CN101077364A - 一种治疗心脑血管病的中药组合物及其制剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管病的中药组合物，该组合物中的活性成分是来自于牡丹皮中的有效部位——牡丹皮总苷。本发明还公开了该中药组合物的制备方法及其药物制剂。本发明所述的制备方法操作简单，采用了中药现代化技术中的树脂技术，提高了活性成分的含量(牡丹皮总苷含量在70％以上)，所述的中药组合物及其药物制剂对心脑血管疾病有较好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于中药新药研发领域。涉及一种治疗心脑血管病的中药组合物及其制备方法，具体涉及中药牡丹皮中所含有的牡丹皮总苷及其制剂和制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是人类健康的头号杀手，据WTO不完全统计，世界有1/3人患有心脑血管疾病，每年有1500万人被心脑血管疾病夺去生命，占死亡人数的3/5以上。中国是世界上心脑血管疾病发病率最高的国家，有心脑血管患者3000多万，其中瘫痪在床者达1200万人，每年约有260万人死于心脑血管疾病，占所有疾病死亡率的40％。目前，国内外用于心脑血管的药物很多，但由于西药的毒副作用和传统中药复方的有效成分不明确、质量可控性差等原因，仍然需要不断开发符合现代社会发展的高效低毒的中药创新药物，明确物质基础，提高药物安全性和质量可控性。
牡丹皮又名牡丹根皮(《本草纲目》)，丹皮(《本草正》)，丹根(《贵州民间方药集》)。《中华人民共和国药典》(一部)中规定，牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。秋季采挖根部，除去细根和泥沙，剥取根皮，晒干。性苦、辛，味微寒。归心、肝、肾经。清热凉血，活血化瘀。用于温毒发斑，吐血衄血，夜热早凉，无汗骨蒸，经闭痛经，痈肿疮毒，跌扑伤痛，为临床上常用的中药，多用于中药复方中，如双丹颗粒/膏/口服液、六味地黄丸、加味逍遥丸、杞菊地黄丸、养阴清肺膏等。
据文献报道，牡丹皮中含有芍药苷(paeoniflorin)、羟基芍药苷(oxypaeoniflorin)、苯甲酰芍药苷(benzoylpaeoniflorin)、苯甲酰羟基芍药苷(benzoyl-oxypaeoniflorin)、没食子酰氧化芍药苷A、B、C、D、E(suffruticosides A、B、C、D、E)等苷类化学成分，由于其结构类似，统称为牡丹皮总苷，以芍药苷为主。还含有酚类成分，如牡丹酚(paeonol)、牡丹酚苷(paeonoside)、牡丹酚原苷(paeonolide)、牡丹酚新苷(apiopaeonoside)等，其中以牡丹酚为主，又称丹皮酚，为牡丹皮中活性成分之一。此外，还含有没食子酸、鞣质、挥发油等。
现代药理研究表明，牡丹皮具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、降压、抗心肌缺血、抗心律失常、抗血栓和动脉硬化、免疫调节等作用(“牡丹皮药理作用的研究进展”《中国新医药》2004年第3卷第8期p110-111)。文献报道其主要抗肿瘤和对心脑血管影响的活性成分为丹皮酚(“丹皮酚药理作用的研究进展”《中成药》2004年第26卷第7期p579-582)，但该成分单一，忽略了牡丹皮中其他活性成分的研究，不利于中药资源的合理利用和开发。另有丹皮多糖降血糖(“丹皮多糖的提取纯化及药理作用初步研究”《安徽农业科学》1995年第23卷第4卷p373-374)，丹皮总苷治疗乙肝(“丹皮总甙治疗乙肝效果好”《医学信息》1997年第10卷第2其p3)、免疫调节、抗炎(“丹皮总苷的抗炎免疫作用及部分机制研究”《中国药理学通报》2002年第18卷第6期p656-660)的研究报道。中国专利，公开号为CN1418673A“用于治疗肝炎类的牡丹皮总苷的提取方法”中公开了一种用于治疗肝炎的牡丹皮总苷的提取方法，总苷含量在50％以上，该方法采用有机溶剂萃取法，技术方法简单，但制备的牡丹皮总苷样品中残留的有机溶剂(乙酸乙酯，属于ICH规定的第二类溶剂)不易除去，增加了质量控制的难度，会影响疗效，且成本高，不符合中药现代化发展的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其中的活性成分是来自于牡丹皮中的有效部位——牡丹皮总苷。
