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CN1681784A - 作为霉蝇碱受体拮抗剂的氮杂二环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及毒蝇碱受体拮抗剂，除其它用途外，它还可被用于治疗呼吸、泌尿和胃肠系统由毒蝇碱受体介导的各种疾病。特别地，本发明涉及氮杂二环化合物的衍生物，例如，包括6－取代的氮杂二环[3.1.0]己烷和2，4，6－三取代的衍生物。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物以及治疗由毒蝇碱受体介导的疾病的方法。

Description

作为毒蝇碱受体拮抗剂的氮杂二环衍生物
                         发明领域
本发明一般涉及毒蝇碱受体拮抗剂，除其它用途外，它还可被用于治疗呼吸、泌尿和胃肠系统由毒蝇碱受体介导的各种疾病。特别地，本发明涉及氮杂二环化合物的衍生物，例如，包括6-取代的氮杂二环[3.1.0]己烷、2，6-和4，6-二取代的衍生物以及2，4，6-三取代的衍生物。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物以及治疗由毒蝇碱受体介导的疾病的方法。
                         发明背景
毒蝇碱受体是G蛋白偶联受体(GPCR)中的一员，它是由5种受体亚型(M1、M2、M3、M4和M5)构成的，并被神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛分布在多种器官和组织中，并临界于维持中枢和外周胆碱能神经传递。已经记载了这些受体亚型在大脑和其它器官的区域分布。例如，M1亚型主要分布在大脑皮层和自主神经节等的神经组织中，M2亚型主要出现在心脏中，它在那里介导胆碱能介导的心动过缓，同时M3亚型主要位于平滑肌和唾液腺(Nature， 323，p.411(1986)；Science，237，p.527(1987))。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology， 3，p.426(1999)和Trendsin Pharmacological Sciences， 22，第409页(2001)中回顾了在阿尔茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性梗阻性肺病等不同病症中通过配体调节毒蝇碱受体亚型的生物学潜能。
Felder等在J.Med.Chem.， 43，第4333页(2000)中回顾了毒蝇碱受体在神经系统进行治疗的可能性，并详细描述了毒蝇碱受体的结构和功能、药理学及其治疗用途。
毒蝇碱类乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医学方面的描述出现在Molecules， 6，第142页(2001)。
Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences， 22，第215页(2001)中总结了关于基因敲除小鼠的不同毒蝇碱受体对不同毒蝇碱受体亚型的作用方面的最新进展。
毒蝇碱激动剂如毒蝇碱和毛果云香碱以及拮抗剂如阿托品早在一个世纪前就已经知道，但受体亚型选择性化合物却未被发现，这就使人们难以辨别各种受体的特定功能。尽管传统的毒蝇碱拮抗剂如阿托品是有效的支气管扩张药，但心动过速，视力模糊，口干，便秘，痴呆等外周和中枢神经系统副作用的高发病率限制了它们的临床应用。随后的研究显示，与肠道外给药相比，阿托品的季铵盐衍生物如异丙托溴铵可被较好耐受，但其中大多数不是理想的抗胆碱能支气管扩张药，这是由于其缺乏对毒蝇碱受体亚型的选择性，这导致了剂量限定副作用，如口渴、恶心、散瞳以及和心脏有关的副作用，如M2受体介导的心动过速。
 Annual Review of Pharmacological Toxicol.， 41，p.691(2001)描述了下泌尿道感染的药理学。尽管多年来非选择性作用于毒蝇碱受体的抗-毒蝇碱试剂如奥昔布宁和托特罗定被用于治疗膀胱活动过度，但由于口干、视力模糊和便秘等副作用，这些试剂的临床效果有限。通常认为与奥昔布宁相比，托特罗定可被更好耐受。(Steers等，Curr.Opin.Invest.Drugs， 2，268；Chapple等，Urology， 55，33；Steers等， Adult and Pediatric Urology，Gillenwatter等编，1220-1325编，St.Louis，MO；Mosby.第三版(1996))。
仍旧需要开发新的可与各种亚型发生反应的高选择性毒蝇碱拮抗剂，这样可避免副作用的发生。
具有抗毒蝇碱受体拮抗活性的化合物已描述在日本专利申请待定公开号92921/1994和135958/1994；WO 93/16048；美国专利No.3,176,019；GB 940,540；EP 0325 571；WO 98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO 9109013；美国专利No.5,281,601.Also，美国专利Nos.6,174,900，6,130,232和5,948,792；WO97/45414，它们涉及1，4-二取代的哌啶衍生物；WO 98/05641描述了氟化的1，4-二取代的哌啶衍生物；WO 93/16018和WO96/33973是其它的有关参考资料。
J.Med.Chem.， 44，p.984(2002)的报告描述了作为区别抵抗其它受体亚型的M3选择性拮抗剂的环己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物。
                     发明概述
一方面，提供了作为毒蝇碱受体拮抗剂的氮杂二环衍生物，例如，其中包括6-取代的氮杂二环[3.1.0]己烷，2，6-和4，6-二取代的衍生物和2，4，6-三取代的衍生物，它们可被用作治疗呼吸、泌尿和肠胃系统各种疾病的安全有效的治疗剂或预防剂。还提供了合成这种化合物的方法。
另一方面，提供了含有这种化合物的药物组合物以及可接受的载体、赋形剂或稀释剂，它们可被用于治疗呼吸、泌尿和肠胃系统各种疾病。
还提供了这些化合物的对映体，非对映体，N-氧化物，多晶型物，药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物以及具有相同活性的代谢物，还提供了药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体组合的所述化合物、它们的代谢物，对映体，非对映体，N-氧化物，多晶型物，溶剂合物或其药学上可接受的盐，并任选含有赋形剂。
其它方面将在下面的描述中介绍，其中一部分通过以下描述是显而易见的，或者可通过实践本发明而了解。
根据一个方面，提供了具有式I所示结构的化合物：
式I
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物，代谢物，其中
Ar代表芳基或含有1-2个杂原子的杂芳环，所述杂原子选自氧、硫和氮原子；所述芳环或杂芳环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
R1代表氢、羟基、羟基甲基、取代或未取代的氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如，氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基、有1-2个杂原子的杂环或杂芳环，所述杂原子选自氧、硫和氮原子；所述芳基、杂芳基、杂环或环烷基环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、-NR或无原子，其中，R代表氢或(C1-6)烷基；
Y代表CHR5CO或(CH2)q，其中，R5代表氢或甲基，q代表0-4；
Z代表氧、硫或NR10，其中，R10代表氢或C1-6烷基；
Q代表-(CH2)n-，其中，n代表0-4，CHR8，其中，R8代表H、OH、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6烷氧基，或Q代表CH2CHR9，其中，R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和
R6和R7独立选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2和CH2NH2。
根据第二方面，提供了具有式II(当R6和R7＝H时的式I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中，Ar、R1、R2、W、X、Y、Z和Q如对式I的定义。
式II
根据第三个方面，提供了具有式III(式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X表示无原子，Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中，Ar、R1、R2、Z和Q如对式I的定义。
Figure A0382113000142
式III
根据第四个方面，提供了具有式IV(式I，其中，W是(CH2)p，其中p＝0，X表示无原子，Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H， 所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中，Ar，R1，Z和Q如对式I的定义，r是1-4。
式IV
根据第五个方面，提供了具有式V所示结构的化合物(式I，其中，W是(CH2)p，其中p＝0，X表示无原子，Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H， ，R1是羟基，Ar是苯基)及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中，Z和Q与对式I的定义相同，s代表1或2。
式V
根据第六个方面，提供了对患有呼吸、泌尿和肠胃系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所示疾病或病症是由毒蝇碱受体介导的。所述方法包括施用至少一种具有式I所示结构的化合物。
根据第七个方面，提供了对患有毒蝇碱受体相关疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，所述方法包括给予由此需要的患者有效量的上述毒蝇碱受体拮抗剂化合物。
根据第八个方面，提供了用上述化合物对患有呼吸系统疾病或病症，如支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化等；泌尿系统疾病或病症，如尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)等泌尿病症；以及胃肠系统疾病或病症如肠易激综合征、肥胖症、糖尿病和胃肠痉挛的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症与毒蝇碱受体有关。
根据第九个方面，提供了制备上述化合物的方法。
这里所述的化合物具有显著活性，这是通过体外受体结合和功能测定并用麻醉的兔子进行体内试验测定的。对发现具有体外活性的化合物进行体内测试。一些化合物是有效的毒蝇碱受体拮抗剂，对M3受体具有高亲和性。因此，提供了可治疗毒蝇碱受体相关疾病或病症的药物组合物。此外，该化合物可通过口服或肠胃外途径施用。
                      发明详述
这里出现的化合物可用以下反应过程表示的方法来制备：
式VIII
Figure A0382113000163
式I
                            流程I
例如，式I的化合物可通过流程I所示过程来制备。所示制备方法包括使式VII的化合物与式VI的化合物发生反应，其中，
Ar代表芳基或含有1-2个杂原子(如氧、硫或氮原子)的杂芳环，所述芳环或杂芳环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
R1代表氢、羟基、羟基甲基、取代或未取代的氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素(例如，氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基、有1-2个杂原子的杂环或杂芳环；所述芳基、杂芳基、杂环或环烷基环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、-NR或无原子，其中，R代表氢或(C1-6)烷基；
Y代表CHR5CO或(CH2)q，其中，R5代表氢或甲基，q代表0-4；
Z代表氧、硫或NR10，其中，R10代表氢或C1-6烷基；
Q代表-(CH2)n-，其中，n代表0-4；CHR8，其中，R8代表H、OH、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6烷氧基；或Q代表CH2CHR9，其中，R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和
R6和R7独立选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2和CH2NH2；和
P是任何氨基保护基，例如苄基和t-丁氧羰基。
式VII的化合物和式VI的化合物之间的反应是当缩合剂(例如，盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在时，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯或二甲苯，温度为约0至约140℃)中进行的，以得到受保护的式VIII的化合物，该化合物在有机溶剂(例如，甲醇，乙醇，四氢呋喃或乙腈，温度为约10至约50℃)中当去保护剂(例如，碳上的钯，三氟乙酸(TFA)或盐酸)存在时被去保护，得到未被保护的式I的化合物。
在上述流程中提到了特定的碱、缩合剂、保护基、去保护剂、溶剂、催化剂、温度等，应该理解为，精通此领域的熟练技术人员已知的其它碱、缩合剂、保护基、去保护剂、溶剂、催化剂、温度等也可采用。类似地，可根据需要调节反应温度和反应时间。
制备了式I所表示的化合物的合适的盐，以将该化合物溶于含水介质进行生物评价，以及与各种剂型相容和提高该化合物的生物利用度。这种盐的例子包括药学上可接受的盐，如无机酸的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)，有机酸的盐(例如，乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)。当式I中含有羧基取代基时，它们可以碱或碱金属盐的形式出现(例如，钠、钾、钙、镁等)。这些盐可用各种技术制备，例如在合适的溶剂中用适量的无机或有机酸或碱处理该化合物。
特定的化合物如下所示：
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物1)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺盐酸盐(化合物2)；
(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺(化合物3)；
(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺盐酸盐(化合物4)；
(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺(化合物5)；
(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺盐酸盐(化合物6)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物7)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酰胺(化合物8)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺(化合物9)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺酒石酸盐(化合物10)；
(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物11)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3-氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物12)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物13)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺酒石酸盐(化合物14)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基醋酸盐(化合物15)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物16)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯乙酰胺(化合物17)，和
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-环戊基-2-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(化合物18)。
表I
Figure A0382113000191
                            式III
(式I，其中，W＝(CH2)p，其中p＝0，X表示无原子，Y＝(CH2)q，其中q＝0，R6＝R7＝H)
  化合物编号     Ar     R1     R2     Z     Q
  1.(2R，2S)     -C6H5     -OH     环戊基     NH-     -CH2-
  2.(盐酸盐)(2R，2S) -C6H5 -OH 环戊基 NH- -CH2-
  3.(2R) -C6H5 -OH 环戊基 NH- -CH2-
  4.(盐酸盐)(2R) -C6H5 -OH 环戊基 NH- -CH2-
  5.(2S) -C6H5 -OH 环戊基 NH- -CH2-
  6.(盐酸盐) -C6H5 -OH 环戊基 NH- -CH2-
    化合物编号   Ar     R1     R2     Z   Q
    (2S)
    7.(2R，2S) -C6H5 -OCH3 环戊基 NH- -CH2-
    8.(2R，2S) -C6H5 -OH 环庚基 NH- -CH2-
    9.(2R，2S) -C6H5 -OH 环丁基 NH- -CH2-
    10.(2R，2S)酒石酸盐 -C6H5 -OH 环丁基 NH- -CH2-
    11.(2R)   -C6H5     -OH     3，3-二氟环戊基     NH-   -CH2-
    12.(2R，2S) -C6H5 -OH 3-氟环戊基 NH- -CH2-
    13。(2R，2S) -C6H5 -OH 3，3-二氟环戊基 NH- -CH2-
    14.(2R，2S)酒石酸盐 -C6H5 -OH 3，3-二氟环戊基 NH- -CH2-
    15.(2R，2S) -C6H5 -OH 苯基 O -CH2-
    16.(2R，2S) -C6H5 -OH 苯基 NH- -CH2-
    17.(2R，2S) -C6H5 -OH 环己基 NH- -CH2-
    18.(2R，2S) -C6H5 -OH 环戊基 -N-CH3 -CH2-
    19.   p-F-C6H4     -F     -C6H5     NH-   -CH(OH)-
    20.   o-Cl-p-F-C6H3     -NH2     1-环己烯基     -O-   -CH(OH)-
    21.   3-吡咯基     -Cl     p-CH3-C6H4     -O-   -CH(CH3)-
    22.   3-吡啶基     CH2(OH)     环丁基     -O-   -CH(OH)-
    23.   3-呋喃基     -F     -C6H5     N(CH3)   -CH2CH2-
    24.   1-吲哚基     -Cl     环己基     -S-   -CH2-
    25.   3-异噻唑基     -F     -C6H5     -NH-   -CH(OH)-
    26.   3-异噁唑基     N(CH3)2     o-Cl-p-F-C6H3     -O-   -CH2CH2-
由于它们有价值的药物特性，这里所述的化合物可被用于动物以口服或通过肠道外途径进行治疗。这里所述的药物组合物可以剂型单元的形式制造并用药，每个单元含有一定量的至少一种这里所述的化合物和/或至少一种生理上可接受的它的加成盐。剂量是可以多变的，只要该化合物在低剂量水平仍然有效并相对没有毒性。所述化合物可以低摩尔浓度给药，该浓度是有治疗效果的，且剂量可根据需要增大到患者可耐受的最大剂量。
这里所述的化合物可被制造，并可被制成其对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物和药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的代谢物。也可制造药物组合物，其中含有式I、II、III、IV和V的分子或其代谢物、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物或药学上可接受的盐，它们与药学上可接受的载体混合，并任选含有赋形剂。
例如，式I所述的化合物由合适的乙酸制得，与下面所述的特定实施例类似。这种乙酸的制备是此领域的一般技术人员已知的，并可从下面给出的特定实施例中所引用的参考资料中了解。本发明范围内的其它化合物，如那些R6和/或R7为甲基、羧酸、酰胺、氨基或甲基氨基的化合物，按照与下面特定实施例中给出的特定方法相类似的方法，用合适的氮杂二环[3.1.0]己烷(用已知方法合成)也是容易制备的。本发明范围内的其它化合物，如那些X是氧、硫或仲胺或叔胺的化合物，按照与下面特定实施例中给出的特定方法相类似的方法，用合适的酯、硫代化物或酰胺(可用此领域的一般技术人员已知的方法合成)也是容易制备的。类似地，本发明范围内的其它化合物，如那些Y是CHR5CO，其中R5是氢或甲基的化合物，按照与下面特定实施例中给出的特定方法相类似的方法，用合适的酸酐、酰亚胺或硫代酸酐(可用此领域的一般技术人员已知的方法合成)也是容易制备的。本发明范围内的其它化合物，如那些Z是氧、硫或仲胺或叔胺的化合物，按照与下面特定实施例中给出的特定方法相类似的方法，用合适的起始物质(可用此领域的一般技术人员已知的方法合成)也是容易制备的。
下面所述的实施例阐述了一般合成方法以及特定化合物的特定制备方法。这些实施例只是为了例证本发明的某些细节而不是要限制本发明的范围。
                      实施例
按照文献中所述的方法用各种干燥剂将各种溶剂，如丙酮、甲醇、吡啶、醚、四氢呋喃、己烷和二氯甲烷，干燥。在Perkin Elmer Paragon装置上用石蜡糊(nujolmull)或干净的薄膜(thin neat film)记录IR谱，在Varian XL-300MHz装置上用四甲基硅烷作为内标记录核磁共振(NMR)。
实施例1：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物编号1)的制备
步骤a：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的合成
在溶于二甲基甲酰胺(100ml)的(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(按照EP 0413455 A2所述制备)(29.9mmol，6.05gm)溶液中加入2-(R，S)-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸(按照以下方法制备：J.Amer Chem.Soc.，1953；75：2654)(27.2mmol，6.0gm)并冷却至0℃。反应混合物用羟基苯并三唑处理(29.9mol，4.04gm)，然后用N-甲基吗啉(54.4mmol，5.2gm)处理，在0℃搅拌0.5小时。加入EDC盐酸(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(29.9mmol，5.7g)并将反应混合物在0℃搅拌1小时，再在室温(RT)下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过柱层析(100-200目硅胶)纯化，流出化合物的纯度为93-95％。为得到高纯度(约99％)化合物，将其与甲苯研磨并过滤。
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的制备
在氮气下，在溶于甲醇(25.0ml)的来自实施例1步骤a的(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-氨基甲基-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(1.0g，2.48mmol)溶液中加入5％Pd-C(0.2g)(50％湿)。然后边搅拌边加入无水甲酸铵(0.8g，12.38mmol)并将反应混合物在氮气下回流半小时。使混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤反应混合物。硅藻土床用甲醇(75.0ml)、乙酸乙酯(25.0ml)和水(25.0ml)洗涤。滤液在真空中浓缩。残余物用水稀释，并用1N NaOH将所得溶液的pH调至约14。溶液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，乙酸乙酯层用水和盐水溶液洗涤。该层用无水硫酸钠干燥并浓缩以得到固体状的标题化合物，其收率为96.2％(0.75g，2.39mmol)，用HPLC测得其纯度＞98％。
该化合物的熔点为149-151℃，且在3410，2951.5，2868.3和1652.5cm-1处有红外吸收(KBr)。1HNMR(CDCl3)光谱数据如下：δ7.59-7.62(m，2H)，7.23-7.36(m，3H)，6.56(brs，1H)，3.03-3.15(m，3H)，2.78-2.90(m，4H，包含OH)，1.51-1.71(m，8H)，1.19-1.27(m，4H)，0.70-0.72(m，1H)。质谱峰的m/e值为315(MH+)，297(M-OH)。
实施例2：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺.盐酸盐(化合物编号2)的制备
室温下，在溶于二氯甲烷(4.0ml)的(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(在实施例1中制得)(0.2g，0.637毫摩尔)溶液中加入乙醇盐酸(1.45N，0.5ml，0.725mmol)并搅拌10分钟。相同温度下在反应混合物中加入二乙醚(100ml)，搅拌5分钟并无需加热减压浓缩。残余物与醚一起研磨以得到固体物质。将醚层倒出，固体减压干燥以得到吸湿固体状的标题化合物，其收率为94％(0.21g，0.6毫摩尔)，用HPLC测得其纯度＞98％。
实施例3：(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物编号3)的制备
步骤a：(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法用(2R)-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸(按照以下文献中所述的方法合成：Grover等， J.Org.Chem.，2000；65：6283-6287)代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸合成的。
步骤b：(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1步骤b的方法用(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的。对映体过量(ee)利用HPLC(Chinacel OD，流动相为90％己烷/10％EtOH/0.1％TFA)通过观察(S)和(R)异构体来确定。(S)异构体在约11.1分钟流出。(R)异构体在约11.81分钟流出。光学纯度＞99％。
该化合物的熔点为150.2℃。红外光谱数据显示(DCM)：1653.8cm-1。1HNMR光谱数据显示(CDCl3)：δ7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.30-7.38(m，2H)，6.70(s，1H)，3.61-3.68(m，2H)，3.08-3.28(m，5H)，1.49-1.68(m，10H)，1.11-1.26(m，2H)，0.75-0.85(m，1H)。
实施例4：(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-氨基甲基]- 基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺.盐酸盐(化合物编号4)的制备
所述盐酸盐是按照实施例2所述相同的方法用(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的。
实施例5：(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物编号5)的制备
步骤a：(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法，用(2S)-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸(按照以下文献中所述的方法合成：Grover等，J.Org.Chem.，2000；65：6283-6287)代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸合成的。
步骤b：(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法，用(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的。ee利用HPLC(Chinacel OD，流动相为90％己烷/10％EtOH/0.1％TFA)通过观察(S)和(R)异构体来确定。(S)异构体在约11.1分钟流出。(R)异构体在约11.81分钟流出。光学纯度＞99％。
该化合物的熔点为62.6-63.3℃。红外光谱数据显示(KBr)：1653.7cm-1。1HNMR光谱数据显示(CDCl3)：δ7.59-7.62(m，2H)，7.29-7.37(m，3H)，3.58-3.65(m，2H)，3.02-3.24(m，4H)，1.11-1.34(m，11H)，0.75-0.95(m，1H)。
实施例6：(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-氨基甲基]- 基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺。盐酸盐(化合物编号6)的制备
所述盐酸盐是按照实施例2所述相同的方法用(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的，其收率为90％。
实施例7：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物7)的制备
步骤a：(2R，2S)2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酸乙酯的制备
0℃下，在冷的溶于二甲基甲酰胺的(2R，2S)2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸乙酯(按照以下方法合成：J.Am.Chem.Soc.，1953；75：2654)(4.5mmol)溶液中分数次加入氢化钠(9.08mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并加入碘代甲烷(18.0mmol)。反应混合物然后在室温下搅拌2小时。TLC显示没有起始物质。在用乙酸乙酯萃取的反应混合物中加入水。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制化合物通过柱层析纯化并用2％EtOAc/己烷洗脱所需产物。
1H NMR(CDCl3)光谱数据如下：δ7.47-7.36(5H，m)，4.31(2H，q)，3.26(3H，s)，2.43(1H，m)，1.66-1.46(11H，m)
步骤b：(2R，2S)2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酸的合成
在溶于甲醇的(2R，2S)2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酸乙酯(1.8mmol)溶液中加入氢氧化钾(KOH)(2.2mmol)并使反应混合物回流7小时。TLC显示存在起始物质，然后加入3摩尔KOH并使反应混合物回流3小时。TLC显示没有起始物质。将反应混合物浓缩，将残余物置于水中，用浓盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到所需化合物。
1H NMR(CDCl3)光谱数据如下：δ7.48-7.35(5H，m)，3.20(3H，s)，2.94-2.86(1H，m)，1.86-1.50(8H，m)
步骤c：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤‘a’的方法用2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酸代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸制备的。
步骤d：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法用(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺制备的。
1H NMR(CDCl3)光谱数据：δ7.45-7.30(5H，m)，7.03(1H，m)，3.25-3.02(9H，m)，2.00-0.86(12H，m)。
实施例8：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酰胺(化合物8)的制备
步骤a：(2R，2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法，用(2R，2S)-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酸(按照以下方法合成：Grover等，J.Org.Chem，2000；65：6283-6287)代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸合成的。
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法，用(2R，2S)-(1α-5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[.1. 0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的，其收率为90％。
化合物的1H NMR光谱数据显示(CDCl3)：δ7.59-7.61(m，2H)，7.13-7.36(m，3H)，6.76(brs，1H)，3.00-3.20(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，2.50-2.80(m，1H)，2.40(brs，2H)，1.28-1.73(m，12H)，1.00-1.20(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)。
红外吸收(DCM)在1655.7cm-1
质谱峰的m/e值为：343(MH+)。
实施例9：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺(化合物9)的制备
步骤a：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法，用(2R，2S)2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酸(按照以下方法合成：Saul B.Kadin和Joseph G.Cannon.，J.Org.Chem.，1962；27：240-245)代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸合成的。
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法，用(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的，通过HPLC测得所得标题化合物的纯度为90.6％。
1HNMR(CDCl3)光谱数据如下：δ7.50(2H，m)，7.30(3H，m)，6.60(1H，m)，3.60-3.00(9H，m)，2.04(1H，m)，1.96-1.74(6H，m)，1.45(1H，m)，1.00(1H，m)。
实施例10：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺酒石酸盐(化合物10)的制备
在溶于乙醇的化合物编号9的溶液中加入固体酒石酸，并将溶液在室温下搅拌1小时并蒸发去溶剂。在其中加入醚以沉淀该盐。所得盐用醚洗涤(4次)，滗去上清液，得到粉末状的盐，通过HPLC测得其纯度为95.66％。
1H NMR(CDCl3)光谱数据如下：δ7.45(2H，m)，7.21(3H，m)，4.36(2H，s)，3.42(2H，m)，3.20(3H，m)，3.05(2H，m)，1.97(1H，m)，1.90-1.60(7H，m)，1.10(1H，m)。
实施例11：(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物11)的制备
步骤a：(2R，5R)-2-叔-丁基-5-苯基-1，3-dioxalan-4-酮的制备
该化合物是按照J.Org.Chem.，2000；65：6283-6287中所述的方法合成的。
步骤b：(2R，5R)-2-叔-丁基-5-[(1R或1S)-3-氧杂环戊基]-5-苯基-1，3-dioxalan-4-酮的制备
在-78℃下，在氮气下在四氢呋喃(THF)(12ml)中的步骤a所得化合物的悬液(1.36mmol)中逐滴加入在THF(1.5mmol)中的二异丙基酰胺锂(LDA)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。在反应混合物中逐滴加入在THF(2ml)中的2-环戊-1-酮(1.52mmol)溶液，再搅拌3小时。反应混合物用饱和的氯化铵水溶液骤冷骤冷，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并将在真空下除去溶剂后得到的残余物通过柱层析(100-200目硅胶)纯化。产物用10％EtOAc-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCl3)：δ-值：7.70-7.26(m，5Ar-H)，5.43-5.37(d，1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.37-1.77(m，6H)，0.92(s，9H)
IR(DCM)：1791和1746cm-1
步骤c：(2R，5R)-2-叔-丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-dioxalan-4-酮的制备
0℃下，在氮气下，在溶于氯仿(15ml)的步骤b所得化合物的溶液中加入二乙基氨基硫三氟化物(DAST，diethylamino sulphurtrifluoride)(3.3mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。冷却至0℃后，小心加入水以将反应混合物(RM)骤冷。分离有机层，用氯仿萃取含水层。将合并的有机层干燥并将除去溶剂后得到的残余物通过柱层析(100-200目硅胶)纯化。产物用5％EtOAc-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCl3)：δ-值：7.73-7.35(m，5Ar-H)，5.49(s，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.27-1.80(m，6H)，0.98(s，H)
IR(DCM)：1793cm-1
步骤d：(2R)-[(1S或1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基aceticacid的制备
在溶于MeOH(10ml)的步骤c所得化合物的溶液(1mmol)中边搅拌边加入3N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。所得残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。含水层用浓盐酸酸化并用EtOAc萃取。将有机层干燥并减压浓缩以得到产物。
熔点：123℃
1HNMR(CDCl3)：δ-值：7.69-7.37(m，5Ar-H)，3.29-3.20(m，1H)，2.39-1.68(m，6H)
步骤e：(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备
该化合物是按照EP 0413455A2的方法合成的。
步骤f：(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法用步骤d中合成的酸代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸制备的。
步骤g：(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺的合成
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法用(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺制备的。其光学纯度为87.27％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)光谱数据：δ7.59-7.55(2H，m)，7.35-7.31(3H，m)，7.03(1H，m)，3.18-3.11(7H，m)，1.87-1.62(9H，m)。
实施例12：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-(3-氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物12)的制备
步骤-a：(2R，2S)-2-叔-丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-羟基环戊基]-5-苯基-1，3-dioxalan-4-酮的制备
在冷却至0℃的溶于甲醇(10ml)的(2R，2S，5R)-2-叔-丁基-5-[(1R或1S)-3-氧杂环戊基]-5-苯基-1，3-dioxalan-4-酮(1mmol)溶液中边搅拌边分小量加入硼氢化钠(2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将其减压浓缩，残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并将除去溶剂后得到的残余物通过柱层析(100-200目硅胶)纯化，用20％EtOAc-己烷混合物洗脱化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ-值：7.68-7.29(m，5H，ArH)，5.45(d，1H)，4.30(m，1H)，3.25(m，1H)，2.65-2.63(m，1H)，1.80-1.63(m，6H)，0.92(s，9H)
IR(DCM)：1789cm-1，3386cm-1
步骤-b：(2R，2S)-2-叔-丁基-5-[1R或1S，3R或3S]-3-氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的制备
氮气下，将溶于氯仿(10ml)的步骤a所得化合物的溶液冷却至0℃并逐滴加入二乙基氨基硫三氟化物(DAST)(1.5mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。将反应混合物冷却并小心加入氯化铵水溶液以将其骤冷。分离有机层，用EtOAc萃取含水层。将合并的有机层干燥并将除去溶剂后得到的残余物通过柱层析(100-200目硅胶)纯化，化合物用5％EtOAc-己烷混合物洗脱。
1HNMR(CDCl3)：δ-值：7.68-7.28(m，5H，Ar-H)，5.46(d，1H)，5.39(m，1H)，2.90(m，1H)，1.98-1.25(m，6H)，0.93(s，9H)
步骤-c：(2R，2S)-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酸的制备
该化合物是按照实施例11步骤d的方法，用合成的(2R，2S，5R)-2-叔-丁基-5-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮代替(2R，5R)-2-叔-丁基-5-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮。
1HNMR(CDCl3)：δ7.66-7.27(m，5Ar-H)，5.30-5.00(m，H)，3.32-3.16(m，1H)，2.05-1.26(m，6H)。
IR(DCM)：1710cm-1
步骤-d：(2R，2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-[1R或1S，3R或3S]-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法，用在上述步骤c中合成的酸代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸合成的。
步骤-e：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3-氟环戊基)-2-苯乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法，用(2R，2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-[1R或1S，3R或3S]-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺合成的。其光学纯度为87.27％(HPLC)。
1H NMR光谱数据显示(CDCl3)：δ7.56(2H，m)，7.35(3H，m)，6.08(1H，m)，5.30-5.03(1H，m)，3.27(1H，m)，3.11(2H，m)，2.91(4H，m)，2.04-1.48(9H，m)，0.71(1H，m)。
实施例13：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物13)的制备
该化合物是按照实施例11的方法用(2R，2S)[(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环-戊基)-2-苯乙酰胺]代替实施例11步骤g的(2R)[(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环-戊基)-2-苯乙酰胺]制备的。
其光学纯度为83.778％(HPLC)。
1HNMR光谱数据显示(CDCl3)δ：7.57-7.30(5H，m)，6.49-6.44(1H，m)，3.33(1H，m)，3.10(2H，m)，6.49-6.44(1H，m)，3.33(1H，m)，3.10(2H，m)，2.87(3H，m)，2.23-1.80(8H，m)，1.79-1.20(2H，m)
IR(KBr)：3410，1654cm-1
实施例14：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺酒石酸盐(化合物14)的制备
在溶于乙醇的化合物编号13的溶液中加入酒石酸并将反应混合物在60℃加热1小时。然后将反应混合物减压浓缩，加入二乙醚并出去有机层以得到淡棕色固体状的所需化合物。其光学纯度为98.14％(HPLC)
1H NMR光谱数据显示(CD3OD)：δ7.50(2H，m)，7.20(3，m)，4.40(2H，s)，3.60-3.00(6H，m)，2.10-1.60(8H，m)，1.19(1H，m)，0.90(1H，m)。
IR(KBr)：3407，1653cm-1
实施例15：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(甲基)- 基]-2-羟基-2，2-二苯基醋酸盐(化合物15)的制备
步骤a：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基醋酸盐的合成
步骤(i)：(1α，5α，6α)-3-苄基-6-羟基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备
按照EP 0 413 455 A2所述方法合成。
步骤(ii)：(1α，5α，6α)-3-苄基-6-(甲烷磺酰氧)甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备：
将溶于乙酸乙酯(25ml)的合成步骤(i)的标题化合物(0.203g；1mmol)和三乙胺(0.21g，2mmol)的溶液冷却至-10℃并用甲烷磺酰氯(0.17g，1.5mmol)处理。在-10℃搅拌1小时后将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下出去溶剂以得到黄色油状的标题化合物，无需进-步纯化即可将其用于下面的步骤。
1HNMR(CDCl3)：δ-值：7.45(m，5H，arom.)，4.29(s，2H)，3.81(m，2H)，3.13(m，4H)，2.84(s，3H)，1.38(m，3H)
步骤(iii)：(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基醋酸盐的制备
在溶于二甲苯的2-羟基-2，2-二苯乙酸(按照以下方法合成：Vogel的课本“Practical Organic Chemistry，”第1046页(第5版)；J.Am.Chem.Soc.，1953；75：2654和EP 613232)(1mmol，0.228g)溶液中加入(1α，5α，6α)-3-苄基-6-(甲烷磺酰氧1)甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.28g，1mmol)，然后加入DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十-碳-7-烯(2mmol，0.305g)，并使反应混合物回流6小时。然后用水和盐水洗涤反应混合物并用硫酸钠干燥。蒸发去溶剂，所得粗制化合物通过柱层析(100-200目硅胶)纯化，化合物用20-80乙酸乙酯-己烷洗脱。
1H NMR(CDCl3)：δ-值：7.46-7.22(m，15H，arom)，4.24(s，1H)，4.11-4.09(d，2H)，3.56(s，2H)，2.91-2.89(d，2H)，2.31-2.29(d，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.3(s，2H)
IR(DCM)：1724cm-1
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基醋酸盐的合成
按照实施例1步骤b的方法进行脱苄基化以得到标题化合物，收率为60％。
IR(KBr)：1731.6cm-1
1H NMR(CDCl3)光谱数据：δ7.33-7.47(m，10H)，4.17(d，2H，J＝6Hz)，2.72-2.92(m，4H)，0.94-0.99(m，2H)，0.88(t，1H)，
质谱峰的m/e值为324(M+1)
实施例16：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2.2-二苯基乙酰胺(化合物16)的制备
步骤a：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤a的方法用2-羟基-2，2-二苯乙酸(按照以下方法合成：Vogel的课本“Practical Organic Chemistry，”第1046页(第5版)，J.Am.Chem.Soc.，1953；75：2654和EP 613232)代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸制备的。
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法用(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺制备的，以得到标题化合物，收率为70％。
IR(KBr)：1658.0cm-1
1H NMR(CDCl3)光谱数据：δ7.34-7.44(m，10H)，6.53(s，1H)，3.17-3.26(m，2H)，2.87-3.01(m，4H)，1.38(s，2H)，0.88(t，1H)。
质谱峰的m/e值为323(M+1)，305(M-OH)。
实施例17：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)- 基]-2-羟基-2-环己基-2-苯乙酰胺(化合物17)的制备
步骤a：(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯乙酰胺的合成
所述化合物是按照实施例1，步骤a的方法用2-羟基-2-环己基-2-苯乙酸(按照以下方法合成：J.Amer.Chem.Soc.，1953；75：2654)代替2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酸制备的。
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-环己基-2-苯乙酰胺的制备
该化合物是按照实施例1，步骤b的方法用(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯乙酰胺代替(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺制备的，以得到标题化合物，其收率为80％。
IR(KBr)：1654.7cm-1
1H NMR(CDCl3)光谱数据：δ7.59-7.62(m，2H)，7.29-7.37(m，3H)，6.71(s，1H)，3.03-3.14(m，2H)，2.80-2.92(m，4H)，2.42(m，1H)，1.13-1.35(m，12H)，0.88(m，1H)
质谱峰的m/e值为329(M+1)，311(M-OH)。
实施例18：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲基]-2-环戊 基-2-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(化合物18)的制备
步骤a：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-叔-丁氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]-己基-6-基甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺的制备
0℃下，在溶于(50.0mmol)的(1α，5α，6α)-3N-苄基-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(按照以下方法合成：Braish T.F.等， Synlett，1996；1100)(2.5g，7.96摩尔)溶液中加入三乙胺(3.9ml，28mmol)和Boc酐(5.2g，23.9mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷(50ml)稀释并用水和盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用25％的在己烷中的乙酸乙酯进行柱层析纯化以得到固体状的标题化合物，其收率为86％(2.85g，6.9mmol)。该化合物的熔点为179.5-182.9℃。
步骤b：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-叔-丁氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-基甲基]-2-(3-甲硅烷基三甲氧基)-2-环戊基-2-苯乙酰胺的制备
在溶于二甲基甲酰胺(10.0ml)的Boc-衍生物(2.0g，4.8mmol)溶液中加入咪唑(1.2g，16.9mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(1.54ml，12.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时。用水(50.0ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水溶液洗涤。干燥并浓缩。残余物用15％的在己烷中的乙酸乙酯进行柱层析纯化以得到标题化合物，其收率为85％(2.0g，4.1mmol)。
步骤c：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-叔-丁氧羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲基]-2-环戊基-2-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺的制备
0℃下，在溶于无水四氢呋喃(THF)(20.9ml)的三甲基甲硅烷基衍生物(2.0g，4.1mmol)和n-四丁铵碘化物(0.11gm，0.3mmol)的溶液中一次性加入氢化钠(0.6g，12.3mmol)，所得溶液在0℃搅拌15分钟，然后使其回复室温并在室温下搅拌1小时。再冷却至0℃并逐滴加入在无水THF(2.0ml)中的甲基碘化物(2.3ml，36.8mmol)。在室温下搅拌12小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10.0ml)，分离有机层并用无水硫酸钠干燥。浓缩，残余物用15％的在己烷中的乙酸乙酯进行柱层析纯化以得到半固体状的标题化合物，其收率为61％(1.25g，2.49mmol)。
步骤d：(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲基]-2-环戊基-2-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺的制备
在溶于乙醇(5.0ml)的以上步骤所得化合物(0.2g，0.4mmol)的溶液中逐滴加入浓HCl直到反应混合物的pH为2。将反应混合物在室温下搅拌24小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。减压浓缩，将残余物置于二氯甲烷(10.0ml)并用水和盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩以得到固体状的标题化合物，其收率为54％(0.07g，0.21mmol)。
熔点：91.5℃
1H NMR(CDCl3)光谱数据：δ7.29-7.42(m，5H)，5.39(m，1H)，2.81-3.52(m，10H)，1.11-1.82(m，12H)
IR(DCM)：1621.9cm-1
质谱峰的m/e值为329(MH+)。
生物活性
反射性配体结合测定：如Moriya等所述( Life Sci.，1999；64(25)：2351-2358)，分别用大鼠心脏和下颌下腺通过[3H]-N-甲基东良菪碱结合研究测定了被测化合物对M2和M3毒蝇碱受体亚型的亲和力，进行了以下较小修改。按以下修改进行膜制备：采用在4℃以500g进行10分钟的低速旋转步骤；缓冲液是20mM HEPES，10mM EDTA，pH 7.4；在40,000g进行高速旋转，在任何旋转之前都要使匀浆通过滤器。对测定条件进行如下修改：测定体积为250μL；培育时间为3小时；PE浓度为0.1％；所用滤器是Wallac的GF/B；所用闪烁体是Wallac的Supermix；闪烁体的量为500μL/孔；所用计数器是Wallac的1450 microbeta PLUS。
膜制备：将下颌下腺和心脏分离并在处死后立即置于冰冷的均质缓冲液(HEPES20mM，10mM EDTA，pH 7.4)。将组织均质在10倍体积的均质缓冲液中并通过两层湿纱布过滤组织匀浆，将滤液在500g离心10分钟。随后将上清液在40,000g离心20分钟。将所得滤出物重悬于同样体积的测定缓冲液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH 7.4)并于-70℃保存至测定。
配体结合测定：将所述化合物溶解从稀释于DMSO。将膜组织匀浆(150-250μg蛋白质)在250μl测定缓冲液(HEPES 20mM，pH 7.4)中于24-25℃培育3小时。在存在1μM阿托品时测定非特异性结合。通过在GF/B纤维滤器(Wallac)上真空过滤终止培育。然后用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤滤器。将滤器干燥并计数保留在滤器上的结合放射活性。用G Pad Prism软件通过非线性曲线拟合程序估算IC50和Kd。采用Cheng & Prusoff等式(Biochem Pharmacol，1973；22：3099-3108)从竞争性结合研究计算抑制常数Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中，L是用于该试验的[3H]NMS的浓度。pKi＝-[log Ki]
用分离的大鼠膀胱进行功能试验：
方法：用过量的乌拉坦将动物安乐死，将整个膀胱分离，迅速切除并置于冰冷的Tyrode缓冲液，缓冲液的组成如下(mMol/L)：NaCl 137；KCl 2.7；CaCl2 1.8；MgCl20.1；NaHCO3 11.9；NaH2PO40.4；葡萄糖5.55，同时在其中连续通入95％O2和5％CO2。
将膀胱切成纵向的条(3mm宽，5-6mm长)并放在10ml 30℃的器官浴槽中，其一端与组织夹的基底相连，另一半通过力位移探测换能器连接多道生理记录仪。每个组织保持2g的恒定基础张力并使其平衡1小时，期间每15分钟更换一次PSS。在平衡期结束时用1μmol/L卡巴胆碱测定组织收缩反应，连续测量2-3次。随后可获得对卡巴胆碱(10-9mol/L至3×10-5mol/L)的累积浓度反应曲线。洗涤几次后，一旦获得基线，便可在NCE(在第二次CRC开始前20分钟加入NCE)存在时获得累积浓度反应曲线。
收缩结果表示为占对照E max的百分比。ED50值通过拟合非线性回归曲线计算(Graph Pad Prism)。pKB值通过以下公式计算：pKB＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]，其中，剂量比＝拮抗剂存在时的ED50/拮抗剂不存在时的ED50。
用麻醉的兔子进行体内试验：研究了被测物质对卡巴胆碱诱发的膀胱压、心率和唾液分泌的变化的作用。用乌拉坦(1.5g/kg)麻醉重1.2-3kg的雄兔，并通过耳边缘脉缓慢静脉内灌输给药。将导管插入以维持气道开放。用与Grass 7D型多道生理记录仪相连的Statham P10 EZ压力换能器由股动脉记录血压。通过由血压脉冲波引发的转速记录仪监测心率。在另一侧的股动脉中插入导管以施用卡巴胆碱。通过股静脉经脉灌输试验化合物和盐水。
通过当中剖腹术暴露膀胱并识别两个输尿管，小心分离并结扎。将输尿管基向切开以使尿液从肾脏自由流出。轻轻捏住膀胱颈以记录输尿管的走向并从邻近组织分离。在膀胱中放入PE导管并结扎。将膀胱排干，随后用15ml温盐水(37℃)充满。使膀胱内导管的另一头通过Statham P10 EZ压力换能器与Grass 7D型多道生理记录仪相连以监测膀胱压。期间需进行看护以保持暴露区域湿润和温暖。保持30-60分钟以使常数稳定，随后进行手术。给予卡巴胆碱有将预称重的吸收棉纱在口腔内放置2分钟以估计唾液分泌反应。
观察了化合物对卡巴胆碱(1.5μg/kg，气管内给药)诱导的血压、心率和膀胱炎变化的作用。至少观察了两个稳定的反应。这些反应被认为是100％的。随后研究了加大被测化合物或载体(i.v，12-15分钟，在施用卡巴胆碱之前)剂量的影响。
膀胱压、唾液分泌和激动剂诱导的心动过缓的变化表示为与预处理对照的变化百分比。用Graph Pad Prism软件从非线性曲线拟合计算ID50值(抑制50％反应所需的剂量)，得到S形剂量反应曲线，该值以μg/kg表示。体外和体内试验的结果列在表II和表III中。
                             表II
化合物编号             受体结合测定     功能测定pKB
  M3Pki     M2pKi
    1   9.28     7.92     9.36±0.17
    2   9.5±0.03     8.36±0.03     9.16±0.18
    4   9.65±0.03     8.43±0.07     9.28±0.2
    5   7.5±0.04     6.8±0.04     -
    6   7.88±0.03     7.11±0.07     7.8±0.09
    7   8.61     7.6     8.56±0.11
    8   8.83     7.35     -
    9   8.9     8.02     -
    10   9.5     8.2     8.73±0.17
    11   8.9     7.4     -
    12   9.04     7.6     -
    13     8.7     7.3   -
    14     8.87     7.14   8.73±0.18
    15     10.18     9.66   -
    16     9.41     7.95   -
    17     8.87     7.3   -
    18     9.42     8.56   -
    托特罗定     8.47     8.68   8.86±0.12
                            表III
化合物编号                ID50(μg/kg，i.v)             倍数选择性
  膀胱压   唾液分泌反应   心率反应   膀胱和唾液分泌   膀胱和心率
  托特罗定   25.84±4.24   32.5±10.02   32.54±5.77   1.24±0.21   1.26±0.19
  2   3.93±1.1   7.67±1.19   21.13±4.47   3.08±0.94   12.6±5.7
  4   2.14±0.42   4.66±0.56   5.65±0.86   2.37±0.22   3.43±1.02

Claims (26)

1.具有式I所示结构的化合物：
                                  式I
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中
Ar代表芳基或含有1-2个杂原子的杂芳环，所述芳环或杂芳环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
R1代表氢、羟基、羟基甲基、取代或未取代的氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基、有1-2个杂原子的杂环或杂芳环；所述芳基、杂芳基、杂环或环烷基环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、-NR或无原子，其中，R代表氢或(C1-6)烷基；
Y代表CHR5CO或(CH2)q，其中，R5代表氢或甲基，q代表0-4；
Z代表氧、硫或NR10，其中，R10代表氢或C1-6烷基；
Q代表-(CH2)n-，其中，n代表0-4，CHR8，其中，R8代表H、OH、C1-6烷基，C1-6烯基或C1-6烷氧基或Q代表CH2CHR9，其中，R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和
R6和R7独立选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2和CH2NH2。
2.如权利要求1所述的具有式II所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物。
                              式II
3.如权利要求1所述的具有式III所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物。
                              式III
4.如权利要求1所述的具有式IV所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中，r是1-4。
                              式IV
5.如权利要求1所述的具有式V所示结构的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、对映体、N-氧化物或代谢物；其中，s代表1-2。
                              式V
6.选自以下物质的化合物：
(2R，2S)(1α，5 ，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物1)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯乙酰胺盐酸盐(化合物2)；
(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺(化合物3)；
(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺盐酸盐(化合物4)；
(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺(化合物5)；
(2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基2-苯乙酰胺盐酸盐(化合物6)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-甲氧基-2-环戊基-2-苯乙酰胺(化合物7)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环庚基-2-苯乙酰胺(化合物8)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺(化合物9)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯乙酰胺酒石酸盐(化合物10)；
(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物11)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3-氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物12)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺(化合物13)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-(3，3-二氟环戊基)-2-苯乙酰胺酒石酸盐(化合物14)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基醋酸盐(化合物15)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物16)；
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯乙酰胺(化合物17)；和
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲基]-2-环戊基-2-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(化合物18)。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.一种对患有呼吸、泌尿和胃肠系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症由毒蝇碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有式I所示结构的化合物，
                                  式I
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中
Ar代表芳基或含有1-2个杂原子的杂芳环，所述芳环或杂芳环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
R1代表氢、羟基、羟基甲基、取代或未取代的氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基、有1-2个杂原子的杂环或杂芳环；所述芳基、杂芳基、杂环或环烷基环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、-NR或无原子，其中，R代表氢或(C1-6)烷基；
Y代表CHR5CO或(CH2)q，其中，R5代表氢或甲基，q代表0-4；
Z代表氧、硫或NR10，其中，R10代表氢或C1-6烷基；
Q代表-(CH2)n-，其中，n代表0-4，CHR8，其中，R8代表H、OH、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6烷氧基或Q代表CH2CHR9，其中，R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和
R6和R7独立选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2和CH2NH2。
9.如权利要求8所述的对患有呼吸、泌尿和胃肠系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症由毒蝇碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有式II所示结构的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物。
                              式II
10.如权利要求8所述的对患有呼吸、泌尿和胃肠系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症由毒蝇碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有式III所示结构的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物、前药或代谢物。
Figure A038211300006C2
                              式III
11.如权利要求8所述的对患有呼吸、泌尿和胃肠系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症由毒蝇碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有式IV所示结构的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物、前药或代谢物，其中，r是1-4。
Figure A038211300007C1
                              式IV
12.如权利要求8所述的对患有呼吸、泌尿和胃肠系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症由毒蝇碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人至少一种治疗有效量的具有式V所示结构的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物，其中，s代表1-2。
Figure A038211300007C2
                              式V
13.如权利要求8所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖症、糖尿病或胃肠痉挛。
14.如权利要求9所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖症、糖尿病或胃肠痉挛。
15.如权利要求10所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖症、糖尿病或胃肠痉挛。
16.如权利要求11所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖症、糖尿病或胃肠痉挛。
17.如权利要求12所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖症、糖尿病或胃肠疾病。
18.对患有呼吸、泌尿和胃肠系统疾病或病症的动物或人进行治疗或预防的方法，其中，所述疾病或病症由毒蝇碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的如权利要求7所述的药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖症、糖尿病或胃肠疾病。
20.一种制备式I的化合物
                                式I
即其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、多晶型物或代谢物的方法，其中
Ar代表芳基或含有1-2个杂原子的杂芳环，所述芳环或杂芳环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
R1代表氢、羟基、羟基甲基、取代或未取代的氨基、烷氧基、氨甲酰基或卤素；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳基、有1-2个杂原子的杂环或杂芳环；所述芳基、杂芳基、杂环或环烷基环可以是未被取代的或被1-3个独立选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基、氨基羰基或N-低级烷基(C1-C4)或-芳基氨基羰基的取代基取代；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、-NR或无原子，其中，R代表氢或(C1-6)烷基；
Y代表CHR5CO或(CH2)q，其中，R5代表氢或甲基，q代表0-4；
Z代表氧、硫或NR10，其中，R10代表氢或C1-6烷基；
Q代表-(CH2)n-，其中，n代表0-4；CHR8，其中，R8代表H、OH、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6烷氧基；或Q代表CH2CHR9，其中，R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和
R6和R7独立选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2或CH2NH2；
所述方法包括：
(a)使式VII的化合物与式VI的化合物反应
                 式VII                          式VI
以得到受保护的式VIII的化合物，其中，Ar、R1、R2、W、X、Y、Z和Q如上定义，P是氨基保护基
Figure A038211300009C2
                             式VIII
(b)在去保护剂存在时将式VIII的化合物去保护以得到式I的化合物，其中，Ar、R1、R2、W、X、Y、Z和Q如上定义，
                             式I
21.如权利要求20所述的方法，其中，P是任何氨基保护基，其选自苄基和t-丁氧羰基。
22.如权利要求20所述的方法，其中，式VI的化合物和式VII的化合物反应得到式VIII的化合物是在选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDC)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的缩合剂存在时进行的。
23.如权利要求20所述的方法，其中，式VI的化合物与式VII的化合物的反应是在合适的选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯和二甲苯的极性的非质子溶剂中进行的。
24.如权利要求20所述的方法，其中，式VI的化合物与式VII的化合物的反应在0-140℃下进行。
25.如权利要求20所述的方法，其中，式VIII的化合物的去保护是用选自碳上的钯，三氟乙酸(TFA)和盐酸的去保护剂进行的。
26.如权利要求20所述的方法，其中，将式VIII的化合物去保护得到式I的化合物是在合适的选自甲醇，乙醇，四氢呋喃和乙腈的有机溶剂中进行的。
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