[go: up one dir, main page]

CN1124960A - 作为5-ht/a和/或5-ht2配体的吲哚衍生物 - Google Patents

作为5-ht/a和/或5-ht2配体的吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1124960A
CN1124960A CN94192345A CN94192345A CN1124960A CN 1124960 A CN1124960 A CN 1124960A CN 94192345 A CN94192345 A CN 94192345A CN 94192345 A CN94192345 A CN 94192345A CN 1124960 A CN1124960 A CN 1124960A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
indoles
group
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94192345A
Other languages
English (en)
Inventor
默纳·G·昆特罗
文森值·马蒂诺
佛朗哥·博斯尼
卡洛·M·佩莱格里尼
马科·特科尼
埃特里·吉拉尔多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia SpA filed Critical Boehringer Ingelheim Italia SpA
Publication of CN1124960A publication Critical patent/CN1124960A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

式(I)所示的化合物具有药理活性的吲哚衍生物，它具有中枢含血清素的活性，可用于治疗中枢神经系统疾病，其中R、R1和R2的定义详见本说明书，本发明也涉及该化合物的制备方法及含有它们的药物组合物。

Description

作为5-HT1A和/或5-HT2配 体的吲哚衍生物
本发明涉及新型药用活性吲哚衍生物和其酸加成盐，涉及它们的制备方法和含有它们的药用组合物。所述新化合物具有中枢含血清素的活性并可用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病。
已知1A和2型含血清素的受体对动物体的许多功能是至关重要的。例如，这些受体功能的改变会涉及到下述疾病的起源和/或治疗，如焦虑、压抑、精神病、睡眠及饮食失常、精神疾病及血压的改变。尽管诸如此类的病理现象确实与5-HT1A受体有关，但仍不能解释为什么某些作用于5-HT1A受体的化合物优先地使人产生焦虑作用，而另外一些却优选地使人产生低血压作用。5-HT2拮抗剂也是如此。这可能是由于至今尚不明确的5-HT1A和5-HT2受体的异种特性，因而，就有可能性，以使用于5-HT1A和/或5-HT2受体的化合物，可以对人体产生广泛的治疗作用。
WO专利9206973涉及5-取代的3-(N-甲基吡咯烷-2-基-甲基)吲哚类化合物。据称该类化合物可以用于治疗压抑、焦虑、偏头痛。WO专利9213856涉及5-杂环基吲哚，据称该类化合物可以用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请429341涉及5-取代杂环衍生物，其中包括名为3[N(异噻唑二氧化物(dioxyde)-乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-甲基]吲哚的化合物。据称该类化合物是5-HT摄取抑制剂，用于治疗抑郁症。
我们已经合成了一类新型的结构上不同的化合物，这类化合物对5-HT1A和5-HT2受体具有亲和性，这也就是本发明的主题。这些新化合物可以用于治疗CNS疾病，如情绪失常(例如抑郁症和两极失常)、焦虑症、睡眠失常和性功能紊乱、精神病、精神分裂症、个性失常、精神错乱以及儿童精神错乱、紧张、与老化相关的记忆障碍、脑猝发及运动疾病。另外，它们也可用于心血管疾病，比如，高血压和血栓形成方面的治疗。
本发明涉及通式(I)的目标化合物及其酸加成盐。其中：R代表H、C1-6烷基、低级烷氧基、芳氧基、卤素、羟基、氰基或C1-6酰基；
R1代表H、C1-6烷基、任意取代的酰基、C3-6环烷基、C1-2烷基或含有一任选取代的苯基的低级烷基；
R2代表H、C1-6烷基、含有苯基、苯氧基和苯胺基的低级烷基，每一基团可以任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、氨基、卤素或三氟甲基的取代基取代；或者R2是选自下述的基团：其中n是1至3的整数；
R3代表芳基或杂芳基，每一基团可任意地被一个或多个选自低级烷基、卤素或三氟甲基的取代基取代；C1-6烷基或C4-10环烷基；
M代表氧或氮，或当C-M键是单键时，M代表NH；
Z是在M为氧时不存在，或者Z代表H、C1-6酰基或OR4，其中R4是氢、低级烷基、含有苯基的低级烷基，所述苯基可被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基的取代基任选取代；
X或缺失或代表CH2或NR5，其中R5是H或低级烷基；
Y代表CH或氮原子；
R6代表H、低级烷基、芳基或R3和R6与和其相连结的羰基一起组成下式的苯并缩合环烷链酮：
Figure A9419234500101
m是0至2的整数；
P代表H、低级烷基、卤素或三氟甲基。
通式(I)的化合物可以直接药用，或以互变异构体的形式或其生理上可接受的酸加成盐的形式作为药用。术语“酸加成盐”包括有机酸盐或无机酸盐。可以用于成盐的生理上可接受的有机酸包括，例如，马来酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、葡糖酸、羟乙磺酸、甘氨酸、乳酸、苹果酸、粘康酸、谷氨酸、氨磺酸和抗坏血酸；合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
根据本发明的某些式(I)化合物含有手性或前手性中心，因此可能存在不同的立体异构体，包括(+)和(-)的对映异构体或它们的混合物。在本发明的范围内既包括单独的异构体也包括它们的混合物。
应该理解，当存在光学异构体的混合物时，可以根据基于它们理化性质的经典拆分方法进行分离，例如，通过加入适当的光学活性的酸，使其酸加成盐分步结晶，或用适当的溶剂混合物进行层析分离。
在本说明书中，术语“C1-6烷基”代表直链或支链的C1-6烷基，这一类型的代表基团包括：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、正己基、2-甲基戊基等。术语“低级烷基”表示具有1至3个碳原子的直链烷基，如，甲基、乙基、丙基。术语“低级烷氧基”表示含有1至3个碳原子的直链烷氧基，如，甲氧基、乙氧基、丙氧基。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，优选的卤素是氟、氯和溴。
当R代表芳氧基时，它可以是，例如苄氧基。
当R1代表C3-6环烷基C1-2烷基时，它可以是环丙甲基、环戊甲基。
当R代表C1-6酰基时，它可以是，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
当R1是含有任选取代苯基的低级烷基时，它可以是，例如，苄基。
当R1是任选取代的芳基时，它可以是，例如，苯基、氟苯基。
当R3和R6与和它们相连接的羰基一起形成苯并缩合的环烷酮(式c、d)时，它们可以是，例如，避虫酮、四氢萘酮。
当R3是芳基时，它可以是，例如，苯基、单或双氟苯基、三氟甲基苯基。当R3是杂芳基时，它可以是，例如，噻吩基。当R3是C4-10环烷基时，它可以是，例如，金刚烷基。
R1是氢的式I化合物可以通过式II的化合物，与式(III)的化合物在碱如碳酸钠或碳酸钾存在下进行反应而制备。
Figure A9419234500111
其中R定义如上
                    R2-X    III
其中R2定义如上所述，且X是卤原子，该反应是在惰性极性溶剂如，乙醚、四氢呋喃或二甲基甲酰胺、优选二甲基甲酰胺中，其温度在50℃至80℃下进行。
式III的化合物可以商购，或用常规方法制备。
上述方法中用作起始物的式II化合物，可以通过将式IV的化合物用氯代甲酸乙酯脱苄基，然后将式V的中间氨基甲酸酯水解而制备。
Figure A9419234500121
其中R定义如上。
Figure A9419234500122
氨基甲酸酯的形成是在惰性溶剂中，如，苯或甲苯中，优选甲笨且温度在约20℃至约80℃范围内进行。式V氨基甲酸酯的其后水解是在碱性条件下进行。合适的碱是无机碱，优选氢氧化钾，应该使用极性溶剂，如醇，优选乙醇，其反应温度约80℃。
而式IV的化合物可以通过式VI的季铵化盐的氢化还原而制备。
其中R定义如上且X是卤原子。合适的氢化还原剂包括硼氢化锂和硼氢化钠，优选硼氢化钠。该反应是在极性溶剂，诸如乙醇、异丙醇或甲醇的醇，优选甲醇的存在下进行，其反应温度在约-10℃至约10℃之间。
而式VI的季胺化盐可以通过将式VII的化合物用苄基卤化物季铵化而制备。
Figure A9419234500132
其中R定义如上，该反应在适当溶剂存在下进行，比如酮，例如甲基乙基酮、丙酮，优选的是甲基乙基酮，其反应温度在60℃至约90℃范围内，优选在溶剂的回流温度下。
而式VII的化合物可以通过使式VIII的吲哚衍生物镁盐与3-氯甲基吡啶反应而制备。
Figure A9419234500141
其中R定义如上。吲哚镁盐可以首先由式VIII的吲哚和卤代烷基或芳基镁，优选乙基溴化镁，进行反应而制备。[De Gran J.I.等，J.Heterocyclic Chem.，3，67(1966)]。该反应通常在惰性溶剂中在约-30℃至65℃的温度下，优选约25℃下进行。
合适的溶剂包括乙醚、四氢呋喃和其它的烷基醚，优选乙醚。
优选地，将在惰性溶剂(例如乙醚、四氢呋喃或甲基)中的市售3-氯甲基吡啶溶液缓慢地加入式VIII吲哚化合物的镁盐溶液中，其反应温度在约0℃至约50℃，优选约25℃。
式VII的化合物可以通过在式IX的合适苯基肼与3-吡啶丙醛之间进行典型的Fischer吲哚合成法而制备。
Figure A9419234500151
其中R定义如上。Fischer反应通常是在酸性条件下于极性溶剂中进行。适用于该反应的酸包括乙酸、氢溴酸和盐酸，优选盐酸。合适的极性溶剂可以是醇，优选乙醇。反应是在60℃至约90℃之间温度下，优选的是在溶剂的回流温度下进行。上述的3-吡啶丙醛可以根据常规方法，由相应的醇氧化而制备。[D.Swern et al.，Tetrahedron，34，1651(1978)]。
R1是上述所定义的除氢原子以外任何含义的式I化合物，可以通过下述方法制备，即将R1＝H的式I化合物和碱，如氢化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾，优选氢化钠进行反应，然后按化学计算量加入式X的化合物
               R1＝X    X
其中R1定义如上所述但不是氢，X是卤原子。该反应在非极性溶剂如，乙醚、四氢呋喃或二甲基甲酰胺、优选二甲基甲酰胺中进行，其反应温度在0℃至室温之间。
其中R1是氢的式I化合物，也可以通过下式季铵化盐的氢化还原而制备。
Figure A9419234500161
其中R和R2定义如上所述，且X是卤原子。合适的氢还原剂包括硼氢化锂和硼氢化钠，优选硼氢化钠。该反应在极性溶剂如，乙醇、异丙醇或甲醇，优选甲醇的存在下进行，其反应温度在-10℃至约10℃之间。
当需要带有完全饱和的3-吡啶环的式I化合物时，式XI季铵化盐的还原在氢气氛下，优选在约1个大气压下而催化进行。合适的催化剂有，阮内镍、氧化铂，优选氧化铂。该反应是在醇类极性溶剂存在下进行，诸如乙醇或甲醇，优选甲醇，其反应温度在约0℃至40℃之间，优选约25℃。
上述方法中用作原料的式XI季铵化盐，可以通过将上述式VI化合物与式III化合物进行反应而制备，两者都已在上面限定。
应该理解，含有可以产生另外的R、R1、R2、 R3、R4、R5和R6基团的R、R1、R2、R3、R4、R5和R6基团的通式I化合物是有用的新中间体。某些这类型的转化也可能在制备通式I化合物的中间体中发生。
下述的是该类转换的某些实施例，当然明显地它不能概括所有的可能性：1)硝基通过还原可转化成氨基
2)氨基通过与适当的羧酸衍生物酰化而可以转化成C1-6酰氨基3)氨基通过烷基化可以转化成低级烷基N-单或双取代的基团4)氨基通过与适当的反应性低级烷基碳酸单酯衍生物反应，可以转化成低级烷氧羰基氨基5)羧基通过合适的反应性羧酸衍生物与合适的醇和胺反应，可以转化成低级烷氧羰基或转化成任选低级烷基N-单或双取代的氨甲酰基6)氨甲酰基通过脱氢可转化成氰基7)C1-6烷硫基或C1-6烷亚磺酰基通过氧化可以转化成C1-6烷亚磺酰基或C1-6烷磺酰基8)芳香氢通过硝化可以转化成硝基9)氢基通过卤代反应可转化成卤基10)根据上述方法得到的其中R1＝H的通式I产物，可以通过用适当的烷基卤进行烷基化反应而转化成其中R1是C1-6烷基的通式I产物，该反应在强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾、氢化钠或氢化钾及叔丁基甲存在下，于非质子溶剂如，二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在20℃和100℃之间的温度下进行。当使用氢氧化钠或氢氧化钾的浓水溶液时，则该反应在不混溶的有机溶剂如，二氯甲烷存在下及在相转移催化剂如适当的季铵盐存在下，并在20℃和50℃之间的温度条件下易于进行11)叔胺基通过和适当的烷基化试剂，比如溴甲烷或碘甲烷反应，可转化成季铵盐衍生物。
上述转化对本领域普通技术人员来说均是熟知的。
根据上述方法制得的通式I化合物，可以通过无机酸或有机酸而任选地转化成无毒的、生理上可接受的酸加成盐，例如，通过常规方法将碱性化合物与相应的酸的溶液在适当的溶剂中进行反应。无毒的生理上可接受的酸加成盐的实例是和盐酸、硝酸、硫酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、甘氨酸、苹果酸、粘康酸、谷氨酸、羧乙磺酸、磷酸、抗坏血酸或氨基磺酸所形成的盐。特别优选的酸是盐酸、马来酸和富马酸。
根据本发明，特别优选的化合物是：
5-甲氧基-3-(N-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚(化合物1)
5-甲氧基-3-[N-(2-(4-氨基-苯基)-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物13)
5-甲氧基-3-[N-(4′-氟-苯氧基-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物2)
5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物9)
5-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟-苯基)-3-氧代-苯基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物11)
5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟-苯基)-丁基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物14)
5-甲氧基-3-[N-2(4-氟-苯甲酰氨基)乙基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物16)
5-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟-苯基)丙基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物15)
5-甲氧基-3-[N-(4-(2-噻吩基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物32)
如上所述，根据本发明的式(I)新化合物，由于其对CNS含血清素的受体的活性，特别是5-HT1A和/或5-HT2受体的活性而表现出有用的药理活性。因此，该类新化合物如上述可以用于预防和治疗与5-HT1A和/或5-HT2受体改变的功能性相关的疾病。
本发明目标化合物的生化和药理学情况是通过评价其对5-HT1A和5-HT2受体的亲和力来确定的，并且它们的效能通过以下方面来建立：a)在诱导由于刺激5-HT1A受体而引起的已知行为综合症方面和b)评价其对因喹哌嗪(quipazine)刺激5-HT2受体引起的行为综合症的拮抗作用。受体结合研究
进行对5-HT1A和5-HT2受体的受体结合研究是为了测定受试化合物的亲和力。5-HT1A受体-组织制备
实验动物使用鼠(雄性，Spraque Dawley、200-250g)，将这些动物的海马体在10倍体积的冰冷的TRIS缓冲液(pH7.4)中均浆。在使用前将该均浆用相同的缓冲液稀释，1∶400(w∶v)，使最终蛋白质浓度达到约200μg/ml，过滤并在37℃培养10分钟。-结合试验
将上述均浆(980μl)在[H3]-8-OH-DPAT(1.0-1.5nM)(10μl)和溶解于受试缓冲液(10μl)中的不同浓度的受试化合物存在下，于30℃培养15分钟(终体积＝1ml)而进行置换试验。
非特异性结合的测定是在100μM 5-HT(10μl)存在下进行。通过过滤技术(GF/B过滤器，Whatman)进行[3H]-8-OH-DPAT的分离，由结合到受体上的完全分出，所存在的放射性通过液体闪烁谱仪计数。-数据分析
基于一个结合位点模型，通过非线性回归方程分析得到受试化合物的亲合值(Ki)。该值基于放射配体在受体占位，根据下述方程而校正：Ki＝IC50/(1+[C]/KD)，其中[C]和KD分别代表所用的放射配体(3[H]-8-OH-DPAT)的浓度和离解常数。5-HT2受体-组织制备
实验动物为鼠(雄性，Spraque Dawley，200-250g)。将脑皮层于10倍体积的冰冷的0.32M蔗糖中均浆，均浆液在1,000×g再离心10分钟后，上清液再离心(48,000×g)15分钟，得到的沉淀物再悬浮于10位体积的50mM TRIS缓冲液(pH7.4)中，于37℃培养10分钟，再在48,000×g离心15分钟，然后，将残留物再悬浮于10倍体积的50mM-TRIS缓冲液(pH7.4)中。-结合试验
将上述组织物在50mM TRIS缓冲液(pH 7.4)中稀释1∶100(W∶V)使最终蛋白质浓度为约200μg/ml。
置换实验是通过将均浆(980μl)在[3H]凯他色林(ketanserine)(0.5-1.0nM)(10μl)和不同浓度的溶于试验缓冲液(10μl)中的受试化合物存在下，在37℃培养10分钟(终体积＝1ml)而进行的。
在100μM甲基麦角酰胺(Methysergide)(10μl)存在下，测定非特异性结合。通过过滤技术(GF/B过滤器，Whatman)分离[3H]-凯他色林以使不结合到受体，所存在的放射活性通过液体闪烁谱仪计数。-数据分析
基于一个结合位点模型，通过非线性回归方程分析，得到受试化合物的亲合值(Ki)。该值基于放射配体在受体上的占位，根据下述方程进行校正：Ki＝IC50/(1+[C]/KD)，其中[C]和KD分别代表所用放射配体(3[H]-凯他色林)的浓度和离解常数。
本发明某些化合物对5-HT1A和5-HT2受体的亲合力的测定结果示于表1和表2。
               表1对5-HT1A受体的亲合力
            化合物                Ki(nM)
             1                      35
             2                      10
             9                      30
            11                      30
            13                     100
            14                      80
            16                       1
            17                       1
            15                      10
            32                      30
     表2对5-HT2受体的亲合力
    化合物              Ki(nM)
      2                   50
      9                   15
     11                   20
     13                   50
     14                  100
     15                   10
     32                   10
根据本发明的另一个特征，还提供了一些药用组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一个式(I)的如上所定义的化合物，或其生理上可接受的酸加成盐，以及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。对于药物施用，通式(I)化合物和其生理可接受的酸加成盐，可以掺入到以固体、液体或喷雾形式存在的常规药物制剂中。所述的组合物可按适于口服、直肠或胃肠外给药或鼻吸入的方式存在，优选的形式包括，例如，胶囊剂、片剂、包衣片剂、针剂、栓剂和鼻喷雾剂。
所述的活性成分可以与药用组合物中常用的赋形剂或载体相结合，例如，滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、明胶、硬脂酸镁、玉米淀粉、水或非水载体、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸的半合成甘油酯、亚苄基康(benzalcon)、氯化物、磷酸钠、EDTA、吐温80。
为了增加通式(I)化合物或其生理可接受盐的溶解性，可以加入表面活性剂、非离子表面活性剂，如，PEG 400、环糊精、亚稳多晶型物、惰性吸收剂如皂土。进而，可以使用一些技术，通过使用甘露醇、山梨醇、蔗糖、琥珀酸制备低温共溶混合物和/或固体分散体，或通过使用水溶性高分子、PVP、PEG 4000-20000而制备物理改性的剂型。
所述的组合物优选以剂量单位的形式来配制，每一剂量单位适用于提供所述活性成分的一个单独剂量，每一剂量单位中可以方便地含有0.01mg至100mg，优选0.1mg至50mg。
下述实施例描述了根据本发明的一些新化合物的制备方法，并将使本领域的其他技术人员更全面地理解本发明。但是，应该理解为，本发明并不只局限于下述的特殊实施例。方法15-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
上述化合物可以按照J.Het.Chem.3，67(1966)中所描述的类似方法由5-甲氧基-吲哚基-溴化镁和3-氯甲基吡啶制备，然后，用快速硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨(98∶2∶0.1)作为洗脱剂，得到所需化合物。Mp112℃。用类似方法可以制备：5-氟-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚，Mp108℃5-甲基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚，Mp110℃方法25-苄氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
上述化合物可以按照Arch.Pharm.308，209(1975)中所描述的方法由5-苄氧基-吲哚基-溴化镁和3-氯甲基吡啶而类似地制备。用乙腈重结晶，即得到所需化合物。Mp148℃。方法35-溴-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚i)3-吡啶丙醛
上述化合物可按描述于Tetrahedron 34，1651(1978)中的方法类似地进行制备。
该化合物无需进一步纯化即可使用。ii)5-溴-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
将3-吡啶丙醛(1g，0.0074mol)和4-溴苯基肼盐酸盐(1.8g，0.0074mol)与乙酸(4.44ml)，在无水乙醇(50ml)中的混合物回流3小时。然后，用饱和碳酸钠水溶液中止反应，用乙酸乙酯提取，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发。硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)作洗脱剂，即得到所需的化合物。Mp122℃。
按照上述的方法，使用合适的取代苯肼以制备下述化合物：5-氯-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚，Mp125℃5-氟-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚，Mp109℃5-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚，Mp112℃方法4 5-氰基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
方法3的化合物[5-溴-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](1.7g；0.0038mol)和氰化铜(0.86g；0.0096mol)在二甲基甲酰胺(35ml)中的混合物，在140℃反应8小时。将反应混合物倾入到冰的氢氧化铵水溶液中，产物用乙酸乙酯提取，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发。用二氯甲烷/甲醇(97/3)作洗脱剂，用硅胶快速层析纯化后，即得到所需的化合物。Mp125℃。方法55-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚i)3[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-苄基-吡啶鎓溴化物
将苄基溴(8.7ml；0.073mol)加到搅拌着的方法1的化合物[5-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](3.5g；0.0146mol)于甲基乙基酮(70ml)的混合液中。将该反应混合物回流3小时。滤出呈黄色固体的沉淀产物并用乙醚洗涤，真空下干燥。该化合物无需进一步纯化即可使用。ii)5-甲氧基-3-(N-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
将细颗粒状的硼氢化钠(1.5g；0.0396mol)加到搅拌着的3[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-苄基吡啶溴化物(5.8g；0.0141mol)于甲醇(130ml)的冷(0℃)混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，将粉白色固体的沉淀产物滤出，并用冷甲醇洗涤，真空下干燥。iii)5-甲氧基-3-(N-乙氧羰基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
向5-甲氧基-3-(N-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚(4g；0.012mol)于甲苯(430 ml)的混合物中，加入氯代甲酸乙酯(5.74ml；；0.060ml)，将该反应混合物在75℃加热3小时。使反应混合物冷却，蒸去溶剂后即得到所需的化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。iiii)5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
将5-甲氧基-3-(N-乙氧羰基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚(3.8g；0.012mol)与饱和的(45％)的氢氧化钾水溶液(208ml)在无水乙醇(313ml)中的混合物回流12小时。然后使反应混合物冷却，真空下蒸去乙醇，将残留的碱性水溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取几次，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发，将固体残留物用乙醚研制，即得到所需的化合物。Mp139-145℃。
按照上述的方法，使用已描述于方法1和方法3中的合适的吲哚衍生物，可以制备下列化合物：
5-溴-3-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚，Mp140-145℃方法65-甲氧基-3-(哌啶-3-基-甲基)-1H-吲哚i)5-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚盐酸盐
将方法1的化合物[5-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚(3g)于乙醚中的溶液，用氯化氢气体饱和。生成固体沉淀物，过滤收集标题化合物，用乙醚洗并真空干燥。该化合物无需进一步纯化即可使用。ii)5-甲氧基-3-(哌啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
上述化合物可以按照描述于Arch.Pharm.308，209(1975)中的方法由5-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚盐酸盐而类似地制备。Mp150-160℃。方法73-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-甲基吡啶鎓碘化物
搅拌着的方法1的化合物[5-甲氧基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](5.3g；0.022mol)于丙酮(150ml)的混合溶液中，加入甲基碘(10.4ml 0.167mol)。将该反应混合物室温搅拌18小时，真空下使反应混合物浓缩，残留的固体物用乙醚洗，即得到所需的化合物(7.5g)。
按照上述的方法，并使用已描述于方法1中的合适的卤化物和合适的吲哚衍生物，可以制备下列化合物：3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[2-(4-硝基苯基乙基)]-吡啶鎓溴化物，3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[(4′-氟苯氧基)乙基)]吡啶鎓溴化物，3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-丙基吡啶鎓溴化物，3-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-甲基吡啶鎓溴化物，3-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-乙基吡啶鎓溴化物，3-[(5-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-甲基吡啶鎓溴化物，3-[(5-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-乙基吡啶鎓溴化物，3-[(5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-乙基吡啶鎓溴化物，
所有上述化合物无需进一步纯化即可使用。实施例15-甲氧基-3-(N-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚(化合物1)
向搅拌着的方法7化合物[3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-甲基吡啶鎓碘化物](7.45g；0.0196mol)于甲醇(150ml)的冷(0℃)的混合溶液中，加入颗粒状的硼氢化钠(5.71g；0.0396mol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。然后用碳酸钠的饱和水溶液中止反应，真空下蒸去溶剂(甲醇)。用二氯甲烷从残留的碱性水溶液中提取产物，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发。粗产物用硅胶快速层析纯化，并用二氯甲烷/甲醇/氨(90/10/1)洗脱，得到所需的化合物。将所需的化合物于乙醚中的溶液用氯化氢气体饱和，沉淀出白色固体产物。过滤收集标题化合物的盐酸盐，用乙醚洗并真空干燥(3.5g)，Mp192℃。分析C16H20N2O·HCl
             C       H       N       Cl实测值％        64.71   7.29    9.36    12.00计算值％        65.63   7.23    9.50    12.111H NMR(DMSO+CDCl3)δ-10.9-10.3(b，2H)，7.23(d，1H)，7.12(d，1H)，6.94(d，1H)，6.70(m，1H)，5.75(b，1H)，3.77(s，3H)，3.8-2.2(8H)，2.76(d，3H).MS(C.I.)：[M+H]+257m/z
按照上述方法，使用合适的吡啶鎓盐，可以制备下列化合物：5-甲氧基-3-[N-(4′-氟-苯氧基-乙基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物2)Mp60℃分析C23H25FN2O2·HCl
        C       H       N实测值％   64.96   6.52    6.65计算值％   66.26   6.29    6.721H NMR(DMSO+CDCl3)δ＝12.43(b，1H)，8.68(b，1H)，7.29(d，1H)，7.0-6.6(7H)，5.84(b，1H)，4.35(b，2H)，3.82(s，3H)，3.9-1.8(10H).MS(C.I.)：(M+H)+381m/z5-甲氧基-3-[N-(丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物3)Mp80-85℃分析C18H24N2O
         C      H       N实测值％  74.10    8.57    9.30计算值％  76.02    8.55    9.151H NMR(DMSO+CDCl3)δ＝10.59(b，1H)，7.21(d，1H)，7.03(1d，1H)，6.95(1d，1H)，6.70(dd，1H)，5.52(b，1H)，3.73(s，3H)，3.30(b，2H)，2.81(b，2H)，2.6-1.9(6H)，1.34(m，2H)，0.80(t，3H).MS(C.I.)：[M+H]+285m/z5-溴-3-[N-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物4)Mp131-133℃分析C15H17N2Br
        C      H       N实测值％ 58.98    5.64    9.10计算值％ 59.03    5.61    9.181H NMR(DMSO+CDCl3)δ＝11.19(b，1H)，10.81(b，1H)，7.64(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26(d，1H)，7.13(m，1H)，5.72(b，1H)，3.6-3.2(6H)，2.76(s，3H)，2.48(b，2H).MS(C.I.)：[M+H]+306m/z5-溴-3-[N-乙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物5)Mp132-134℃分析C16H19N2Br
       C        H        N实测值％ 59.91     6.04     8.66计算值％ 60.20     6.00     8.771H NMR(CDCl3)δ＝9.25(b，1H)，7.69(d，1H)，7.3-7.1(2H)，6.90(d，1H)，5.56(b，1H)，3.35(s，2H)，2.92(s，2H)，2.58(t，2H)，2.49(q，2H)，2.24(b，2H)，1.08(t，3H).MS(C.I.)：[M+H]+320m/z5-氰基-3-[N-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物6)Mp166-167℃分析C16H17N3
        C        H        N实测值％   75.8     6.95    16.3计算值％   76.46    6.82    16.721H NMR(CDCl3)δ＝9.46(b，1H)，7.91(s，1H)，7.4-7.2(2H)，7.04(d，1H)，5.03(b，1H)，3.40(b，2H)，2.87(d，2H)，2.57(m，2H)，2.35(s，3H)，2.5-2.2(2H).MS(C.I.)：[M+H]+252m/z5-氰基-3-[N-乙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物7)Mp105-107℃分析C17H19N3
        C       H        N实测值％  76.86    7.35    16.02计算值％  76.95    7.22    15.841H NMR(CDCl3)δ-.10.10(b，1H)，7.93(d，1H)，7.5-7.3(2H)，6.99(d，1H)，5.62(b，1H)，3.40(s，2H)，2.93(s，2H)，2.62(t，2H)，2.52(q，2H)，2.27(b，2H)，1.08(t，3H).MS(C.I.)：[M+H]+266m/z5-甲基-3-[N-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物8)Mp96-105℃分析C16H20N2.HCl
        C       H        N实测值％  69.1     7.35     9.8计算值％  69.42    7.65     10.121H NMR(CDCl3)δ＝12.56(b，1H)，8.29(b，1H)，7.3-7.2(2H)，7.1-7.0(2H)，5.87(b，1H)，3.76(gem，1H)，3.8-3.5(3H)，3.13(m，1H)，3.0-2.7(2H)，2.66(d，3H)，2.33(m，1H)，2.45(s，3H).MS(C.I.)：[M+H]+241m/z实施例25-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物9)
方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(1.5g；0.0062mol)、碳酸钾(4.3g；0.031mol)、KI(0.06g；0.0004mol)和2-(3-氯丙基)-2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环(1.3ml；0.0064mol)的混合物于无水二甲基甲酰胺(30ml)中，在80℃加热6小时，反应混合物冷至室温，加水使反应中止，然后用乙醚提取。有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发，将残留物用溶于30ml甲醇中的盐酸(37％；6ml)溶液溶解。所得的混合物室温下搅拌2小时，通过加入饱和碳酸钠溶液使反应中止，真空下蒸发掉溶剂(甲醇)，残留的碱性水溶液用二氯甲烷提取，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发。用快速硅胶层析法纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.9)作为洗脱剂，即得到所需的化合物(1.72g)。将该化合物于乙醇中的溶液用氯化氢气体饱和，产生白色固体沉淀物，通过过滤收集标题化合物盐酸盐，用乙醇洗，真空干燥。Mp95-97℃。分析C25H27FN2O2.HCl
        C       H       N实测值％  66.24    6.58    6.11计算值％  67.79    6.37    6.321H NMR(DMSO+CDCl3)δ＝12.18(b，1H)，8.59(s，1H)，7.88(m，2H)，7.3-6.7(6H)，5.84(b，1H)，3.81(s，3H)，4.1-1.9(14H).MS(C.I.)：[M+H]+407m/z
按照上述方法，使用方法5中的适当的吲哚衍生物，可以制备下列化合物：5-溴-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物10)Mp237℃分析C24H24BrFN2O.HCl
       C        H       N实测值％  58.23    5.18    5.63计算值％  58.61    5.12    5.701H NMR(DMSO)δ＝11.25(s，1H)，10.64(b，1H)，8.06(m，2H)，7.69(d，1H)，7.4-7.3(4H)，7.17(m，1H)，5.71(b，1H)，3.77(gem，1H)，3.7-3.4(4H)，3.3-3.0(5H)，2.7-2.4(1H)，2.26(gem，1H)，2.01(m，2H)MS(C.I.)：[M+H]+456m/z3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物40)实施例35-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物11)
向3-氯-4′-氟苯丙酮(1.2g；0.0063mol)于乙醚(10ml)的溶液中，加入三乙胺(0.9ml；0.0063mol)。将所得的混合物室温下搅拌3小时。然后将混合物过滤，滤液真空下浓缩。向残留物中加入方法5化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](0.79g；0.0028mol)和三乙胺(0.8ml；0.0057mol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物，使残留物溶解。该反应混合物回流4小时。然后，反应液真空下浓缩，残留物用1N盐酸研制，将水相倾出，胶状固体物用水洗两次，再用乙醚研制，过滤收集标题化合物的盐酸盐，用乙醚洗涤并用乙酸乙酯/丙酮(1/2)的混合溶液重结晶。得到0.86g的所需化合物。Mp186-188℃分析C24H25FN2O2.HCl
       C         H       N实测值％  66.83     6.29    6.42计算值％  67.20     6.11    6.531H NMR(DMSO+CDCl3)δ-10.79(b，1H)，10.45(b，1H)，8.08(m，2H)，7.40(m，2H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，6.98(d，1H)，6.72(m，1H)，5.80(b，1H).MS(C.I.)：[M+H]+393m/z
按照上述方法，并选用合适的卤化物，可以制备下列化合物：5-甲氧基-3-[N-(3-(2，4-二氟苯基)-3-氧丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物12)Mp185℃分析C24H24F2N2O2
          C       H      N实测值％    69.15   5.97    6.63计算值％    70.33   5.89    6.82
方法85-甲氧基-3-[N-(2-(4-硝基苯)-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
向方法7的化合物[3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-1-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-吡啶鎓溴化物](1.75g；0.0038mol)于甲醇(50ml)的冷(0℃)的搅拌着的混合液中，加入细颗粒状的硼氢化钠(0.8g；0.0211mol)。该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用饱和的碳酸钠水溶液使反应中止，真空下蒸去溶剂(甲醇)，产物用二氯甲烷提取，有机提取物用MgSO4干燥并减压蒸发，即得到所需的化合物(1.38g)，该化合物无需进一步纯化即可使用。实施例45-甲氧基-3-[N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物13)
向方法8的化合物[5-甲氧基-3-[N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(1.36g；0.0035mol)于10％盐酸水溶液(70ml)的悬浮体中，加入铁粉(0.97g；0.0174)，该反应混合物回流3小时，然后将反应混合液冷至室温，用饱和的碳酸钠水溶液中止反应，所得到的混合溶液通过硅藻土过滤，用水洗涤，用二氯甲烷提取，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发。用硅胶快速层析纯化，二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)用作洗脱剂，即得到黄色固体状的标题化合物(0.2g)。Mp76-79℃分析C23H27N3O
          C      H       N实测值％   74.53    7.71    11.31计算值％   76.42    7.53    11.621H NMR(CDC13)δ＝8.15(b，1H)，7.3-6.4(6H)，6.57(d，2H)，5.58(b，1H)，3.83(s，3H)，3.38(b，4H)，3.2-2.5(8H)，2.22(b，2H).MS(C.I.)：[M+H]+262m/z方法91-(4-氯丁基)-4-氟苯
向4-氯-4′-氟苯丁酮(10ml；0.0613mol)于三氟乙酸(47ml)的搅拌着的冷(0℃)溶液中，滴加三乙基硅烷(22.5ml；0.14mol)。将该反应混合物在氮气氛下室温搅拌6小时。用盐水中止反应，并用乙醚提取，有机提取物用MgSO4干燥，真空下蒸发即得到所需的油状化合物。
按照上述方法，选用合适的酰基卤化物，即可得到下列化合物：1-(3-氯丙基)-4-氟苯
上述所有的化合物，无需进一步纯化即可使用。实施例55-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物14)
将方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](1.4g；0.0058mol)、碳酸钾(4g；0.0029mol)、催化量的碘化钾(0.030g)和方法9的化合物1-(4-氯丁基)-4-氟苯(5.4g；0.029mol)于二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物，在80℃加热6小时。将该反应混合物冷至室温，加水中止反应，并用乙酸乙酸提取，有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发；用硅胶快速层析纯化，二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)用作洗脱剂，即得到所需的油状化合物。该油状物于甲醇中的溶液，用氯化氢气体饱和。产生固体沉淀物。过滤收集到标题化合物的盐酸盐，己烷洗涤，真空干燥(0.66g)。Mp65-70℃分析C25H29FN2O.HCl
         C        H        N实测值％   68.43     7.21     6.39计算值％   70.00     7.05     6.531H NMR(DMSO+CDCl3)δ-12.42(b，1H)，8.28(b，1H)，7.3-6.8(8H)，5.87(b，1H)，3.82(s，3H)，3.7-2.3(12H)，1.8-1.2(4H).MS(C.I.)：[M+H]+393m/z
按照上述方法，选用根据方法5合成的合适的卤化物，可以制备下述化合物：5-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟-苯基)-丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物15)Mp 114-116℃分析C24H27N2OF
        C       H        N实测值％  76.16    7.20    7.40计算值％  76.16    7.19    7.401H NMR(CDCl3)δ＝8.23(b，1H)，7.22(d，1H)，7.2-6.9(6H)，6.84(m，1H)，5.56(b，1H)，3.84(s，3H)，3.37(s，2H)，2.90(b，2H)，2.55(t，2H)，2.52(t，2H)，2.39(m，2H)，2.18(b，2H)，1.79(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+379m/z方法10N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺
向2-溴乙胺氢溴酸盐(5g；0.0236mol)和10％的氢氧化钠水溶液(21ml；0.052mol)的冷(0℃)的搅拌着的混合物中，滴加4-氟苯甲酰氯(3ml；0.026mol)。在反应混合物中，立即沉淀出晶状产物。搅拌15分钟后，过滤收集产物，用乙醚研制，真空下干燥，即得到白色固体状的所需化合物(4g)。
按照上述方法，选用合适的酰基卤化物，可以制备下列化合物：N-(2-溴乙基)-2-噻吩碳酰胺N-(2-溴乙基)-1-金刚烷碳酰胺
上述所有的化合物，无需进一步纯化即可使用。实施例65-甲氧基-3-[N-(2-(4-氟苯甲酰胺)-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物16)
方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](1.5g； 0.0062mol)和方法10的化合物[N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺(1.68g；0.0068mol)于无水乙腈中混合，将该反应混合物回流8小时，然后真空下浓缩反应物，粗产物用硅胶快速层析纯化，二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)用作洗脱剂，即得到所需化合物。将该化合物于乙醇中的溶液，用氯化氢气体饱和。产生固体沉淀物。过滤收集标题化合物盐酸盐，用乙醚洗，真空下干燥(0.3g)。分析C24H26N3O2F.HCl
         C       H       N实测值％   63.87    6.27    9.13计算值％   64.93    6.13    9.471H NMR(CDCl3)δ＝11.91(b，1H)，8.79(b，1H)，8.05(m，3H)，7.4-6.7(6H)，5.87(b，1H)，4.4-3.1(10H)，3.83(s，3H)，2.55(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+408m/z
按照上述方法，选用合适的2-卤代-乙基酰胺，可以制备下列化合物：5-甲氧基-3-[N-(2-(2-噻吩-碳酰胺)乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物17)Mp185-190℃分析C22H25N3O2S.HCl
       C       H       N实测值％ 59.94    6.18    9.46计算值％ 61.17    6.07    9.791H NMR(DMSO)δ-10.78(b，1H)，10.27(b，1H)，8.96(t，1H)，7.9-7.7(2H)，7.23(d，1H)，7.3-7.1(2H)，6.98(d，1H)，6.71(m，1H)，5.73(b，1H)，3.74(s，3H)，4.0-3.0(10H)，2.33(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+396m/z5-甲氧基-3-[N-(2-(1-金刚烷-碳酰胺)乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物18)Mp128℃分析C28H37N3O2
        C        H       N实测值％  75.18     8.30    9.40计算值％  75.13     8.33    9.391H NMR(CDCl3)δ＝7.99(b，1H)，7.24(d，1H)，7.03(d，1H)，6.97(d，1H)，6.84(m，1H)，6.25(b，1H)，5.62(b，1H)，3.85(s，3H)，3.39(s，2H)，3.30(m，2H)，2.85(m，2H)，2.54(t，2H)，2.51(t，2H)，2.17(b，2H)，2.01(b，3H)，1.9-1.6(12H).MS(C.I.)：[M+H]+448m/z实施例75-甲氧基-3-(N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-戊基-吲哚(化合物19)
向氢化钠(80％的于矿物油中的分散体；0.22g；0.0072mol)于无水二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液中，在室温下分批加入实施例1的化合物1[5-甲氧基-3-(N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚](1.54g；0.006mol)。30分钟后，加入1-溴戊烷(0.820M；；0.0066mol)于无水二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，所得的混合物在氮气氛下，于室温搅拌8小时。加入饱和的碳酸钠水溶液使反应中止，并用乙酸乙酯提取，有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，硅胶快速层析纯化，以二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)用作洗脱剂，即得到所需的化合物(0.77g)。该化合物于乙醇中的溶液用氯化氢气体饱和。生成白色沉淀物，过滤收集标题化合物盐酸盐，用乙醇洗涤，真空下干燥(0.84g)。Mp135℃分析C21H30N2O.HCl
        C      H       N实测值％  67.79   8.77    7.5计算值％  69.5    8.61    7.721H NMR(CDCl3)δ＝12.7(b，1H)，7.3-6.8(4H)，5.85(b，1H)，4.03(t，2H)，3.84(s，3H)，3.47(b，4H)，3.23(m，2H)，2.74(b，3H)，2.40(b，2H)，1.80(m，2H)，1.5-1(4H)，0.87(t，3H).MS(C.I.)：[M+H]+327m/z
按照上述方法，选用合适的卤化物，可以制备下列化合物：5-甲氧基-3-(N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-(环丙基甲基)吲哚(化合物20)Mp95-98℃分析C20H26N2O.C4H6O6
           C       H       N实测值％    62.68    7.03    6.15计算值％    62.59    7.0     6.081H NMR(DMSO+CDCl3)δ＝7.31(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，6.75(m，1H)，5.66(b，5H)，4.11(s，2H)，3.94(d，2H)，3.75(s，3H)，3.35(b，2H)，3.23(b，2H)，2.82(m，2H)，2.53(s，3H)，2.25(b，2H)，1.18(m，1H)，0.6-0.2(4H).MS(C.I.)：[M+H]+285m/z5-甲氧基-3-[N-甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-甲基吲哚(化合物21)Mp126℃分析C17H22N2O.HCl
         C       H       N实测值％  65.65    7.42    9.08计算值％  66.55    7.56    9.131H NMR(CDCl3)δ＝12.6(b，1H)，7.3-6.7(4 H)，5.87(b，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，4.0-2.7(11H).MS(C.I.)：[M+H]+271m/z
实施例85-甲氧基-3-[N-[4-(4-氟苯基)-4-(羧基亚氨基)丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物22)
实施例2的化合物8(5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚)(0.9g；0.0022mol)和盐酸羟胺(0.61g；0.0044mol)于甲醇(70ml)中的混合液回流4小时，真空下蒸去溶剂(甲醇)。残留物用30％氨水溶解，然后用乙酸乙酯提取。有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，粗产物用硅胶快速层析纯化，并将二氯甲烷/甲醇(93/7)用作洗脱剂，即得到淡黄色固体状的所需化合物(0.6g)。Mp129-130℃分析C25H28N3FO2
          C       H       N实测值％    70.35    6.73    9.81计算值％    71.24    6.70    9.971H NMR(DMSO)δ-11.17(s，1H)，10.64(s，1H)，7.65(m，2H)，7.19(m，2H)，7.13(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，6.70(m，1H)，5.51(b，1H)，3.72(s，3H)，3.29(s，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，2H)，2.37(t，2H)，2.31(t，2H)，2.05(b，2H)，1.57(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+422m/z
按照上述方法，选用合适的羟胺衍生物，可以制备下列化合物：5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟-苯基)-4-(苄基-氧基-亚氨基)-丁基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物23)Mp61-63℃分析C32H34N3FO2.HCl
        C         H        N实测值％  68.85      6.71     6.11计算值％  70.12      6.44     6.471H NMR (CDCl3)δ＝12.19(b，1H)，8.41(b，1H)，7.56(m，2H)，7.4-6.8(11H)，5.75(b，1H)，3.83(s，3H)，3.8-1.2(16H).MS(C.I.)：[M+H]+512m/z[E]5-甲氧基-3-[N-[4-(4-氟苯基)-4-(甲氧基-亚氨基)-丁基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物24)Mp86-90℃分析C26H30N3FO2.C4H6O6
        C       H       N实测值％  59.21    6.41    6.90计算值％  61.53    6.20    7.181H NMR(DMSO)δ-10.70(s，1H)，7.44(m，2H)，7.30-7.15(3H)，7.09(d，1H)，6.95(d，1H)，6.70(m，1H)，5.62(b，1H)，4.13(s，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.5(b，4H)，3.33(s，2H)，3.13(b，2H)，2.8-2.4(6H).2.16(b，2H)，1.6(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+436m/z[Z]5-甲氧基-3-[N-[4-(4-氟苯基)-4-(甲氧基亚氨基)丁基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物25)Mp176-181℃分析C26H30N3FO2.C4H6O6
        C       H       N实测值％  60.01    6.38    6.97计算值％  61.53    6.20    7.181H NMR(CDCl3)δ＝8.31(b，1H)，7.57(m，2H)，7.21(d，1H)，7.1-6.9(4H)，6.83(m，1H)，5.57(b，1H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，3.36(s，2H)，2.91(b，2H)，2.70(t，2H)，2.53(t，2H)，2.44(t，2H)，2.19(b，2H)，1.73(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+436m/z实施例95-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-羟基-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物26)
将硼氢化钠(0.2g；0.0053mol)加到实施例2的化合物8[5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚](1.08g；0.0027mol)于异丙醇(20ml)的冷(0℃)的搅拌着的溶液中。将该反应混合物在5℃搅拌4小时。加入饱和碳酸钠水溶液使反应中止，并真空下蒸发掉溶剂(异丙醇)。用乙醚从残留的碱性水溶液中提取产物，有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，即得到所需的化合物(0.8g)。将该化合物于乙醚中的溶液，用氯化氢气体饱和。过滤收集含有标题化合物盐酸盐的沉淀物，乙醚洗涤，真空下干燥(0.75g)。Mp160-170℃分析C25H29FN2O2.HCl
       C        H       N实测值％  65.28    6.92    5.6计算值％  67.48    6.8     6.31H NMR(DMSO)δ-10.83(s，1H)，10.46(b，1H)，7.4-7.1(6H)，6.97(d，1H)6.72(m，1H)，5.73(b，1H)，4.52(t，1H)，3.75(s，3H)，3.8-3.3(5H)，3.2-2.9(3H)，2.53(m，1H)，2.23(m，1H)，1.9-1.5(2H)，1.55(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+409m/z
按照上述方法，制备下列化合物：5-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物27)Mp70℃分析C24H27N2OF.HCl.H2O
       C       H       N实测值％ 64.34    6.84    6.10计算值％ 64.21    6.74    6.241H NMR(DMSO)δ-10.81(s，1H)，10.59(b，1H)，7.4-7.1(6H)，6.97(d，1H)，6.71(m，1H)，5.71(b，1H)，4.62(m，1H)，3.74(s，3H)，3.9-3.7(1H)，3.6-2.9(7H)，2.51-2.25(m，2H)，1.98(m，2H).MS(C.I.)：[M+H]+395m/z方法113-(2-氯乙基)-苯并呋喃i)4-氯丁醛-O-苯基肟
将2-(3-氯丙基)-[1，3]-二氧戊环(5.7g；0.038mol)、THF(50ml)和酰基氯水溶液(1/1)的混合物；室温下搅拌24小时。然后加入O-苯基羟胺盐酸盐(5g；0.034mol)，所得的混合物室温下搅拌48小时。真空下浓缩反应混合物。用二氯甲烷提取产物。有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，以己烷/乙酸乙酯(95/5)用作洗脱剂，硅胶快速层析纯化后，得到所需的化合物。ii)3-(2-氯乙基)苯并呋喃
将4-氯丁醛-O-苯基肟(2.5g；0.0126mol)、乙酸(50ml)和醚合三氟化硼(1.45ml；0.0115mo1)的混合物，在100℃加热1.5小时，加水使反应中止，产物用乙醚提取。有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，以二氯甲烷用作洗脱剂，硅胶快速层析纯化后即得到所需的化合物。实施例105-甲氧基-3-[N-(2-苯并呋喃-3-基)-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物28)
标题化合物根据实施例5所描述的方法进行制备，使用方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚]和方法11的化合物[3-(2-氯乙基)苯并呋喃]。Mp96-99℃分析C25H26N2O2.HCl
       C        H      N实测值％ 69.4     6.70    6.33计算值％ 70.99    6.43    6.621H NMR(CDCl3)δ＝12.63(b，1H)，8.54(s，1H)，7.6-6.8(9H)，5.87(b，1H)，3.3-2.1(15H)MS(C.I.)：[M+H]+387m/z方法123-三氟甲基-N-(2-氯乙基羰基)苯胺
标题化合物根据已知的Schotten-Baumann法来制备，使用3-(三氟甲基)苯胺和3-氯丙酰氯为原料。
上述化合物无需进一步纯化即可使用。实施例115-甲氧基-3-[N-(3-(3′-三氟甲基-苯基-氨基)-3-氧代-丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物29)
标题化合物是根据实施例5所描述的方法来制备，使用方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚]和方法12的化合物[3-三氟甲基-N-(2-氯乙基-羰基)-苯胺]为原料。Mp172℃
分析C25H26N3O2F3.HCl
       C        H       N实测值％ 59.9     5.56     8.50计算值％ 60.59    5.51     8.511H NMR(CDCl3)δ-11.39(b，1H)，10.28(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，7.76(m，1H)，7.4-7.2(m，3H)，7.01(s，1H)，6.91(d，1H)，6.81(m，1H)，5.81(b，1H)，3.81(s，3H)，3.9-3.8(1H)，3.5-2.9(9H)，2.77-2.31(m，2H)MS(C.I.)：[M+H]+458m/z实施例125-甲氧基-3-[N-(3-3′-三氟甲基-苯基-氨基)-丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物30)
在室温氮气氛下，向搅拌着的实施例11的化合物29[5-甲氧基-3-[N-(3-(3′-三氟甲基-苯基-氨基)-3-氧丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚](1.7g；0.0037mol)于无水四氢呋喃(50ml)的溶液中，小心加入氢化锂铝(0.3g；0.0078mol)，所得的混合物回流16小时。然后依次加入水、氢氧化钠水溶液、再加水使反应中止，所得的混合物用硅藻土[Celite_]过滤。
固体用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液再用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空下蒸发。
以二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)作洗脱剂硅胶快速层析纯化后，即得到所需的化合物。该化合物于乙醇中的溶液用氯化氢气体饱和。固体物沉淀。过滤收集标题化合物盐酸盐。用己烷洗涤并真空下干燥。Mp132℃分析C25H28N3OF3.HCl
          C       H       N实测值％   62.26    6.07    8.70计算值％   62.56    6.09    8.751H NMR(DMSO)δ-10.71(b，1H)，10.5(b，1H)，7.4-6.6(8H)，5.77(b，1H)，3.75(s，3H)，3.9-1.9(14H).MS(C.I.)：[M+H]+444m/z方法135-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氨基-丁基)]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
在室温氮气氛下，向搅拌着的实施例8的化合物22[5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-(羟基-亚氨基)-丁基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚](1g；0.0023mol)于无水四氢呋喃(80ml)的溶液中，小心加入氢化锂铝(0.45g；0.0118mol)，所得的混合物加热回流8小时。然后依次加入水、氢氧化钠水溶液、再加水使反应中止，通过硅藻土过滤所得的混合物。固体用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空下蒸发。以二氯甲烷/甲醇/氨(92/8/0.8)作洗脱剂硅胶快速层析纯化后，即得到所需的化合物(0.330g)。
实施例135-甲氧基-3-[N-(4-氟苯基)-4-(乙酰氨基)丁基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物31)
将方法13的化合物[5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氨基-丁基)]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚](0.330g；0.00081mol)于二氯甲烷(40ml)和乙酸酐(3ml)中的混合物，在室温搅拌4小时。加入碳酸氢钠水溶液使反应中止，产物用二氯甲烷提取，有机提取物干燥(MgSO4)并真空下蒸发，用二氯甲烷/甲醇/氨(94/0.6)作洗脱剂，硅胶快速层析纯化后，即得到所需的化合物，该化合物于乙醚中的溶液用化学计算量的草酸的乙醇溶液处理。产生固体沉淀物，过滤收集标题化合物的草酸盐，用乙酸乙酯洗涤并真空下干燥。Mp92℃分析C27H32N3O2F.C2H2O4
       C        H       N实测值％  63.2     6.70    7.2计算值％  64.55    6.35    7.791H NMR(DMSO)δ-10.81(s，1H)，8.35(d，1H)，7.4-7.1(6H)，6.96(d，1H)，6.71(m，1H)，5.71(b，1H)，4.75(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52(b，2H)，3.39(s，2H)，3.14(b，2H)，3.00(b，2H)，2.30(b，2H)，1.83(s，3H)，1.8-1.4(4H)Ms(C.I.)：[M+H]+450m/z
实施例145-甲氧基-3-[N-(4-(2-噻吩基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物32)
标题化合物是根据实施例5所描述的方法制备，使用方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚)和市售的4-氯-2′-丁基噻吩酮为原料。Mp140-150℃分析C23H26N2O2S.HCl
        C       H       N实测值％  63.9     6.1     6.0计算值％  64.1     6.31    6.51H NMR(DMSO)δ-10.79(s，1H)，10.28(b，1H)，8.02(m，1H)，7.93(m，1H)7.3-7.1(3H)，6.98(d，1H)，6.71(m，1H)，5.75(b，1H)，3.78(gem，1H)，3.75(s，3H)，3.6-2.9(9H)，2.6-2.2(2H)，1.99(m，2H)MS(C.I.)：[M+H]+395m/z
按照上述方法，使用合适的市售卤化物，可以制备下列化合物：5-甲氧基-3-[N-(4-(4-甲氧基苯基)-4-氧丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物33)Mp140-147℃分析C20H26N2O2.HCl
         C       H       N实测值％   68.4     6.45    6.0计算值％   68.63    6.87    6.161H NMR(DMSO)δ-10.79(b，1H)，8.36(b，1H)，7.83(d，2H)，7.26(d，1H)7.10(d，1H)，6.92(d，2H)，7.0-6.9(1H)，6.82(m，1H)，5.86(b，1H)，3.87(s，3H)，3.9-3.7(1H)，3.6-2.5(10H)，2.38(m，1H)，2.17(m，2H)MS(C.I.)：[M+H]+419m/z5-甲氧基-3-[N-(3-乙基-3-氧代-丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物34)Mp156-160℃分析C20H26N2O2.HCl
       C        H       N实测值％  66.03    7.2     7.1计算值％  66.19    7.5     7.721H NMR(DMSO)δ-10.80(s，1H)，10.49(b，1H)，7.21(d，1H)，7.17(d，1H)6.97(d，1H)，6.72(m，1H)，5.72(b，1H)，3.75(s，3H)，3.70(gem，1H)，3.6-3.2(6H)，3.1-2.9(3H)，2.45(q，2H)，2.26-2.2(2H)，0.92(t，3H)MS(C.I.)：[M+H]+327m/z5-甲氧基-3-[N-(4-(4-甲基苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物35)Mp 86-93℃分析C26H30N2O2.HCl
        C        H      N实测值％  71.0     6.9     6.1计算值％  71.14    7.12    6.381H NMR(CDCl3)δ-12.22(b，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，2H)，7.3-7.2(3H)7.11(s，1H)，6.93(d，1H)6.82(m，1H)，5.87(b，1H)，3.86(gem，1H)，3.82(s，3H)3.8-2.7(10H)，2.41(s，3H)，2.5-2.2(1H)，2.18(m，2H)MS(C.I.)：[M+H]+403m/z实施例155-甲氧基-3-[N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1-(4-氟苯基)吲哚(化合物36)
将实施例1的化合物1[5-甲氧基-3-[N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚](1g；0.0039mol)、1-氟-4-碘苯(0.6ml；0.0058mol)、粉状的无水K2CO3(0.7g；0.0051mol)、溴化铜(0.3g；0.0023mol)和铜(0.002g)于1-甲基-2-吡咯酮(20ml)中的混合物，在氮气氛下于180℃加热4小时。混合物冷却后(低于100℃)，倾入稀盐酸中。将该混合物搅拌，滤出沉淀物，水洗并真空干燥。
用下述方法进行纯化：将产物溶于二氯甲烷中，加活性碳处理，并最后用二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)作洗脱剂进行硅胶快速层析。将所得化合物于乙醚中的溶液用氯化氢气体饱和，过滤收集标题化合物盐酸盐，乙醚洗涤，并真空下干燥。Mp200℃分析C22H23N2OF3.HCl
        C      H      N实测值％  67.9    6.2    7.01计算值％  68.3    6.5    7.241H NMR(DMSO)δ＝10.43(b，1H)，7.7-7.3(6H)，7.11(d，1H)，6.84(m，1H)，5.85(b，1H)，3.80(s，3H)，3.75(gem，1H)，3.6-3.4(4H)，3.05(m，1H)，2.78(d，3H)，2.50(m，1H)，2.30(m，1H).MS(C.I.)：[M+H]+351m/z实施例165-甲氧基-3-(N-甲基哌啶-3-基-甲基)-1H-吲哚(化合物37)
向搅拌着的方法6的化合物[5-甲氧基-3-(哌啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](2g；0.0082mol)于甲醇(50ml)的溶液中，滴加甲醛水溶液(40％)(5.63ml；0.082mol)。该混合物加热回流2小时。然后冷却至10℃，加入硼氢化钠(0.93g；0.025mol)。所得的混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水使反应中止，真空下蒸发掉溶剂(甲醇)。产物用乙酸乙酯提取，有机提取物干燥(MgSO4)，真空下蒸发，然后用乙醚研制该化合物，真空干燥后即得到固体状的标题化合物(1.8g)。Mp112-114℃
分析C16H22N2O
      C        H       N实测值％ 74.3     8.84    10.73计算值％ 74.38    8.58    10.841H NMR(CDCl3)δ＝8.15(b，1H)，7.3-6.7(4H)，3.85(s，3H)，2.80(m，2H)，2.61(d，2H)，2.23(s，3H)，2.4-0.7(7H)MS(C.I.)：[M+H]+259m/z实施例175-甲氧基-3-[N-(α-四氢萘酮-2-基-甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物38)
标题化合物根据已知的Mannich方法来制备，使用方法5的化合物[5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚]和市售化合物α-四氢萘酮为原料。Mp154-156℃分析C26H28N2O2.HCl
        C       H       N实测值％  70.89    6.71    6.32计算值％  71.46    6.69    6.411H NMR(DMSO)δ-10.80(s，1H)，10.26(b，1H)，7.88(d，1H)，7.57(m，1H)，7.4-7.3(2H)7.23(m，1H)，7.17(s，1H)6.9 8(d，1H)，6.71(d，1H)，3.76(m，1H)，3.9-2.8(11H)，3.76(s，3H)，2.6-2.2(3H)，1.88(m，1H)MS(C.I.)：[M+H]+401m/z
实施例185-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)哌啶-3-基-甲基]-1H-吲哚(化合物39)
将方法6的化合物[5-甲氧基-3-(哌啶-3-基-甲基)-1H-吲哚](2g；0.0082mol)、碳酸氢钠(0.68g；0.0082mol)、KI(0.087g；0.00053mol)和2-(3-氯丙基)-2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环[2.2g(1.8ml)；0.009mol]于无水二甲基甲酰胺(25ml)和四氢呋喃(25ml)中的混合物，加热回流5小时。真空下蒸发，残留物用硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/0.5)作洗脱剂，即得到所需的化合物。该化合物于乙醇中的溶液用氯化氢气体饱和，产生固体沉淀物，过滤收集标题化合物的盐酸盐。
下述实施例是根据本发明的药物组合物的非限定性的实施例：实施例19片剂活性成分                 10mg乳糖                    187mg玉米淀粉                 50mg硬脂酸镁                 3mg
制备方法：将活性成分、乳糖和玉米淀粉混合，用水均匀润湿。将润湿的混合物过筛并在浅盘干燥器里干燥后，再次过筛，加入硬脂酸镁。然后将该混合物压片，每片重250mg。每片中含有10mg活性成分。实施例20胶囊剂活性成分                          10mg乳糖                             188mg硬脂酸镁                           2mg
制备方法：将活性成分与助剂混合，过筛混合物，在合适的容器里混合均匀，将所得的混合物装入硬胶囊中(每胶囊200mg)；每个胶囊中含有10mg活性成分。实施例21安瓿剂活性成分                           2mg氯化钠                             9mg
制备方法：将活性成分和氯化钠溶解于适量的注射用水中，将所得的溶液过滤，在无菌条件装入管形瓶中。实施例22栓剂活性成分                          25mg脂肪酸的半合成甘油酯            1175mg
制备方法：将脂肪酸的半合成甘油酯溶化，搅拌均匀的同时，加入活性成分，放冷至适当温度后，将该混合物倒入栓剂的预制模型中，每颗重1200mg，每颗栓剂含有25mg的活性成分。实施例23鼻喷雾剂活性成分                          80mg亚苄基康氯化物(benzalconchloride)0.1mg氯化钠                             8mgEDTA                      1mg磷酸钠(缓冲液pH 6.5)     10mg多乙氧基醚               10mg重蒸馏水            适量至2ml
制备方法：于适当体积的重蒸馏水中，在搅拌下每次加入一种成分，直至完全溶解，然后再加入另一种成分。加水至全体积后，将该溶液在无菌过滤器上过滤，装入合适的瓶中并按照恰当的剂量系统隔断。

Claims (10)

1、通式(I)的化合物及其酸加成盐，
Figure A9419234500021
其中：
R代表H、C1-6烷基、低级烷氧基、芳氧基、卤素、羟基、氰基或C1-6酰基；
R1代表H、C1-6烷基、任意取代的芳基、C3-6环烷基、C1-2烷基或含有任选取代苯基的低级烷基；
R2代表H、C1-6烷基、含有苯基、苯氧基和苯胺基的低级烷基，每个基团可以任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、氨基、卤素或三氟甲基的取代基取代；或者R2是选自下述的基团：其中n是1至3的整数；
R3代表芳基或杂芳基，每一基团可任意被一个或多个选自低级烷基、卤素或三氟甲基的取代基取代；C1-6烷基或C4-10环烷基；
M代表氧或氮，或当C-M键是单键时，代表NH；
Z在M是氧时不存在，或代表H、C1-6酰基或OR4，其中R4是氢、低级烷基、含有苯基的低级烷基，所述苯基可以被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基的取代基任选取代；
X或缺失或代表CH2或NR5，其中R5是H或低级烷基；
Y代表CH或氮原子；
R6代表氢、低级烷基、芳基或R3和R6与和它们相连的羰基一起组成下式的苯并缩合环链烷酮
m是0至2的整数；
P代表H、低级烷基、卤素或三氟甲基；
2、选自下列物质的式I化合物：
5-甲氧基-3-(N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基)-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(2-(4-氨基-苯基)-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(4′-氟-苯氧基-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(4-(4-氟苯基)-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-2(4-氟-苯甲酰氨基)乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(3-(4-氟苯基)丙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
5-甲氧基-3-[N-(4-(2-噻吩基)-4-氧代-丁基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基-甲基]-1H-吲哚
3、根据权利要求1-2的通式I化合物的生理上可接受的酸加成盐。
4、根据权利要求3的盐，其特征在于生理上可接受的酸是盐酸、马来酸和富马酸。
5、根据权利要求1通式I化合物的制备方法，其中R1是氢，该方法特征在于使式II的化合物与式III的化合物，在碱存在下于惰性溶剂中进行反应，反应温度在50℃至80℃之间。
Figure A9419234500051
其中R如权利要求1中所定义
                   R2-X    (III)
其中R2如权利要求1中所定义，且X是卤原子。
6、根据权利要求1通式I化合物的制备方法，其中R1是权利要求1中除氢以外所定义的任何含义，该方法特征在于使其中R1是氢的式I化合物与碱及式(X)的化合物在惰性溶剂中反应，反应温度从0℃至室温。
                R1-X    (X)
其中R1代表权利要求1中除氢以外所定义的任何含义，且X是卤原子。
7、根据权利要求6的方法，其特征在于，所述的碱选自氢化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。
8、药物组合物，该组合物包括作为活性成分的有效量的权利要求1所定义的通式(I)的化合物，或其生理可接受的酸加成盐，以及药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9、根据权利要求8的药物组合物，它用于治疗患有中枢神经系统疾病的患者，特别是情感疾病(例如，抑郁、两极失常、焦虑、睡眠失常和性功能紊乱、精神病、精神分裂症、个性疾病、精神错乱、儿童精神错乱、紧张、与年老相关的记忆障碍、脑疾病和运动疾病。
10、根据权利要求8的药物组合物，它在治疗患有心血管疾病，例如，高血压和血栓形成方面病人的应用。
CN94192345A 1993-04-08 1994-03-31 作为5-ht/a和/或5-ht2配体的吲哚衍生物 Pending CN1124960A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI93A000699 1993-04-08
ITMI930699A IT1271352B (it) 1993-04-08 1993-04-08 Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1124960A true CN1124960A (zh) 1996-06-19

Family

ID=11365694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94192345A Pending CN1124960A (zh) 1993-04-08 1994-03-31 作为5-ht/a和/或5-ht2配体的吲哚衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5834493A (zh)
EP (1) EP0694033A1 (zh)
JP (1) JPH08508738A (zh)
CN (1) CN1124960A (zh)
AU (1) AU684276B2 (zh)
BG (1) BG100040A (zh)
BR (1) BR9406206A (zh)
CA (1) CA2160020A1 (zh)
CZ (1) CZ283398B6 (zh)
FI (1) FI954734A0 (zh)
HU (1) HUT74090A (zh)
IL (1) IL109234A (zh)
IT (1) IT1271352B (zh)
NO (1) NO953967L (zh)
NZ (1) NZ265055A (zh)
PL (1) PL310995A1 (zh)
SG (1) SG50507A1 (zh)
SK (1) SK119795A3 (zh)
WO (1) WO1994024125A1 (zh)
ZA (1) ZA942383B (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420521D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR9808740A (pt) * 1997-05-09 2000-10-03 Lundbeck & Co As H Método para fabricação de sertindol
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
WO1999036422A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 The Uab Research Foundation Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6133287A (en) * 1998-03-24 2000-10-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
ES2182509T3 (es) * 1998-04-08 2003-03-01 Wyeth Corp Derivados de n-ariloxietilamina para el tratamiento de la depresion.
JP2002513018A (ja) * 1998-04-29 2002-05-08 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション セロトニン作動薬
FR2799463B1 (fr) * 1999-10-12 2004-04-16 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
PL363238A1 (en) 2000-12-22 2004-11-15 Wyeth Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7135479B2 (en) 2002-09-12 2006-11-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
CA2796756A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido(3',4':4,5)pyrrolo(1,2,3-de)quinoxalines for the treatment of central nervous system disorders
EP2836213B1 (en) 2012-04-14 2018-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Fused gamma carbolines
DK2968320T3 (da) 2013-03-15 2021-02-01 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
IL305990A (en) 2013-12-03 2023-11-01 Intra Cellular Therapies Inc Compressed gamma-carboline heterocyclic compounds are modified for use in the treatment of type I and/or type II bipolar disorders
KR20170012209A (ko) 2014-04-04 2017-02-02 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
MX365969B (es) 2014-04-04 2019-06-21 Intra Cellular Therapies Inc Gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidas con deuterio.
WO2017023894A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Raze Therapeutics, Inc. Mthfd2 inhibitors and uses thereof
DK3407888T3 (da) 2016-01-26 2021-04-06 Intra Cellular Therapies Inc Pyridopyrroloquinoxalinforbindelser, deres sammensætninger og anvendelser
PL3407889T3 (pl) 2016-03-25 2021-11-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne i ich zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3562484B1 (en) 2016-12-29 2021-08-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivatives useful in the treatment of cns disorders
US10716786B2 (en) 2017-03-24 2020-07-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Transmucosal and subcutaneous compositions
WO2019023063A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
EP3658145A4 (en) 2017-07-26 2021-04-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
WO2019237037A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US10695345B2 (en) 2018-08-31 2020-06-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate
CA3108553A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
CA3141223A1 (en) 2019-07-07 2021-01-14 Sharon Mates Novel methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
DK0592438T5 (da) * 1990-10-15 1999-12-06 Pfizer Inc. Indolderivater
JP3140155B2 (ja) * 1992-03-09 2001-03-05 杏林製薬株式会社 Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use

Also Published As

Publication number Publication date
IT1271352B (it) 1997-05-27
FI954734A (fi) 1995-10-05
SG50507A1 (en) 1998-07-20
US5834493A (en) 1998-11-10
HUT74090A (en) 1996-11-28
JPH08508738A (ja) 1996-09-17
IL109234A0 (en) 1994-07-31
SK119795A3 (en) 1996-04-03
CZ260295A3 (en) 1996-01-17
NO953967L (no) 1995-12-05
WO1994024125A1 (en) 1994-10-27
EP0694033A1 (en) 1996-01-31
IL109234A (en) 1998-04-05
HU9502913D0 (en) 1995-11-28
BG100040A (bg) 1996-03-29
ZA942383B (en) 1995-10-09
FI954734A0 (fi) 1995-10-05
ITMI930699A0 (it) 1993-04-08
NZ265055A (en) 1996-09-25
CA2160020A1 (en) 1994-10-27
AU684276B2 (en) 1997-12-11
AU6538294A (en) 1994-11-08
CZ283398B6 (cs) 1998-04-15
ITMI930699A1 (it) 1994-10-08
PL310995A1 (en) 1996-01-22
NO953967D0 (no) 1995-10-05
BR9406206A (pt) 1996-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1124960A (zh) 作为5-ht/a和/或5-ht2配体的吲哚衍生物
CN1077574C (zh) 托烷衍生物,其制备和应用
CN1203047C (zh) 用作一元胺重摄取抑制剂的联芳醚衍生物
CN1036652C (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1303066C (zh) 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
CN1309704C (zh) 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
CN1859904A (zh) 用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂
CN1556703A (zh) 具有cb1激动活性,cb1部分激动活性或cb1拮抗活性的1h－咪唑衍生物
CN1777602A (zh) 作为5－羟基色胺－6配体的杂环基－3－磺酰基氮杂吲哚或－氮杂吲唑衍生物
CN1399635A (zh) 作为5－htib拮抗药的哌嗪衍生物
CN1909897A (zh) 用于治疗阿尔茨海默病的苯基羧化物β－分泌酶抑制剂
CN1293053C (zh) 作为5－ht6－受体调节剂用于治疗cns－病症的1－磺酰基－4－氨基烷氧基吲哚衍生物
CN1324353A (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1764659A (zh) 作为ep4受体拮抗剂的前列腺素类似物
CN1141043A (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1143953A (zh) 某些稠合n-吡咯甲酰苯胺；一类新的脑gaba受体配体
CN1209805A (zh) 新型稠合的吡咯碳酰胺、新一类的gaba脑受体配位体
CN1039996C (zh) N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1681784A (zh) 作为霉蝇碱受体拮抗剂的氮杂二环衍生物
CN1768055A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体－5调制剂的四环咪唑衍生物
CN1795186A (zh) 代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代三唑调节剂
CN1061035C (zh) 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途
CN1798744A (zh) 作为nmda/nr2b拮抗剂的3－氟－哌啶化合物
CN1031619C (zh) 噁唑烷酮衍生物用于制备药物
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication