CN1751706A - 一种丹参药材的提取方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体地为一种丹参药材的提取方法，其目的在于解决现有方法所得到的丹参提取物中丹参素含量过低的问题，其中包括将丹参药材碱提取，过树脂柱进一步分离，调节pH值进行精制等步骤，本发明还提供了由该方法制得的丹参提取物，及由这种提取物制备的制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药材的提取方法，具体涉及中药丹参的提取方法，本发明还公开了由这种方法直接制得的产品及这种产品的药理作用。
背景技术
丹参为唇形科鼠尾草植物丹参(Salvia miltiorrhiza Beg.)干燥的根。在我国治疗冠心病心绞痛方面，已有近千年的使用历史，最早记载于东汉的《神农本草经》，并列为上品，具有行气止痛，宁心安神，清热凉血，活血化瘀等功效。
自上世纪以来，随着化学分离手段的不断发展，以及近代植物化学的悄然兴起，人们对丹参的化学成分也有了进一步的研究。
研究表明，丹参的活性成分主要有两类：一类是以丹参酮为代表的脂溶性有效部位；另一类则是以丹酚酸为代表的水溶性有效部位。近年来研究认为，水溶性有效成分是活血化瘀的有效成分。例如，丹酚酸A对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用，总丹酚酸表现出较强的抗缺血再灌注性心律失常作用；丹酚酸A、丹酚酸B以及总丹酚酸对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量；丹酚酸抗血栓作用；丹酚酸对肝、肾的保护作用；丹酚酸具有很强的抗氧化作用，可以清除超氧阴离子和释基自由基，抑制脂质过氧化反应，等等。(杜冠华等，基础医学与临床，2000，20(5)：10～14)。
其中，丹参水溶性成分中有关丹参素(Danshensu)的报道最早，并且它也是迄今为止研究得最为广泛的具有活性的丹参水溶性成分之一。
据临床报道丹参素具有缩小心肌梗死范围和减轻病情的作用，观察结扎免心左前降支1/2处所造成的小范围心肌梗死，丹参素治疗组梗死范围为4.31％±1.04％。而生理盐水对照组为11.95％±1.92％，两组间有明显的差异。对于结扎免心左的支上1/3处所造成的较大范围的心肌梗死，对照组梗死范因为17.62％±1.45％，而丹参素治疗组11.55％±1.65％，明显小于对照组，提示丹参素具有明显缩小心肌梗死范围和减轻病变程度的作用(杨学文等，丹参素的药理实验和临床观察，中成药研究，1981；(2)：35～37)。程彰华等(程彰华等，丹参素对微循环障碍和血浆乳酸含量影响的实验研究，上海医科大学学报，1987；14(1)：25～29)研究发现了丹参素具有改善微循环、抗凝、改善微循环障碍和降低血浆乳酸含量的作用。对静脉注射高分子右旋糖酐造成家兔微循环障碍或静注甲肾上腺素(NA)造成小鼠场系膜循环障碍，给予丹参素后可明显增加兔眼球结膜毛细血管数并降低兔血浆乳酸含量。这表明丹参素具有改善微循环障碍作用，从而改善细胞缺血缺氧所导致的代谢障碍。丹参素能扩张收缩状态的肠系膜微动脉，加快血液流速，因而消除肠系膜的血液痹滞。
除此以外，大量研究表明，丹参素对动脉粥样硬化有较好的治疗作用。因颈动脉硬化而引起缺血的临床表现为动脉内中膜厚度(1MT)大于1.2mm，经过1～3年的随访研究表明，丹参素能使颈动脉异常增厚消退(Mark WJ，et al.Stroke，1993；24：1979)。
目前，丹参水溶性部位的提取方法多为水提后过树脂柱，例如，Takashi Tanaka等报道的丹参多酚酸盐的提取方法(Chemical Pharmaceutical Bulletin，1989，37(2)，340～344)，另外，KojiHase等(Planta Medica，1997，63，22～26)、徐亚明等(中国专利CN1247855A，2000年3月公开)、刘平等(中国专利CN1270809A，2000年10月公开)、黎莲娘等(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)亦采用类似的方法从丹参中提取酚酸类化合物。
