12：32]对大黄冻干粉针剂制备过程中支持剂进行了筛选，结果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，只有甘露醇时，成型性虽好，但溶解性差，所以选取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；为进一步确定最优的支持剂的用量及比例，对葡萄糖和甘露醇的比例进行了筛选，表明以1∶3为比例的配方成型性、色泽、水溶性都较好；同时对支持剂占总固体量的比例进行了筛选，最佳条件为支持剂占总固体量的46％～60％。可见，填充剂的种类和用量对冻干粉针的成型性具有较大的影响。本发明人在WO9809654A公开的处方的基础上，对赋形剂甘露醇的用量进行筛选，发现当甘露醇的用量为3.5～8.5克/克氯诺昔康时，氯诺昔康冻干粉针剂的成型性良好，且从节约成本及少加添加剂的角度考虑，本发明能较WO9809654A取得更好的效果。
本发明中，优选的，所述甘露醇的用量为4.5～7克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.018～0.025克/克氯诺昔康。
更优选的，所述甘露醇的用量为5.81克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.023克/克氯诺昔康。
本发明中，所述的pH调节剂为两种pH调节剂，即为氢氧化钠溶液和盐酸溶液，优选0.5mol/L氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸溶液。
在进一步研究中，本发明人结合“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]所公开的工艺将WO98/09654所公开的处方将其制备成氯诺昔康冻干粉针剂，结果发现当采用一种pH调节剂一次性地将pH值调到所需的范围时，虽然氯诺昔康暂时性溶解了，并且溶液也能在一定时间内保持澄清，但随着时间的推移，其溶液又变得混浊，pH值的变化显著，其冻干粉针剂的稳定性不好。本发明中，采用两种pH调节剂，即一种为氢氧化钠溶液，另一种为盐酸溶液，在制备过程中，先使用一种pH调节剂将溶液调到一个pH值范围，再用另一种pH调节剂将溶液调到另一个pH值范围，这样冻干粉针剂的稳定性显著提高。当采用0.5mol/L氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸溶液时，效果明显好于其他浓度的氢氧化钠溶液和盐酸溶液。
本发明的另一目的在于提供一种氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至10.5-11.5，再用盐酸溶液调节pH值至8.5-9.5，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至西林瓶中，加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
本发明在WO98/09654所公开的处方的基础上用EDTA代替EDTA-二钠盐，并结合“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]所公开的工艺，对其工艺进行改进，具体为制备方法中先用氢氧化钠溶液调节pH值至11.0，再用盐酸溶液调节pH值至9.0，不仅使氯诺昔康能够完全溶解于水中，即冻前溶液的外观澄清，冻干品的复溶性得到明显的改善，而且其稳定性得到明显的提高。
上述制备方法中，步骤1)中加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在2-6℃之间。氯诺昔康是一种非常难溶解的非甾类抗炎活性物质(NSAIDs)，而且它在液体制剂中是不稳定的，其中通过氧化反应和水解裂解产生大量的副产物。要想解决氯诺昔康冻干粉针剂的稳定问题，不仅需要合理设定处方，针对氯诺昔康不稳定的多个因素，更需要对生产各阶段工艺参数进行精准控制。本发明针对氯诺昔康在液体制剂中不稳定的特点，在配制过程中先制造一个稳定的低温的溶液环境，保证了氯诺昔康从配制到灌装整个过程中的稳定。
上述制备方法中，步骤3)中所述的过滤为加入活性炭搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤；步骤4)中所述的过滤为用0.22μm微孔滤膜过滤。
上述制备方法中，步骤2)中所述的氢氧化钠溶液为0.5mol/L氢氧化钠溶液，所述的盐酸溶液为0.5mol/L盐酸溶液；步骤3)中所述的活性炭为0.05％的药用活性炭。
优选的制备方法为：取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加注射用水至80％配制量，降温并保温在2-6℃之间，加入氯诺昔康；边搅拌边用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.0使其完全溶解成澄明溶液；再用0.5mol/L盐酸溶液调节pH值至9.0，用0.05％的药用活性炭搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，添加注射用水至全量，溶液再经0.22μm微孔滤膜滤过，分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
上述制备方法中，所述的冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-35℃至-45℃，维持3-5小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在8-25帕之间，温度缓慢升至1-3℃，维持15-19小时；二次升华阶段：将温度升至20-30℃，维持5-15小时。
上述制备方法中，温度升至1-3℃所用的时间为10-45小时，温度升至20-30℃所用的时间为5-12小时。
优选的，本发明的预冻阶段将箱内温度降至-45℃；升华阶段将温度升至2℃；二次升华阶段将温度升至25℃。
本发明方法中的工艺条件对保证产品的质量起到至关重要的作用。特别是预冻、升华时的温度及时间的控制，有效改善了原料药的结晶状态和制成品的通气性。同时也使水蒸气能够顺利透出，使产品的外形饱满不萎缩，且色泽均一、干燥充分，并保持了药物良好的稳定性和多孔性。制成品加水后可迅速恢复冻干前状态。
另外，本发明针对氯诺昔康在液体制剂中不稳定的特点，在配制过程中先制造一个稳定的碱性和低温的溶液环境，再加入氯诺昔康，保证了氯诺昔康从配制到灌装整个过程中的稳定。接下来的冻干过程，采用特有的低温速冻，分阶段升温升华干燥，较低温度下解析干燥的冻干方法，所得氯诺昔康冻干成形良好，不变色，获得了稳定性能较常规冻干结晶优良的晶型，含水量低，有利稳定的运输和贮存，彻底解决了氯诺昔康冻干粉针剂的稳定问题。总之，本发明大大提高了氯诺昔康冻干粉针剂在制备过程中的稳定性，制备所得的氯诺昔康冻干粉针剂杂质(有关物质含量)更低，质量均一稳定，贮存和运输更加方便。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，冻干时间短，废品率(变色)低，灯检剔废难度低，节约人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益。
具体的说，本发明所述的制备方法包括如下步骤：
①西林瓶的清洗、灭菌
瓶子(低硼硅玻璃管制注射剂瓶)经外包装拆除，将瓶子放入洗瓶输送盘内，开启电源，使瓶子传至洗瓶机内，以50℃～60℃纯化水、注射用水清洗洁净后输送至烘干隧道，经过预热区干燥，高温区350℃灭菌，15分钟灭菌，低温区冷却，进入灌装室备用。
②丁基橡胶塞的清洗、灭菌
将胶塞放入胶塞漂洗机内，用注射用水漂洗至洁净；移入对开门高效胶塞灭菌烘箱中，进行120℃，2小时的干燥、灭菌，冷却，进入灌装室备用。
③铝塑组合盖的清洗、灭菌
铝塑盖经外包装拆除，输送入铝塑盖清洗机清洗后，于120℃烘箱中烘120分钟，冷却，备用。
④精密称取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，降温并保温在2-6℃之间，加入氯诺昔康；待氯诺昔康加完后，边搅拌边用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5-11.5，再用0.5mol/l的盐酸溶液调节pH值至8.5-9.5，得澄明溶液；向澄明溶液中加入0.05％的药用活性炭搅拌吸附30分钟，经0.45um微孔滤膜过滤除炭，滤液经管道输入稀配罐中，加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22um的微孔滤膜进行终端过滤除菌，滤液经管道送入至贮罐中备用，质检人员抽取溶液，进行澄明度、含量、pH值、细菌内毒素测定，合格后的滤液转入罐装间，备用。
⑤灌装
操作者将检测合格的溶液接入，按检测中间含量调整装量和半加塞质量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每隔15分钟自检一次装量和半加塞质量情况。
⑥冷冻干燥
将灌装合格品放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，分三个阶段进行冷冻干燥，预冻阶段：将箱内温度降至-35℃至-45℃，维持3-5小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在8-25帕之间，温度缓慢升至1-3℃，维持15-19小时；二次升华阶段：将温度升至20-30℃，维持5-15小时；然后压全塞，出箱。
⑦轧盖
操作者接入冻干好的半成品进行压盖，随时观察扎盖情况，挑出不合格品，将合格品放入交接桶中放至交接窗口。
⑧灯检
操作者接入轧盖好半成品，挑检出轧盖划伤、变形、喷瓶断层、萎缩等不合格品，将合格品放至交接窗口。
⑨贴签、包装及入库
将合格半成品接入，审核半成品、标签、包装盒无误后进行贴签及包装，包装好的成品经检测合格后入库。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明采用EDTA代替WO98/09654公开的处方中的EDTA-二钠盐，并对EDTA和甘露醇的用量进行筛选，所制备的冻干品复溶后的澄明度得到了明显的改善，澄明度良好，冻干粉针剂的成型性良好，溶解性良好；
(2)本发明所提供的氯诺昔康冻干粉针剂处方中，采用两种pH调节剂，即一种为氢氧化钠溶液，另一种为盐酸溶液，在制备过程中，先使用一种pH调节剂将溶液调到一个pH值范围，再用另一种pH调节剂将溶液调到另一个pH值范围，这样冻干粉针剂的稳定性显著提高；
(3)本发明中，对EDTA的用量进行了严格的控制，所制备的氯诺昔康冻干粉针剂不仅冻前溶液澄清，其冻干品复溶性良好，而且对人体不存在副作用和潜在的危害；
(4)本发明所提供的制备方法工艺简单，所制备的氯诺昔康冻干粉针剂的冻前溶液外观澄清，冻干品的复溶性良好，澄明度符合要求，其稳定性明显优于现有技术。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
(1)处方：
氯诺昔康 8.6g
甘露醇 50.0g
氨基丁三醇 12.0g
EDTA 0.2g
活性碳 1.0g
注射用水 2000ml
0.5mol/l氢氧化钠溶液 适量(pH调节剂)
0.5mol/l盐酸溶液 适量(pH调节剂)
制成 1000瓶
(2)制备工艺：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康，加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在4℃；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至10.5，再用盐酸溶液调节pH值至8.5，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，搅拌吸附30分钟后，用过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至西林瓶中，加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，其中冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-35℃，维持3小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在8帕之间，温度缓慢升至1℃，维持15小时；二次升华阶段：将温度升至20℃，维持5小时。
实施例2
(1)处方：
氯诺昔康 8.6g
甘露醇 30.1g
氨基丁三醇 12.0g
EDTA 0.129g
活性碳 1.0g
注射用水 2000ml
0.5mol/l氢氧化钠溶液 适量(pH调节剂)
0.5mol/l盐酸溶液 适量(pH调节剂)
制成 1000瓶
(2)制备工艺：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康，加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在2℃；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，再用盐酸溶液调节pH值至9.5，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至西林瓶中，加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，其中冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-45℃，维持5小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在25帕之间，温度缓慢升至3℃，维持19小时；二次升华阶段：将温度升至30℃，维持15小时。
实施例3
(1)处方：
氯诺昔康 8.6g
甘露醇 73.1g
氨基丁三醇 12.0g
EDTA 0.215g
活性碳 1.0g
注射用水 2000ml
0.5mol/l氢氧化钠溶液 适量(pH调节剂)
0.5mol/l盐酸溶液 适量(pH调节剂)
制成 1000瓶
(2)制备工艺：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康，加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在6℃；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至11，再用盐酸溶液调节pH值至9.0，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至西林瓶中，加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，其中冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-40℃，维持4小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在20帕之间，温度缓慢升至2℃，维持18小时；二次升华阶段：将温度升至25℃，维持10小时。
实施例4
(1)处方：
氯诺昔康 8.6g
甘露醇 38.7g
氨基丁三醇 12.0g
EDTA 0.155g
活性碳 1.0g
注射用水 2000ml
0.5mol/l氢氧化钠溶液 适量(pH调节剂)
0.5mol/l盐酸溶液 适量(pH调节剂)
制成 1000瓶
(2)制备工艺：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康，加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在5℃；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至10.8，再用盐酸溶液调节pH值至8.7，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至西林瓶中，加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，其中冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-38℃，维持3.5小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在15帕之间，温度缓慢升至1.5℃，维持18小时；二次升华阶段：将温度升至23℃，维持8小时。
实施例5
(1)处方：
氯诺昔康 8.6g
甘露醇 60.2g
氨基丁三醇 12.0g
EDTA 0.21g
活性碳 1.0g
注射用水 2000ml
0.5mol/l氢氧化钠溶液 适量(pH调节剂)
0.5mol/l盐酸溶液 适量(pH调节剂)
制成 1000瓶
(2)制备工艺：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康，加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在3℃；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至10.7，再用盐酸溶液调节pH值至8.9，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至西林瓶中，加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，其中冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-39℃，维持4.5小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在18帕之间，温度缓慢升至2.5℃，维持16小时；二次升华阶段：将温度升至26℃，维持13小时。
[比较例]稳定性试验比较
按照本发明实施例1的处方工艺制备3批样品(080101、080102、080103)，再按照“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]的处方工艺制备3批样品(080104、080105、080106)，将按上述两种方法所制备的6批样品分别进行影响因素试验、加速试验和室温留样观察。
(1)影响因素试验(强光照射及高温试验)
从上述两种处方工艺所制备的样品中各取出一个，除去外包装后置于表面皿中，分别在(4500±500)Lx光照度下置于60℃恒温箱中放置10d，分别于第5d、10d取样测定，并与0d结果比较，分别考察上述两种处方工艺所制备的样品的性状、澄明度、pH值、有关物质和含量等指标，结果详见表1和表2。
表1、光照试验结果
(注：表中A和B分别为按照本发明实施例1和“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]的方法制备的注射用氯诺昔康。)
表2、60℃高温试验结果
(注：表中A和B分别为按照本发明实施例1和“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]的方法制备的注射用氯诺昔康。)
(2)加速试验
将模拟上市包装的6批样品(080101、080102、080103、080104、080105、080106)置于40℃、相对湿度为75％条件下放置6mo，分别于1、2、3、6mo时分别取样测定，并与0mo时样品数据比较，结果详见表3。
表3、加速试验结果
| 批号 | 时间(mo) | 外观 | 澄明度 | pH | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 080101 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.68 | 0.51 | 103.1 |
| 1 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.60 | 0.58 | 103.5 | |
| 2 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.64 | 0.56 | 102.9 | |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.61 | 0.60 | 103.2 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.67 | 0.56 | 102.8 | |
| 080102 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.75 | 0.61 | 101.7 |
| 1 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.80 | 0.60 | 101.6 | |
| 2 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.74 | 0.65 | 101.0 | |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.81 | 0.68 | 102.2 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.79 | 0.66 | 101.3 | |
| 080103 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.67 | 0.67 | 99.8 |
| 1 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.71 | 0.68 | 99.7 | |
| 2 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.66 | 0.63 | 99.5 | |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.73 | 0.65 | 99.3 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.70 | 0.62 | 99.2 | |
| 080104 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.98 | 0.49 | 104.1 |
| 1 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.48 | 103.9 | |
| 2 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.46 | 103.7 | |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.95 | 0.47 | 103.8 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.98 | 0.48 | 103.9 | |
| 080105 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.48 | 104.2 |
| 1 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.46 | 104.1 | |
| 2 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.95 | 0.47 | 104.0 | |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.49 | 103.8 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.94 | 0.50 | 103.9 | |
| 080106 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.98 | 0.47 | 103.8 |
| 1 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.48 | 103.7 | |
| 2 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.49 | 104.1 | |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.95 | 0.50 | 103.6 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.48 | 104.0 |
(2)室温留样试验
将模拟上市包装的6批样品(080101、080102、080103、080104、080105、080106)在室温条件下放置3、6、9、12mo后定期取样测定，并与0mo时样品数据比较，结果详见表4。
表4、室温留样试验结果
| 批号 | 时间(mo) | 外观 | 澄明度 | pH | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 080101 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.68 | 0.51 | 103.1 |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.71 | 0.55 | 103.0 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.65 | 0.58 | 103.4 | |
| 9 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.73 | 0.60 | 102.9 | |
| 12 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.70 | 0.61 | 102.6 | |
| 080102 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.75 | 0.61 | 101.7 |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.76 | 0.63 | 101.3 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.75 | 0.64 | 101.5 | |
| 9 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.83 | 0.67 | 101.0 | |
| 12 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.81 | 0.69 | 100.6 | |
| 080103 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.67 | 0.67 | 99.8 |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.63 | 0.67 | 99.6 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.69 | 0.73 | 99.1 |
| 9 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.70 | 0.72 | 99.5 | |
| 12 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.71 | 0.75 | 98.4 | |
| 080104 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.98 | 0.49 | 104.2 |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.46 | 104.1 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.95 | 0.47 | 103.9 | |
| 9 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.45 | 103.8 | |
| 12 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.48 | 103.7 | |
| 080105 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.45 | 104.3 |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.95 | 0.43 | 104.5 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.46 | 104.2 | |
| 9 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.47 | 103.9 | |
| 12 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.98 | 0.48 | 103.8 | |
| 080106 | 0 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.49 | 103.9 |
| 3 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.96 | 0.46 | 104.0 | |
| 6 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.97 | 0.48 | 104.1 | |
| 9 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.98 | 0.47 | 103.8 | |
| 12 | 黄色疏松块状物 | 符合规定 | 8.95 | 0.45 | 104.2 |
从上表可以看出，本发明产品较现有技术的产品的稳定性更好。
Claims (10)
1、一种氯诺昔康冻干粉针剂，包括氯诺昔康、甘露醇和氨基丁三醇，其特征在于，所述冻干粉针剂还包括EDTA和pH调节剂，所述甘露醇的用量为3.5～8.5克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.015～0.025克/克氯诺昔康。
2、根据权利要求1所述的氯诺昔康冻干粉针剂，其特征在于，所述甘露醇的用量为4.5～7克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.018～0.025克/克氯诺昔康。
3、根据权利要求2所述的氯诺昔康冻干粉针剂，其特征在于，所述甘露醇的用量为5.81克/克氯诺昔康，所述EDTA的用量为0.023克/克氯诺昔康。
4、权利要求1所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80％配制量，再加入氯诺昔康；
2)待氯诺昔康加完后，边搅拌边用氢氧化钠溶液调节pH值至10.5-11.5，再用盐酸溶液调节pH值至8.5-9.5，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入活性炭，过滤，向滤液中添加注射用水至全量，得溶液；
4)将步骤3)所得的溶液过滤，分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
5、根据权利要求4所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入氯诺昔康时配液罐中的溶液温度控制在2-6℃之间。
6、根据权利要求5所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的过滤为加入活性炭搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤；步骤4)中所述的过滤为用0.22μm微孔滤膜过滤。
7、根据权利要求6所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的氢氧化钠溶液为0.5mol/L氢氧化钠溶液，所述的盐酸溶液为0.5mol/L盐酸溶液；步骤3)中所述的活性炭为0.05％的药用活性炭。
8、根据权利要求4-7任意一项所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，预冻阶段：将箱内温度降至-35℃至-45℃，维持3-5小时；升华阶段：当冷凝器的温度达到-40℃以下时，对整个系统抽真空，压强设置在8-25帕之间，温度缓慢升至1-3℃，维持15-19小时；二次升华阶段：将温度升至20-30℃，维持5-15小时。
9、根据权利要求8所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，温度升至1-3℃所用的时间为10-45小时，温度升至20-30℃所用的时间为5-12小时。
10、根据权利要求9所述的氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，预冻阶段将箱内温度降至-45℃；升华阶段将温度升至2℃；二次升华阶段将温度升至25℃。
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Denomination of invention: A Lornoxicam freeze-dried powder injection and its preparation method Effective date of registration: 20230920 Granted publication date: 20091118 Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd. Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980057940 |