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KR20060072093A - 벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘-7-온 신나메이트 화합물,이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘-7-온 신나메이트 화합물,이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20060072093A
KR20060072093A KR1020050128012A KR20050128012A KR20060072093A KR 20060072093 A KR20060072093 A KR 20060072093A KR 1020050128012 A KR1020050128012 A KR 1020050128012A KR 20050128012 A KR20050128012 A KR 20050128012A KR 20060072093 A KR20060072093 A KR 20060072093A
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미셸 코치
프랑수아 틸레쿠인
실비 미셀
존 히크만
알랭 삐에르
스테판 레온체
브루노 파이퍼
로렌스 크라우스-베르티에
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄
위니베르시떼 르네 데카르트-파리 제5대학
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Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르, 썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄, 위니베르시떼 르네 데카르트-파리 제5대학 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20060072093A publication Critical patent/KR20060072093A/ko
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112005075406214-PAT00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 수소, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 폴리할로알킬 및 -NRaRb로부터 선택된 기이고, 여기서, Ra 및 Rb는 명세서에서 정의된 바와 같으며,
Z는 산소 원자 또는 NRc이고, 여기서 Rc는 명세서에서 정의된 바와 같으며,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소원자 또는 알킬기이며,
R2는 수소원자, 알킬, -ORa 및 -NRaRb로부터 선택된 기이고, 여기서, Ra 및 Rb 는 명세서에서 정의된 바와 같으며,
R3 및 R4는 수소 원자, 또는 알킬기이고,
R5는 수소 원자, 또는 화학식 ORc, NRcRd, W1-C(W2)-U-V, W1-C(W2)-W3-T1 또는 Z-CO-CH=CHAr의 기이고, 여기서, Rc, Rd, W1, W2, W3, U, V, T, Z 및 Ar은 명세서에서 정의된 바와 같다.
약제

Description

벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘-7-온 신나메이트 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물{NEW BENZO[b]PYRANO[3,2-h]ACRIDIN-7-ONE CINNAMATE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온 신나메이트 화합물, 이들의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 아크로니신의 유도체, 즉, 실험 모델에서 입증된 항 종양 특성을 지니는 알칼로이드이다[문헌: J. Pharm ., Sci., 1966, 55 (8), 758-768]. 그러나, 광범위한 활성을 지님에도 불구하고, 아크로니신은 효능이 낮으며 중간정도의 활성을 나타낸다. 또한 화합물의 가용성이 낮으며, 이러한 결과는 이의 생이용성을 제한할 뿐만 아니라, 정맥내 경로에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물에서의 이의 용도를 제한한다.
분자에 대한 다양한 변경이 수행되어 왔으며, 예를 들어, 생성물의 효능, 항-종양 효율 및 용해도를 현저하게 상승시키는 문헌[J. Med , Chem ., 1996, 39, 4762-4766, EP 1 042 326, EP 1 061 081 또는 EP 1 297 835]에 기재된 변경예가 있 다. 그럼에도 불구하고, 항암 치료에는 보다 활성 및 보다 우수한 관용을 나타내는 동시에 약물을 수득하고자 하는 목적에 부합되는 새로운 항종양제의 지속적인 개발이 요구되고 있다. 더욱 특히, 고형 종양은 기존의 화합물에 대한 항암 화학치료의 고유 및/또는 후천적 내성으로 인해서 항암 화학치료에 대한 주요한 문제를 유발하고 있다. 따라서, 모든 종양 질환의 가장 효과적인 치료가 가능한 강력한 세포독성 활성을 나타내는 광범위한 범위의 화합물을 찾아내는 것이 가장 중요하다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 외에, 본 발명의 화합물은 본 발명 이전의 화합물 보다 더 큰 놀라운 시험관내 및 생체내 세포독성 활성을 지닌다. 본 발명자에 의해서 발명된 화합물은 암의 치료에 특히 유용하게 하는 항-종양 특성을 지닌다. 본 발명의 화합물에 의해서 처리될 수 있는 암의 형태 중에서, 이로 한정되는 것은 아니지만, 샘암종 및 암종, 육종, 신경아교종 및 백혈병이 열거될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우에 있어서의 이들의 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염, 및 이들의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112005075406214-PAT00002
상기 식에서,
X 및 Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로,
-수소 및 할로겐 원자,
-히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않음) 및 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기 및
-화학식 -NRaRb의 기로서, 상기 Ra 및 Rb가 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로, 수소원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타내거나,
Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 고리계에 함유하거나 함유하지 않는 모노사이클릭, 5- 내지 7-원 헤 테로사이클을 형성하는 화학식 -NRaRb의 기로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서, 치환체 X 및 Y는 서로 독립적으로 두 개의 인접한 벤젠 고리 중의 어느 하나에 존재할 수 있다는 것을 이해해야 하며,