采用上述方法得到的丹参水溶性有效部位中多以丹酚酸B为主，忽视了丹参中的另一有效成分——丹参素。从上述背景资料中可以看出，自二十世纪八十年代以来，人们对丹参素就已经进行了大量的研究。结果都证实了它是丹参药材中重要的活性成分之一。如果任意忽视的话，则会对其功效造成了很大的损失。另外，丹酚酸B的水溶性强，脂溶性差，进入机体后不易透过生物膜，影响了药物的吸收；与之相比，丹参素的性质则有很大的不同。丹参素，又称D(+)-β-(3，4-二羟基苯基)乳酸，是一种既具有水溶性又具有脂溶性的小分子化合物，具有良好的生物膜透过性，服用后非常有利于其吸收。目前由于分离技术所限，国内的丹参素仅限于作为含有丹参的中成药中的指标成分的使用，作为从丹参中提取的有效成分，还没有真正地走向临床。
经过长期摸索，本发明发明人发现将丹参水提取后，加酸调节pH值，浓缩后，树脂柱分离，再醇沉，再分离后可以使提取物中丹参素的含量达到90％以上。
发明内容
为了解决现有方法得到的丹参提取物中丹参素含量过低的问题，本发明的发明人经过长期研究，获得了一种新的丹参药材提取方法，与现有提取方法相比，利用本发明方法得到的丹参提取中丹参素的含量可以达到50％以上。
本发明的另一目的在于提供了一种由上述方法制得的丹参提取物。
本发明一种丹参药材提取方法的技术方案主要由以下步骤组成：
1.取丹参药材，粉碎，碱水提取；
2.浓缩步骤1中得到的提取液，加酸调节pH值，浓缩；
3.上述浓缩液加入醇进行沉淀，浓缩；
4.上述浓缩液经色谱柱分离，水洗脱，弃去，继续洗脱，收集洗脱液；
5.上述洗脱液进一步采用色谱柱分离纯化，水洗脱，收集洗脱液，浓缩；
6.将上述浓缩液加入无机碱调节PH，浓缩，得到具有丹参提取物粗品；
步骤1的主要目的在于初步分离出含有丹参水溶性成分的提取液，采用过滤、自然沉降或离心等方法除去提取液中的固体杂质；其中，加入的碱溶液提取为无机碱或有机碱，无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钾等，有机碱包括各种具有碱性的化合物，优选为碳酸氢钠，优选浓度为0.3～0.6％；所述调节的PH优选范围7～10；所述提取方法为浸渍法、渗漉法、酶提取法、超声法或微波萃取法提取等。
步骤2中的浓缩可以采用减压或常压浓缩等方法，所加入的酸可以为无机酸或有机酸，无机酸如盐酸、硫酸或硝酸等，有机酸如甲酸、乙酸等，优选为盐酸，优选浓度为1～2％；所述调PH范围1～6，优选PH为2；滤液浓缩至密度1.05～1.1(温度55-60)，优选1.08(温度55-60)。
步骤3中所述酸化液体的醇沉为加入95％乙醇使醇浓度达到40～60％，优选浓度为50％；低温或常温静置12-24小时，优选18小时；采用过滤、自然沉降活离心方法除去提取液中的固体杂质；上清液减压浓缩。
步骤4中分离采用的色谱柱为非极性或弱极性的大孔树脂，如D101、AB-8或ZTC等，优选AB-8型大孔树脂；洗脱树脂柱，首先使用树脂柱体积2.5～5倍的水进行洗脱，弃去以除去杂质，优选体积为树脂柱体积的4倍，接下来所收集洗脱液的体积为树脂体积的2.5～5倍，优选4倍。
步骤5中采用聚酰胺色谱柱为分离介质；上柱样品(以原药材干重计算)与聚酰胺之比为3∶0.5～3(W∶W)，优选2∶1(W∶W)。
步骤6中无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾等，优选为氢氧化钠，浓度为0.1～1mol/L，优选为0.5mol/L；所述调节的PH范围6～7，优选6.5。
为了在提取物中获得更高含量的丹参素，还可以加上步骤7进行结晶。其中采用乙醇为溶剂，进行热溶冷析法结晶，所述具体操作为取浓度95％或以上的乙醇加热直至全部粗品溶解后，冷却至5℃以下，收集析出物。
另外，所述步骤4与步骤5的顺序可以调换，所实现的发明效果不变。
由上述方法制得的丹参提取物，其中丹参素的含量大于50％。并且与辅料一起，可以制成药剂学上任何一种制剂，其中优选片剂、胶囊、注射剂、滴丸等。
众所周知，作为丹参药材中研究最早的水溶性活性成分之一，丹参素具有结构简单药效确切的特点，已被很多成方制剂作为指标性成分进行检测。但很长时间以来由于其容易氧化等问题，使得丹参素的含量一直很低。
本发明人经过长期研究发现，采用调节PH值与色谱柱相结合的方法可以使得丹参提取物中丹参素含量明显增加(可达到90％以上)，见图1。不仅节约了成本，也为人们利用丹参素提供了有益的尝试。
附图说明
图1采用本发明方法得到的丹参提取的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合对比例和具体实施例对本发明方法作进一步的说明。
对比例
