[go: up one dir, main page]

CN113368064B - 一种烟酸冻干粉及其制备方法 - Google Patents

一种烟酸冻干粉及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113368064B
CN113368064B CN202110638529.6A CN202110638529A CN113368064B CN 113368064 B CN113368064 B CN 113368064B CN 202110638529 A CN202110638529 A CN 202110638529A CN 113368064 B CN113368064 B CN 113368064B
Authority
CN
China
Prior art keywords
niacin
lyophilized
powder
temperature
mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110638529.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113368064A (zh
Inventor
张凯
马驰
黄翠翠
王超
王莹
邢岚涛
康丽恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jilin Jinsheng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jilin Jinsheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jilin Jinsheng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jilin Jinsheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202110638529.6A priority Critical patent/CN113368064B/zh
Publication of CN113368064A publication Critical patent/CN113368064A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113368064B publication Critical patent/CN113368064B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种烟酸冻干粉及其制备方法。本发明的烟酸冻干粉中含有：烟酸、精氨酸、氢氧化钠、枸橼酸、第一赋形剂甘露醇和第二赋形剂；其中，所述第二赋形剂选自木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸中的一种或其组合。本发明通过在烟酸冻干粉处方中添加混合赋形剂，精氨酸及氢氧化钠与枸橼酸，有效改善烟酸冻干粉制剂水分含量高、性状萎缩、不复溶、酸碱度升高或降低、澄清度检测有乳光的问题。

Description

一种烟酸冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种烟酸冻干粉及其制备方法。
背景技术
烟酸(吡啶-3-甲酸，C6H5NO2)属于维生素B族，又称尼克酸、维生素B3、抗癞皮病因子，是人体必需的13种维生素之一，热稳定性好，能升华，工业上常采用升华法提纯烟酸。烟酸具有扩张血管的作用，临床上将其用于防治皮肤病和类似的维生素缺乏症，以及用于医治末梢神经痉挛、动脉硬化等病症。常见的烟酸药品剂型为冻干粉针剂，但易出现药品性状萎缩和无法复溶(加入药品临床使用常用溶媒或注射用水无法溶解)的问题，部分药品澄清度检测会出现乳光现象从而使药品的临床应用存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种烟酸冻干粉及其制备方法，本发明提供的烟酸冻干粉性状稳定，可快速复溶，且复溶后无可见异物，药液澄清无色。
本发明的目的之一在于提供一种烟酸冻干粉，其中，所述冻干粉中含有烟酸、精氨酸、氢氧化钠、枸橼酸、第一赋形剂甘露醇和第二赋形剂；所述第二赋形剂选自木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠、甘氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述第二赋形剂由木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸组成。
本发明的优选技术方案中，所述木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸的质量比优选为1：(0.5～2)：(0.5～2)：(0.5～2)：(0.5～2)，更优选为1：(0.7～1.5)：(0.7～1.5)：(0.7～1.5)：(0.7～1.5)，最优选为1:1:1:1:1。
本发明的优选技术方案中，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述精氨酸在冻干粉中的含量为2.5～5质量份，优选为2.5质量份、3质量份、3.5质量份、4质量份、4.5质量份或5质量份，更优选地为2.5质量份。