本发明进一步提供了以上述牡丹皮总苷为活性成分，用于治疗心脑血管疾病的纯中药药物制剂和相应的药物剂型。
本发明要解决的另一个技术问题是提供用于治疗心脑血管的中药组合物的制备方法，特别是牡丹皮总苷的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明研究制定了如下技术方案。
本发明所用的牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。本发明提供的中药组合物，其含有从牡丹皮药材中中用乙醇提取得到的牡丹皮总苷提取物，该提取物的主要活性成分是牡丹皮总苷。从药效学角度出发，作为本发明用于治疗心脑血管疾病的中药组合物，其中的牡丹皮总苷的含量在70％以上，芍药苷的含量在60％以上。
牡丹皮药材一般是秋季采挖根部，除去细根和泥沙，剥取根皮，晒干。用于提取前应先粉碎，通常要求通过20～40目筛，以利于其中活性成分被充分提取。
本发明比较优选的实施方案，牡丹皮总苷是通过下述方法制备得到的：
(1)用50～90％的乙醇提取牡丹皮药材3次；
(2)60℃以下减压浓缩该乙醇提取液，至相对密度为1.20的浸膏；
(3)加水使浸膏溶解，离心，得上清液；
(4)上清液通过吸附树脂柱，水洗除杂；
(5)以10～30％乙醇洗脱树脂柱除杂，再以10～40％乙醇洗脱，解吸，
收集解吸液，60℃以下减压浓缩、真空干燥，得牡丹皮总苷。
本发明所述的制备方法中提取选用的乙醇浓度为50～90％，从生产和成本角度考虑，优选使用80％乙醇进行原料提取；提取方法可以是渗漉提取或回流提取，乙醇与原料之间应保持比较大的比例，以保证提取完全，可以使用8～16倍药材重量的乙醇提取2～3次。
所述的吸附树脂可以为苯乙烯、二乙烯苯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中的任意一种或几种为骨架材料的的树脂，具体可包括ZTC-1、D101、AB-8或DM301型树脂。优选为ZTC-1树脂。树脂的用量为药材量的2～3倍。
所述除杂的过程中先用8～12倍于树脂体积(V/W)的水，再用2～5倍树脂体积(V/W)的10～30％乙醇，洗去柱内未被吸附的杂质，使用该方法能够有效地去除杂质。
所述洗脱过程为了得到合格样品，本发明人经过试验摸索确定以6～12倍于树脂体积(V/W)的10～40％乙醇解吸，收集解吸液，减压浓缩，真空干燥，得牡丹皮总苷。
在除杂及解吸的过程中，可通过随时检测洗脱液中牡丹皮总苷的含量来监控洗脱或解吸乙醇的用量，控制洗脱及解吸的时间。牡丹皮总苷的含量测定方法可通过本领域内公知的方法进行测定，本发明在此提供一套可行的高效液相色谱测定方法。具体如下：
1、对照品溶液的制备 取苯甲酸对照品约3mg，精密称定，置100mL量瓶中，加甲醇适量超声处理(功率250W，频率33KHZ)使溶解，取出，放至室温，用甲醇定至刻度，摇匀，精密量取1mL，置10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1mL中含苯甲酸0.003mg)。
2、供试品溶液的制备 将分段收集的洗脱液干燥得供试品，取供试品约20mg，精密称定，至10mL量瓶中，加5％氢氧化钠溶液适量超声处理(功率250W，频率33KHZ)10分钟使溶解，取出，放至室温，用5％氢氧化钠溶液定至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1mL，至10mL具塞试管中，沸水浴水解2小时，取出，放至室温，定量转移至50mL量瓶中，用稀盐酸调pH＝6，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.22um)滤过，取续滤液，即得。
3、测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
本发明的优点：本发明制得的牡丹皮总苷组合物，由于采用了中药现代化技术中的树脂技术，不但使其中活性成分的含量提高，从而提高了疗效，同时也去除了大量杂质，与现有技术相比，既解决了有机溶剂残留的问题，又提高了活性成分的含量(牡丹皮总苷含量在70％以上)，疗效更确切。
在此基础上，本发明还研究提出了一种治疗心脑血管疾病的纯中药药物制剂，该中药药物以上述牡丹皮总苷为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的辅料组分。
根据本发明的技术方案，该中药制剂剂型可以是口服制剂或注射用制剂，其中口服制剂包括胶囊剂、口服液、片剂、颗粒剂等。注射剂型为注射液或冻干粉针剂。所用辅料包括：淀粉、蔗糖、乳糖、糖粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、异丙醇、土温-80、甘油、丙二醇、微晶纤维素钠、糊精、环糊精、氯化钠、维生素C、半胱氨酸、柠檬酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硬脂酸盐和明胶等常规辅料，制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。
通过研究观察本发明所述的中药组合物对心脑血管疾病有较好的治疗效果。为了便于理解该中药组合物的治疗效果，本发明人进行了如下药效学试验：
试验例1中药组合物牡丹皮总苷对冠脉结扎所致犬实验性心肌梗死的治疗作用
中药组合物：牡丹皮总苷，含量75％，其中芍药苷的含量为65％。
实验分为6组，分别为假手术组(只开胸不结扎冠脉)、模型组、阳性药地尔硫卓组(5mg/kg)、牡丹皮总苷10mg/kg剂量组、牡丹皮总苷20mg/kg剂量组、牡丹皮总苷40mg/kg三个剂量组。模型制备按“药理学实验方法”相应章节描述的方法进行。犬麻醉开胸后，将冠状动脉前降支结扎，造成犬急性前下壁心肌梗死。记录犬在结扎前、结扎后、给药前、给药后10、20、30、60、90、120、150、180、240、360min心电图(EECG)、留取药前及药后60、150、240、360min时间股静脉血检测心肌酶CK-MB，给药360min后取心脏切片染色，计算心肌梗死面积。所有数值以
x±s表示，组间比较采用t检验。
每组6只犬，雌雄兼用。牡丹皮总苷各剂量组及阳性药均采用生理盐水配制成溶液，给药体积均为1mL/kg，空白对照组和模型组给同体积的生理盐水，各组均在冠脉结扎后稳定15min，经十二指肠单次给药。
1对犬的心肌缺血程度(∑-ST)的影响：见表1
与假手术组相比较，模型组心肌梗死程度∑-ST在冠脉结扎后各时间点升高的幅度均增加，差异具有显著性(P＜0.01)，说明造模成功；各组犬在结扎后，与自身结扎前比较，均明显升高心肌梗死程度∑-ST增加的毫伏数，差异具有显著性(P＜0.01和P＜0.05)，具有统计学意义，说明各组犬均造模成功；
与模型组相比较，阳性药地尔硫卓组在各时间点均能明显降低心肌梗死程度∑-ST增加的毫伏数，在给药后30、60、90、120、150、180、240min7个时间点差异具有显著性(P＜0.01)，与文献报道一致，也验证了此种方法的可靠性；
牡丹皮总苷10mg/kg剂量组在药后180、240min时能明显降低心肌梗死程度∑-ST增加的毫伏数，差异具有显著性(P＜0.05)；牡丹皮总苷20mg/kg剂量组在药后各时间点均能明显降低心肌梗死程度∑-ST增加的毫伏数，在药后120、150、180min有三个时间点差异具有显著性(P＜0.05)；牡丹皮总苷40mg/kg剂量组在药后各时间点均能明显降低心肌梗死程度∑-ST增加的毫伏数，在药后30、120、150、180、240min有五个时间点差异具有显著性(P＜0.05)，显示出改善心肌缺血较好的剂量依赖性。
2对犬的心肌缺血范围(N-ST)的影响：见表2
与假手术组相比较，模型组心肌梗死范围N-ST明显增大，差异具有显著性(P＜0.01)，证明造模成功；各组犬在结扎后，与自身结扎前比较，均明显升高心肌缺血范围N-ST段增加的个数，差异具有显著性(P＜0.01和P＜0.05)，具有统计学意义，说明各组犬均造模成功；
阳性药地尔硫卓组与模型组比较，心肌缺血范围(N-ST)均有减小趋势，在药后30、60、90、120、150、180、240min有七个时间点出现显著性差异(P＜0.05)，与文献报道一致，验证了地尔硫卓的抗心肌缺血作用，同时证明操作方法可靠；
牡丹皮总苷10mg/kg剂量组在药后240min时降低心电图升高＞2mv的导联个数(N-ST的个数)，经统计学处理，差异具有显著性(P＜0.5)；牡丹皮总苷20mg/kg剂量组在药后180min时差异具有显著性(P＜0.05)；牡丹皮总苷40mg/kg剂量组在药后60、90、120、150、180、240min有六个时间点出现了缩小心肌缺血范围的作用，差异具有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。
3对犬的心肌梗死面积(MIS)的影响：见表3