Z는 산소원자, 또는 NRc를 나타내며, 여기서 Rc는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다)로부터 선택된 기를 나타내고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
R1은 수소원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기, -ORa 및 -NRaRb로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고,
R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R5는 하기 1), 2), 3), 4) 및 5)로부터 선택된 기를 나타내고:
1) 수소 원자,
2) ORc 및 NRcRd기로서 Rc가 상기 정의된 바와 같으며 Rd가 Rc에 대한 정의와 같은 ORc 및 NRcRd기,
3) 구성 요소의 정의가 하기된 바와 같은 W1-C(W2)-U-V:
α) W1은 산소원자 또는 NRc(여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같다)이고,
β) W2는 산소 원자를 나타내며,
γ) U는 단일 결합 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬 또는 선형 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌 사슬을 나타내고,
δ) V는 하기 기로부터 선택된 기를 나타내며:
-수소 원자,
-아릴 및 헤테로아릴기,
-ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c 및 N(Rc)-COR'c기로서, Rc가 상기 정의된 바와 같고, R'c가 Rc에 대해 정의된 바와 같으며, R'a 및 R'b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다)로부터 선택된 기를 나타내거나, R'a 및 R'b는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 고리계에 함유하거나 함유하지 않는 모노사이클릭, 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하는 ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c 및 N(Rc)-COR'c기,
4) 구성 요소의 정의가 하기된 바와 같은 W1-C(W2)-W3-T1:
α) W1 및 W2는 상기 정의된 바와 같고,
β) W3은 산소 원자 또는 NRc이며, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같고,
γ) T1은
-수소 원자,
-선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬,
-선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐,
-아릴, 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬
-선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 및 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐렌 사슬(여기서, 이들 각각은 Rc가 상기된 바와 같은 ORc기 또는 R'a 및 R'b가 상기된 바와 같은 NR'aR'b에 의해서 치환된다)을 나타내고,
5) Z 및 Ar이 상기 정의된 바와 같은 Z-CO-CH=CHAr로부터 선택된 기,
상기 정의중 아릴은 페닐 또는 나프틸기를 의미하고, 이러한 페닐 또는 나프틸은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(하나 이상의 히드록시 또는 할로겐기로 치환되 거나 비치환됨), 히드록시, 할로겐, 카르복시, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 모노(C1-C6)알킬아미노, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 디(C1-C6)알킬아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 함유하거나 함유하지 않으며,
헤테로아릴기는 5- 내지 12-원 기를 의미하며, 이러한 기는 모노사이클 및 방향족중 하나이거나, 하나 이상의 고리가 방향족인 바이사이클이며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함을 이해해야 하며, 헤테로아릴기는 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(하나 이상의 히드록시 또는 할로겐기로 치환되거나 비치환됨), 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 및 아미노기(하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해서 치환되거나 비치환됨)으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해서 임의로 치환될 수 있슴을 이해해야 한다.
헤테로아릴기로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 피리미디닐기가 언급될 수 있다.
산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 고리 시스템내에 함유하거나 함유하지 않는 모노사이클릭 5- 내지 7-원 헤테로사이클로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥사제파닐 및 디아제파닐기가 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산, 라이신 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
치환체 X 및 Y로서, 본 발명에 따르면, 수소 원자가 바람직하다.
치환체 R1, R3 및 R4로서, 본 발명에 따르면, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기가 바람직하다.
치환체 R2로서, 본 발명에 따르면, Ra가 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같은 -ORa기가 바람직하다.
치환체 R5로서, 본 발명에 따르면, RC가 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같은 -ORc 및 W1, W2, U 및 V가 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같은 W1-C(W2)-U-V기가 바람직하다.
치환체 R5로서, 본 발명에 따르면, RC가 수소 원자를 나타내는 -ORc 및 W1 및 W2가 산소 원자를 나타내며, U가 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬을 나타내고 V가 수소 원자를 나타내는 W1-C(W2)-U-V기가 더욱 바람직하다.
치환체 Z로서, 본 발명에 따르면, 산소원자가 바람직하다.
치환체 Ar로서, 본 발명에 따르면, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기가 바람직하다.