本发明的优选技术方案中，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述第一赋形剂在冻干粉中的含量为10～15质量份，优选为10质量份、10.5质量份、11质量份、11.5质量份、12质量份、12.5质量份、13质量份、13.5质量份、14质量份、14.5质量份或15质量份，更优选地为15质量份。
本发明的优选技术方案中，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述第二赋形剂在冻干粉中的含量为10～15质量份，优选为10质量份、10.5质量份、11质量份、11.5质量份、12质量份、12.5质量份、13质量份、13.5质量份、14质量份、14.5质量份或15质量份，更优选地为10质量份。
本发明的优选技术方案中，所述烟酸冻干粉在用水溶解成烟酸浓度为10mg/mL的溶液时，其pH值为4～6，优选为4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.25、5.3、5.4、5.45、5.5、5.6、5.65、5.7、5.8、5.9或6。在本发明中，所述冻干粉的pH通过添加到其中的氢氧化钠和枸橼酸进行调节；优选地，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述的氢氧化钠在冻干粉中的含量为8重量份，所述枸橼酸在冻干粉中的含量为3重量份。
另一方面，所述烟酸冻干粉还可以仅由烟酸、精氨酸、氢氧化钠、枸橼酸、第一赋形剂甘露醇和第二赋形剂组成；其中，所述第二赋形剂选自木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸中的一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述第二赋形剂由木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸组成，所述木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸的质量比优选为1：(0.5～2)：(0.5～2)：(0.5～2)：(0.5～2)，更优选为1：(0.7～1.5)：(0.7～1.5)：(0.7～1.5)：(0.7～1.5)，最优选为1:1:1:1:1。
本发明的优选技术方案中，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述精氨酸在冻干粉中的含量为2.5～5质量份，优选为2.5质量份、3质量份、3.5质量份、4质量份、4.5质量份或5质量份，更优选地为2.5质量份。
本发明优选的实施方案中，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述第一赋形剂在冻干粉中的含量为10～15质量份，优选地为10质量份、10.5质量份、11质量份、11.5质量份、12质量份、12.5质量份、13质量份、13.5质量份、14质量份、14.5质量份或15质量份，更优选地为15质量份。
本发明优选的实施方案中，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述第二赋形剂在冻干粉中的含量为10～15质量份，优选地为10质量份、10.5质量份、11质量份、11.5质量份、12质量份、12.5质量份、13质量份、13.5质量份、14质量份、14.5质量份或15质量份，更优选地为10质量份。
本发明的优选技术方案中，所述烟酸冻干粉在用水溶解成烟酸浓度为10mg/mL的溶液时，其pH值为4～6，优选为4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.25、5.3、5.4、5.45、5.5、5.6、5.65、5.7、5.8、5.9或6。在本发明中，所述冻干粉的pH通过添加到其中的氢氧化钠和枸橼酸进行调节；优选地，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述的氢氧化钠在冻干粉中的含量为8重量份，所述枸橼酸在冻干粉中的含量为3重量份。
本发明的另一目的在于提供一种烟酸冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
a)将烟酸、精氨酸、氢氧化钠、枸橼酸、第一赋形剂和第二赋形剂在水中混合溶解，得到药液；所述第一赋形剂为甘露醇，所述第二赋形剂选自木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸中的任一种或其组合；
b)对所述药液进行冻干处理，得到烟酸冻干粉。
本发明优选的技术方案中，步骤a)具体包括下述步骤：a1)将第一赋形剂、第二赋形剂、精氨酸与部分水混合，得到第一混合液；a2)将所述第一混合液与烟酸混合，得到第二混合液；a3)将所述第二混合液与氢氧化钠混合，得到第三混合液；a4)将所述第三混合液与枸橼酸混合，得到第四混合液；a5)将所述第四混合液与余量的水混合，得到药液。
本发明优选的技术方案中，所述部分水占总水量的30～70vol％，优选为30vol％、35vol％、40vol％、45vol％、50vol％、55vol％、60vol％、65vol％或70vol％，更优选为50vol％。
本发明优选的技术方案中，在所述第四混合液在与余量的水混合之前，先将所述第四混合液与活性炭混合，进行活性炭吸附处理，吸附处理结束并滤除活性炭后，再将其与所述余量的水混合。
本发明优选的技术方案中，将各原料进行所述混合溶解的总耗时不超过8h，优选不超过6h，更优选不超过4h。