与模型组相比较，阳性药地尔硫卓组能明显缩小心肌梗死面积，差异具有显著性(P＜0.05)，与文献报道一致；其他各剂量组均明显缩小心肌梗死面积，经统计学处理，差异均有显著性(P＜0.05)。
4.对冠脉结扎所致心肌梗死犬CK-MB影响：见表4
与假手术组比较，模型组在药后60、240、360min三个时间点升高心肌酶CK-MB，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05)；与模型组相比较，盐酸地尔硫卓组CK-MB值明显低，差异具有显著性(P＜0.05)；牡丹皮总苷10mg/kg剂量组在药后150、240、360min有三个时间点显著降低CK-MB的值，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05)；牡丹皮总苷20mg/kg剂量组在药后各时间点显著降低CK-MB的值，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05)；牡丹皮总苷40mg/kg剂量组在药后各时间点显著降低CK-MB的值，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05)。
总之，牡丹皮总苷能减轻心肌梗死的程度和范围，减少心肌酶的释放，明显缩小心肌梗死面积，提示其具有较好的抗心肌缺血的作用。
表1：牡丹皮总苷对实验性心肌梗死犬∑-ST的影响(单位：mv)
| 组别 | 动物数n | 剂量mg/kg | 结扎前 | 结扎后给药前 | 药后(min) | |||||||||
| 10 | 20 | 30 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 240 | 360 | |||||
| 假手术组模型组牡丹皮总苷小剂量牡丹皮总苷中剂量牡丹皮总苷大剂量盐酸地尔硫卓 | 686668 | --1020405 | 16.05±8.508.31±2.768.96±4.7611.40±4.9210.53±2.7711.64±4.16 | 13.97±9.3638.98±14.67▲▲##34.92±19.26#32.82±14.01#34.22±9.71##29.59±18.81# | 14.71±8.7844.11±18.04▲▲##34.06±14.12#31.83±14.50#33.45±9.66##32.26±18.49# | 13.39±7.3646.02±15.71▲▲##36.65±16.72#33.29±17.81#31.02±10.36##29.76±20.93# | 12.54±4.2449.01±15.59▲▲##37.39±17.13#36.52±19.40#29.83±6.42##*28.16±18.83#* | 14.49±10.0448.11±16.09▲▲##40.00±19.86#34.35±16.85#33.57±10.39##27.07±18.51#* | 13.68±9.2253.88±19.32▲▲##42.21±22.82#35.76±12.63#36.15±12.47##29.92±23.67#* | 16.15±12.6354.74±11.03▲▲##38.94±22.43#38.10±15.80#*36.93±17.21##*25.02±19.03#** | 15.40±8.6152.72±11.54▲▲##40.50±27.75#34.70±13.25#*35.49±16.89##*25.46±20.39#** | 13.53±7.5450.49±8.49▲▲##34.68±17.93#*32.04±17.05#*30.03±17.67##*26.65±19.42#* | 14.08±6.6146.04±9.45▲▲##30.89±11.35#*31.55±17.42#30.02±14.10##*27.10±19.11#* | 12.73±6.5137.13±9.97▲▲##25.33±14.84#31.90±15.89#28.93±13.34##27.19±16.89# |
▲与正常对照组比较p＜0.05▲▲与正常对照组比较p＜0.01；*与模型组比较p＜0.05；**与模型组比较p＜0.01；
#与自身药前比较p＜0.05；##与自身药前比较p＜0.01
表2：牡丹皮总苷对实验性心肌梗死犬N-ST的影响(单位：mv)
| 组别 | 动物数n | 剂量mg/kg | 结扎前 | 结扎后给药前 | 药后(min) | |||||||||