取5公斤中药丹参用50公斤水提取后，提取液分别流过填充了2000毫升的HZ802吸附树脂的吸附柱(直径80毫米)和填充了400毫升D201×2离子交换树脂的吸附柱(直径30毫米)，流速为每小时4升。提取液流完后，用3000毫升1％的氢氧化钠洗脱液以每小时2倍树脂体积的速度洗脱HZ802吸附剂。用800毫升10％的氯化钠以每小时2倍树脂体积的速度洗脱D201×2树脂，获得880毫升洗脱液，将此洗脱液调节pH至3后，加入2000毫升乙醚进行萃取，然后将含有丹参素的乙醚溶液进行真空浓缩、结晶，即可得到丹参素产品12克，含丹参素91％。(参见中国专利申请号：01126883.2，公开日：2002年4月3日)
实施例1
丹参提取物的制备
1.碱水提取(煎煮法)：取丹参饮片，加生药重量的5倍的水提取，加0.4％碳酸氢钠水溶液调节PH至8，回流提取2小时，分离提取液；残渣加水溶液5倍，回流提取2小时，分离提取液，将两次提取液合并，过滤除去提取液中的杂质；
2.提取液酸化、浓缩：在滤液中加入1.5％的盐酸调PH，边加边搅拌，至溶液的PH为2，过滤或离心，保留上清液，弃去沉淀；滤液减压浓缩至密度1.08(温度55-60)；
3.醇沉、浓缩：加95％乙醇使溶液醇浓度为50％，静置18小时，过滤除去沉淀，上清液减压浓缩至无醇味；
4.浓缩液上AB-8型(天津南开大学树脂厂生产)大孔树脂柱，先用2倍柱体积的去离子水洗脱除杂，再用3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗液；
5.上述水洗脱液上聚酰胺(青岛海洋化工厂)，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂之比为2∶1(W∶W)，收集洗脱液，浓缩；
6.将上述浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节PH7，浓缩，得到具有丹参提取物粗品；
7.结晶：将上述粗品加入95％乙醇为溶剂，加热溶解，冷却至4℃，收集析出物，即得丹参提取物。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为95％。
实施例2
丹参提取物的制备
1.水提取(煎煮法)：取丹参饮片，粉碎，加生药重量的5倍的水提取，加入0.35％碳酸钠调节PH值为9，浓度为，回流提取2小时，分离提取液；残渣加水5倍，回流提取2小时，分离提取液，将两次提取液合并，过滤除去杂质；
2.提取液酸化：在滤液中加入1-2％的盐酸调PH，边加边搅拌，至溶液的PH为2，过滤或离心，保留上清液，弃去沉淀，滤液减压浓缩至密度1.06(温度55-60)；
3.醇沉、浓缩：加95％乙醇使溶液醇浓度为40％，静置18小时，过滤除去沉淀，上清液减压浓缩至无醇味。
4.浓缩液上AB-8型(天津南开大学树脂厂生产)大孔树脂柱，先用2倍柱体积的去离子水洗脱除杂，再用3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗液；
5.上述水洗脱液上聚酰胺(青岛海洋化工厂)，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂之比为2∶1(W∶W)，收集洗脱液，浓缩；
6.将上述浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节PH6.5，浓缩，得到具有丹参提取物粗品；
7.结晶：将上述粗品加入95％乙醇为溶剂，加热溶解，冷却至3℃，收集析出物，即得丹参提取物。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为96.3％。
实施例3
丹参提取物的制备
1.水提取(煎煮法)：取丹参饮片，粉碎，加生药重量的5倍的水提取，加入0.35％碳酸钠调节PH值为10，浓度为，回流提取2小时，分离提取液；残渣加水5倍，回流提取2小时，分离提取液，将两次提取液合并，过滤除去杂质；
2.提取液酸化：在滤液中加入2％的乙酸调PH，边加边搅拌，至溶液的PH为2，过滤或离心，保留上清液，弃去沉淀，滤液减压浓缩至密度1.06(温度55-60)；
3.醇沉、浓缩：加95％乙醇使溶液醇浓度为40％，静置18小时，过滤除去沉淀，上清液减压浓缩至无醇味。
4.浓缩液上D101型(天津南开大学树脂厂生产)大孔树脂柱，先用2倍柱体积的去离子水洗脱除杂，再用3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗液；
5.上述水洗脱液上聚酰胺(青岛海洋化工厂)，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂之比为2∶1(W∶W)，收集洗脱液，浓缩；
6.将上述浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节PH6.5，浓缩，得到具有丹参提取物粗品；
7.结晶：将上述粗品加入95％乙醇为溶剂，加热溶解，迅速冷却至3℃，收集析出物，即得丹参提取物。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为92.5％。
实施例4
丹参提取物的制备
1.水提取(煎煮法)：取丹参饮片，粉碎，加生药重量的5倍的水提取，加入0.35％碳酸钠调节PH值为9，浓度为，回流提取2小时，分离提取液；残渣加水5倍，回流提取2小时，分离提取液，将两次提取液合并，过滤除去杂质；
2.提取液酸化：在滤液中加入1％的盐酸调PH，边加边搅拌，至溶液的PH为2，过滤或离心，保留上清液，弃去沉淀，滤液减压浓缩至密度1.06(温度55-60)；
3.醇沉、浓缩：加95％乙醇使溶液醇浓度为70％，静置18小时，过滤除去沉淀，上清液减压浓缩至无醇味。
4.浓缩液上AB-8型(天津南开大学树脂厂生产)大孔树脂柱，先用2倍柱体积的去离子水洗脱除杂，再用3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗液；
5.上述水洗脱液上聚酰胺(青岛海洋化工厂)，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂之比为2∶1(W∶W)，收集洗脱液，浓缩；
6.将上述浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节PH6.5，浓缩，得到具有丹参提取物粗品；
7.结晶：将上述粗品加入95％乙醇为溶剂，加热溶解，1冷却至3℃，收集析出物，即得丹参提取物。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为95.8％。
实施例5丹
参提取物的制备
1.水提取(煎煮法)：取丹参饮片，粉碎，加生药重量的5倍的水提取，加入0.35％氢氧化钠调节PH值为10，浓度为，回流提取2小时，分离提取液；残渣加水5倍，回流提取2小时，分离提取液，将两次提取液合并，过滤除去杂质；
2.提取液酸化：在滤液中加入1％的盐酸调PH，边加边搅拌，至溶液的PH为2，过滤或离心，保留上清液，弃去沉淀，滤液减压浓缩至密度1.06(温度55-60)；
3.醇沉、浓缩：加95％乙醇使溶液醇浓度为65％，静置18小时，过滤除去沉淀，上清液减压浓缩至无醇味。
4.浓缩液上ZTC型(天津南开大学树脂厂生产)大孔树脂柱，先用2倍柱体积的去离子水洗脱除杂，再用3倍柱体积的去离子水洗脱，收集水洗液；
5.上述水洗脱液上聚酰胺(青岛海洋化工厂)，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂之比为2∶1(W∶W)，收集洗脱液，浓缩；
6.将上述浓缩液加入0.5mol/L的氢氧化钠调节PH6.5，浓缩，得到具有丹参提取物粗品；
7.结晶：将上述粗品加入95％乙醇为溶剂，加热溶解，冷却至3℃，收集析出物，即得丹参提取物。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为93.2％。
实施例6：与实施例1基本相同，所不同的是水提取液加入酯解酶，浸渍提取。含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为96.0％。
实施例7：与实施例1基本相同，所不同的是步骤2中调节PH采用稀硫酸。含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为95.3％。
实施例8：与实施例1基本相同，所不同的是步骤2中调节PH采用甲酸。含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为92.0％。
实施例9：与实施例1基本相同，所不同的是步骤4与步骤5的顺序进行调换。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为92.3％。