本发明优选的技术方案中，所述混合溶解结束后，将混合得到药液进行除菌过滤；所述除菌过滤的耗时优选不超过5h，更优选为不超过3h，最优选不超过2h。
本发明优选的技术方案中，步骤a)制得的药液在进行步骤b)处理(即冻干处理)之前，先进行灌装。
本发明优选的技术方案中，所述灌装的装量为0.5～5ml/支，优选为0.5ml/支、1ml/支、1.5ml/支、2ml/支、2.5ml/支、3ml/支、3.5ml/支、4ml/支、4.5ml/支或5ml/支，更优选为1ml/支；所述灌装的速度为100支/min以上，优选为200支/min以上，更优选为300支/min以上。
本发明优选的技术方案中，所述药液进行灌装的耗时不超过15小时，优选不超过12小时，更优选不超过10小时。
本发明优选的技术方案中，步骤b)具体包括下述步骤：
将所述药液依次进行预冻结、升华干燥和解析干燥，得到烟酸冻干粉。
本发明优选的技术方案中，所述预冻结的操作步骤：将温度在0.3～0.7h内从20～30℃降至-5～-15℃，保温0.5～1.5h；在0.3～0.7h内降至-25～-35℃，保温0.5～1.5h；在0.3～0.7h内降至-40～-45℃，保温0.5～1.5h。
本发明优选的技术方案中，所述预冻结的操作步骤：将温度在0.5h内从24.5℃降至-10℃，保温1h；在0.5h内降至-30℃，保温1h；在0.5h内降至-42℃，保温1h。
本发明优选的技术方案中，所述升华干燥的操作步骤：将温度在2～4h内由预冻结终点温度升至-8～-12℃，保温12～16h。
本发明优选的技术方案中，所述升华干燥的全过程中掺气，所述掺气的气压为0.1～0.2mbar，所述掺气所用的气体为无菌空气。在本发明中，所述掺气是指在干燥的过程中向干燥设备中通入气体来增加对流的热量传导，通过这种方式可以提高干燥效果，减少干燥时间，降低生产成本。
本发明优选的技术方案中，所述解析干燥的操作步骤：将温度在2～4h内由升华干燥终点温度升至28～30℃，保温1～2h；在0.08～0.12h内升至31～33℃，保温0.3～0.7h。
本发明优选的技术方案中，在所述解析干燥的第一次升温和第一次保温的过程中掺气，在第一次保温结束后停止掺气，所述掺气的气压为0.1～0.2mbar，所述掺气所用的气体为无菌空气。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、本发明科学筛选烟酸冻干粉中的混合赋形剂，增溶剂(精氨酸)及pH值调节剂(氢氧化钠与枸橼酸)，并优化烟酸冻干粉制备中的预冻结温度曲线等参数，有效改善烟酸冻干粉制剂水分含量高、性状萎缩、不复溶、酸碱度升高或降低、澄清度检测有乳光的问题。
2、本发明制备的烟酸冻干粉具有性状稳定，可快速复溶，且复溶后无可见异物，药液澄清无色，具有良好的临床应用安全性和广阔的市场前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品的性状观察图；
图2是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品的性状观察图；
图3是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在纯化水中震摇10s的溶解效果观察图；
图4是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在0.9％NS溶媒(氯化钠注射液)中震摇10s的溶解效果观察图；
图5是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在5％GS溶媒(葡萄糖注射液)中震摇10s的溶解效果观察图；
图6是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图；
图7是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品在纯化水中震摇30s的溶解效果观察图；
图8是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品在0.9％NS溶媒(氯化钠注射液)中震摇30s的溶解效果观察图；
图9是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品在5％GS溶媒(葡萄糖注射液)中震摇30s的溶解效果观察图；
图10是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图；
图11是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后的性状观察图；
图12是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在纯化水中震摇10s的溶解效果观察图；
图13是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在0.9％NS溶媒中震摇10s的溶解效果观察图；
图14是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在5％GS溶媒中震摇10s的溶解效果观察图；
图15是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后的溶解澄清度观察图；
图16是本发明提供的冻干方案a制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图；
图17是本发明提供的冻干方案b制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图；
图18是本发明提供的冻干方案c制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图；
图19是本发明提供的冻干方案d制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图。
具体实施方式
下面通过以下实施例和对比例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1～7
1)成分组成：
Figure BDA0003105913350000061
Figure BDA0003105913350000071
2)依据上表所示成分组成，制备不同成品配方的实施例烟酸冻干粉产品，具体工艺过程如下：
2.1)药液配制：
取配制总体积50％的注射用水至浓配罐中，将称量好的赋形剂、精氨酸依次投入浓配罐中，设定搅拌速度100～300转/分，搅拌使其完全溶解；再将称量好的烟酸投入浓配罐中，搅拌均匀；加入氢氧化钠，充分搅拌；再加入枸橼酸，使药液的pH值调节至5.0～5.5之间；将占药液质量0.03wt％的活性炭(供注射用)加入浓配罐中，吸附20分钟后，用压缩空气将药液经钛棒、0.45μm滤芯除炭过滤至稀配罐中，补加注射用水至配制量，设定搅拌速度100～300转/分，搅拌10分钟以上；从配液罐的取样口放出适量样品置于已灭菌的取样瓶中，送检，待检验合格后用压缩空气将药液经0.2μm除菌级滤芯压送入无菌储液罐，备用；
药液配制过程中，从药物原料溶解至除菌过滤前的总耗时不超过4小时，除菌过滤的耗时不超过2小时。
2.2)灌装：
在B+A级背景环境下，对步骤2.1)制备的药液进行灌装，标准装量为1.00ml/支，灌装速度控制在300支/min以上；在开始阶段和灌装过程中均应进行装量和可见异物的检查；药液除菌过滤结束至灌装结束的耗时不超过10小时(即，从药物原料溶解至灌装结束应在16小时内完成)。
2.3)冻干：
将灌装后的药物依次进行预冻结、升华干燥和解析干燥，之后压塞，出箱，具体如下：
2.3.1)产品预冻结：
将冻干设备中的导热油温度在0.5h内由24.5℃降至-10℃，保温1h；再将导热油温度在0.5h内由-10℃降至-30℃，保温1h；继续将导热油温度在0.5h内由-30℃降至-42℃，保温1h。
2.3.2)升华干燥：
到达预冻结终点后，启动真空泵，将导热油温度在3h内由-42℃升至-10℃，保温14h；升华干燥的全过程中掺入无菌空气，掺气气压设定为0.15mbar。
2.3.3)解析干燥、压塞：
到达升华干燥终点后，持续掺气，将导热油温度在3h内由-10℃升至30℃，保温1.5h；之后关闭掺气阀，同时将导热油温度在0.1h内由30℃升至31℃，保温0.5h，压塞，出箱。
2.4)轧盖：
在B级洁净区环境下，将灭菌铝盖轧到完成冻干处理的药品封口处。
2.5)目检：
对轧盖后得到的药品进行目检，得到合格的烟酸冻干粉产品。
3)将实施例1～7制备的烟酸冻干粉产品在纯化水中复溶，得到烟酸浓度为10mg/mL的溶液；对所述溶液的pH值进行检测，结果为：实施例1为5.50、实施例2为5.45、实施例3为5.25、实施例4为5.30、实施例5为5.65、实施例6为5.30、实施例7为5.40。
对比例1～8
1)成分组成：
Figure BDA0003105913350000081
2)依据上表所示成分组成，制备不同成品配方的对比例烟酸冻干粉产品，具体工艺过程与实施例相同。
(一)冻干粉性状观察：
将上述实施例和对比例制备的烟酸冻干粉产品进行性状观察，结果如图1～图2所示，图1是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品的性状观察图，图2是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品的性状观察图。
通过图1～2可以看出，实施例1～7制备的烟酸冻干粉产品均为疏松块状物；而对比例1～8制备的烟酸冻干粉产品相比于实施例1～7出现性状萎缩且非疏松块状物，判定为不合格。
(二)复溶性和澄清度实验：
1)将上述实施例制备的烟酸冻干粉产品在常见溶媒中溶解，观察溶解效果；其中，溶解的温度为室温(25℃)，溶液中的烟酸浓度为25mg/mL，测试结果如图3～5所示：图3是发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在纯化水中震摇10s的溶解效果观察图，图4是发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在0.9％NS溶媒中震摇10s的溶解效果观察图，图5是发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在5％GS溶媒中震摇10s的溶解效果观察图。
通过图3～5可以看出，实施例1～7制备的烟酸冻干粉产品在溶媒中10s完全溶解。
2)将上述实施例制备的烟酸冻干粉产品在纯化水中溶解，观察溶解后溶液的澄清度；其中，溶解的温度为室温(25℃)，溶解的时间为10s，溶液中的烟酸浓度为10mg/mL，测试结果如图6所示，图6是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图，图6中比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液。
通过图6可以看出，实施例1～7烟酸冻干粉产品溶解后澄清无色。