| 10 | 20 | 30 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 240 | 360 | |||||
| 假手术组模型组牡丹皮总苷小剂量牡丹皮总苷中剂量牡丹皮总苷大剂量盐酸地尔硫卓 | 686668 | --1020405 | 2.50±3.010.50±0.760.66±1.631.00±1.261.17±0.75##2.00±1.77 | 2.83±3.717.25±2.60▲##7.00±4.04##8.00±3.16##7.83±2.31##6.25±4.46# | 3.00±3.288.38±1.76▲▲##7.66±3.26##7.50±3.27##8.17±1.33##6.50±3.96# | 2.50±3.018.38±2.19▲▲##7.5±3.08##7.33±4.03#7.50±1.64##5.62±3.70# | 1.83±2.139.25±1.49▲▲##7.33±3.07##7.66±3.44##7.50±2.07##5.62±3.58#* | 2.33±3.619.13±1.46▲▲##7.83±3.25##7.16±3.76##7.50±1.05##*5.25±3.95#* | 2.33±3.939.75±1.04▲▲##7.83±2.99##8.33±2.80##8.33±0.52##**5.12±3.94#* | 2.33±3.619.63±1.19▲▲##7.16±3.18##8.16±3.06##7.83±1.60##*5.12±4.08#* | 2.16±3.069.88±1.36▲▲##6.83±3.25##7.50±3.20##7.17±2.71##*5.12±4.12#* | 2.33±3.619.75±1.28▲▲##6.83±3.43##7.00±2.89##*7.17±2.86##*4.75±3.88#* | 2.50±2.889.13±1.64▲▲##6.33±2.05##*7.33±3.01##6.01±2.66##*5.25±3.69#* | 2.00±2.689.00±1.85▲▲##5.66±4.13##7.16±4.07#6.50±4.375.37±4.43# |
▲与正常对照组比较p＜0.05▲▲与正常对照组比较p＜0.01；*与模型组比较p＜0.05；**与模型组比较p＜0.01；
#与自身给药前比较p＜0.05；##与自身给药前比较p＜0.01
表3：牡丹皮总苷对犬心肌梗死面积的影响(占左心室比例)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药后6h |
| 模型组盐酸地尔硫卓牡丹皮总苷小剂量组牡丹皮总苷中剂量组牡丹皮总苷大剂量组 | 5102040 | 0.080±0.0500.017±0.029*0.020±0.021*0.018±0.010*0.012±0.012* |
与模型组比较：*p＜0.05
表4：牡丹皮总苷对实验性心肌梗死犬心肌酶CK-MB的影响(
x±S)
| 组别 | 数量n | 给药前单位：U/L | 给药后单位：U/L | |||
| 60min | 150min | 240min | 360min | |||
| 正常组模型组地尔硫卓组牡丹皮总苷10mg/kg剂量组牡丹皮总苷20mg/kg剂量组牡丹皮总苷40mg/kg剂量组 | 666666 | 104.2±50.9188.9±60.4184.8±61.4163.2±60.8209.1±153.7176.0±51.2 | 278.7±180.0660.9±243.5▲282.4±239.7*609.2±98.7369.1±89.9*360.6±105.3* | 544.3±259.8534.3±372.9228.4±404.5*312.3±109.3*404.3±93.5*234.6±131.2* | 610.0±496.41006.5±507.5▲535.2±478.2*562.7±367.6*576.3±239.4*238.6±203.6* | 711.5±409.91079.1±667.2▲441.4±524.1*735.7±217.8*468.7±248.2*378.6±277.7* |
与正常组比较，▲P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05
试验例2中药组合物牡丹皮总苷对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
试验所用的中药组合物：牡丹皮总苷，含量82％，其中芍药苷的含量为71％。
SD大鼠随机分为假手术组、模型组、牡丹皮总苷20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg组、尼莫地平15mg/kg组。采用灌胃给药，1日量分2次给予，连续2日。第3日手术前1h、手术后6h分别给药1次，假手术组及模型组灌服等量蒸馏水。
大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型制备：大鼠麻醉，仰卧位固定。分离右侧颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，穿线备用，结扎颈外动脉与颈总动脉，以动脉夹夹闭颈内动脉远心端后，于颈外动脉与颈内动脉分叉处作一切口，从切口处插入头端磨成球形的光滑尼龙线(直径0.285mm)，有阻力感时停止进线并记录缺血时间，插入深度18mm左右，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎切口处，缝合皮肤。3h后将尼龙线轻轻抽到近切口处，实现再灌注。假手术组只结扎右侧颈总动脉。分别检测各组动物的神经病学评分和脑梗死范围，具体方法如下：
神经病学评分：按Zea Longa 5级评分法，分别于术后3h和再灌注21h进行评定，0分及昏迷不醒者剔除。评分标准：无明显神经病学症状，0分；不能完全伸展左侧前爪，1分；向左侧旋转，2分；行走时向左侧倾倒，3分；不能自行行走，4分。
脑梗死范围测定：于术后24h评分后断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干后的剩余部分在4℃冠状切为6片，并迅速将脑片置于TTC染液中(每5mL染液中含4％TTC 1.5mL，1M K2HPO4 0.1mL，其余加蒸馏水至刻度)，37℃避光温孵30分钟，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗死区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗死组织重量占全脑重量的百分比作为脑梗死范围。
所有指标数值以
x±s表示，组间比较采用t检验。
实验结果：
(1)牡丹皮总苷对大脑中动脉缺血再灌注大鼠神经症状评分的影响
假手术组大鼠没有神经功能缺损表现，造模后出现了不同程度的神经功能缺损症状。各给药组可明显改善模型大鼠神经缺损症状，尤以牡丹皮总苷80mg/kg组和尼莫地平15mg/kg组改善最为显著。结果见表5。
表5牡丹皮总苷对tMCAO大鼠神经症状评分的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 缺血3h | 动物数(n) | 再灌21h |
| 假手术模型尼莫地平牡丹皮总苷 | --15204080 | 151820181919 | 0±02.67±0.69△△2.05±0.76*2.17±0.512.11±0.57*2.00±0.82* | 151214121312 | 0±02.33±0.65△△1.57±0.64**1.83±0.831.69±0.63*1.50±0.67** |
注：与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与假手术组比较，△△P＜0.01.
(2)牡丹皮总苷对大脑中动脉缺血再灌注大鼠脑梗死范围的影响
TTC染色表明，模型组脑梗死范围达13.7％，各给药组均可减小tMCAO大鼠脑梗死范围。同模型组相比，牡丹皮总苷80mg/kg组、牡丹皮总苷40mg/kg组和尼莫地平15mg/kg组差异具有显著性。结果见表6。
表6牡丹皮总苷对tMCAO大鼠脑梗死范围的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 梗死面积(％) |
| 假手术模型尼莫地平牡丹皮总苷 | --1520 | 15121412 | 0±013.70±3.84△△9.05±2.56*11.53±4.93 |
| 4080 | 1312 | 10.35±3.49*9.86±2.62** |
注：与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与假手术组比较，△△P＜0.01.
试验例3中药组合物牡丹皮总苷对大鼠动静脉旁路血栓形成的影响
试验所用的中药组合物：牡丹皮总苷，含量85％，其中芍药苷的含量为76％。
SD大鼠随机分为5组，即空白组、阿斯匹林40mg/kg组、牡丹皮总苷20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg组，采用灌胃给药，1日量分2次给予，连续3日。第4日手术前1h给药1次，空白对照组给予等容积蒸馏水。
动静脉旁路血栓制作：大鼠以10％水合氯醛溶液(0.35g/kg)麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉和左侧颈外静脉，将三段聚乙烯管相连，一端插入右颈总动脉，另一端插入左颈外静脉，中间段长10cm，放入一根长为8cm的0号手术线(已称重)，管内注满生理盐水，建立动静脉旁路。20min后取下套管，取出血栓，去除多余浮血，置已称重的硫酸纸上称取血栓湿重。然后置于烘箱内60℃烘烤1h至恒重，冷却后称量血栓干重。
实验结果
牡丹皮总苷40mg/kg、80mg/kg能明显降低动静脉旁路血栓的湿重和干重，从而抗血栓形成。结果见表7。
表7牡丹皮总苷对大鼠动-静脉旁路血栓形成的影响(n＝12，
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 血栓湿重(mg) | 血栓干重(mg) |
| 空白组阿司匹林牡丹皮总苷 | -40204080 | 221.6±54.0154.4±35.0**198.3±53.6172.6±41.6*161.1±45.9** | 48.7±11.732.7±5.5**40.8±11.038.1±8.9*32.0±9.3** |
注：与空白组比较，**P＜0.01，*P＜0.05.
大脑中动脉是脑卒中发生的常见部位，其阻断模型被普遍认为是局灶性脑缺血的代表性动物模型。本部分采用线栓法致大鼠暂时性大脑中动脉阻塞模型观察牡丹皮总苷对脑缺血再灌注大鼠神经病学评分、脑梗死范围的影响。结果表明大鼠造模后出现了明显的神经缺损症状和大面积脑梗死。牡丹皮总苷80mg/kg、40mg/kg可明显改善模型大鼠神经缺损症状，减少脑梗死范围，显示出一定的脑缺血保护作用。
血栓形成是缺血性脑血管病的重要病理过程之一。本实验采用的大鼠颈总动脉-颈外静脉血流旁路法形成的血栓结构类似于血小板血栓。动脉血流中的血小板，接触到丝线的粗糙面时粘附于丝线表面而形成血栓，故从血栓的重量可以测知血小板的粘附聚集功能。研究结果表明牡丹皮总苷具有明显的抗血栓形成的作用，该作用可能是牡丹皮总苷发挥改善脑缺血作用的机理之一。
具体实施例
以下通过实施例详细说明本发明技术方案的实施，但不应以此限定本发明的实施范围。
实施例1：中药组合物的优选制备方法
取牡丹皮药材粉末，用10倍药材量80％乙醇加热回流提取2次，每次1小时。过滤，将乙醇提取液60℃减压回收乙醇，将提取液浓缩至相对密度1.20(25℃测定)的浸膏，加5.5倍于药材重量的水(60℃)使浸膏溶解，离心，上清液缓缓通过2.5倍药材量的ZTC-1树脂柱，以8倍于树脂体积(V/W)的水及2.5倍树脂体积(V/W)的15％乙醇，洗去柱内未被吸附的杂质，然后以8倍于树脂体积(V/W)的20％乙醇解吸。收集解吸液，减压浓缩，真空干燥，得中药组合物，其中牡丹皮总苷的含量以芍药苷计为75％，芍药苷的含量为69％。
实施例2：中药组合物的优选制备方法
取牡丹皮药材粉末，用8倍药材量90％乙醇加热回流提取3次，每次1小时。过滤，将乙醇提取液60℃减压回收乙醇，将提取液浓缩至相对密度1.20(25℃测定)的浸膏，加5倍于药材重量的水(60℃)使浸膏溶解，离心，上清液缓缓通过2倍药材量的D101树脂柱，以10倍于树脂体积(V/W)的水及2倍树脂体积(V/W)的30％乙醇，洗去柱内未被吸附的杂质，然后以6倍于树脂体积(V/W)的40％乙醇解吸。收集解吸液，减压浓缩，真空干燥，得中药组合物，其中牡丹皮总苷的含量以芍药苷计为72％，芍药苷的含量为67％。
实施例3：中药组合物的优选制备方法
取牡丹皮药材粉末，用12倍药材量60％乙醇加热回流提取2次，每次1小时。过滤，将乙醇提取液60℃减压回收乙醇，将提取液浓缩至相对密度1.20(25℃测定)的浸膏，加6倍于药材重量的水(60℃)使浸膏溶解，离心，上清液缓缓通过3倍药材量的AB-8树脂柱，以12倍于树脂体积(V/W)的水及4倍树脂体积(V/W)的10％乙醇，洗去柱内未被吸附的杂质，然后以12倍于树脂体积(V/W)的30％乙醇解吸。收集解吸液，减压浓缩，真空干燥，得中药组合物，其中牡丹皮总苷的含量以芍药苷计为76％，芍药苷的含量为69％。
实施例4：中药组合物的优选制备方法
取牡丹皮药材粉末，用16倍药材量50％乙醇加热回流提取2次，每次1小时。过滤，将乙醇提取液60℃减压回收乙醇，将提取液浓缩至相对密度1.20(25℃测定)的浸膏，加5倍于药材重量的水(60℃)使浸膏溶解，离心，上清液缓缓通过2.5倍药材量的DM301树脂柱，以10倍于树脂体积(V/W)的水及5倍树脂体积(V/W)的10％乙醇，洗去柱内未被吸附的杂质，然后以12倍于树脂体积(V/W)的15％乙醇解吸。收集解吸液，减压浓缩，真空干燥，得中药组合物，其中牡丹皮总苷的含量以芍药苷计为70％，芍药苷的含量为62％。
实施例5：丹皮总苷的优选剂型胶囊剂
取实施例1方法制备的牡丹皮总苷100g，60℃干燥，研磨粉碎，过80目筛，加过80目筛的药用淀粉98g及硬脂酸镁2g，混合均匀，用85％乙醇适量制成软材，过30目筛制颗粒，烘干，使水分小于5％，过40目晒整粒，分装于3号胶囊中。每粒胶囊含牡丹皮总苷提取物提取物0.1g，用铝塑复合包装，即得。
实施例6：丹皮总苷的优选剂型片剂
取实施例1方法制备的牡丹皮总苷30g，加入淀粉30g，微晶纤维素10g，以10％淀粉浆适量用12目筛制粒，在55℃以下干燥，干粒加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。
Claims (10)
1.一种治疗心脑血管病的中药组合物，它是以乙醇作溶剂，从牡丹皮药材中提取得到的牡丹皮总苷，其特征在于是通过以下方法制备得到：
(1)用50％～90％的乙醇提取牡丹皮药材3次；
(2)60℃以下减压浓缩该乙醇提取液，至相对密度为1.20的浸膏；
(3)加水使浸膏溶解，离心，得上清液；
(4)上清液通过吸附树脂柱，水洗除杂；
(5)以10～30％乙醇洗脱树脂柱除杂，再以10～40％乙醇解吸，收集解吸液，60℃以下减压浓缩、真空干燥，得牡丹皮总苷。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物中牡丹皮总苷的含量在70％以上，芍药苷的含量在60％以上。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于提取为渗漉提取或回流提取。
4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的树脂为苯乙烯、二乙烯苯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中的任意一种或几种为骨架材料的的树脂。
5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所采用的吸附树脂可以是ZTC-1、D101、AB-8或DM301型树脂。
6.一种治疗心脑血管病的中药制剂，其特征在于它是由权利要求1～6任一权利要求所述的中药组合物和药剂学上可以接受的辅料制成的。
7.根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于所述的辅料选自淀粉、蔗糖、乳糖、糖粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、异丙醇、土温-80、甘油、丙二醇、微晶纤维素钠、糊精、环糊精、氯化钠、维生素C、半胱氨酸、柠檬酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硬脂酸盐和明胶中的任意一种或几种。
8.根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于剂型包括口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求8所述的中药制剂，其特征在于口服制剂为胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
10.权利要求1～9任一权利要求所述的中药组合物或中药制剂在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
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