특히 유익하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(±)-시스-2-신나모일옥시-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-2-신나모일옥시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-2-(4-클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-2-(4-클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-2-(2-클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸- 1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-2-(2-클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h] 아크리딘-7-온,
(±)-시스-2-(3-클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸- 1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-2-(2,4-디클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-2-(2,4-디클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-2-(3,4-디클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-2-(3,4-디클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-2-(4-브로모신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-2-(4-브로모신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시신나모일옥시)-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(4-니트로신나모일옥시)-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
(±)-시스-1-아세톡시-6-메톡시-2-(4-니트로신나모일옥시)-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온.
본 발명은 화학식(II)의 화합물을 출발물질로서 사용하여 화학식(II)의 화합 물의 질소 원자를 탈수소화제의 존재하에, 비양성자성 극성 용매 중에서 또는 상전이 조건하에 알킬 할라이드 또는 디알킬 설페이트의 작용으로 치환시키거나 치환시키지 않아서 화학식(III)의 화합물을 수득하고;
화학식(III)의 화합물을 통상의 유기 합성 조건하에 알킬화제의 작용에 가하여 화학식(IV)의 화합물을 수득하고;
R'2가 알콕시기를 나타내는 경우의 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물로 처리하여 화학식(VI)의 화합물을 수득하는데, 여기서, 상기 화학식(II), (III), (IV) 및 (VI)의 화합물의 전체는 화학식(VII)의 화합물을 구성하는 것이고;
상기 화학식(VII)의 화합물을
a) 극성 매질중에서 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드의 존재하에 사산화오스뮴의 작용에 가하여 화학식(VIII/a)의 화합물을 수득하거나,
b) 극성 매질중의 과망간산칼륨의 작용에 가한 다음, NaBH4의 존재하에 환원성 조건에 가하여 화학식(VIII/b)의 화합물을 수득하는데, 여기서, 이러한 화학식(VIII/a) 및 (VIII/b)의 화합물의 전체는 2개의 알콜기가 서로에 관해서 시스 또는 트랜스일 수 있는 화학식(VIII)의 화합물을 구성하는 것이며,
상기 화학식(VIII)의 화합물을 1 또는 2 당량의 화학식(IX)의 무수물 또는 화학식(X)의 산 클로라이드의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 수득하거나,
c) 과산화수소의 존재하에 NaN3의 작용에 가한 다음, 환원 단계에 가하여 화 학식(XI)의 화합물을 수득하고,
화학식(XI)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물에 대한 조건과 동일한 조건하에 상기된 화학식(IX) 또는 (X)의 화합물의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식(I/b1) 또는 (I/b2)의 화합물을 수득하고,
화학식(I/b1) 또는 (I/b2)의 화합물을 임의로 화학식(XII)의 화합물의 작용에 가하여 화학식(I/c1) 또는 (I/c2)의 화합물의 수득하는데, 이러한 화학식(I/a1), (I/b1) 및 (I/c1), 및 (I/a2), (I/b2) 및 (I/c2)의 화합물의 전체는 각각 화학식(I/d1) 및 (I/d2)의 화합물을 구성하는 것이며,
상기 화학식(I/d1)의 화합물을 임의로
a) 알킬화제의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나,
b) 화학식(XIII)의 무수물 또는 화학식(XIV)의 산 클로라이드의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하고,
본 발명의 화합물의 전체를 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/f)의 화합물을 필요한 경우 통상의 정제 기술에 따라서 정제하고, 요구되는 경우, 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 상이한 이성체로 분리하고, 요구되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 이들의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법을 포함하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005075406214-PAT00003
Figure 112005075406214-PAT00004
Figure 112005075406214-PAT00005
Figure 112005075406214-PAT00006
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Figure 112005075406214-PAT00009
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Figure 112005075406214-PAT00011
Figure 112005075406214-PAT00012
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상기 식에서,
X, Y, R1, R2, R3, R4, Ar, W1, Ra 및 Rb는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
R은 수소 원자, 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R'2는 -OR'a로부터 선택된 기이며, R'a는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Hal은 할로겐을 나타내며,
R'c는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴기, 및 알킬부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R5a는 히드록시기, NH2 또는 NHR'c를 나타내고,
R5b는 ORc, 또는 NRcRd를 나타내고, 여기서, Rc 및 Rd는 청구항 1에 정의된 바와 같고,
R10은 C(W2)-U-V 또는 C(W2)-W3-T1의 기를 나타내고, 여기서, W2, W3, U, V 및 T1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
화학식(II), (V), (IX), (X), (XII), (XIII) 및 (XIV)의 화합물은 시판중의 제품이거나 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 통상의 유기합성법에 따라서 얻는다.
화학식(I)의 화합물은 특히 유용한 항종양 특성을 지닌다. 이들은 쥐 및 사람 종양으로부터 유래된 세포주에 대해서 특이적 세포주기 차단을 통해 우수한 시험관내 세포독성을 나타내며, 이식 가능한 쥐 및 사람 종양에 대해서 마우스내에서 생체내 활성이다. 본 발명의 화합물의 특성은 그러한 화합물이 항종양제로서 치료 적으로 사용되게 한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성 및 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로는 경구, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 피부투과 또는 경피, 질내, 직장내, 비내, 설하, 구강내, 안내 또는 기관지 투여에 적합한 화합물이 더욱 특별히 언급될 수 있다.
비경구 주입을 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특히 수성 또는 비수성 무균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 및 주입가능한 용액 또는 분산액을 재구성시키는 무균 분말을 포함한다.
고형의 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특히 정제, 또는 드라제, 설하정제, 샤세(sachet), 젤라틴 캡슐 및 과립을 포함하며, 액체 경구, 비내, 구강 또는 안내 투여의 경우 특히 에멀션, 용액, 현탁액, 드롭제, 시럽 및 에어로졸을 포함한다.
직장내 도는 질내 투여를 위한 약제학적 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 피부투과 또는 경피투여를 위한 약제학적 조성물은 특히 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 본 발명을 예시하는 것이며 이로써 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
불활성 및 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 희석제, 용매, 보존제, 습윤화제, 유화제, 분산제, 결합제, 팽화제, 붕해제, 리타던트(retardant), 윤활제, 흡착제, 현탁제, 착색제, 방향제 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용된 약제학적 조성물, 질환의 특성 및 중증도 및 어떠한 관련 처리제의 투여에 따라서 다양하다. 투여용량은 일회 이상의 투여로 일일 0.1mg 내지 1000mg의 범위이다.
이하 기재되는 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.
사용될 출발물질은 공지되거나 공지된 공정에 따라서 제조되는 제품이다. 다양한 제조는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 생성시키고 있다.
실시예 및 제조에 기재된 화합물의 구조는 통상의 분광분석 기술(적외선, 핵자기공명, 질량분석, ...)에 따라서 측정되었다.
융점은 코플러 핫-플레이트(Kofler hot-plate) 또는 현미경하의 핫-플레이트를 사용하여 측정하였다. 화합물이 염의 형태인 경우, 주어진 융점은 화합물의 염 형태의 융점을 나타낸다.
제조 1 : 4- 클로로신나모일 클로라이드
7 ml의 티오닐 클로라이드를 40 ml의 무수 디클로로메탄중의 1.75 g의 4-클로로신남산의 현탁액에, 43℃에서 교반하면서, 적가하였다. 3 시간 동안 반응시킨 후에, 반응하지 안은 과량의 산은 용해되지 않고 유지되었으며, 이를 따라냈다. 여액을 증발 건조시켜 4-클로로신남산 클로라이드를 수득하였다.
제조 2 : 2- 클로로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 2-클로로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 3: 3- 클로로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3-클로로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 4: 2,4- 디클로로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 2,4-디클로로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 5: 3,4- 디클로로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3,4-디클로로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 6: 4- 브로모신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 4-브로모신남산을 사용하여 얻었다.
제조 7: 4- 메톡시신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 4-메톡시신남산을 사용하여 얻었다.
제조 8: 4- 니트로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 4-니트로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 9: 4- 플루오로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 4-플루오로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 10: 3,4- 디메톡시신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3,4-디메톡시신남산을 사용하여 얻었다.
제조 11: 3- 트리플루오로신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3-트리플루오로신남산을 사용하여 얻었다.
제조 12: 3- 브로모신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3-브로모신남산을 사용하여 얻었다.
제조 13: 4- 트리플루오로메틸신나모일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 4-트리플루오로메틸신남산을 사용하여 얻었다.
제조 14: 3-(1- 나프틸 )아크릴로일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3-(1-나프틸)아크릴산을 사용하여 얻었다.
제조 15: 3-(2- 나프틸 )아크릴로일 클로라이드
생성물을 제조 1의 과정을 따르면서 4-클로로신남산 대신 3-(2-나프틸)아크릴산을 사용하여 얻었다.
실시예 1: (±)- 시스 -2- 신나모일옥시 -1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3.2-h] 아크리딘 -7-온
619mg의 신나모일 클로라이드를 15ml의 무수 피리딘중의 520mg의 (±)시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-6-온(EP 1 042 326)의 용액에 가하였다. 20℃에서 48 시간 동안 교반한 후에, 용매를 20℃ 이하의 온도에서 감압하에 건조한 상태로 증발시켰다. 실리카겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어진 메탄올 구배 0.2 내지 1%)에 이어서 에탄올로부터 침전시켜 233mg의 목적 생성물을 분리시켰다.
질량분석 ( DIC / NH 3 ): m/z=536[ MH ] +
실시예 2: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2- 신나모일옥시 -6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
3ml의 아세트산 무수물과 7mg의 4-디메틸아미노피리딘을 5ml의 무수 피리딘중의 170mg의 실시예 1의 화합물의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 20ml의 빙냉수에 부었다. 얻은 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 오산화인상의 진공하에 건조시켜, 130mg의 목적 생성물을 분리하였다.
질량분석 ( ES + ): m/z=578[ MH ] +
실시예 3: (±)- 시스 -2-(4- 클로로신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 1의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=569 및 571[ MH ] +
실시예 4: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(4- 클로로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 3의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=612 및 614[ MH ] +
실시예 5: (±)- 시스 -2-(2- 클로로신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 2의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=570 및 572[ MH ] +
실시예 6: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(2- 클로로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 5의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=612 및 614[ MH ] +
실시예 7: (±)- 시스 -2-(3- 클로로신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 3의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=570 및 572[ MH ] +
실시예 8: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(3- 클로로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 7의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=612 및 614[ MH ] +
실시예 9: (±)- 시스 -2-(2,4- 디클로로신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 4의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=604, 606 및 608[ MH ] +
실시예 10: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(2,4- 디클로로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 9의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=646, 648 및 650[ MH ] +
실시예 11: (±)- 시스 -2-(3,4- 디클로로신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 5의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=604, 606 및 608[ MH ] +
실시예 12: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(3,4- 디클로로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 11의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=646, 648 및 650[ MH ] +
실시예 13: (±)- 시스 -2-(4- 브로모신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 6의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=614 및 616[ MH ] +
실시예 14: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(4- 브로모신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 13의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=656 및 658[ MH ] +
실시예 15: (±)- 시스 -1-히드록시-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시신나모일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 7의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=566[ MH ] +
실시예 16: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -6- 메톡시 -2-(4- 메톡시신나모일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 15의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=608[ MH ] +
실시예 17: (±)- 시스 -6- 메톡시 -1,2-디-(4- 메톡시신나모일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 15에 기재된 과정중에 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=726[ MH ] +
실시예 18: (±)- 시스 -1-히드록시-6- 메톡시 -2-(4- 니트로신나모일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 8의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=581[ MH ] +
실시예 19: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -6- 메톡시 -2-(4- 니트로신나모일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 18의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=623[ MH ] +
실시예 20: (±)- 시스 -1,2-디-(4- 플루오로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 9의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=703[ MH ] +
실시예 21: (±)- 시스 -2-(3,4- 디메톡시신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 - 3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 10의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=596[ MH ] +
실시예 22: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(3,4- 디메톡시신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 21의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=638[ MH ] +
실시예 23: (±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(3-트리플루오로메틸신나모일 옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 11의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=604, 605[ MH ] +
실시예 24: (±)-시스-1-아세톡시-6-메톡시-2-(3-트리플루오로메틸신나모일 옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 23의 화합물을 사용하여 얻었 다.
질량분석 ( ES + ): m/z=646, 647[ MH ] +
실시예 25: (±)- 시스 -2-(3- 브로모신나모일옥시 )-1-히드록시-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 12의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=614, 616[ MH ] + ; 636, 638[ MNa ] +
실시예 26: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(3- 브로모신나모일옥시 )-6- 메톡시 - 3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 2의 과정을 따르면서 실시예 25의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=656, 658[ MH ] +
실시예 27: (±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸신나모일 옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 13의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=604, 605[ MH ] +
실시예 28: (±)-시스-1-아세톡시-6-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸신나모일 옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 실시예 27의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=646, 647[ MH ] +
실시예 29: (±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(3-(1-나프틸)-아크릴로일옥시)-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 14의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=586[ MH ] +
실시예 30: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -6- 메톡시 -2-(3-1- 나프틸아크릴로일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 실시예 29의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=628[ MH ] +
실시예 31: (±)- 시스 -1-히드록시-6- 메톡시 -2-(3-(2- 나프틸 ) 아크릴로일옥시 )-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온
생성물을 실시예 1의 과정을 따르면서 신나모일 클로라이드 대신 제조 15의 화합물을 사용하여 얻었다.
