CN1796387A - 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮肉桂酸酯化合物、其制备方法和其药物组合物 - Google Patents
苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮肉桂酸酯化合物、其制备方法和其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1796387A CN1796387A CNA2005101328156A CN200510132815A CN1796387A CN 1796387 A CN1796387 A CN 1796387A CN A2005101328156 A CNA2005101328156 A CN A2005101328156A CN 200510132815 A CN200510132815 A CN 200510132815A CN 1796387 A CN1796387 A CN 1796387A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- branched
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one cinnamate compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- UVDNCIMDCLWPJJ-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-c]acridin-7-one Chemical compound C1=COC2=CC=C3C(=O)C4=CC=CC=C4N=C3C2=C1 UVDNCIMDCLWPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 65
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 23
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 18
- GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 4-chlorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AUCWSWVQDSGHPB-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)C=Cc1ccccc1 Chemical compound [O]C(=O)C=Cc1ccccc1 AUCWSWVQDSGHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 235000015489 Emblica officinalis Nutrition 0.000 description 4
- 240000009120 Phyllanthus emblica Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001167 Adenocarcinoma of colon Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- NPSSWQJHYLDCNV-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=C NPSSWQJHYLDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N (E)-4-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1Cl KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- CPDDDTNAMBSPRN-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Br)C=C1 CPDDDTNAMBSPRN-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLBPVZOGNDRFH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(3-chloroprop-1-enyl)benzene Chemical compound ClCC=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl AFLBPVZOGNDRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPDIDRILNIYOL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroprop-1-enyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=CCCl)C=C1OC XPPDIDRILNIYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 235000019082 Osmanthus Nutrition 0.000 description 1
- 241000333181 Osmanthus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
式(I)的化合物，其中：X和Y各自表示选自以下的基团：氢、卤素、烷氧基、硝基、氰基、烷基、链烯基、多卤代烷基和－NRaRb，其中Ra和Rb如说明书中所定义，Z表示氧原子或NRc，其中Rc如说明书中所定义，Ar表示芳基或杂芳基，R1表示氢原子或烷基，R2表示选自以下的基团：氢原子、烷基、－ORa和－NRaRb，其中Ra和Rb如说明书中所定义，R3和R4表示氢原子或烷基，R5表示氢原子或式ORc、NRcRd、W1－C(W2)－U－V、W1－C(W2)－W3－T1或Z－CO－CH＝CHAr的基团，其中Rc、Rd、W1、W2、W3U、V、T、Z和Ar如说明书中所定义，它们的异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，药物。
Description
技术领域
本发明涉及新的苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮肉桂酸酯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
技术背景
本发明的化合物是出油柑碱的衍生物，出油柑碱是一种具有抗肿瘤性质的生物碱，其抗肿瘤性质已经在实验模型中被证明(上Pharm.Sci.，1966，55(8)，758-768)。然而，尽管出油柑碱具有相当宽的活性谱，但是其效力低且活性中等。而且，该化合物的溶解度低，这限制了其生物利用度以及其在通过静脉内途径施用的药物组合物中的应用。
已经对该分子进行了各种修饰，例如J.Med.Chem.，1996，
39，4762-4766、EP 1 042 326、EP 1 061 081或EP 1 297 835中所述的那些修饰，使该产品的效力、抗肿瘤功效和溶解性被明显改善。然而，抗癌治疗需求要求不断开发新的抗肿瘤物质，旨在获得既具有更高活性又具有更好耐受性的药物。更特别的是，由于实体瘤固有的和/或后天获得的对现有化合物的抗药性，它们构成了抗癌化疗的一个主要难题。因此，最重要的是尽可能多地获得具有强效细胞毒活性的化合物以便可获得对所有肿瘤病症最有效的治疗。
发明内容
除了本发明的化合物是新化合物这一事实之外，它们还具有令人惊奇的体外和体内细胞毒活性，该活性大于迄今所观察到的细胞毒活性。因此本申请人发现的化合物具有抗肿瘤性质，这使得它们尤其可用于治疗癌症。在本发明的化合物可治疗的各类癌症中，可以提及的有腺癌和癌、肉瘤、神经胶质瘤和白血病，但并不限于这些。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
·X和Y，可以相同或不同，彼此独立地表示选自以下的基团：
-氢和卤素原子，
-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团取代)和直链或支链(C2-C6)链烯基和
-式-NRaRb的基团，其中：
Ra和Rb，可以相同或不同，彼此独立地表示选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，
或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成单环5-至7-元杂环，该杂环任选地在环体系内含有第二个选自氧和氮的杂原子，
应当理解的是取代基X和Y可以彼此独立地存在于两个邻接苯环的任何一个上，
·Z表示氧原子或NRc，其中Rc表示选自以下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，
·Ar表示芳基或杂芳基，
·R1表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
·R2表示选自以下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-ORa和
-NRaRb，其中Ra和Rb如上文所定义，
·R3和R4，可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
·R5表示选自以下的基团：
1)氢原子，
2)ORc和NRcRd基团，其中：
Rc如上文所定义且Rd如对Rc所定义的那样，
3)W1-C(W2)-U-V，其中：
α)W1表示氧原子或NRc(其中Rc如上文所定义)，
β)W2表示氧原子，
γ)U表示单键或者直链或支链(C1-C8)亚烷基链或者直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，
6)V表示选自以下的基团：
-氢原子，
-芳基和杂芳基，
-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中Rc如上文所定义，R′c如对Rc所定义的那样，且R′a和R′b可以相同或不同，彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，或者R′a和R′b与它们所连接的氮原子一起形成单环5-至7-元杂环，该杂环任选地在环体系内含有第二个选自氧和氮的杂原子，
4)W1-C(W2)-W3-T1，其中：
α)W1和W2如上文所定义，
β)W3表示氧原子或NRc，其中Rc如上文所定义，
γ)T1表示选自以下的基团：
-氢原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C2-C6)链烯基，
-芳基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，
-直链或支链(C1-C6)亚烷基链和直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，它们中的每一个被其中Rc如上文所定义的ORc基团或被其中R′a和R′b如上文所定义的NR′aR′b取代，
5)Z-CO-CH＝CHAr，其中Z和Ar如上文所定义，
涉及它们的对映体和非对映异构体(当它们存在时)，和其与可药用酸或碱的加成盐，以及其水合物和其溶剂合物，应当理解的是：
芳基意指苯基或萘基，其任选地含有一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基或卤素基团取代)、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链的单(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，
杂芳基意指这样的5-至12-元基团，其是单环的和芳族的基团或者是至少一个环具有芳族特性的二环基团，其含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，应当理解的是杂芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基或卤素基团取代)、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
在杂芳基中，可以提及的有噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基和嘧啶基，但并不限于这些。
在任选地在环体系内含有第二个选自氧和氮的杂原子的单环5-至7-元杂环中，可以提及的有吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氧氮杂环己烷基(oxazinanyl)、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基，但并不限于这些。
在可药用酸中，可以提及的有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸、赖氨酸等，但并不限于这些。
在可药用碱中，可以提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等，但并不限于这些。
按照本发明，取代基X和Y优选为氢原子。
按照本发明，取代基R1、R3和R4优选为直链或支链(C1-C6)烷基。
按照本发明，取代基R2优选为基团-ORa，其中Ra如式(I)中所定义。
按照本发明，取代基R5优选为基团-ORc，其中Rc如式(I)中所定义；基团W1-C(W2)-U-V，其中W1、W2、U和V如式(I)中所定义。
按照本发明，取代基R5甚至更优选为基团-ORc，其中Rc表示氢原子；基团W1-C(W2)-U-V，其中W1和W2各自表示氧原子，U表示直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V表示氢原子。
按照本发明，取代基Z优选为氧原子。
按照本发明，取代基Ar优选为任选地被取代的苯基。
尤其有利地，本发明优选的化合物为：
(±)-顺式-2-肉桂酰基氧基-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(4-氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(2-氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(3-氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(2，4-二氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(2，4-二氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(3，4-二氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(4-溴肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基肉桂酰基氧基)-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中X、Y、R3和R4如上文所定义，R表示氢原子、羟基或者直链或支链(C1-C6)烷基，式(II)化合物的氮原子是取代的或未取代的，使式(II)化合物与烷基卤或硫酸二烷基酯于脱质子试剂存在下、在非质子极性溶剂中或在相转移条件下反应，得到式(III)化合物：
其中X、Y、R、R3和R4如上文所定义，R′1表示直链或支链(C1-C6)烷基，使式(III)化合物与烷基化试剂在有机合成的常规条件下反应，得到式(IV)化合物：
其中X、Y、R′1、R3和R4如上文所定义，R′2表示选自OR′a的基团，其中R′a表示直链或支链(C1-C6)烷基，
在其中R′2表示烷氧基的情况下，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
HNRaRb (V)，
其中Ra和Rb如式(I)中所定义，
得到式(VI)化合物：
其中X、Y、R′1、R3、R4、Ra和Rb如上文所定义，
式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物的总和形成式(VII)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，
使式(VII)化合物：
a)与四氧化锇在极性介质中并且于4-甲基吗啉N-氧化物存在下反应，得到式(VIII/a)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
b)或者与高锰酸钾在极性介质中反应，然后于NaBH4存在下经还原条件处理，得到式(VIII/b)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
式(VIII/a)和(VIII/b)化合物的总和形成式(VIII)化合物，其中2个醇基团彼此可以是顺式或反式构型：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
使式(VIII)化合物与1或2当量式(IX)的酸酐或式(X)的酰氯反应：
[Ar-CH＝CH-C(O)12O(IX) Ar-HC＝CH-C(O)-Cl(X)，
其中Ar如式(I)中所定义，
得到式(I/a1)或(I/a2)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Ar如上文所定义，
c)或者与NaN3在过氧化氢存在下反应，然后进行还原步骤，得到式(XI)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
使式(XI)化合物与上文所定义的式(IX)或(X)化合物反应，反应条件与式(VIII)化合物与式(IX)或(X)化合物反应的条件相同，得到式(I/b1)或(I/b2)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Ar如上文所定义，
使式(I/b1)或(I/b2)化合物任选地与式(XII)化合物反应：
R′c-Hal(XII)，
其中Hal表示卤素，R′c表示选自以下的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，
得到式(I/c1)或(I/c2)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R′c和Ar如上文所定义，
式(I/a1)、(I/b1)和(I/c1)化合物以及式(I/a2)、(I/b2)和(I/c2)化合物的总和分别形成式(I/d1)和(I/d2)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Y和Ar如式(I)中所定义，R5a表示羟基、NH2或NHR′c，其中R′c如上文所定义，
使式(I/d1)化合物任选地：
a)与烷基化试剂反应，得到式(I/e)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Y和Ar如上文所定义，R5b表示基团ORc或NRcRd，其中Rc和Rd如式(I)中所定义，
b)与式(XIII)的酸酐或式(XIV)的酰氯反应：
(R10)2O (XIII) R10-Cl (XIV)，
其中R10表示式C(W2)-U-V或C(W2)-W3-T1的基团，其中W2、W3、U、V和T1如式(I)中所定义，得到式(I/f)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Y、Ar和R10如上文所定义，W1如式(I)中所定义，
化合物(I/a)至(I/f)构成了本发明化合物的总和，如果必要，根据常规纯化技术将其进行纯化，如果需要，可以根据常规分离技术将其分离为它们的不同异构体，并且如果需要，用可药用的酸或碱将其转化为它们的加成盐。
式(II)、(V)、(IX)、(X)、(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物或者是可商购获得的产品或者按照本领域技术人员公知的有机合成的常规方法获得。
式(I)化合物具有特别有价值的抗肿瘤性质。它们通过特异性地阻断细胞周期而对源于鼠科动物和人肿瘤的细胞系具有优异的体外细胞毒性，并且在小鼠中对可移植的鼠科动物和人肿瘤具有体内活性。这些化合物的特征性质使得它们可作为抗肿瘤剂在治疗中应用。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物、其对映体或非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐作为活性成分，所述活性成分是单独的或是与一种或多种惰性的、非毒性的、可药用的赋形剂或载体相组合的。
在本发明的药物组合物中，可以更特别提及的是适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、鼻腔、经舌、口腔、眼或呼吸施用的那些药物组合物。
本发明的用于胃肠外注射的药物组合物尤其包括水性和非水性无菌溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，还有用于重构注射用溶液剂或分散剂的无菌粉末。
本发明的用于固体口服施用的药物组合物尤其包括片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊、明胶胶囊剂和颗粒剂，用于液体口服、鼻腔、口腔或眼施用的药物组合物尤其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道施用的药物组合物优选栓剂，用于经皮或透皮施用的药物组合物尤其包括散剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上文提及的药物组合物对本发明进行了举例说明，但不以任何方式限制本发明。
在惰性的、非毒性的、可药用的赋形剂或载体中，可以以非限制举例方式提及的有稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、芳香剂等。
有用的剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、所用的药物组合物、病症的性质和严重程度以及任何相关治疗的施用而变化。剂量范围从每天0.1mg至1000mg不等，一次或多次施用。
具体实施方式
以下实施例对本发明进行了举例说明，但不以任何方式限制本发明。
所用原料为已知的或根据已知操作方法制备的产品。各制备例得到了可用于制备本发明化合物的合成中间体。
在实施例和制备例中描述的化合物的结构是根据常用光谱技术(红外、核磁共振、质谱、...)确定的。
熔点是用Kofler热板或在显微镜下的热板测定的。当化合物是盐形式时，给出的熔点是指该化合物盐形式的熔点。
制备例1：4-氯肉桂酰氯
在43℃、搅拌下，将7ml亚硫酰氯滴加到1.75g 4-氯肉桂酸在40ml无水二氯甲烷中的混悬液中。反应3小时后，未反应的过量的酸保持不溶解状态，通过滗析除去。将滤液蒸发至干，得到4-氯肉桂酰氯。
制备例2：2-氯肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用2-氯肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例3：3-氯肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3-氯肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例4：2，4-二氯肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用2，4-二氯肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例5：3，4-二氯肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3，4-二氯肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例6：4-溴肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用4-溴肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例7：4-甲氧基肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用4-甲氧基肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例8：4-硝基肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用4-硝基肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例9：4-氟肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用4-氟肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例10：3，4-二甲氧基肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3，4-二甲氧基肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例11：3-三氟甲基肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3-三氟甲基肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例12：3-溴内桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3-溴肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例13：4-三氟甲基肉桂酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用4-三氟甲基肉桂酸代替4-氯肉桂酸。
制备例14：3-(1-萘基)丙烯酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3-(1-萘基)丙烯酸代替4-氯肉桂酸。
制备例15：3-(2-萘基)丙烯酰氯
按照制备例1的方法得到该产物，使用3-(2-萘基)丙烯酸代替4-氯肉桂酸。
实施例1：(±)-顺式-2-肉桂酰基氧基-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将619mg肉桂酰氯加入到520mg(±)顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-6-酮(EP 1 042326)在15ml无水吡啶中的溶液中。在20℃下搅拌48小时后，在不超过20℃的温度下、于减压下将溶剂蒸发至干。用硅胶色谱法处理(二氯甲烷，然后是从0.2至1％的甲醇梯度)，然后从乙醇中沉淀，分离得到233mg所期望的产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝536[MH]+
实施例2：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-肉桂酰基氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将3ml乙酸酐和7mg 4-二甲氨基吡啶加入到170mg实施例1的化合物在5ml无水吡啶中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，然后倾入到20ml冰冷却的水中。滤出得到的沉淀，用水洗涤，在真空下用五氧化二磷干燥，分离得到130mg所期望的产物。
质谱(ES+)：m/z＝578[MH]+
实施例3：(±)-顺式-2-(4-氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例1的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝569和571[MH]+
实施例4：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(4-氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例3的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝612和614[MH]+
实施例5：(±)-顺式-2-(2-氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例2的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝570和572[MH]+
实施例6：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(2-氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例5的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝612和614[MH]+
实施例7：(±)-顺式-2-(3-氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例3的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝570和572[MH]+
实施例8：(+)-顺式-1-乙酰氧基-2-(3-氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例7的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝612和614[MH]+
实施例9：(±)-顺式-2-(2，4-二氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例4的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝604，606和608[MH]+
实施例10：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(2，4-二氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基
-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例9的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝646，648和650[MH]+
实施例11：(±)-顺式-2-(3，4-二氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例5的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝604，606和608[MH]+
实施例12：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(3，4-二氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基
-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例11的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝646，648和650[MH]+
实施例13：(±)-顺式-2-(4-溴肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲
基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例6的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝614和616[MH]+
实施例14：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(4-溴肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-
三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例13的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝656和658[MH]+
实施例15：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基肉桂酰基氧基)-3，3，14-
三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例7的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝566[MH]+
实施例16：(±)-顺式-1-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基肉桂酰基氧
基)-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例15的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝608[MH]+
实施例17：(±)-顺式-6-甲氧基-1，2-二-(4-甲氧基肉桂酰基氧基)-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在实施例15所述的方法过程中得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝726[MH]+
实施例18：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(4-硝基肉桂酰基氧基)-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例8的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝581[MH]+
实施例19：(±)-顺式-1-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(4-硝基肉桂酰基氧
基)-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例18的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝623[MH]+
实施例20：(±)-顺式-1，2-二-(4-氟肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例9的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝703[MH]+
实施例21：(±)-顺式-2-(3，4-二甲氧基肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基
-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例10的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝596[MH]+
实施例22：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(3，4-二甲氧基肉桂酰基氧基)-6-甲氧基
-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例21的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝638[MH]+
实施例23：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(3-三氟甲基肉桂酰基氧基)-3，3，14-
三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例11的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝604，605[MH]+
实施例24：(±)-顺式-1-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(3-三氟甲基肉桂酰基氧基)-
3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例23的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝646，647[MH]+
实施例25：(±)-顺式-2-(3-溴肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基
-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例12的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝614，616[MH]+；636，638[MNa]+
实施例26：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(3-溴肉桂酰基氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三
甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例25的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝656，658[MH]+
实施例27：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(4-三氟甲基肉桂酰基氧基)-3，3，14-
三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例13的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝604，605[MH]+
实施例28：(±)-顺式-1-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(4-三氟甲基肉桂酰基氧基)-
3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例27的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝646，647[MH]+
实施例29：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(3-(1-萘基)-丙烯酰基氧基)-3，3，14-
三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例14的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝586[MH]+
实施例30：(±)-顺式-1-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(3-1-萘基丙烯酰基氧
基)-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例2的方法使用实施例29的化合物得到该产物。
质谱(ES+)：m/z＝628[MH]+
实施例31：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(3-(2-萘基)丙烯酰基氧基)-3，3，14-
三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮
按照实施例1的方法得到该产物，使用制备例15的化合物代替肉桂酰氯。
质谱(ES+)：m/z＝586[MH]+
实施例32：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(3，4-二氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基
-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮(对映体α)
通过手性柱chiralcel oc分离得到实施例12化合物的α对映体。
实施例33：(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-(3，4-二氯肉桂酰基氧基)-6-甲氧基
-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮(对映体β)
通过手性柱chiralcel oc分离得到实施例12化合物的β对映体。
本发明化合物的药理学研究
实施例A：体外细胞毒性
使用了2个细胞系：
-1个鼠科动物白血病细胞系：L1210
-1个人表皮样癌细胞系：KB-3-1
将细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes、pH＝7.4的RPMI 1640完全培养基中进行培养。将细胞分布在微量培养板上并暴露于细胞毒性化合物。然后将细胞孵育2天(L1210)或4天(KB-3-1)。然后通过比色分析、即微量培养四唑盐分析(Cancer Res.1987，
47，939-942)对活细胞数进行定量。
结果用IC50(抑制所处理细胞增殖达50％的细胞毒性物质的浓度)表示。例如，实施例2的化合物对L1210的IC50为0.59μM，对KB-3-1的IC50为0.151μM。
实施例B：体内活性
对C38结肠腺癌的抗肿瘤活性
在第0天将重约30mg的C38结肠腺癌的肿瘤碎片植入到B6D2F1小鼠(Iffa Credo，法国)的皮肤下。在肿瘤生长后，将小鼠分为对照组(18只动物)和治疗组(6或7只动物)，其在肿瘤大小方面是相似的。通过静脉内途径以其最大耐受剂量(MTD)、MTD/2和MTD/4施用各产物，每周施用一次，施用3周(在第10、17和24天)。
每周测量肿瘤两次，按照下列公式计算肿瘤体积：体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm2)/2。
抗肿瘤活性表达为％T/C：
V0和Vt分别为肿瘤的初始体积和在测量时间t的体积。
最优剂量为得到最低T/C值而没有毒性(早死或体重减轻超过20％)的剂量。
例如，实施例33的化合物在最优剂量4mg/kg下显示出50％的抗肿瘤活性，而出油柑碱在最优剂量100mg/kg下显示出27％的抗肿瘤活性，因此证明了它们的强治疗潜力。
实施例C：药物组合物
制备1000片每片包含10mg活性成分的配方：
实施例2的化合物...........................................10g
羟丙基纤维素.................................................2g
小麦淀粉....................................................10g
乳糖.......................................................100g
硬脂酸镁.....................................................3g
滑石粉.......................................................3g。
Claims (12)
1.式(I)的化合物：
其中：
·X和Y，可以相同或不同，彼此独立地表示选自以下的基团：
-氢和卤素原子，
-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团取代)和直链或支链(C2-C6)链烯基和
-式-NRaRb的基团，其中：
Ra和Rb，可以相同或不同，彼此独立地表示选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，
或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成单环5-至7-元杂环，该杂环任选地在环体系内含有第二个选自氧和氮的杂原子，
应当理解的是取代基X和Y可以彼此独立地存在于两个邻接苯环的任何一个上，
·Z表示氧原子或NRc，其中Rc表示选自以下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，
·Ar表示芳基或杂芳基，
·R1表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
·R2表示选自以下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-ORa和-NRaRb，其中Ra和Rb如上文所定义，
·R3和R4，可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
·R5表示选自以下的基团：
1)氢原子，
2)ORc和NRcRd基团，其中：
Rc如上文所定义且Rd如对Rc所定义的那样，
3)W1-C(W2)-U-V，其中：
α)W1表示氧原子或NRc(其中Rc如上文所定义)，
β)W2表示氧原子，
γ)U表示单键或者直链或支链(C1-C8)亚烷基链或者直链或支链
(C2-C8)亚链烯基链，
δ)V表示选自以下的基团：
-氢原子，
-芳基和杂芳基，
-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中Rc如上文所定义，R′c如对Rc所定义的那样，且R′a和R′b可以相同或不同，彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，或者R′a和R′b与它们所连接的氮原子一起形成单环5-至7-元杂环，该杂环任选地在环体系内含有第二个选自氧和氮的杂原子，
4)W1-C(W2)-W3-T1，其中：
α)W1和W2如上文所定义，
β)W3表示氧原子或NRc，其中Rc如上文所定义，
γ)T1表示选自以下的基团：
-氢原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C2-C6)链烯基，
-芳基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，
-直链或支链(C1-C6)亚烷基链和直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，它们中的每-个被其中Rc如上文所定义的ORc基团或被其中R′a和R′b如上文所定义的NR′aR′b取代，
5)Z-CO-CH＝CHAr，其中Z和Ar如上文所定义，
当存在时，它们的对映体和非对映异构体，和其与可药用酸或碱的加成盐，以及其水合物和其溶剂合物，
应当理解的是：
芳基意指苯基或萘基，其任选地含有一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基或卤素基团取代)、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链的单(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，
杂芳基意指这样的5-至12-元基团，其是单环的和芳族的基团或者是至少一个环具有芳族特性的二环基团，其含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，应当理解的是杂芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基或卤素基团取代)、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于X和Y表示氢原子，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物，其特征在于R1、R3和R4表示直链或支链(C1-C6)烷基，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其特征在于R2表示基团-ORa，其中Ra如式(I)中所定义，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其特征在于R5表示基团-ORc或W1-C(W2)-U-V，其中Rc、W1、W2、U和V如式(I)中所定义，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其特征在于R5表示基团-ORc，其中Rc表示氢原子，或者R5表示基团W1-C(W2)-U-V，其中W1和W2各自表示氧原子，U表示直链或支链(C1-C8)亚烷基链，V表示氢原子，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
7.权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其特征在于Z表示氧原子，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
8.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其特征在于Ar表示任选地被取代的苯基，它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，其是：
(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-肉桂酰基氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(3-氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(2，4-二氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(3，4-二氯肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-2-(4-溴肉桂酰基氧基)-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-(4-硝基肉桂酰基氧基)-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
它们的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
10.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中X、Y、R3和R4如上文所定义，R表示氢原子、羟基或者直链或支链(C1-C6)烷基，式(II)化合物的氮原子是取代的或未取代的，使式(II)化合物与烷基卤或硫酸二烷基酯于脱质子试剂存在下、在非质子极性溶剂中或在相转移条件下反应，得到式(III)化合物：
其中X、Y、R、R3和R4如上文所定义，R′1表示直链或支链(C1-C6)烷基，使式(III)化合物与烷基化试剂在有机合成的常规条件下反应，得到式(IV)化合物：
其中X、Y、R′1、R3和R4如上文所定义，R′2表示选自OR′a的基团，其中R′a表示直链或支链(C1-C6)烷基，
在其中R′2表示烷氧基的情况下，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
HNRaRb (V)，
其中Ra和Rb如式(I)中所定义，
得到式(VI)化合物：
其中X、Y、R′1、R3、R4、Ra和Rb如上文所定义，
式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物的总和形成式(VII)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，
使式(VII)化合物：
a)与四氧化锇在极性介质中并且于4-甲基吗啉N-氧化物存在下反应，得到式(VIII/a)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
b)或者与高锰酸钾在极性介质中反应，然后于NaBH4存在下经还原条件处理，得到式(VIII/b)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
式(VIII/a)和(VIII/b)化合物的总和形成式(VIII)化合物，其中2个醇基团彼此可以是顺式或反式构型：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
使式(VIII)化合物与1或2当量式(IX)的酸酐或式(X)的酰氯反应：
[Ar-CH＝CH-C(O)]2O(IX) Ar-HC＝CH-C(O)-Cl(X)，
其中Ar如式(I)中所定义，
得到式(I/a1)或(I/a2)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Ar如上文所定义，
c)或者与NaN3在过氧化氢存在下反应，然后进行还原步骤，得到式(XI)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
使式(XI)化合物与上文所定义的式(IX)或(X)化合物反应，反应条件与式(VIII)化合物与式(IX)或(X)化合物反应的条件相同，得到式(I/b1)或(I/b2)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Ar如上文所定义，
使式(I/b1)或(I/b2)化合物任选地与式(XII)化合物反应：
R′c-Hal(XII)，
其中Hal表示卤素，R′c表示选自以下的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，
得到式(I/c1)或(I/c2)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R′c和Ar如上文所定义，
式(I/a1)、(I/b1)和(I/c1)化合物以及式(I/a2)、(I/b2)和(I/c2)化合物的总和分别形成式(I/d1)和(I/d2)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Y和Ar如式(I)中所定义，R5a表示羟基、NH2或NHR′c，其中R′c如上文所定义，
使式(I/d1)化合物任选地：
a)与烷基化试剂反应，得到式(I/e)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Y和Ar如上文所定义，R5b表示基团ORc或NRcRd，其中Rc和Rd如式(I)中所定义，
b)与式(XIII)的酸酐或式(XIV)的酰氯反应：
(R10)2O (XIII) R10-Cl (XIV)，
其中R10表示式C(W2)-U-V或C(W2)-W3-T1的基团，其中W2、W3、U、V和T1如式(I)中所定义，得到式(I/f)化合物，其是式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Y、Ar和R10如上文所定义，W1如式(I)中所定义，
化合物(I/a)至(I/f)构成了本发明化合物的总和，如果必要，根据常规纯化技术将其进行纯化，如果需要，可以根据常规分离技术将其分离为它们的不同异构体，并且如果需要，用可药用的酸或碱将其转化为它们的加成盐。
11.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1至9中任一项的化合物以及与之组合的一种或多种惰性的、非毒性的、可药用的赋形剂或载体。
12.权利要求11的药物组合物，其包含至少一种权利要求1至9中任一项的活性成分，其是在癌症治疗中用作药物的药物组合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0413682A FR2879600B1 (fr) | 2004-12-22 | 2004-12-22 | Nouveaux derives cinnamates de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR0413682 | 2004-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1796387A true CN1796387A (zh) | 2006-07-05 |
Family
ID=34954114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005101328156A Pending CN1796387A (zh) | 2004-12-22 | 2005-12-22 | 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮肉桂酸酯化合物、其制备方法和其药物组合物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7144891B2 (zh) |
| EP (1) | EP1674101B1 (zh) |
| JP (1) | JP2006176525A (zh) |
| KR (1) | KR100742060B1 (zh) |
| CN (1) | CN1796387A (zh) |
| AT (1) | ATE378050T1 (zh) |
| AU (1) | AU2005247032A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0506019A (zh) |
| CA (1) | CA2529630A1 (zh) |
| CY (1) | CY1107100T1 (zh) |
| DE (1) | DE602005003315T2 (zh) |
| DK (1) | DK1674101T3 (zh) |
| EA (1) | EA010094B1 (zh) |
| ES (1) | ES2297648T3 (zh) |
| FR (1) | FR2879600B1 (zh) |
| HR (1) | HRP20070524T3 (zh) |
| MA (1) | MA27965A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05013993A (zh) |
| MY (1) | MY138045A (zh) |
| NO (1) | NO20056091L (zh) |
| NZ (1) | NZ544315A (zh) |
| PL (1) | PL1674101T3 (zh) |
| PT (1) | PT1674101E (zh) |
| SG (1) | SG123675A1 (zh) |
| SI (1) | SI1674101T1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200510323B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2902792A1 (fr) * | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouveaux derives cinnamates de tetrahydro-7h-pyrano(2,3-c)acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2772765B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2000-03-17 | Adir | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2795071B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2827864B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7056929B2 (en) * | 2001-07-25 | 2006-06-06 | Les Laboratoires Servier | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds |
-
2004
- 2004-12-22 FR FR0413682A patent/FR2879600B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-01 SG SG200507683A patent/SG123675A1/en unknown
- 2005-12-07 MA MA28637A patent/MA27965A1/fr unknown
- 2005-12-09 CA CA002529630A patent/CA2529630A1/fr not_active Abandoned
- 2005-12-20 ZA ZA200510323A patent/ZA200510323B/en unknown
- 2005-12-20 MY MYPI20056024A patent/MY138045A/en unknown
- 2005-12-20 MX MXPA05013993A patent/MXPA05013993A/es unknown
- 2005-12-21 ES ES05292744T patent/ES2297648T3/es active Active
- 2005-12-21 DK DK05292744T patent/DK1674101T3/da active
- 2005-12-21 EA EA200501845A patent/EA010094B1/ru unknown
- 2005-12-21 AT AT05292744T patent/ATE378050T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-12-21 PL PL05292744T patent/PL1674101T3/pl unknown
- 2005-12-21 NZ NZ544315A patent/NZ544315A/en unknown
- 2005-12-21 NO NO20056091A patent/NO20056091L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-21 US US11/313,386 patent/US7144891B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-21 PT PT05292744T patent/PT1674101E/pt unknown
- 2005-12-21 DE DE602005003315T patent/DE602005003315T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-21 EP EP05292744A patent/EP1674101B1/fr active Active
- 2005-12-21 SI SI200530108T patent/SI1674101T1/sl unknown
- 2005-12-22 BR BRPI0506019-2A patent/BRPI0506019A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 AU AU2005247032A patent/AU2005247032A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-22 KR KR1020050128012A patent/KR100742060B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 JP JP2005369129A patent/JP2006176525A/ja active Pending
- 2005-12-22 CN CNA2005101328156A patent/CN1796387A/zh active Pending
-
2007
- 2007-11-15 HR HR20070524T patent/HRP20070524T3/xx unknown
- 2007-12-19 CY CY20071101611T patent/CY1107100T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7144891B2 (en) | 2006-12-05 |
| NO20056091L (no) | 2006-06-23 |
| FR2879600B1 (fr) | 2007-02-09 |
| SG123675A1 (en) | 2006-07-26 |
| EA200501845A2 (ru) | 2006-06-30 |
| DE602005003315T2 (de) | 2008-09-25 |
| NZ544315A (en) | 2006-11-30 |
| DE602005003315D1 (de) | 2007-12-27 |
| EP1674101A1 (fr) | 2006-06-28 |
| PL1674101T3 (pl) | 2008-05-30 |
| JP2006176525A (ja) | 2006-07-06 |
| DK1674101T3 (da) | 2008-03-03 |
| MY138045A (en) | 2009-04-30 |
| FR2879600A1 (fr) | 2006-06-23 |
| MXPA05013993A (es) | 2006-06-21 |
| BRPI0506019A (pt) | 2006-09-19 |
| CA2529630A1 (fr) | 2006-06-22 |
| EA010094B1 (ru) | 2008-06-30 |
| US20060135545A1 (en) | 2006-06-22 |
| ATE378050T1 (de) | 2007-11-15 |
| PT1674101E (pt) | 2007-12-17 |
| EA200501845A3 (ru) | 2006-10-27 |
| ES2297648T3 (es) | 2008-05-01 |
| HRP20070524T3 (en) | 2008-07-31 |
| CY1107100T1 (el) | 2012-10-24 |
| ZA200510323B (en) | 2006-12-27 |
| MA27965A1 (fr) | 2006-07-03 |
| KR20060072093A (ko) | 2006-06-27 |
| AU2005247032A1 (en) | 2006-07-06 |
| EP1674101B1 (fr) | 2007-11-14 |
| KR100742060B1 (ko) | 2007-07-23 |
| SI1674101T1 (sl) | 2008-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1139592C (zh) | 喜树碱衍生物，其制备用途以及中间体 | |
| CN1310907C (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
| CN1176651C (zh) | N-(3-苯并呋喃基)脲衍生物 | |
| CN1168720C (zh) | 芳基链烷酰基哒嗪化合物 | |
| CN1030757A (zh) | 苯并噻唑衍生物 | |
| CN1214339A (zh) | 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用 | |
| CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
| CN100339379C (zh) | 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物 | |
| CN1227547A (zh) | 芳基链烷酰基哒嗪 | |
| CN1198158A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4－芳烷基氨基嘧啶衍生物 | |
| CN1278727A (zh) | 单胺氧化酶抑制剂和h5－ht1B拮抗剂或部分激动剂的组合 | |
| CN1168139A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法 | |
| CN1715283A (zh) | 新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1205704A (zh) | 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物 | |
| CN1052482C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂 | |
| CN1302804A (zh) | 二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN101058573A (zh) | 2－腙代三嗪类化合物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其用途 | |
| CN1372556A (zh) | 抑制血管生成的杂环化合物 | |
| CN1028997C (zh) | 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法 | |
| CN1816543A (zh) | 具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物 | |
| CN1594354A (zh) | 齐墩果酸偶联衍生物及其药物用途 | |
| CN1234711C (zh) | 薇甘菊内酯衍生物,其制备方法及其治疗用途 | |
| CN1296408A (zh) | 抑制mrp1的方法 | |
| CN1796387A (zh) | 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮肉桂酸酯化合物、其制备方法和其药物组合物 | |
| CN1231484C (zh) | 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1088328 Country of ref document: HK |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1088328 Country of ref document: HK |