实施例10：与实施例二基本相同，所不同的是步骤4与步骤5的顺序进行调换。
含量测定：参照《中国药典》(2002年增补版)中复方丹参滴丸项下有关丹参素检测方法，提取物中丹参素含量为92.6％。
实施例11：
胶囊的制备
丹参提取物采用实施例1方法制备；
取丹参提取物 10mg
乳糖 65mg
预胶化淀粉 25mg
交联羧甲基纤维素钠 3mg
微粉硅胶 0.25mg
硬酯酸镁 0.30mg
将丹参提取物、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别过65目筛备用。按处方量的替莫唑胺-8-羧酸正己酯，按等量递加法与其他辅料混合均匀，过65目筛3次；测休止角，小于30°；测含量，定装量；将该粉末装3号胶囊。
实施例12片剂的制备
丹参提取物(按照实施例2方法制备) 10mg
乳糖 65mg
预胶化淀粉 25mg
交联羧甲基纤维素钠 3mg
微粉硅胶 0.25mg
硬脂酸镁 0.30mg
将丹参提取物、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别过65目筛备用。按处方量称量埃地双酯，按等量递加法与其他辅料混合均匀，过65目筛3次；测休止角，小于30°；测含量，定片重；将该粉末用6.5mm平斜冲头直接压片。
Claims (18)
1.一种丹参药材的提取方法，主要由下列步骤组成：
a.取丹参药材，粉碎，碱水提取；
b.浓缩步骤1中得到的提取液，加酸调节pH值，浓缩；
c.上述浓缩液加入醇进行沉淀，浓缩；
d.上述浓缩液经色谱柱分离，水洗脱，弃去，继续洗脱，收集洗脱液；
e.上述洗脱液进一步采用色谱柱分离纯化，水洗脱，收集洗脱液，浓缩；
f.将上述浓缩液加入无机碱调节PH，浓缩，得到具有丹参提取物；
2.权利要求1所述的方法，其中还包括将步骤f中得到的粗品进行结晶。
3.权利要求2所述的方法，其中结晶采用的溶剂为乙醇，浓度为95％；冷却温度为4℃。
4.一种权利要求1的方法，其中步骤d与步骤e的顺序进行调换。
5.权利要求1、2所述的方法，其中步骤a中加入的碱水提取为无机碱或有机碱的水溶液，选自下列一种或一种以上：碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钾，浓度为0.3～0.6％；所述调节的PH范围7～10；提取方法为选自浸渍法、渗漉法、酶提取法、超声法或微波萃取法。
6.权利要求5所述的方法，其中的无机碱为碳酸氢钠。
7.权利要求1、2所述的方法，其中步骤b中的浓缩采用减压或常压浓缩法，所加入的酸为无机酸或有机酸，选自下列一种或一种以上：盐酸、硫酸或硝酸，有机酸如甲酸、乙酸、高氯酸等，浓度为1～2％；所述调PH范围1～6，；滤液浓缩至温度在55～60℃下相对密度为1.05～1.1。
8.权利要求7所述的方法，其中调节PH值所用酸为盐酸；调节PH值为2；滤液浓缩至温度在55～60℃下相对密度为1.08。
9.权利要求1、2所述的方法，其中步骤c中的所述加入乙醇后使醇浓度达到40～60％；低温或常温静置12-24小时。
10.权利要求9所述方法，其中醇沉后浓度到达50％，低温或常温静置18小时。
11.权利要求1、2所述的方法，其中步骤d中分离采用的色谱柱为非极性或弱极性的大孔树脂，选自为D101、AB-8或ZTC；所收集洗脱液的体积为树脂体积的2.5～5倍。
12.权利要求11所述的方法，其中选用的树脂为AB-8型；所收集洗脱液的体积为树脂体积的4倍。
13.权利要求1、2所述的方法，其中步骤e中采用聚酰胺色谱柱为分离介质；上柱样品以原药材干重计算与聚酰胺的质量之比为3∶0.5～3。
14.权利要求13所述的方法，其中上柱样品以原药材干重计算与聚酰胺的质量之比为2∶1。
15.权利要求1、2所述的方法，其中步骤f中无机碱选自：碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾，浓度为0.1～1mol/L；所述调节的PH范围6～7。
16.权利要求15所述的方法，其中无机碱为氢氧化钠，优选为0.5mol/L；所述调节的PH6.5。
17.一种采用权利要求1方法制备的丹参提取物。
18.一种制剂，以权利要求17所述丹参提取物为活性成分，加入药剂学上可以接受的辅料。
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