질량분석 ( ES + ): m/z=586[ MH ] +
실시예 32: (±)- 시스 -1- 아세톡시 -2-(3,4- 디클로로신나모일옥시 )-6- 메톡시 -3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온( 거 울상이성체 α)
실시예 12의 화합물의 α 거울상이성체를 키랄 컬럼 키랄셀 oc 분리에 의해서 얻었다.
실시예 33: (±)-시스-1-아세톡시-2-(3,4-디클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14- 트리메틸 -1,2,3,14- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]피라노 [3,2-h] 아크리딘 -7-온( 거 울상이성체 β)
실시예 12의 화합물의 β 거울상이성체를 키랄 컬럼 키랄셀 oc 분리에 의해서 얻었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A: 시험관내 세포독성
하기 두 가지의 세포주를 사용하였다:
-1 쥐 백혈병: L1210,
-1 사람 표피양암종: KB-3-1
세포를 10 % 소 태아 혈청, 2mM 글루타민, 50 단위/ml이 페니실린, 50 ㎍/ml 의 스트렙토마이신 및 10mM 헤페스(Hepes)를 지니는 RPMI 1640 완전배양배지, pH = 7.4에서 배양하였다. 세포를 마이크로플레이트에 분포시키고 세포독성 화합물에 노축시켰다. 세포를 이어서 2일(L1210) 또는 4일(KB-3-1) 동안 인큐베이션시켰다. 생존 세포의 수를 이어서 비색 검정, 마이크로컬쳐 테트라졸리움 어세이(Microculture Tetrazolium Assay)(Cancer Res. 1987, 47, 939-942)로 정량하였다.
결과를 IC50(처리된 세포의 증식을 50%까지 억제하는 세포독성제의 농도)으로 나타냈다. 예를 들어, 실시예 2의 화합물은 L1210에 대해서 0.59μM의 IC50을 지니며 KB-3-1에 대해서 0.151μM의 IC50을 지닌다.
실시예 B: 생체내 활성
결장의 C38 샘암종에 대한 항종양 활성
약 30mg의 결장의 C38 샘암종의 종양 단편을 0일째에 B6D2F1 마우스(Iffa Credo, France)의 피부내에 이식했다.
종양의 성장 후에, 마우스를 종양의 크기가 균일한 대조군(18 마리) 및 처리군(6 또는 7 마리)으로 구분하였다. 본 발명의 생성물을 주당 1 회씩 3 주 동안(10일, 17일 및 24일째) 이들의 최대 관용 용량 (MTD), MTD/2 및 MTD/4로 정맥내 경로로 투여하였다.
종양을 주당 2회 측정하고 종양의 용적을 다음 식: 용적(mm3)=길이(mm)x넓이(mm2)/2에 따라서 계산하였다.
항종양 활성은 하기 %T/C로나타낸다:
Figure 112005075406214-PAT00023
상기 식에서, V0 및 Vt는 종양의 초기 용적이며, 각각 측정 시간 t에서의 용적이다.
최적의 용량은 독성(초기의 사망 또는 20%를 초과하는 중량 손실) 없이 최저의 T/C 값을 나타내는 용량이다.
예를 들어, 실시예 33의 화합물은 4mg/kg의 최적의 용량의 경우에 50%의 항종양 활성을 나타냈으며, 아크리노신은 100mg/kg의 최적의 용량의 경우에 27%의 항종양 활성을 나타내어, 본 발명의 화합물의 강한 치료학적 효능을 입증하고 있다.
실시예 C: 약제학적 조성물
각각 10mg의 활성 성분을 포함하는 정제 1000개의 제조식
실시예 2의 화합물..............................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스........................................2 g
밀전분.........................................................10 g
락토오스 .....................................................100 g
스테아린산 마그네슘 ............................................3 g
탈크............................................................3 g
본 발명은 강한 치료학적 효능의 항종양 활성을 나타내는 화합물 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우에 있어서의 이들의 거울상이성체 및 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112005075406214-PAT00024
    상기 식에서,
    X 및 Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로,
    -수소 및 할로겐 원자,
    -히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않음) 및 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기 및
    -화학식 -NRaRb의 기로서, 상기 Ra 및 Rb가 동일하거나 상이할 수 있으며, 서 로 독립적으로, 수소원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타내거나,
    Ra와 Rb가 이들이 결합된 질소원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 고리계에 함유하거나 함유하지 않는 모노사이클릭, 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하는 화학식 -NRaRb의 기로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서, 치환체 X 및 Y는 서로 독립적으로 두 개의 인접한 벤젠 고리 중의 어느 하나에 존재할 수 있다는 것을 이해해야 하며,
    Z는 산소원자, 또는 NRc를 나타내며, 여기서 Rc는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다)로부터 선택된 기를 나타내고,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    R1은 수소원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기, -ORa 및 -NRaRb로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R5는 하기 1), 2), 3), 4) 및 5)로부터 선택된 기를 나타내고:
    1) 수소 원자,
    2) ORc 및 NRcRd기로서 Rc가 상기 정의된 바와 같으며 Rd가 Rc에 대한 정의와 같은 ORc 및 NRcRd기,
    3) 구성 요소의 정의가 하기된 바와 같은 W1-C(W2)-U-V:
    α) W1은 산소원자 또는 NRc(여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    β) W2는 산소 원자를 나타내며,
    γ) U는 단일 결합 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬 또는 선형 또는 분지형 (C2-C8)알케닐렌 사슬을 나타내고,
    δ) V는 하기 기로부터 선택된 기를 나타내며:
    -수소 원자,
    -아릴 및 헤테로아릴기,
    -ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c 및 N(Rc)-COR'c기로서, Rc가 상기 정의된 바와 같고, R'c가 Rc에 대해 정의된 바와 같으며, R'a 및 R'b는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다)로부터 선택된 기를 나타내거나, R'a 및 R'b는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 고리계에 함유하거나 함유하지 않는 모노사이클릭, 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하는 ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c 및 N(Rc)-COR'c기,
    4) 구성 요소의 정의가 하기된 바와 같은 W1-C(W2)-W3-T1:
    α) W1 및 W2는 상기 정의된 바와 같고,
    β) W3은 산소 원자 또는 NRc이며, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같고,
    γ) T1은
    -수소 원자,
    -선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬,
    -선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐,
    -아릴, 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬,
    -선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 및 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐렌 사슬(여기서, 이들 각각은 Rc가 상기된 바와 같은 ORc기 또는 R'a 및 R'b가 상기된 바와 같은 NR'aR'b에 의해서 치환된다)을 나타내며,
    5) Z 및 Ar이 상기 정의된 바와 같은 Z-CO-CH=CHAr로부터 선택된 기,
    상기 정의중 아릴은 페닐 또는 나프틸기를 의미하고, 이러한 페닐 또는 나프틸은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(하나 이상의 히드록시 또는 할로겐기로 치환되거나 비치환됨), 히드록시, 할로겐, 카르복시, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 모노(C1-C6)알킬아미노, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 디(C1-C6)알킬아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬-카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 함유하거나 함유하지 않으며,
    헤테로아릴기는 5- 내지 12-원 기를 의미하며, 이러한 기는 모노사이클 및 방향족중 하나이거나, 하나 이상의 고리가 방향족인 바이사이클이며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함을 이해해야 하며, 헤테로아릴기는 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(하나 이상의 히드록시 또는 할로겐기로 치환되거나 비치환됨), 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 및 아미노기(하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해서 치환되거나 비치환됨)으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해서 임의로 치환될 수 있슴을 이해해야 한다.
  2. 제 1항에 있어서, X 및 Y가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I) 의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1, R3 및 R4가 선형 또는 분지형(C1-C6)알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -ORa이며, Ra가 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -ORc 또는 W1-C(W2)-U-V기이며, RC, W1, W2, U 및 V가 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -ORc이고 Rc가 수소 원자 를 나타내거나, R5가 W1-C(W2)-U-V기이며 W1 및 W2가 산소 원자를 나타내고, U가 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬을 나타내며 V가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서,
    (±)-시스-2-신나모일옥시-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-아세톡시-2-신나모일옥시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-2-(4-클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸- 1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-아세톡시-2-(4-클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-2-(2-클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸- 1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-아세톡시-2-(2-클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h] 아크리딘-7-온,
    (±)-시스-2-(3-클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-2-(2,4-디클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-아세톡시-2-(2,4-디클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-2-(3,4-디클로로신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-아세톡시-2-(3,4-디클로로신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-2-(4-브로모신나모일옥시)-1-히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-아세톡시-2-(4-브로모신나모일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸- 1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시신나모일옥시)-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온,
    (±)-시스-1-히드록시-6-메톡시-2-(4-니트로신나모일옥시)-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온, 또는
    (±)-시스-1-아세톡시-6-메톡시-2-(4-니트로신나모일옥시)-3,3,14-트리메틸-1,2,3,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  10. 화학식(II)의 화합물을 출발물질로서 사용하여 화학식(II)의 화합물의 질소 원자를 탈수소화제의 존재하에, 비양성자성 극성 용매 중에서 또는 상전이 조건하에 알킬 할라이드 또는 디알킬 설페이트의 작용으로 치환시키거나 치환시키지 않아서 화학식(III)의 화합물을 수득하고;
    화학식(III)의 화합물을 통상의 유기 합성 조건하에 알킬화제의 작용에 가하여 화학식(IV)의 화합물을 수득하고;
    R'2가 알콕시기를 나타내는 경우의 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물로 처리하여 화학식(VI)의 화합물을 수득하는데, 여기서, 상기 화학식(II), (III), (IV) 및 (VI)의 화합물의 전체는 화학식(VII)의 화합물을 구성하는 것이고;
    상기 화학식(VII)의 화합물을
    a) 극성 매질중에서 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드의 존재하에 사산화오스뮴의 작용에 가하여 화학식(VIII/a)의 화합물을 수득하거나,
    b) 극성 매질중의 과망간산칼륨의 작용에 가한 다음, NaBH4의 존재하에 환원성 조건에 가하여 화학식(VIII/b)의 화합물을 수득하는데, 여기서, 이러한 화학식(VIII/a) 및 (VIII/b)의 화합물의 전체는 2개의 알콜기가 서로에 관해서 시스 또는 트랜스일 수 있는 화학식(VIII)의 화합물을 구성하는 것이며,
    상기 화학식(VIII)의 화합물을 1 또는 2 당량의 화학식(IX)의 무수물 또는 화학식(X)의 산 클로라이드의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 수득하거나,
    c) 과산화수소의 존재하에 NaN3의 작용에 가한 다음, 환원 단계에 가하여 화학식(XI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XI)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물에 대한 조건과 동일한 조건하에 상기 화학식(IX) 또는 (X)의 화합물의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식(I/b1) 또는 (I/b2)의 화합물을 수득하고,
    화학식(I/b1) 또는 (I/b2)의 화합물을 임의로 화학식(XII)의 화합물의 작용에 가하여 화학식(I/c1) 또는 (I/c2)의 화합물의 수득하는데, 이러한 화학식(I/a1), (I/b1) 및 (I/c1), 및 (I/a2), (I/b2) 및 (I/c2)의 화합물의 전체는 각각 화학식 (I/d1) 및 (I/d2)의 화합물을 구성하는 것이며,
    상기 화학식(I/d1)의 화합물을 임의로
    a) 알킬화제의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나,
    b) 화학식(XIII)의 무수물 또는 화학식(XIV)의 산 클로라이드의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하고,
    본 발명의 화합물의 전체를 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/f)의 화합물을 필요한 경우 통상의 정제 기술에 따라서 정제하고, 요구되는 경우, 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 상이한 이성체로 분리하고, 요구되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 이들의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005075406214-PAT00025
    Figure 112005075406214-PAT00026
    Figure 112005075406214-PAT00027
    Figure 112005075406214-PAT00028
    Figure 112005075406214-PAT00029
    Figure 112005075406214-PAT00030
    Figure 112005075406214-PAT00031
    Figure 112005075406214-PAT00032
    Figure 112005075406214-PAT00033
    Figure 112005075406214-PAT00034
    Figure 112005075406214-PAT00035
    Figure 112005075406214-PAT00036
    Figure 112005075406214-PAT00037
    Figure 112005075406214-PAT00038
    Figure 112005075406214-PAT00039
    Figure 112005075406214-PAT00040
    Figure 112005075406214-PAT00041
    Figure 112005075406214-PAT00042
    Figure 112005075406214-PAT00043
    Figure 112005075406214-PAT00044
    상기 식에서,
    X, Y, R1, R2, R3, R4, Ar, W1, Ra 및 Rb는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
    R은 수소 원자, 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R'2는 -OR'a로부터 선택된 기이며, R'a는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    Hal은 할로겐을 나타내며,
    R'c는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴기, 및 알킬부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R5a는 히드록시기, NH2 또는 NHR'c를 나타내고,
    R5b는 ORc, 또는 NRcRd를 나타내고, 여기서, Rc 및 Rd는 청구항 1에 정의된 바와 같고,
    R10은 C(W2)-U-V 또는 C(W2)-W3-T1의 기를 나타내고, 여기서, W2, W3, U, V 및 T1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  11. 활성 성분으로 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 하나 이상의 불활성 및 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하며 암의 치료에서 약제로 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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