3)将上述对比例制备的烟酸冻干粉产品在常见溶媒中溶解，观察溶解效果；其中，溶解的温度为室温(25℃)，溶液中的烟酸浓度为25mg/mL，测试结果如图7～9所示：图7是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品在纯化水中震摇30s的溶解效果观察图，图8是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品在0.9％NS溶媒中震摇30s的溶解效果观察图，图9是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品在5％GS溶媒中震摇30s的溶解效果观察图。
通过图7～9可以看出，对比例1～8制备的烟酸冻干粉产品在溶媒中震摇30s后依然无法完全溶解。
4)将上述对比例制备的烟酸冻干粉产品在纯化水中溶解，观察溶解后溶液的澄清度；其中，溶解的温度为室温(25℃)，溶解的时间为10s，溶液中的烟酸浓度为10mg/mL，测试结果如图10所示，图10是本发明提供的对比例1～8烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图，图10中比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液。
通过图10可以看出，对比例1～8烟酸冻干粉产品均未完全溶解，有轻微珠光，澄清度不合格。
综上可知，实施例1～7提供的烟酸冻干粉产品复溶性、澄清度检验结果较优，均符合规定；而对比例1-8提供的烟酸冻干粉针剂产品的复溶性、澄清度均较差，不合格。
(三)加速稳定性实验：
将上述实施例制备的烟酸冻干粉针剂产品在40℃下加速6个月，考察样品的各项指标，结果如下：
1)性状：
性状观察结果如图11所示，图11是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后的性状观察图。通过图11可以看出，实施例1～7烟酸冻干粉产品40℃下加速6个月后性状仍然为疏松块状物，性状稳定。
2)复溶性：
将上述实施例制备的烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后分别在纯化水、0.9％NS溶媒、5％GS溶媒中溶解，观察溶解效果；其中，溶解的温度为室温(25℃)，溶液中的烟酸浓度为25mg/mL，测试结果如图12～14所示：图12是发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在纯化水中震摇10s的溶解效果观察图，图13是发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在0.9％NS溶媒中震摇10s的溶解效果观察图，图14是发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在5％GS溶媒中震摇10s的溶解效果观察图。
通过图12～14可以看出，实施例1～7制备的烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后，依然可以在溶媒中10s完全溶解，复溶性稳定。
3)澄清度：
将上述实施例制备的烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后在纯化水中溶解，观察溶解后溶液的澄清度；其中，溶解温度为室温(25℃)，溶解时间为30s，溶液中的烟酸浓度为10mg/mL，测试结果如图15所示，图15是本发明提供的实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后的溶解澄清度观察图，图15中比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液。
通过图15可以看出，实施例1～7烟酸冻干粉产品在40℃下加速6个月后，溶解后依然为澄清无色，澄清度稳定。
4)有效成分、有关物质、水分含量：
对上述实施例制备的烟酸冻干粉产品在稳定性留样期间的有效成分、有关物质和水分含量进行检测分析，结果如下表所示：
Figure BDA0003105913350000111
通过上表数据可以看出，实施例7制备的产品的水分含量最低，有利于产品的贮藏，且其有效成分和有关物质在储存过程中含量均无明显变化，产品质量稳定性非常优异。
(四)冻干曲线参数筛选实验：
1)设计不同的冻干方案，具体方案如下：
冻干方案a：参照实施例1～7的冻干方案，其区别仅在于，预冻结方式为将导热油温度在1h内由24.5℃降至-42℃，保温1.5h；
冻干方案b：参照实施例1～7的冻干方案，其区别仅在于，预冻结方式为将导热油温度在0.1h内由24.5℃降至-42℃，保温1h；
冻干方案c：参照实施例1～7的冻干方案，其区别仅在于，预冻结方式为将导热油温度在1h内由24.5℃降至-42℃，保温1h，再将导热油升温至-30℃，保温1h，继续将导热油温度在0.3h内降至-42℃，保温1h；
冻干方案d：与实施例1～7的冻干方案保持一致。
2)参照实施例1的烟酸冻干粉针剂产品制备方法，替换不同的冻干方案，得到不同冻干方案的烟酸冻干粉针剂产品，每种冻干方案进行3组平行实验，合计得到12支产品。
3)对上述产品的水分含量和溶解澄清度进行检测；其中，溶解澄清度实验所采用的溶媒为纯化水，溶解的温度为室温(25℃)，溶解的时间为10s，溶液中的烟酸浓度为10mg/mL；检测结果如图16～19和下表所示：
