CN1701792A

CN1701792A - 皮肤外用剂

Info

Publication number: CN1701792A
Application number: CN 200510074305
Authority: CN
Inventors: 稻冈贤; 常次修一
Original assignee: SAATSU PHARMECEUTICAL Manufacturing Co Ltd
Current assignee: SAATSU PHARMECEUTICAL Manufacturing Co Ltd; Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2005-11-30
Also published as: JP2005336133A; JP4683861B2; CA2508093A1

Abstract

本发明提供一种含有选自抗坏血酸或抗坏血酸衍生物中的一种或两种以上的皮肤外用剂，通过与双甘油以及低分子甘氨酸三甲内盐合用，可以提高抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的透皮吸收性，充分发挥其褐斑或肌肤暗淡的改善效果等，同时保湿效果优良。

Description

皮肤外用剂

技术领域

本发明涉及一种抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的透皮吸收性优良并且保湿性高的皮肤外用剂。

背景技术

众所周知，抗坏血酸发挥所谓抗炎症效果、痤疮改善效果、美白效果、抗老化效果、抗氧化效果、促进胶原等生物成分合成的细胞激活效果、抑制表皮角化细胞在紫外线作用下的细胞损伤或DNA损伤的效果的各种效果，希望这些效果而被广泛用于皮肤外用剂。为了充分发挥这种制剂的效果，需要使坏血酸或坏血酸衍生物的透皮吸收量增加、促进有效吸收的装置。

另一方面，以三甲基甘氨酸为代表的低分子甘氨酸三甲内盐，作为保湿剂而被广泛应用于皮肤外用剂，例如通过合用尿素和低分子甘氨酸三甲内盐，可以获得非常优异的皮肤粗糙改善效果(专利文献特开平9-48720号公报)，通过配合美白成分、低分子甘氨酸三甲内盐、硅油，改善美白剂的透皮吸收性(特开2001-89321号公报)等。

发明内容

本发明的课题在于提供一种含有抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的皮肤外用剂，它的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的透皮吸收量高、具有充分的褐斑、肌肤暗淡的改善效果，同时还具有优良的保湿效果。

本发明人等为了解决上述课题而进行了锐意的研究，结果发现在含有选自抗坏血酸或抗坏血酸衍生物中的一种或两种以上的皮肤外用剂中，若合用双甘油以及低分子甘氨酸三甲内盐，则可以提高抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的透皮吸收性，充分地发挥这些物质具有的对于褐斑、肌肤暗淡的改善效果，同时保湿效果优良。

即本发明是以下的发明。

1.一种皮肤外用剂，含有(A)选自抗坏血酸或抗坏血酸衍生物中的一种或两种以上的物质、(B)双甘油以及(C)低分子甘氨酸三甲内盐。

2.根据上述1所述的皮肤外用剂，其中低分子甘氨酸三甲内盐是三甲基甘氨酸。

3.根据上述1或2所述的皮肤外用剂，是用于抗皱纹、抗松弛和/或保湿的皮肤外用剂。

4.根据上述1～3中任一项所述的皮肤外用剂，含有(A)0.1～30重量％的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、(B)1～95重量％的双甘油以及(C)0.5～9重量％的三甲基甘氨酸。

5.根据上述1～4中任一项所述的皮肤外用剂，含有(A)5～20重量％的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、(B)1～10重量％的双甘油以及(C)1～8重量％的三甲基甘氨酸。

另外，在本说明书中若没有特殊限定，％是指重量％。

在本发明中，通过合用选自抗坏血酸或抗坏血酸衍生物(以下也称为抗坏血酸类)中的一种或两种以上的物质、双甘油以及低分子甘氨酸三甲内盐，可以显著提高抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的透皮吸收量。因此，可以提供抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的作用效果被充分发挥、褐斑以及肌肤暗淡等的改善效果优良的皮肤外用剂。另外，在本发明的皮肤外用剂中，可以基于抗坏血酸或抗坏血酸衍生物特有的防止皮肤干燥作用而保护皮肤，同时还能够维持很高的皮肤保湿力。因此，若使用本发明的皮肤外用剂，皮肤的保湿力得到改善，肌肤的褐斑、暗淡得到改善，皮肤的弹性、弹力显著提高。这样，根据本发明可以提供具有抗皱纹作用、抗松弛作用、保湿作用等的优良的皮肤外用剂。

具体实施方式

本发明中使用的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，能够使用在药品、药品之外的制品或化妆品领域内，作为皮肤外用剂的成分而市售的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，它们通常是指L体的制品。

另外，抗坏血酸或抗坏血酸衍生物能够使用作为药学上允许的盐，例如可以举出与有机碱的盐(例如，三甲胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吡啶盐等和叔胺的盐，精氨酸等碱性铵盐等)、和无机碱的盐(例如，铵盐，钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐等)等，特别优选的盐是钠盐、钾盐。具体地说，可以举例为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾等。

在本发明中，能够组合使用抗坏血酸或抗坏血酸衍生物1种或2种以上。

本发明的上述抗坏血酸、抗坏血酸衍生物中的优选的物质是抗坏血酸、抗坏血酸的磷酸酯衍生物、抗坏血酸的硫酸酯衍生物、抗坏血酸的棕榈酸酯衍生物、抗坏血酸的醚衍生物，更具体地说是抗坏血酸单磷酸酯、抗坏血酸二磷酸酯、抗坏血酸三磷酸酯、抗坏血酸-2-单硫酸酯、抗坏血酸-2-二硫酸酯、抗坏血酸-2-三硫酸酯、抗坏血酸单棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸三棕榈酸酯、抗坏血酸-2-葡糖苷及它们的盐。从对于皮肤或粘膜的安全性高以及作用效果来看，特别优选抗坏血酸、抗坏血酸单磷酸酯或者它们的盐、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸-2-葡糖苷。

在本发明中，可以使用抗坏血酸类的d体、l体以及dl体中的任意一种。在本发明的外用剂中，由于抗坏血酸或其衍生物的透皮吸收性显著提高，因此也可以优选使用通常被认为透皮吸收难的水溶性的抗坏血酸或水溶性抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸的酯衍生物或醚衍生物等)。若列举所述水溶性抗坏血酸衍生物的具体例子，作为酯衍生物可以列举出L-抗坏血酸单磷酸酯、L-抗坏血酸二磷酸酯或L-抗坏血酸三磷酸酯等的L-抗坏血酸的磷酸酯衍生物；作为抗坏血酸的硫酸酯可以举出L-抗坏血酸-2-硫酸酯。另外，作为醚衍生物，可以举出L-抗坏血酸-2-葡糖苷等。其中，优选L-抗坏血酸、L-抗坏血酸的磷酸酯衍生物、L-抗坏血酸-2-硫酸酯、L-抗坏血酸-2-葡糖苷，从对于皮肤或粘膜的安全性高和作用效果来看，特别优选L-抗坏血酸、L-抗坏血酸单磷酸酯、L-抗坏血酸-2-葡糖苷。

本发明的皮肤外用剂中的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的配合量，相对于皮肤外用剂全部重量，优选0.1～30重量％。在该范围内能够按照所需要的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的各种作用或皮肤外用剂的用途进行适宜选择配合量。鉴于本发明的效果，进一步优选3～25重量％，特别优选5～20重量％的范围。

另外，本发明中使用的双甘油是多用于皮肤外用剂等的公知化合物。

在本发明中使用的双甘油的配合量如果使本发明奏效，则没有特别限制，能够考虑对皮肤的使用感或效果而适宜选择使用。通常相对于整个皮肤外用剂，可以是1～95重量％，优选1～50重量％，更优选1～20重量％，特别优选1～10重量％。

本发明中的低分子甘氨酸三甲内盐是指分子量200以下且分子内形成两性离子的化合物，具体地说，可以举例为季铵碱、季鏻碱、叔锍碱等，它们几乎不显示作为表面活性剂的性质。其中优选的是用下式(1)表示的N，N，N-三烷基氨基酸。

式(1)

(式中，R₁、R₂以及R₃相互独立地表示碳原子数1～6的烷基，n表示1～6。)

作为R₁～R₃，能够广泛使用碳原子数1～6的直链或支链烷基。即，可以分别例示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基等。其中，R₁～R₃可以相同，也可以不同。

具体地说，可以举例为n＝1的三甲基甘氨酸、三乙基甘氨酸、三丙基甘氨酸、三异丙基甘氨酸，n＝2的三甲基-β-丙氨酸，n＝3的三甲基-γ-氨基丁酸等，优选三甲基甘氨酸。

另外，可以取代这些低分子甘氨酸三甲内盐，具体地说，可以举例为n＝1的N，N，N-三甲基丙氨酸、N，N，N-三乙基丙氨酸、N，N，N-三异丙基丙氨酸、N，N，N-三甲基甲基丙氨酸、肉毒碱、乙酰肉毒碱等，优选肉毒碱。

在本发明的皮肤外用剂中，低分子甘氨酸三甲内盐的配合量，相对于皮肤外用剂总重量，优选0.5～10重量％，按照需要的抗坏血酸或其衍生物的各种作用或皮肤外用剂的用途，能够在该范围内进行适宜选择。鉴于本发明的效果，进一步优选0.5～9重量％，特别优选1～8重量％的范围。有时不到0.1重量％则不能发挥效果，另外，如果超过10重量％，有时使用感变差。

在本发明的皮肤外用剂中，双甘油与甘氨酸三甲内盐的组合中的配合比，可以进行适宜选择，但是从本发明的效果来看，优选相对于双甘油1重量份，低分子甘氨酸三甲内盐为0.01～10重量份，更优选为0.1～7重量份，特别优选0.1～5重量份。

在本发明的皮肤外用剂中，除了上述抗坏血酸或其衍生物之外，为了增强或补充抗坏血酸或其衍生物所具有的各种作用，另外，还能够组合美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、细胞激活成分、收敛成分、抗氧化成分、痤疮改善成分、抗老化成分、胶原等生物成分的合成促进成分、血液循环促进成分、保湿成分、抗老化成分等各种成分的1种或2种以上而进行配合，以对皮肤外用剂附加其他有用的作用。优选的是美白成分、抗炎症成分、抗氧化成分、抗老化成分或保湿成分中的1种或2种以上的成分。作为这些成分的组合，特别优选的是可以列举抗坏血酸或其衍生物和美白成分的组合、抗坏血酸或其衍生物和美白成分和抗氧化成分的组合、抗坏血酸或其衍生物和抗氧化成分的组合、抗坏血酸或其衍生物和抗老化成分的组合、抗坏血酸或其衍生物和美白成分和抗老化成分的组合。作为这些各成分，作为药品、药品之外的制品或化妆品领域中的皮肤外用剂的成分，一直以来都可以使用，另外，如果是将来使用的成分，则没有特别限制，能够适宜选择使用任何成分。

例如，作为美白成分，可以举例为熊果苷，鞣花酸，植酸，lucinol，卡莫米拉ET，维生素A或其衍生物、维生素E或其衍生物、泛酸或其衍生物等维生素类。其中，作为优选的成分，能够列举出泛酸或其衍生物、鞣花酸、植酸、维生素A或其衍生物、维生素E或其衍生物。这些美白成分可以使用1种或2种以上。

当使用上述美白成分时，配合到本发明的皮肤外用剂的比例优选0.0003～10重量％，更优选0.01～5重量％。另外，美白成分相对于本发明的皮肤外用剂中含有的抗坏血酸或其衍生物100重量份，希望以0.001～1000重量份、优选0.005～500重量份、更优选0.01～100重量份的比例进行配合。

作为抗炎症成分，可以列举出尿囊素、炉甘石、甘草次酸或其衍生物、氧化锌、愈创薁、生育酚乙酸酯、盐酸吡哆醇、薄荷醇、樟脑、松节油、消炎痛、水杨酸或其衍生物等。优选的是尿囊素、甘草次酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、愈创薁、薄荷醇。

当使用上述抗炎症成分时，配合到本发明的皮肤外用剂的比例优选0.0003～10重量％，更优选0.01～5重量％。另外，抗炎症成分相对于本发明的皮肤外用剂中含有的抗坏血酸或其衍生物100重量份，希望以0.001～1000重量份、优选0.005～500重量份、更优选0.01～100重量份的比例进行配合。

作为抗氧化成分，可以列举出生育酚及其衍生物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、类黄酮、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧化蛋白、牛磺酸、硫基牛磺酸、亚牛磺酸等。优选的是生育酚及其衍生物、硫基牛磺酸、亚牛磺酸、硫氧化蛋白、类黄酮。

当使用抗氧化成分时，配合到本发明的皮肤外用剂的比例通常为0.00001～10重量％，优选0.0001～5重量％，更优选0.001～5重量％。另外，相对于本发明的皮肤外用剂中含有的抗坏血酸或其衍生物100重量份，希望以0.001～1000重量份、优选0.005～500重量份、更优选0.01～100重量份的比例进行配合。

作为抗老化成分，可以举例为类维生素A(维生素A、维生素A酸、维生素A醛等)、维生素B15、激动素、乌索酸、姜科植物姜黄提取物、鞘氨醇衍生物、硅、硅酸、N-甲基-L-丝氨酸、甲基二羟戊酮等。优选的是类维生素A(维生素A、维生素A酸、维生素A醛等)、激动素。

当使用上述抗老化成分时，配合到本发明的皮肤外用剂的比例优选0.0003～10重量％，更优选0.01～5重量％。另外，抗老化成分相对于本发明的皮肤外用剂中含有的抗坏血酸或其衍生物100重量份，希望以0.001～1000重量份、优选0.005～500重量份、更优选0.01～100重量份的比例进行配合。

作为保湿成分，除了可以举例为丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、葡糖胺、茶氨酸等氨基酸及其衍生物，胶原、胶原肽、明胶等肽，甘油、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇，山梨糖醇等糖醇，卵磷脂、氢化卵磷脂等磷脂，透明质酸、肝素、软骨素等粘多糖，乳酸、吡咯烷酮羧酸钠、尿素等来自NMF的成分之外，还可以举例为聚谷氨酸等。优选的是丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、葡糖胺、茶氨酸、胶原、胶原肽、甘油、1，3-丁二醇、氢化卵磷脂、透明质酸、肝素、软骨素、乳酸、吡咯烷酮羧酸钠、聚谷氨酸。

当使用保湿成分时，作为配合到本发明的皮肤外用剂中的比例，能够列举通常为0.1～10重量％，优选0.5～5重量％，更优选0.5～5重量％。

本发明的皮肤外用剂除了配合上述各成分之外，还能够进一步配合稳定化剂、表面活性剂、可溶化成分、油脂类、糖类或透皮吸收促进成分。特别是通过配合稳定化剂、表面活性剂、可溶化成分或油脂类，能够进一步改善水性溶剂中的抗坏血酸或其衍生物的稳定性、有效性、使用感。

在本发明的皮肤外用剂中，不损坏外观稳定性或粘度等品质，另外，在不损坏本发明的效果的量以及质的范围内，必要时在药品、药品之外的制品或化妆品领域中，能够配合作为外用剂成分而通常使用的各种成分，如氨基酸、刺激减轻剂、增粘剂、防腐剂、紫外线保护剂、着色剂、分散剂、pH调节剂、香料等。其中，这些成分能够任意配合单独的1种，也能够任意配合2种以上。

本发明的皮肤外用剂，根据需要混合配合上述各种成分，进而必要时通过配合其他溶剂或通常使用的外用剂的基质等，能够调制成糊状、泡沫状、凝胶状、液体状、乳胶状、奶油状、片状(基材担持)、气溶胶状、雾状等各种需要的形态。它们能够通过本领域常用的方法制造。

本发明的皮肤外用剂可以具备通常pH1～8的液性，但从抗坏血酸或其衍生物的稳定性、对皮肤或粘膜的低刺激性、以及皮肤使用感的好处的观点来看，希望在优选pH为2～7、更优选pH为2～6的酸性区域。

本发明的皮肤外用剂能够作为如粉底、口红、睫毛油、眼睑膏、眼线膏、眉黛、以及美甲材料等化妆材料；乳液、雪花膏、化妆水、油以及面膜等基础化妆材料，洗脸材料或清洁剂、躯体洗涤材料等洗涤材料；防腋臭剂、足癣治疗剂、止痒剂、创伤治愈剂、擦拭剂、洗涤剂、消炎镇痛药、痤疮治疗剂、痔疮用药、杀菌消毒剂、美白剂、紫外线保护剂等属于药品、药品之外的制品或化妆品领域的各种外用组合物。根据对皮肤的作用效果，优选本发明被应用于皮肤外用剂(外皮用制剂)等外皮的制剂所使用。

(实施例)

下面，根据实施例以及试验例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例等。

(试验例1)

将无毛小鼠的背部皮肤夹持固定在透皮吸收池上，受体侧用生理盐水充满。在供体侧用表1所示的试剂充满，用搅拌橡胶边在两个池内搅拌边在37℃下进行保温。24小时后，通过高速液相色谱法对受体侧液体中的抗坏血酸浓度进行测定。测定结果表示在表1中。结果是将比较例1(抗坏血酸纯溶液)中的抗坏血酸透过量作为1，以其相对比表示的。

表1

	比较例1	比较例2	比较例3	实施例1	实施例2
	比较例1	比较例2	比较例3	实施例1	实施例2	L-抗坏血酸	10％	10％	10％	10％	10％
双甘油	-	5％	-	5％	10％	L-抗坏血酸	10％	10％	10％	10％	10％
双甘油	-	5％	-	5％	10％	三甲基甘氨酸	-	-	5％	5％	2％
水	90％	85％	85％	80％	78％	三甲基甘氨酸	-	-	5％	5％	2％
水	90％	85％	85％	80％	78％	经皮透过量相对比	1.0	1.2	1.5	2.0	1.8

从试验结果可以确认在将双甘油以及三甲基甘氨酸组合时，抗坏血酸的透过量即透皮吸收量协同增加。对于组合含有抗坏血酸、双甘油以及三甲基甘氨酸的皮肤外用剂，由于可以使更多的抗坏血酸达到皮肤内，因此能够充分发挥抗坏血酸所具有的作用效果。

(试验例2)

对10名的试验小组实际使用比较例1以及实施例2，对于褐斑改善度、肌肤暗淡改善度、肌肉的弹力感、肌肉的保水感进行了感觉评价。在一天两次洗脸后、利用平时使用的化装水调理肌肤后进行整个面部涂敷。首先连续使用两周比较例1之后，连续使用两周实施例2并进行评价。作为评价的基准，评价实施例2与比较例1相比是更好、还是大致相同、还是差来评价。回答实施例2与比较例1相比好的比例在80％以上时记为◎、60～80％记为○，50～60％记为△，低于50％的记为×。另外，通过实际使用比较例1以及比较例3进行了同样的试验。结果表示在表2中。

表2

	比较例3	实施例2
	比较例3	实施例2	褐斑改善度	△	○
肌肤暗淡改善度	○	◎	褐斑改善度	△	○
肌肤暗淡改善度	○	◎	肌肤的弹力感	○	◎
肌肤的保水感	△	◎	肌肤的弹力感	○	◎

从试验结果可以确认，在将双甘油与三甲基甘氨酸与抗坏血酸组合的实施例2中，抗坏血酸的透皮吸收性提高，抗坏血酸所具有的作用效果被充分发挥，肌肤暗淡或褐斑得到改善，肌肤的弹力提高，另外肌肤的保水感得到改善，充分发挥具有弹性和润湿的肌肤的恢复效果。

以下列举制剂实施例。

(实施例3)

抗坏血酸 20

三甲基甘氨酸 3

二乙二醇单乙醚 52.4

双甘油 4

精制水 20

香料 0.5

葡萄柚提取物 0.1

合计 100％

(实施例4)

抗坏血酸 15

三甲基甘氨酸 3

二乙二醇单乙醚 50.9

丙二醇 20

精制水 10

双甘油 1

金虎尾(Acerola)提取物 0.1

合计 100％

(实施例5)

抗坏血酸-2-硫酸酯 10

三甲基甘氨酸 1

二乙二醇单乙醚 84.7

双甘油 4

香料 0.3

合计 100％

(实施例6)

抗坏血酸单磷酸酯 10

三甲基甘氨酸 3

二乙二醇单乙醚 65.4

丙二醇 20

双甘油 1

金虎尾(Acerola)提取物 0.1

香料 0.5

合计 100％

(实施例7)

抗坏血酸单磷酸酯钠 15

三甲基甘氨酸 3

二乙二醇单乙醚 50.9

丙二醇 20

精制水 10

双甘油 1

金虎尾(Acerola)提取物 0.1

合计 100％

(实施例8)

抗坏血酸 10

三甲基甘氨酸 1

二乙二醇单乙醚 84.7

双甘油 4

香料 0.3

合计 100％

(实施例9)

抗坏血酸 10

三甲基甘氨酸 3

二乙二醇单乙醚 65.4

丙二醇 20

双甘油 1

金虎尾(Acerola)提取物 0.1

香料 0.5

合计 100％

(实施例10)

抗坏血酸-2-葡糖苷 20

三甲基甘氨酸 3

二乙二醇单乙醚 54.2

双甘油 4

精制水 20

香料 0.5

葡萄柚提取物 0.1

合计 100％

Claims

2.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，其中低分子甘氨酸三甲内盐是三甲基甘氨酸。

3.根据权利要求1或2所述的皮肤外用剂，是用于抗皱纹、抗松弛和/或保湿的皮肤外用剂。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的皮肤外用剂，含有(A)0.1～30重量％的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、(B)1～95重量％的双甘油以及(C)0.5～9重量％的三甲基甘氨酸。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的皮肤外用剂，含有(A)5～20重量％的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、(B)1～10重量％的双甘油以及(C)1～8重量％的三甲基甘氨酸。