图16是本发明提供的冻干方案a制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图，图16中，比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液，方案a1、方案a2、方案a3分别表示3组平行实验得到的测试样品；图17是本发明提供的冻干方案b制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图，图17中，比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液，方案b1、方案b2、方案b3分别表示3组平行实验得到的测试样品；图18是本发明提供的冻干方案c制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图，图18中，比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液，方案c1、方案c2、方案c3分别表示3组平行实验得到的测试样品；图19是本发明提供的冻干方案d制备的烟酸冻干粉产品溶解后澄清度观察图，图19中，比浊液(0.5号)为0.5号浊度标准液，方案d1、方案d2、方案d3分别表示3组平行实验得到的测试样品。
Figure BDA0003105913350000121
Figure BDA0003105913350000131
通过图16～19和上表结果可以看出，冻干方案d可有效地将产品的水分含量控制在1％左右，从而可保证药品效期内质量稳定；且冻干方案d制备的产品的浊度一致，有效的保证了药品质量的一致性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种烟酸冻干粉，其中所述烟酸冻干粉含有烟酸、精氨酸、氢氧化钠、枸橼酸、第一赋形剂甘露醇和第二赋形剂；所述第二赋形剂选自木糖醇、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠和甘氨酸中的任一种或其组合；
所述烟酸冻干粉按照以下步骤制备得到：
a)将烟酸、精氨酸、氢氧化钠、枸橼酸、第一赋形剂和第二赋形剂在水中混合溶解，得到药液；
b)将所述药液依次进行预冻结、升华干燥和解析干燥，得到烟酸冻干粉；
所述预冻结的操作步骤：将温度在0.3～0.7h内从20～30℃降至-5～-15℃，保温0.5～1.5h；在0.3～0.7h内降至-25～-35℃，保温0.5～1.5h；在0.3～0.7h内降至-40～-45℃，保温0.5～1.5h。
2.根据权利要求1所述的烟酸冻干粉，其特征在于，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述精氨酸在冻干粉中的含量为2.5～5质量份。
3.根据权利要求1所述的烟酸冻干粉，其特征在于，以烟酸在冻干粉中的含量为25质量份计，所述第一赋形剂在冻干粉中的含量为10～15质量份，所述第二赋形剂在冻干粉中的含量为10～15质量份。
4.根据权利要求1所述的烟酸冻干粉，其特征在于，所述烟酸冻干粉在用水溶解成烟酸浓度为10mg/mL的溶液时，其pH值为4～6。
5.根据权利要求1所述的烟酸冻干粉，其特征在于，所述升华干燥的操作步骤：将温度在2～4h内由预冻结终点温度升至-8～-12℃，保温12～16h。
6.根据权利要求1所述的烟酸冻干粉，其特征在于，所述解析干燥的操作步骤：将温度在2～4h内由升华干燥终点温度升至28～30℃，保温1～2h；在0.08～0.12h内升至31～33℃，保温0.3～0.7h。
7.根据权利要求1～6任一项所述的烟酸冻干粉，其特征在于，所述升华干燥的全过程中掺气，所述掺气的气压为0.1～0.2mbar，所述掺气所用的气体为无菌空气；
在所述解析干燥的第一次升温和第一次保温的过程中掺气，在第一次保温结束后停止掺气，所述掺气的气压为0.1～0.2mbar，所述掺气所用的气体为无菌空气。
CN202110638529.6A 2021-06-08 2021-06-08 一种烟酸冻干粉及其制备方法 Active CN113368064B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110638529.6A CN113368064B (zh) 2021-06-08 2021-06-08 一种烟酸冻干粉及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110638529.6A CN113368064B (zh) 2021-06-08 2021-06-08 一种烟酸冻干粉及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113368064A CN113368064A (zh) 2021-09-10
CN113368064B true CN113368064B (zh) 2022-06-28

Family

ID=77572733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110638529.6A Active CN113368064B (zh) 2021-06-08 2021-06-08 一种烟酸冻干粉及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113368064B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113274361B (zh) * 2021-06-08 2022-05-06 吉林津升制药有限公司 一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1663567A (zh) * 2004-03-05 2005-09-07 罗靖 复方甲硫氨酸维生素b1冻干粉针制剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH062664B2 (ja) * 1987-11-17 1994-01-12 日本化薬株式会社 安定な総合ビタミン凍結乾燥製剤
CN100502878C (zh) * 2008-03-17 2009-06-24 四川阳光润禾药业有限公司 夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法
CN101711769A (zh) * 2009-11-23 2010-05-26 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种稳定的注射用12种复合维生素组合物及其制备方法
CN104043101B (zh) * 2014-05-23 2016-04-20 杭州阿德莱诺泰制药技术有限公司 一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂
CN109432039B (zh) * 2015-06-03 2021-06-22 南京三迭纪医药科技有限公司 药品剂型及其使用
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
PE20181295A1 (es) * 2015-09-01 2018-08-07 First Wave Bio Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala
JP2018024648A (ja) * 2016-08-05 2018-02-15 日本化薬株式会社 ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1663567A (zh) * 2004-03-05 2005-09-07 罗靖 复方甲硫氨酸维生素b1冻干粉针制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113368064A (zh) 2021-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100506217C (zh) 一种盐酸氨溴索冻干粉针及其制备方法
CN101327193A (zh) 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法
CN108785259A (zh) 一种含有艾司奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法
CN101711746B (zh) 一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法
CN113368064B (zh) 一种烟酸冻干粉及其制备方法
CN103054863B (zh) 一种奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法
CN104161732B (zh) 注射用奥美拉唑钠及其制备方法和用途
CN114159396A (zh) 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN111228226B (zh) 一种供注射用法匹拉韦的冻干制剂及其制备方法
CN102973524A (zh) 一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
CN114681409A (zh) 一种注射用法莫替丁及其制备方法
CN108498468A (zh) 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠
CN103494779B (zh) 一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法
WO2016045530A1 (zh) 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
CN101693014A (zh) 一种辅酶a药物冻干制剂的制备方法
CN111904936A (zh) 一种法莫替丁冻干粉针剂
CN102488663A (zh) 一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物及其制备方法
CN116650411A (zh) 一种注射用硝酮嗪药物组合物及其制备方法
DE10211227A1 (de) Verfahren zur Rekonstitution von Iyophilisierten Proteinen
CN1161121C (zh) 供静脉注射用苦参碱类生物碱的制备方法
CN115590825A (zh) 一种注射用达托霉素及其制备方法
CN103830166B (zh) 一种高渗复苏液的制备方法及其应用
CN101664385B (zh) 富马酸伊布利特注射液及其制备方法
CN107496349A (zh) 一种塑料安瓿灌装的盐酸氨溴索注射液组合物及其制备方法
CN103565754A (zh) 注射用亚叶酸钙组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant