CN1668585A - 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明一般涉及新颖的3，6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷的衍生物。本发明化合物是蝇蕈碱受体拮抗剂，除其它用途外，它可被用于治疗呼吸、泌尿和胃肠系统等由蝇蕈碱受体介导的各种疾病。本发明还涉及含本发明化合物的药物组合物，以及治疗蝇蕈碱受体介导的各种疾病的方法。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的3，6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物。
本发明化合物是蝇蕈碱受体拮抗剂，除其它用途外，它可被用于治疗呼吸，泌尿和胃肠系统由蝇蕈碱受体介导的各种疾病。
本发明还涉及含本发明化合物的药物组合物，以及治疗蝇蕈碱受体介导的各种疾病的方法。
发明背景
蝇蕈碱受体是G蛋白偶联受体(GPCR)中的一员，它是由5种受体亚型构成的(M1、M2、M3、M4和M5)并被神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛分布在多种器官和组织中并对维持中枢和外周胆碱能神经传递起关键作用。已经讨论了这些受体亚型在大脑和其它器官的区域分布。例如，M1亚型主要分布在大脑皮层和自主神经节等神经组织，M2亚型主要出现在心脏中，它在那里介导胆碱能介导的心动过缓，同时M3亚型主要位于平滑肌和唾液腺(Nature，1986；323：411；Science，1987；237：527)。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology，
3，p.426(1999)和Trends in Pharmacological Sciences，
22，p.409(2001)中回顾了在阿尔茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性梗阻性肺病等不同疾病状态中通过配体调节蝇蕈碱受体亚型的生物学潜能。
Christian C.Felder等在J.Med.Chem.，2000；43：4333的评述描述了对中枢神经系统中蝇蕈碱受体的治疗时机，以及对蝇蕈碱受体结构和功能，药理学和其治疗用途的详细描述。
蝇蕈碱类乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医学方面的综述出现在Molecules，2001，6：142。
N.J.M.Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，
22，p.215(2001)中总结了使用基因敲除小鼠的不同蝇蕈碱受体对不同蝇蕈碱受体亚型的作用方面的最新进展。
蝇蕈碱激动剂如蝇蕈碱和毛果云香碱以及拮抗剂如阿托品早在一个世纪前就已经知道，但在受体亚型选择性化合物的发现方面少有进展，这就使人们难以辨别各种受体的特定功能。尽管传统的蝇蕈碱拮抗剂如阿托品是有效的支气管扩张药，但如心动过速，视力模糊，口干，便秘，痴呆等外周和中枢神经系统副作用的高发病率限制了它们的临床应用。随后的研究显示，与肠道外给药相比，阿托品的季铵盐衍生物如异丙托溴铵可被较好耐受，但其中大多数不是理想的抗胆碱能支气管扩张药，这是由于其缺乏对蝇蕈碱受体亚型的选择性。现有的化合物由于缺乏选择性仅提供有限的治疗益处，这导致了剂量限定副作用，如口渴、恶心、散瞳以及和心脏有关的副作用，如M2受体介导的心动过速。
Annual Review of Pharmacological Toxicol.，
41，p.691(2001)描述了下泌尿道感染的药理学。尽管多年来非选择性作用于蝇蕈碱受体的抗-蝇蕈碱试剂如奥昔布宁和托特罗定被用于治疗膀胱活动过度，但由于口干、视力模糊和便秘等副作用，这些药剂的临床效果有限。通常认为与奥昔布宁相比，托特罗定可被更好耐受。(Steers WD，Wein AJ，1996，Voiding dysfunction：diagnosis classification and managmengt。在
Adult and Pediatric Urology，JY Gillenwatter，JT Grayhack，SS Howards，JW Duckett，pp1220-1325，St.Louis，MO；Mosby.第三版)。
尽管有这些进展，仍旧需要开发新的可与各种亚型发生反应的高选择性蝇蕈碱拮抗剂，这样可避免副作用的发生。
具有蝇蕈碱受体拮抗活性的化合物已描述在日本专利申请待定公开号92921/1994和135958/1994；WO 93/16048；美国专利No.3,176,019；GB 940,540；EP 0325 571；WO 98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO 9109013；美国专利No.5,281,601.Also，美国专利Nos.6,174,900，6,130,232和5,948,792；WO97/45414，它们涉及1，4-二取代的哌啶衍生物；WO 98/05641描述了氟化的1，4-二取代的哌啶衍生物；WO 93/16018和WO96/33973是其它的有关参考资料。
J.Med.Chem.，
44，p.984(2002)的报告描述了作为区别针对其它受体亚型的M3选择性拮抗剂的环己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物。
发明概述
本发明提供新颖的3，6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷作为蝇蕈碱受体拮抗剂，它们可被用作治疗呼吸、泌尿和肠胃系统各种疾病的安全有效的治疗剂或预防剂。还提供了合成这种化合物的方法。
另一方面，本发明提供了含有这种新颖化合物以及可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，它们可被用于治疗呼吸、泌尿和肠胃系统各种疾病。
本发明在其范围内还包括新颖化合物的前药。一般，这样的前药是这些化合物的官能化的衍生物，容易在体内转化为定义的化合物。选择和制备合适前药的常规方法为本领域技术人员已知。
本发明还包括这些化合物的对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物以及具有相同活性的代谢物。
本发明还包括药物组合物，包含与药学上可接受的载体组合的本发明化合物、它们的前药、代谢物，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，溶剂合物或其药学上可接受的盐，并任选含有赋形剂。
本发明其它优点方面将在下面的描述中介绍，其中一部分通过以下描述是显见的，或者可通过实践本发明而了解。通过权利要求书中指出的机理和组合可达到和获得本发明的目的和优点。
本发明第一方面，提供具有结构式I的化合物：
结构式I
及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体(polymorphs)，前药，代谢产物，
其中，Ar代表芳环或有1-2个杂原子的杂芳环，杂原子选自氧、硫和氮原子，芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个独立选自下列的取代基取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级卤代烷基、氰基、羟基、硝基、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级卤代烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基或N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳环或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳环；芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个独立选自下列的取代基取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基或N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
W代表(CH2)p，其中p代表0-1；
X代表氧、硫、氮，或没有原子；
Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；
Z代表氧、硫、NR10，其中R10代表氢、C1-6烷基；
Q代表(CH2)n，其中n代表0-4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、链烯基、烷氧基，或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；
R6和R7独立选自：COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；
R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中，任意1-6个氢原子可独立被选自下列基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基，可选的是，在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基上的1-3个氢原子可被下列基团取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基。
本发明第二方面，提供具有结构式II的化合物(结构式I，当R6和R7＝H时)和及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，Ar、R1、R2、W、X、Y、Z、Q和R4按对结构式I的定义。
结构式II
本发明第三方面，提供结构式III的化合物(结构式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X是没有原子，和Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H)和及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，Ar、R1、R2、Z、Q和R4按对结构式I的定义。
结构式III
本发明第四方面，提供结构式IV的化合物(结构式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X是没有原子，和Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H，
)和及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，Ar、R1、Z、Q和R4按对结构式I的定义，且r是1-4。
结构式IV
本发明第五方面，提供结构式V的化合物(结构式I，其中W是(CH2)p，其中p＝0，X是没有原子，和Y是(CH2)q，其中q＝0，R6＝H，R7＝H，
，R1是羟基，Ar是苯基)，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，R4，Z和Q按照和结构式I相同定义，s代表1-2。
结构式V
本发明第六方面，提供治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠系统疾病和病症的动物或人的方法，，其中的疾病或失调通过蝇蕈碱受体间介。
本发明第七方面，提供治疗或预防患有与蝇蕈碱受体相关的疾病或病症的动物或人的方法，包括给予需要的患者有效量的上述蝇蕈碱受体拮抗剂化合物。
本发明第八方面，提供治疗或预防患有呼吸系统疾病或失调如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化等，包括诸如尿失禁、下部尿路病症(LUTS)等泌尿病症的泌尿系统，和胃肠系统如肠过敏综合症、肥胖病、糖尿病、胃肠运动过度的动物或人的方法，这些疾病或病症与蝇蕈碱受体相关。
本发明第九方面，提供制备上述化合物的方法。
本发明化合物是新颖的，并具有显著的活性效力，可通过体外受体结合和功能测定和使用麻醉的兔子的体内试验来测定。在体外测定中有活性的化合物进行体内试验。发现，本发明的一些化合物是强效蝇蕈碱受体拮抗剂，对M3受体具有高的亲合力。因此，本发明提供了能治疗与蝇蕈碱受体相关的疾病或失调的药物组合物。此外，本发明化合物能口服或非肠道给药。
发明详细描述
本发明化合物可通过本领域已知和为合成有机化学工作者熟悉的方法进行制备。此外，本发明化合物可通过下面新颖的和发明性的反应路线进行制备：
过程I
本发明结构式I化合物可通过在过程I所述的反应路线制备。该制备包括使结构式VII化合物与结构式VI化合物缩合，其中，Ar代表芳环或有1-2个杂原子的芳环，杂原子选自氧、硫和氮原子，芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个独立选自下列的取代基取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基或N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳环或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳环；芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个选自下列的基团取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基或N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
W代表(CH2)p，其中p代表0-1；
X代表氧、硫、氮，或没有原子；
Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；
Z代表氧、硫、NR10，其中R10代表氢、C1-6烷基；
Q代表(CH2)n，其中n代表0-4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6的烷基、链烯基烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、(C1-C4)低级烷基或(C1-C4)低级烷氧基；
R6和R7各自独立选自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；
P是对氨基的保护基，在缩合剂存在下得到受保护的结构式VIII化合物，该化合物在有机溶剂中和脱保护剂存在下进行脱保护，得到未保护的结构式IX的中间体，该中间体最后用合适的烷基化剂或苄基化剂L-R4进行烷基化或苄基化，得到结构式I的化合物，其中L是任意离去基团，R4按上面定义。
P是对结构式IV化合物的氨基的任何保护基，选自苄基和叔丁氧基羰基。
在选自氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的缩合剂存在下，进行结构式VII化合物与结构式VI化合物的反应，得到结构式VIII化合物。
结构式VII化合物与结构式VI化合物反应得到结构式VIII化合物可在合适溶剂中在0-140℃的温度范围进行，溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯和二甲苯。
可用选自钯碳、三氟乙酸(TFA)和盐酸的脱保护剂，使结构式VIII化合物脱保护得到结构式IX化合物。
在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适溶剂中，于10-50℃，使结构式VIII化合物脱保护，得到结构式IX化合物。
用合适的烷基化剂或苄基化剂L-R4，使结构式IX化合物烷基化或苄基化，得到结构式I化合物，所述L-R4中L是本领域已知的任意离去基，较好选自卤素、O-甲磺酰基(mestyl)和O-甲苯磺酰基。
在合适有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙腈中，于约25-100℃，使结构式IX化合物N-烷基化或苄基化，得到结构式I化合物。
上面过程中，提到具体的碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、N-烷基化/苄基化剂、溶剂、催化剂等，应理解，可以使用本领域技术人员已知的其他碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、N-烷基化/苄基化剂、溶剂、催化剂等。同样，可根据需要调节反应温度和时间。。
或者，本发明化合物的制备可通过，使结构式VI化合物与芳基α酮酸酯(Ar(CO)COOR’(其中R’代表低级烷基)缩合，形成的化合物随后与缩合剂R”M反应，其中R”包括如苯基、C4-6烷基等，M可以是碱金属或MgX，其中x是卤素原子。而α酮酸酯可按照J.O.C.，46，213(1981)或synthetic communication，11，943(1981)制备。
本发明化合物的制备还可以通过，使R”M(其中，M和R”和上面所述相同)与芳基α酮酸酯(Ar(CO)COOR’，其中，R’代表低级烷基)反应，形成α羟基酯。这一产物进一步与结构式VI化合物反应，然后除去保护基，得到结构式VIII化合物。
制备结构式I代表的化合物的合适盐，以将该化合物溶解于水性介质，进行生物学评价。这样的盐的例子包括药学上可接受的盐，如无机酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐)，有机酸盐(如乙酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)。当结构式I中包含羧基作为取代基时，它可以是碱金属盐(如钠、钾、钙、镁等)。这些盐可以通过现有技术的常规方法制备，如在合适溶剂中用一当量无机或有机酸或碱进行处理。
本发明优选的能通过过程I制备的化合物列于下表I，包括：化合物
编号 化学名
| 1. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺 |
| 2. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 3. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 4. | (1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-联苯乙酸酯 |
| 5. | (1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 6. | (1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 7. | (1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 8. | (1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 9. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 10. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 11. | (1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 12. | (1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 13. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 14. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 15. | (1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 16. | (1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 17. | (1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 18. | (1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 19. | (1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 20. | (1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 21. | (1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 22. | (1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 23. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺 |
| 24. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 25. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 26. | (1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 27. | (1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 28. | (2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 29. | (2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 30. | (2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯 |
| 31. | (2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 32. | (2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 33. | (2S)-(-)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 34. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺L-(+)-酒石酸盐 |
| 35. | (2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺.L-(+)-酒石酸盐 |
| 36. | (2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺.L-(+)-酒石酸盐 |
| 37. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯基乙酰胺 |
| 38. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丙基-2-苯基乙酰胺 |
| 39. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-己基-2-苯基乙酰胺 |
| 40. | (1α，5α，6α)-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯 |
| 41. | (1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯L-(+)-酒石酸盐 |
| 42. | (1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐 |
| 43. | (1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐 |
| 44. | (1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐 |
| 45. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 46. | (1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 47. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 48. | (1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 49. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺 |
| 50. | (1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺 |
| 51. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺 |
| 52. | (1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 53. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 54. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 55. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺 |
| 56. | (1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺 |
| 57. | (1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐 |
| 58. | (1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐 |
| 59. | (1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐 |
| 60. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺乙盐酸盐 |
| 61. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺L-(-)苹果酸盐 |
| 62. | (1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺马来酸盐 |
表-I
结构式III
(结构式I，其中，W＝(CH2)p，其中p＝0，X是没有原子，和
Y＝(CH2)q，其中q＝0，R6＝R7＝H)
本发明化合物由于它们有价值的药理学性能，能够通过口服或通过非肠道途径给予动物进行治疗。本发明药物组合物宜以剂量单位制备和给药，每一单位包含一定量的至少一种本发明化合物和/或至少一种其生理学可接受的加成盐。该剂量可以在很宽范围变化，因为所述化合物在低剂量时有效，并相对无毒性。化合物可以以治疗有效的低微摩尔浓度给药，但该剂量可以按照要求增加，最高至患者能承受的最大剂量。
本发明还包括在其范围内的结构式I、II、III、IV和V化合物的前药。一般，这样的前药是这些化合物的官能衍生物，容易在体内转化为定义的化合物。选择和制备合适前药的常规方法为已知。
本发明还包括这些化合物的对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，溶剂合物和药学上可接受的盐以及具有同样活性的代谢产物。本发明还包括药物组合物，包含结构式I，II，III，IV和V的分子或它们的前药，代谢产物，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，溶剂合物或药学上可接受的盐，与之组合的药学上可接受的载体，和任选包含赋形剂。
下面的实施例表明了通用合成方法以及较好化合物的具体制备方法。还提供一些实施例详细描述了本发明，但不应认为它们构成了对本发明范围的限制。
试验细节
按照文献中所述的方法，使用各种干燥剂，干燥各种溶剂，如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氢呋喃、己烷和二氯甲烷。在Perkin ElmerParagon instrument上，IR记录为石蜡糊或纯的薄膜，核磁共振(NMR)记录在Varian XL-300MHzinstrument，使用四甲基硅烷作为内标。
实施例1
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.1)
步骤a：制备2-羟基-2，2-二苯基乙酸：按照Vogel’s textbook of practicalorganic chemistry page 1046(5th Ed)；
J.Am.Chem.Soc.，75，2654(1953)和EP613232报道的方法进行合成。
步骤b：制备(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照EP 0 413 455；美国专利No.2,490,714和Synlett，1097-1102(1996)所述的方法进行合成。
步骤c：向(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1mmol，0.202gm)在二甲基甲酰胺DMF(5ml)的溶液中加入2-羟基-2，2-二苯基乙酸(1mmol，0.225gm)，冷却至0℃。反应混合物用羟基苯并三唑(1mmol，0.135g)，随后用N-甲基吗啉(2mmol，0.202gm)进行处理，并于0℃搅拌0.5小时。加入EDC氢氯化(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(1mmol，.0.192gms)，反应混合物(RM)于0℃搅拌1小时，并于室温(RT)搅拌过夜。然后将RM倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后获得的粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，用30-70乙酸乙酯-己烷混合物洗脱该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.47-7.17(m，arom，15H)，3.58(s，2H，苄型)，3.18-3.14(t，2H)，2.95-2.92(d，2H)，2.35-2.32(m，2H)，2.04(s，1H)1.28-1.23(m，1H)，0.94-0.91(m，2H)
IR(DCM)：1658cm-1(酰胺羰基(amide carbonyl))
实施例2
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.2)
步骤a：制备2-羟基-2-环己基苯基乙酸：
该化合物按照J.Amer.Chem.Soc.75，2654(1953)所述的方法进行制备。
步骤b：制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺
向(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1mmol，0.202gm)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸(1mmol，0.234gm)，冷却至0℃。反应混合物用羟基苯并三唑(1mmol，0.135g)，随后用N-甲基吗啉(2mmol，0.202gm)进行处理，于0℃搅拌0.5小时。然后加入EDC(1mmol，0.192gm)。反应混合物(RM)于0℃搅拌1小时后，再于RT搅拌过夜。将RM倒入冷水，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，除去溶剂后获得的粗产物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，该化合物用30-70乙酸乙酯-己烷混合物进行洗脱。
1H-NMR：(CDCl3)δ-值：7.61-7.11(m，10H)，3.55(s，2H)，2.92-2.88(m，4H)，2.32-2.29(m，2H)，1.37-1.16(m，14H)
IR(DCM)：1653cm-1
实施例3
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.3)
步骤a：制备2-羟基-2-环戊基苯基乙酸：
按照J.Amer.Chem.Soc.75，2654(1953)所述的方法进行制备。
步骤b：制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺
向(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(29.9mmol，6..05gm)在二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸(27.2mmol，6.0gm)，冷却至0℃。反应混合物用羟基苯并三唑(29.9mmol，4.04gm)，随后用N-甲基吗啉(54.4mmol，5.2gm)进行处理，于0℃搅拌0.5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢盐溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，化合物用20-80至25-75乙酸乙酯-己烷混合物进行洗脱。得到纯度为93-95％的化合物。为获得高纯度(约99％)的化合物，将其用甲苯研制，并过滤。
1H-NMR：(CDCl3)δ-值：7.61-7.23(m，10H)，6.45(bs，1H)，3.57(s，2H)，3.11-2.90(m，4H)，2.34-2.31(m，2H)，1.68-1.48(m，10H)，1.23(m，2H)。
MS：(M+1)＝405.3
熔点：131-134℃
IR(DCM)：1647，1522，1265cm-1
实施例4
制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯(化合物No.4)
步骤-a：制备(1α，5α，6α)-3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，按照EP 0 413 455 A2报道的方法进行合成。
步骤b：制备(1α，5α，6α)-3-苄基-6-(甲磺酰基氧(methanesulfonyloxy))甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
化合物4的制备步骤a的标题化合物(0.203g；1mmol)和三乙胺(0.21gms，2mmol)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液冷却至-10℃，用甲磺酰氯(0.17gms，1.5mmol)进行处理。于-10℃甲苯1小时后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用硫酸钠干燥。过滤和真空除去溶剂，提供标题化合物，为黄色油，无需进一步纯化就可用于下面步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.45(m，5H，arom.)，4.29(s，2H)，3.81(m，2H)，3.13(m，4H)，2.84(s，3H)，1.38(m，3H)
步骤c：制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯：
向2-羟基-2，2-二苯基乙酸(1mmol，0.228gms)在二甲苯的溶液中加入(1α，5α，6α)-3-苄基-6-(甲磺酰基氧)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.28gms，1mmol)，随后加入DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(2mmol，0.305gms)，反应混合物回流6小时。然后，反应混合物用水、盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，由此获得的粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，100-200目)，化合物用20-80的乙酸乙酯-己烷混合物进行洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.46-7.22(m，15H，arom.)，4.24(s，1H)，4.11-4.09(d，2H)，3.56(s，2H)，2.91-2.89(d，2H)，2.31-2.29(d，2H)，1.67-1.62(m，1H)1.3(s，2H)
IR(DCM)：1724cm-1
实施例5
制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.5)
该化合物按照实施例4，步骤c，使用2-羟基-2-环己基苯基乙酸代替2-羟基-2，2-二苯基乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.66-7.21(m，10H，arom.)，4.09-3.92(dd，2H)，3.69(s，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.33-2.30(m，3H)，1.65-1.12(m，13H)
IR(DCM)：1720cm-1
实施例6
制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.6)
该化合物按照实施例4，步骤c，使用2羟基-2-环戊基苯基乙酸代替2-羟基-2，2-二苯基乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.20(m，10H，arom.)，4.06-3.93(dd，2H)，3.57(s，2H)，2.94-2.89(m，3H)，2.34-2.30(m，2H)，1.63-1.27(m，11H)
IR(DCM)：1718cm-1
实施例7
制备(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.7)
按照实施例5获得的化合物如下进行脱苄基化，然后N-烷基化：
步骤a：制备(1α，5α，6α)-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯
将(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(1mmol)在甲醇(50ml)的溶液加入到Pd/C(10％，0.1gm)的悬浮液中，反应混合物在Parr装置中于45psi进行加氢3小时。反应混合物过滤，浓缩，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.65-7.15(m，5H，arom.)，4.14-4.02(dd，2H)，3.14-2.94-(m，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.46-1.11(m，13H)
IR(KBr)：1723cm-1
步骤b：制备5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃
按照EP 0 388 054 A1中报道的方法进行合成。
步骤c：向(1α，5α，6α)-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(0.329gms，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸钾(2mmol 0.276gms)，碘化钾(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂后获得的粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-6.67(m，8H，arom.)，4.56-4.50(m，2H)，4.09-3.7-(dd，2H)，3.19-3.01(m，4H)，2.62-2.60(m，3H)，2.33-2.30(m，4H)，1.65-1.11(m，13H)
IR(DCM)：1721cm-1
实施例8
制备(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.8)
实施例6获得的化合物如下进行脱苄基化，然后进行N-烷基化：
步骤a：制备(1α，5α，6α)-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯
将(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(1mmol)在甲醇(50ml)中的溶液倒入Pd/C(10％，0.1gm)悬浮液中，反应混合物在Parr装置中于45psi进行加氢3小时。反应混合物过滤和浓缩，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.66-7.26(m，5H，arom.)，4.15-4.01(dd，2H)，3.06-2.92-(m，3H)，2.43-2.36(m，2H)，1.61-1.02(m，11H)
IR(KBr)：1721cm-1
步骤b：向化合物(1α，5α，6α)-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(0.315g，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸钾(2mmol，0.276gms)，碘化钾(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂后获得的粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.68-6.67(m，8H，arom.)，4.56-4.50(m，2H)，4.07-3.97-(dd，2H)，3.19-3.02(m，4H)，2.33-2.30(m，6H)，1.37-1.25(m，11H)
IR(DCM)：1719cm-1
实施例9
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.9)
按照实施例2获得的化合物如下进行脱苄基化，然后进行N-烷基化：
步骤a：制备(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺。
将(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(1mmol)在甲醇(50ml)的溶液加入到Pd/C(10％，0.1gm)悬浮液中，反应混合物在Parr装置中于45psi进行加氢3小时。反应混合物过滤和浓缩，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.62-7.26(m，5H，arom.)，3.15-3.09(m，3H)，2.95-2.81-(m，4H)，1.71-1.2(m，13H)
IR(KBr)：1656cm-1
步骤b：向化合物(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基苯基乙酰胺(0.328，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸钾(2mmol 0.276gms)，碘化钾(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂后获得的粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.62-6.64(m，8H，arom.)，4.56-4.51(t，2H)，3.19-2.31(m，12H)，1.70-1.13(m，14H)
IR(DCM)：1654cm-1(酰胺羰基)
实施例10
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.10)
按照实施例3获得的化合物如下进行脱苄基化，然后进行N-烷基化：
步骤a：制备(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺
将(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(1mmol)在甲醇(50ml)的溶液加入到Pd/C(10％，0.1gm)悬浮液中，反应混合物在Parr装置中于45psi进行加氢3小时。反应混合物过滤和浓缩，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.62-7.23(m，5H，arom.)，3.13-3.07(m，2H)，2.95-2.81(m，5H)，1.34-0.87(m，11H)
IR(KBr)：1655cm-1
步骤b：向化合物(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(0.314g，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入碳酸钾(2mmol 0.276gms)，碘化钾(1mmol 0.166gms)和5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂后获得的粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.62-6.67(m，8H，arom.)，4.56-4.51(t，2H)，3.19-2.29(m，12H)，1.70-1.11(m，12H)
IR(KBr)：1657cm-1
实施例11
制备(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.11)
步骤a：制备3，4-亚甲二氧基苯乙基溴
按照EP 0 388 054 A1中报道的方法进行合成。
步骤b：该化合物按照实施例8，步骤b，使用3，4-亚甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.8-6.6(m，8H，arom.)，6.0(s，2H)，4.2-3.9(dd，2H)，3.2-2.3(m，9H)，1.7-1.1(m，11H)
IR(DCM)：1720cm-1
实施例12
制备(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.12)
该化合物按照实施例7，步骤c，使用3，4-亚甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-6.6(m，8H，arom.)，5.91(s，2H)，4.09-3.92(dd，2H)，3.03-2.99(m，2H)，2.61-2.59(m，4H)，2.32-2.28(m，4H)1.65-1.1(m，12H)。
IR(DCM)：1721cm-1
实施例13
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.13)。
该化合物按照实施例10，步骤b，使用3，4-亚甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-6.59(m，8H，arom.，5.91(s，2H)，3.05-2.27(m，11H)，1.66-1.24(m，11H)
IR(KBr)：1657cm-1
实施例14
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.14)
该化合物按照实施例9，步骤b，使用3，4-亚甲二氧基苯乙基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.62-6.59(m，8H，arom.)，5.91(s，2H)，3.10-2.33(m，11H)，1.70-1.17(m，13H)
IR(DCM)：1653cm-1
实施例15
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.15)
该化合物按照实施例9，步骤b，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-6.26(m，5H，arom.)，5.06(t，1H)，2.99-2.04(m，12H)，1.67-1.22(m，19H)
IR(DCM)：1656cm-1
实施例16
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.16)
该化合物按照实施例10，步骤b，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-7.25(m，5H，arom.)，5.06(t，1H)，3.06-2.04(m，12H)，1.67-1.1(m，16H)
IR(DCM)：1652cm-1
实施例17
制备(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.17)
该化合物按照实施例7，步骤c，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.66-7.22(m，5H，arom.)，5.08(t，1H)，4.1-3.92(dd，2H)，3.0-2.97(m，2H)，2.27-2.08(m，7H)，1.65-1.11(m，19H)
IR(DCM)：1721cm-1
实施例18
制备(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.18)
该化合物按照实施例8，步骤b，使用5-溴-2-甲基-2-戊烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.26(m，5H，arom.)，5.07(t，1H)，4.09-3.94(dd，2H)，3.01-2.08(m，9H)，1.68-0.97(m，17H)
IR(DCM)：1720cm-1
实施例19
制备(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.19)
该化合物按照实施例8，步骤b，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.25(m，10H，arom.)，4.06-3.93(dd，2H)，3.24-2.08(m，6H)，1.6-1.23(m，15H)
IR(DCM)：1719cm-1
实施例20
制备(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.20)
该化合物按照实施例7，步骤c，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.18(m，10H，arom.)，4.09-3.7(dd，2H)，3.24-2.11(m，4H)，2.63-2.37(m，8H)，1.64-1.1(m，11H)
IR(DCM)：1720cm-1
实施例21
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.21)
该化合物按照实施例9，步骤b，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.66-7.20(m，10H，arom.)，3.29-2.09(m，9H)，1.69-0.88(m，16H)
IR(KBr)：1653cm-1
实施例22
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.22)
该化合物按照实施例10，步骤b，使用(1-溴乙基)苯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-7.26(m，10H，arom.)，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)
IR(DCM)：1651cm-1
实施例23
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.23)
步骤a：制备(1α，5α，6α)-6-(1-羟乙基)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛(按照EP 0 413 455 A2中报道的方法进行合成，2gm，100mmol)溶解于四氢呋喃(400ml)，并冷却至-70℃。滴加甲基锂(105mL，0.98M的乙醚溶液，102mmol)，搅拌1小时，之后达到室温。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，该混合物然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，提供产物，为棕色油(产量：1.68gm)。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.26(m，5H，arom.)，3.59(s，2H)，3.16(m，1H)，2.97(m，2H)，2.35(m，2H)，1.39(m，1H)，1.24(m，5H)
步骤b：制备(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲基酮
将二甲基亚砜(1.65ml，23mmol)加入到草酰氯(1.1ml，12.65mmol)在二氯甲烷(350ml)的溶液中，保持在-70℃。然后于-70℃，在反应混合物中加入制备步骤a的标题化合物(2.5gm，11.5mmol)在二氯甲烷(50ml)的溶液。加入三乙胺(6.4ml，46mmol)后，混合物温热至室温，加入水，收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供淡棕色油。柱色谱(洗脱液：20％乙酸乙酯的己烷溶液)，提供标题化合物(产量：1.4gms)。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.27(m，5H，arom.)，3.6(s，2H)，3.016(m，2H)，2.41
(m，3H)，2.23(s，3H)，1.17(m，2H)
IR(DCM)：1694cm-1
步骤c：制备(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
于室温，搅拌下向制备步骤b的标题化合物(1.2gms，5.5mmol)和乙酸铵(1.28gms，16.6mmol)在甲醇(50ml)的溶液中加入氰基氢硼化钠(0.87gms，43.75mmol)。于同样温度下搅拌混合物18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，甲醇蒸发，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取三次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，获得粗化合物(产量：0.8gms)，无需进一步纯化可用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.26(m，5H，arom.)，3.57(s，2H)，2.97(m，2H)，2.33
(m，2H)，2.2(m，1H)，1.29 to 1.13(m，6H)
IR(DCM)：1654cm-1
步骤d：制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺：
步骤d的化合物可按照实施例1的步骤c所述的方法，使用(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.33(m，15H.arom.)，6.16(m，1H)，3.56(m，2H)，3.43(m，1H)，2.88(m，2H)，2.31(m，2H)，1.40(m，1H)，1.29-1.13(m，5H)
IR(DCM)：1656cm-1
实施例24
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.24)
该化合物按照实施例2步骤b所述的方法，使用(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.59 to 7.09(m，10H，arom.)，6.52(m，1H)，3.55(m，2H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，2.25(m，3H)，1.37 to 0.85(m，16H)
IR(DCM)：1651cm-1
实施例25
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.25)
该化合物按照实施例3步骤b所述的方法，使用(1α，5α，6α)-6-(1-氨基乙基)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(1α，5α，6α)-6-氨基甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.59 to 7.23(m，10H，arom.)，6.30(m，1H)，3.54(s，2H)，3.29(m，1H)，2.93 to 2.79(m，3H)，2.27(m，3H)，1.40(m，1H)，1.28-1.0(m，14H)
IR(DCM)：1651cm-1
实施例26
制备(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.26)
该化合物按照实施例7，步骤c，使用1-溴-3-甲基丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.66-7.23(m，5H，arom.)，5.19(t，1H)，4.08-3.89(dd，2H)，3.7(s，1H)，3.029-2.94(m，4H)，2.3-2.27(m，3H)，1.71-1.11(m，19H)
IR(DCM)：1721cm-1
实施例27
制备(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.27)
该化合物按照实施例8，步骤b，使用1-溴-3-甲基丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.23(m，5H，arom.)，5.19(t，1H)，4.05-3.91(dd，2H)，3.76(s，1H)，3.039-2.96(m，4H)，2.31-2.28(m，3H)，1.71-1.25(m，17H)
IR(DCM)：1721cm-1
实施例28
制备(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.28)
步骤a：制备(2R)-(-)-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸：按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287报道的方法进行合成。
步骤b：标题化合物按照实施例2步骤b的方法，使用(2R)-(-)-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸代替2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-7.22(m，10H，arom.)，6.62(m，1H)，3.55(s，2H)，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)
[α]25±3oC＝+3.85°(.9846％MeOH)
IR(DCM)：1651cm-1
实施例29
制备(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.29)
步骤a：制备(2R)-(-)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸：按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287报道的方法进行合成。
步骤b：标题化合物按照实施例3步骤b的方法，使用(2R)-(-)-2羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸代替2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-7.26(m，10H，arom.，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)
IR(DCM)：1651cm-1
[α]25oC＝+3.95°(.936％MeOH)
实施例30
制备(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.30)
步骤a：制备(2R)(-)2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸：按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287报道的方法进行合成。
步骤b：标题化合物按照实施例4，步骤c，使用(2R)(-)-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸代替2-羟基-2，2-联苯乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-7.26(m，10H，arom.)，3.26-2.07(m，9H)，1.67-1.15(m，13H)
IR(DCM)：1651cm-1
[α]25oC＝+9.8°(1.09％MeOH)
实施例31
制备(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.31)
步骤a：制备(2R)(-)2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸：按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287报道的方法进行合成。
步骤b：标题化合物按照实施例4，步骤c，使用(2R)(-)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸代替2-羟基-2，2-二苯基乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.2(m，10H，arom.)，4.06(m，1H)，3.93(m，1H)，3.74(s，2H)，2.94-2.89(m，3H)，2.33-2.3(m，2H)，1.64-1.29(m，11H)
IR(DCM)：1719cm-1
[α]＝+14.8°(1％MeOH)
实施例32
制备(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.32)
步骤a：制备(2S)(+)2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸：按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287报道的方法进行合成。
步骤b：标题化合物按照实施例3，步骤b的方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.62-7.25(m，10H.arom.)，6.45(m，1H)，3.58(s，2H)，3.07-2.92(m，5H)，2.35(m，2H)，1.77-1.24(m，11H)
IR(DCM)：1651cm-1
[α]＝-2.09°(1.1％MeOH)
实施例33
制备(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.33)
步骤a：制备(2S)(+)2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸：按照Paul T.Grover，et.al.J.Org.Chem.2000，65，6283-6287报道的方法进行合成。
步骤b：标题化合物按照实施例4，步骤c，使用2S-(-)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸代替2-羟基-2，2-二苯基乙酸进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-7.2(m，10H，arom.)，4.06(m，1H)，3.93(m，1H)，3.58(s，2H)，2.94-2.9(m，3H)，2.33-2.31(m，2H)，1.66-1.19(m，11H)
IR(DCM)：1720cm-1
[α]＝-14.9°(1.1％MeOH)
实施例34
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物No.34)
将(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No 3，1mmol)溶解于乙醇(10ml)，加入L-(+)-酒石酸(1mmol)在乙醇(5ml)的溶液，于60℃搅拌1小时。通过减压下蒸发溶剂来浓缩反应混合物。产生的固体用二乙醚进行研制，减压除去二乙醚，获得标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.86(dd，1H，Ar-H)，7.56(dd，2H，Ar-H)，7.33-7.16(m，7H，Ar-H)，5.5(bs，1H)，3.76(s，2H，苄型)，2.97-2.77(m，5H)，2.50-2.45(m，2H)，1.50-1.22(m，13H)
IR(KBr)：1735cm-1，1653cm-1
MS：[404.8]；HPLC(99％pure)。
实施例35
制备(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺.L(+)-酒石酸盐(化合物No.35)
将2(R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.29，1mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入L(+)-酒石酸，于60℃搅拌1小时。反应混合物减压下浓缩，产生的固体用二乙醚研制，并过滤出。
熔点：95℃，开始分解
IR(KBr)：1735cm-1，1655cm-1。
HPLC：99％ee
[α]25oC＝+10°(1.02％MeOH)
实施例36
(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺.L(+)-酒石酸盐(化合物No.36)
(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物32，1mmol)溶解于乙醇(10ml)，加入L(+)酒石酸(1mmol)在乙醇的溶液，于60℃搅拌1小时。反应混合物然后通过减压下蒸发溶剂来进行浓缩。加入二氯甲烷，以除去最后痕量乙醇，得到一固体。
熔点：-56℃
IR(KBr)：1739cm-1，1653cm-1
实施例37
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯基乙酰胺(化合物No.37)
步骤a：制备2-羟基-2-环丁基-2-苯基乙酸；按照Saul B.Kadin和JosephG.Cannon.J.Org.Chem.，1962，27，240-245报道的方法进行合成。
步骤b：制备(1α，5α，6α)N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯基乙酰胺。
步骤b的化合物可按照实施例1，步骤c的方法，使用2-羟基-2-环丁基-2-苯基乙酸代替2-羟基-2，2-二苯基乙酸进行合成。
1H NMR(CDCl3)δ-值：7.50-7.22(m，10H，芳族)，6.22(s，1H)，3.55-1.22(m，19H)。
实施例38
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丙基-2-苯基乙酰胺(化合物No.38)
步骤a：制备2-羟基-2-环丙基-2-苯基乙酸。
按照Saul B.Kadin和Joseph G.Cannon.J.Org.Chem.，1962，27，240-245报道的方法进行合成。
步骤b：制备(1α，5α，6α)N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丙基-2-苯基乙酰胺。
标题化合物按照实施例1，步骤c所述方法，使用2-羟基-2-环丙基苯基乙酸代替2-羟基-2，2-二苯基乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.63-7.23(m，10H，芳族)，6.11(s，1H)，3.56(s，2H)，3.14-2.04(m，6H)，1.59-1.25(m，10H)。
实施例39
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.39)
该化合物按照实施例9，步骤b，使用1-溴-3-甲基丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.66-7.02(m，5H，芳族)，5.49(t，1H)，3.65-2.87(m，9H)，1.86-0.87(m，19H)
实施例40
制备(1α，5α，6α)-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.40)
步骤a：制备3，4-亚甲二氧基苄基溴。
于室温，将三溴化磷(0.35mmol)加入到3，4-亚甲二氧基苄醇(1mmol)在10ml四氯化碳的溶液中。反应混合物回流4小时，冷却至室温，用碳酸钠溶液(10ml)洗涤。有机层干燥并减压下浓缩，得到所需的产物，可用于下一步骤。
步骤b：(1α，5α，6α)-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯。
标题化合物采用实施例8，步骤b的方法，使用3，4-亚甲二氧基苄基溴代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.67-6.67(m，8H，芳族)，5.94(s，2H)，4.10-3.92(dd，2H)，3.71(s，1H)，3.47(s，2H)，2.91-2.87(m，2H)，2.30-2.27(m，3H)，1.64-1.12(m，13H)
IR(DCM)：1720cm-1
实施例41
制备(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐(化合物No.41)。
该化合物采用实施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行制备。
熔点：88-91℃
IR(KBr)：1725cm-1，1608cm-1。
实施例42
制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐(化合物No.42)
该化合物采用实施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行制备。
熔点：53-54℃
IR(DCM)：1730cm-1。
实施例43
制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐(化合物No.43)
该化合物采用实施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行制备。
熔点：54℃
IR(DCM)：1725cm-1。
实施例44
制备(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐(化合物No.44)
该化合物采用实施例34的方法，使用(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行制备。
熔点：55℃
IR(DCM)：1726cm-1。
实施例45
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.45)
该化合物按照实施例9，步骤b，使用氢氯化3-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.49-8.47(m，2H，芳族)；7.62-7.21(m，7H，芳族)；6.66(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.07-2.30(m，8H)，1.76-1.21(m，12H)。
实施例46
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.46)
该化合物按照实施例9，步骤b，使用氢氯化4-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
熔点：：61-62℃
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.52-8.50(m，2H，芳族)；7.62-7.18(m，7H，芳族)；6.71(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.08-2.30(m，7H)，1.70-1.17(m，13H)。
IR(KBr)：1658cm-1
实施例47
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.47)
该化合物按照实施例10，步骤b，使用氢氯化2-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
熔点：62-63℃
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.52-8.50(m，2H，芳族)；7.65-7.12(m，7H，芳族)；6.68(bs，1H)，3.73(s，2H)，3.00-2.36(m，8H)，1.76-1.16(m，12H)。
IR(KBr)：1654cm-1
实施例48
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.48)
该化合物按照实施例-10，步骤b，使用氢氯化4-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.51-8.49(m，2H，芳族)，7.63-7.18(m，7H，芳族)，6.64(bs，1H)，3.56(s，2H)
实施例49
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.49)
实施例1获得的化合物如下进行脱苄基化，然后进行N-烷基化。
步骤-a：制备(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺：
按照和实施例8，步骤-a相同的方法，使用(1α，5α，6α)-N-3-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.44-7.25(m，10H，芳族)，3.26-2.27(m，7H)，1.40-1.27(m，2H)
步骤-b：向化合物(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(0.322g，1mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入氢氯化3-氯甲基吡啶(0.246，1.5mmol)和碳酸钾(2mmol，0.276g)，碘化钾(1mmol，0.166g))和5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃(0.275gms，1.2mmol)。反应混合物RT搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂后获得的粗化合物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目)，化合物用20∶80乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.51-8.50(m，2H，芳族)，7.64-7.25(m，12H，芳族)，6.47(bs，1H)，3.61(s，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.48-1.14(m，3H)。
IR(DCM)：1646cm-1
实施例50
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.50)
该化合物按照实施例49，步骤b，使用氢氯化4-氯甲基吡啶代替氢氯化3-氯甲基吡啶进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.48-8.46(m，2H，芳族)，7.66-7.18(m，12H，芳族)，6.52(bs，1H)，3.57(s，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.35-2.30(m，2H)，1.60-1.25(m，3H)。
IR(KBr)：1658cm-1
实施例51
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-联苯乙酰胺(化合物No.51)
将(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(0.322g，1mmol)，2-吡啶甲醛(0.256g，2.4mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.678g，3.2mmol)和乙酸(0.228g，3.8mmols)在四氢呋喃(25ml)的溶液搅拌4天。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥和减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(100×200目，分级硅胶(size silicagel))，使用80∶20乙酸乙酯∶二氯甲烷。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.53-8.52(m，1H，芳族)，7.67-7.14(m，13H，芳族)，6.39(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.20-3.16(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.15-2.02(m，3H)，1.33-1.19(m，2H)
IR(KBr)：1658cm-1
实施例52
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.52)
该化合物按照实施例51的方法，使用(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.52(m，1H，芳族)，7.67-7.16(m，8H，芳族)，6.47(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.08-2.02(m，9H)，1.66-0.88(m，10H)
IR(KBr)：1644cm-1
实施例53
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.53)
该化合物采用实施例10，步骤b的方法，使用氢氯化3-氯甲基吡啶代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：8.53-8.51(m，2H，芳族)，7.63-7.18(m，7H，芳族)，6.5(bs，1H)，3.57(s，2H)，3.12-3.91(m，6H)，2.33-2.31(m，2H)，1.40-1.17(m，10H)
IR(KBr)：1642cm-1
实施例54
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.54)
该化合物按照实施例10，步骤b的方法，但使用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[2，3-b]苯并呋喃进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-7.26(m，5H，芳族)，6.43(bs，1H)，5.20(t，1H)，3.07-2.98(m，7H)，2.33-2.30(m，2H)，1.76-0.92(m，17H)
实施例55
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.55)
该化合物按照实施例51的方法，但使用3，4-亚甲二氧基苯甲醛代替2-吡啶甲醛，(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-联苯乙酰胺进行合成。
熔点：148-150℃
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-6.66(m，8H，芳族)，6.42(bs，1H)，5.93(s，2H)，3.46(s，2H)，3.19-2.88(m，6H)，2.29-2.27(m，2H)，1.71-1.22(m，11H)
IR(KBr)：1652cm-1
实施例56
制备(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.56)
该化合物按照实施例51的方法，但使用(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺代替(1α，5α，6α)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺和3，4-亚甲二氧基苯甲醛代替2-吡啶甲醛进行合成。
熔点：130-133℃
1H-NMR(CDCl3)δ-值：7.61-6.68(m，8H)5.93(s，2H)，3.45(s，2H)，2.92-2.84(m，5H)，2.28-2.26(m，2H)，1.34-1.17(m，13H)
IR(KBr)：1651cm-1
实施例57
制备(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸盐(化合物No.57)
该化合物按照实施例34的方法，但使用(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行合成。
熔点：87-89℃
HPLC：94.6％
实施例58
制备(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸盐(化合物No.58)
该化合物按照实施例34的方法，但使用(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行合成。
熔点：76℃(开始分解)
HPLC：97.48％
实施例59
制备(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸盐(化合物No.59)
该化合物按照实施例34的方法，但使用(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯代替(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺进行合成。
熔点：78℃(开始分解)
HPLC：94.2％
实施例-60
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(化合物No.60)
该化合物按照下面方法进行合成。
将盐酸乙醚(10ml)加入到化合物3(1mmol)在乙醇(5ml)的溶液中。反应混合物于室温搅拌，然后减压下浓缩。
HPLC：96.39％
实施例61
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺L(-)苹果酸盐(化合物No.61)
该化合物按照实施例34的方法，但使用L(-)苹果酸代替L-(+)酒石酸进行合成。
HPLC：98.28％
实施例62
制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺马来酸盐(化合物No.62)
该化合物按照实施例34的方法，但使用苹果酸代替L-(+)酒石酸进行合成。
HPLC：98.37％
生物活性
放射性配体结合测定：
用进行小的改进的Moriya等所述(
Life Sci.，1999；64(25)：2351-2358)，分别用大鼠心脏和下颌下腺通过[3H]-N-甲基东莨菪碱结合研究测定了被测化合物对M2和M3蝇蕈碱受体亚型的亲和力。
膜制备：在处死后立即将下颌下腺和心脏分离并置于冰冷的匀浆缓冲液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH 7.4)中。将组织在10倍体积的匀浆缓冲液中进行匀浆并通过两层湿纱布过滤组织匀浆，将滤液在500g离心10分钟。随后将上清在40,000g离心20分钟。将所得细胞团重悬于同样体积的测定缓冲液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH 7.4)并于-70℃保存至测定。
配体结合测定：将所述化合物溶解并稀释于DMSO。将膜组织匀浆(150-250μg蛋白质)在250μl测定缓冲液(HEPES 20mM，pH 7.4)中于24-25℃培育3小时。在存在1μM阿托品时测定非特异性结合。通过在GF/B纤维滤器(Wallac)上真空过滤终止培育。然后用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤滤器。将滤渣干燥并计数保留在滤器上的结合放射活性。用G Pad Prism软件通过非线性曲线拟合程序估算IC50和Kd。采用Cheng & Prusoff等式(Biochem Pharmacol，1973；22：3099-3108)从竞争性结合研究计算抑制常数Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，
其中，L是用于该试验的[3H]NMS的浓度。
用分离的大鼠膀胱进行功能试验：
方法：用过量的乌拉坦将动物安乐死，将整个膀胱分离，迅速切除并置于冰冷的Tyrode缓冲液，缓冲液的组成如下(mMol/L)：NaCl 137；KCl 2.7；CaCl21.8；MgCl2 0.1；NaHCO3 11.9；NaH2PO4 0.4；葡萄糖5.55，同时在其中连续通入95％O2和5％CO2。
将膀胱切成纵向的条(3mm宽，5-6mm长)并放在10ml 30℃的器官浴槽中，其一端与组织夹的基底相连，另一半通过力位移探测换能器连接多道生理记录仪。每个组织保持2g的恒定基础张力并使其平衡1小时，期间每15分钟更换一次PSS。在平衡期结束时用1μmol/L卡巴胆碱测定组织收缩反应，连续测量2-3次。随后可获得对卡巴胆碱(10-9mol/L至3×10-5mol/L)的累积浓度反应曲线。洗涤几次后，一旦获得基线，便可在NCE(在第二次CRC开始前20分钟加入NCE)存在时获得累积浓度反应曲线。
收缩结果表示为占对照Emax的百分比。ED50值通过拟合非线性回归曲线计算(Graph Pad Prism)。pKB值通过以下公式计算：pKB＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]，
其中，剂量比＝拮抗剂存在时的ED50/拮抗剂不存在时的ED50。
用麻醉的兔子进行体内试验
方法
用乌拉坦(1.5g/kg)静脉麻醉雄兔。将导管插入以维持气道开放。在两侧的股静脉和股动脉中插入导管，以施用赋形剂或药物，以测定BP，并分别动脉内给予卡巴胆碱。
将聚乙烯管通过输尿管插入膀胱，并结扎在膀胱颈上。导尿管的另一端通过一Statham压力传感器与多道生理记录仪相连。膀胱充满温(37℃)盐水。两个输尿管被结扎和最接近地切开，以从肾引流尿液。从外科手术开始，为了稳定参数，给予30-60的稳定期。
通过测定给予卡巴胆碱后，立即有将预称重的棉纱在口腔内放置2分钟以估计唾液分泌反应。
稳定周期结束时，获得两组卡巴胆碱(1.5μg/kg动脉内)对膀胱压和唾液分泌的对照反应，这些反应作为100％。随后，测试加大NCE剂量(从3μg/kg至1mg/kg)或赋形剂(i.v，给予卡巴胆碱前15分钟)的影响。
膀胱压和唾液分泌的变化表示为预处理对照平均值的变化百分比。抑制唾液分泌和膀胱压的ID50值采用Graph Pad Prism软件，通过将剂量值拟合到非线性曲线进行计算。羟丁宁和托特罗定用作比较的标准。
采用下式计算膀胱对唾液分泌的选择性，并以同样方式表示为羟丁宁选择性的倍数。
体外和体内试验结果列于表II和III。
体外试验
表-II
| 受体结合测定 | 功能测定pKB | |||
| M2pKi | M3pKi | 选择性M2/M3 | ||
| 化合物No.1 | 6.59 | 7.6 | 10 | 8.14 |
| 化合物No.2 | 6.85 | 8.25 | 25 | 8.7 |
| 化合物No.3 | 7.02 | 8.23 | 16 | 8.6 |
| 受体结合测定 | 功能测定pKB | |||
| M2pKi | M3pKi | 选择性M2/M3 | ||
| 化合物No.4 | 8.6 | 9.41 | 6 | 8.79 |
| 化合物No.5 | 8.4 | 8.91 | 3 | 7.4 |
| 化合物No.6 | 8.46 | 9.25 | 6 | 8.5 |
| 化合物No.7 | 7.9 | 8.23 | 2 | 7.88 |
| 化合物No.8 | 7.87 | 8.05 | 15 | |
| 化合物No.9 | 6.59 | 7.41 | 6.6 | 6.77 |
| 化合物No.10 | 6.47 | 7.49 | 10.47 | 7.87 |
| 化合物No.11 | 8.03 | 8.62 | 3.89 | 8.40 |
| 化合物No.12 | 7.64 | 8.38 | 5.49 | 8.42 |
| 化合物No.13 | 6.48 | 7.28 | 6.3 | 7.21 |
| 化合物No.14 | 5.7 | 6.72 | 10.5 | |
| 化合物No.15 | 6.59 | 7.87 | 19 | 7.81 |
| 化合物No.16 | 6.75 | 7.63 | 7.6 | 7.94 |
| 化合物No.17 | 8.36 | 9.1 | 5.5 | 8.09 |
| 化合物No.18 | 8.4 | 9.15 | 5.6 | 7.4 |
| 化合物No.19 | 8.15 | 8.8 | 4.5 | 7.99 |
| 化合物No.20 | 7.9 | 8.73 | 6.8 | 7.1 |
| 化合物No.21 | 6.59 | 7.82 | 17 | 7.5 |
| 化合物No.22 | 7.06 | 8.23 | 14.8 | 7.65 |
| 化合物No.23 | 6.23 | 6.8 | 3.7 | |
| 化合物No.24 | 6.56 | 7.51 | 8.9 | 7.54 |
| 化合物No.25 | 6.37 | 7.6 | 17 | 7.9 |
| 化合物No.26 | 9.52 | 9.5 | 0.95 | 7.94 |
| 化合物No.27 | 9.65 | 9.85 | 1.6 | 8.27 |
| 化合物No.28 | 7.85 | 8.4 | 3.5 | 8.5 |
| 化合物No.29 | 7.91 | 8.96 | 11.2 | 9.15 |
| 化合物No.30 | 9.13 | 9.46 | 2 | 8.79 |
| 受体结合测定 | 功能测定pKB | |||
| M2pKi | M3pKi | 选择性M2/M3 | ||
| 化合物No.31 | 9.15 | 9.75 | 3.98 | 8.37 |
| 化合物No.32 | 6.2 | 7.65 | 28 | 7.8 |
| 化合物No.33 | 7.39 | 8.4 | 10.23 | |
| 化合物No.34 | 7.22 | 8.23 | 8 | 8.8 |
| 化合物No.35 | 7.35 | 8.46 | 13 | 9.21 |
| 化合物No.36 | 6.21 | 7.65 | 7.8 | |
| 化合物No.37 | 7.24 | 8.23 | 8 | |
| 化合物No.38 | 6.37 | 7.19 | 6.6 | |
| 化合物No.39 | 7.79 | 8.36 | 3.7 | |
| 化合物No.40 | 9.08 | 9.36 | 1.9 | |
| 化合物No.41 | 8.1 | 8.23 | 1.25 | 8.35 |
| 化合物No.42 | 8.63 | 9.3 | 4.64 | 8.46 |
| 化合物No.43 | 8.15 | 8.46 | 2.02 | 7.7 |
| 化合物No.44 | 8.63 | 9.16 | 3.7 | 7.81 |
| 化合物No.45 | ＜6 | 6.63 | ||
| 化合物No.46 | ＜6 | 7.17 | ||
| 化合物No.47 | 6.15 | 7.42 | ||
| 化合物No.48 | ＜6 | 7.14 | ||
| 化合物No.49 | ＜6 | 7.16 | ||
| 化合物No.50 | ＜6 | 6.94 | ||
| 化合物No.57 | 8.46 | 9.34 | 7.5 | |
| 化合物No.58 | 7.82 | 8.3 | 7.55 | |
| 化合物No.60 | 7.31 | 8.28 | 8.38 | |
| 化合物No.61 | 7.36 | 8.29 | 8.66 | |
| 化合物No.62 | 7.28 | 8.17 | 8.94 | |
| 托特罗定 | 8.4 | 8.3 | 0.98 | 9.05 |
| 羟丁宁 | 8.3 | 9.2 | 7.34 | 8.93 |
| 受体结合测定 | 功能测定pKB | |||
| M2pKi | M3pKi | 选择性M2/M3 | ||
| 阿托品 | 9 | 9.6 | 0.83 | 9.96 |
体内试验
表III
| 化合物 | IC50膀胱压 | IC50唾液分泌反应 | 选择性倍数 | 羟丁宁倍数 |
| 羟丁宁 | 36.6±12 | 21.6+5 | 0.58+0 | 1.0 |
| 托特罗定 | 26.9+4 | 35.1+9 | 1.76+0 | 2.31 |
| 化合物No.42 | 20.13+2 | 15.41+1 | 0.80+0 | 1.38 |
| 化合物No.43 | 53.81+2 | 85.06+28 | 1.94+0 | 3.34 |
| 化合物No.44 | 23.25+6 | 18.62+4 | 1.09+0 | 1.88 |
| 化合物No.35 | 15.84 | 31.62 | - | 3.45 |
| 化合物No.36 | 398.1 | 501.2 | - | 2.17 |
虽然根据具体实施方式描述了本发明，但一些修改和等价物对本领域技术人员而言是显而易见的，这些修改和等价物包含在本发明范围之内。
Claims (29)
1.一种化合物，具有结构式I：
结构式-I
及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，
其中，
Ar代表芳环或有1-2个杂原子的杂芳环，杂原子选自氧、硫和氮原子，芳环或杂芳环可被1-3个取代基取代，取代基各自选自：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未的取代氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基和N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳环或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳环；芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个选自下列的基团取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基，N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、氮，或没有原子；
Y代表CHR5CO其中，R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中，q代表0-4；
Z代表氧，硫，NR10，其中，R10代表氢、C1-6烷基；
Q代表(CH2)n其中，n代表0-4，或CHR8，其中，R8代表H，OH，C1-6，烷基、烯基烷氧基或CH2CHR9其中，R9代表H，OH，(C1-C4)低级烷基或(C1-C4)低级烷氧基；
R6和R7各自选自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2：
R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中任意1-6氢原子可独立地被选自下列基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳烯基，可选的是在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可被选自下列的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基。
2.如权利要求1所述的化合物：其特征在于，具有结构式II(结构式I，当R6和R7＝H)的结构，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q和R4按对结构式I的定义。
结构式-II
3.如权利要求1所述的化合物：其特征在于，具有结构式III(结构式I，其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是没有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H)的结构，和R2，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，Ar，R1，R2，Z，Q和R4按对结构式I的定义。
结构式-III
4.如权利要求1所述的化合物：其特征在于，具有结构式IV[结构式I，其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是没有原子，Y是(CH2)q其中，q＝0，R6＝H，R7＝H和
]的结构，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药，代谢产物，其中，Ar，R1，Z，Q和R4按对结构式I的定义，r是1-4.
结构式IV
5.如权利要求1所述的化合物：其特征在于，具有结构式V(结构式-I其中，W是(CH2)p其中，p＝0，X是没有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H，
R1是羟基，Ar是苯基)，及其药学上可接受的盐，酯，对映异构体，N-氧化物，前药或代谢产物；其中，R4，Z和Q和结构式I的定义相同，s代表1-2。
结构式V
6.一种化合物，选自下列：
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.1)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.2)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.3)，
(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯(化合物No.4)，
(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.5)，
(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.6)，
(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.7)，
(1α，5α，6α)-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.8)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.9)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.10)，
(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.11)，
(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.12)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.13)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.14)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.15)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.16)，
(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.17)，
(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.18)，
(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.19)，
(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.20)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.21)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.22)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.23)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.24)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(1-氨基乙基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.25)，
(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.26)，
(1α，5α，6α)-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.27)，
(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.28)，
(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.29)，
(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯(化合物No.30)，
(2R)(+)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.31)，
(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.32)，
(2S)-(-)-(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.33)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物No.34)，
(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺.L-(+)-酒石酸盐(化合物No.35)，
(2R)-(+)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺.L-(+)-酒石酸盐(化合物No.36)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丁基-2-苯基乙酰胺(化合物No.37)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环丙基-2-苯基乙酰胺(化合物No.38)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.39)，
(1α，5α，6α)-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯(化合物No.40)，
(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯.L-(+)-酒石酸盐(化合物No.41)，
(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐(化合物No.42)，
(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐(化合物No.43)，
(1α，5α，6α)-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯L(+)-酒石酸盐.(化合物No.44)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.45)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.46)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物No.47)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.48)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.49)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(4-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.50)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物No.51)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(2-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.52)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3-吡啶基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.53)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基-2-丁烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.54)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物No.55)，
(1α，5α，6α)-N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物56)，
(1α，5α，6α)-[3-(4-甲基-3-戊烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯L(+)酒石酸盐(化合物57)，
(1α，5α，6α)-[3-(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸盐(化合物58)，
(1α，5α，6α)-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酸酯.L(+)酒石酸盐(化合物59)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(化合物No.60)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺.L(-)苹果酸盐(化合物No.61)，
(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]-己基-6-(氨基甲基)-基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺马来酸盐(化合物No.62)。
7.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
8.一种治疗或预防患有呼吸、泌尿、肠胃系统疾病和失调的动物或人的方法，所述疾病和失调是由蝇蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的结构式I的化合物，
结构式I
或其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药或代谢产物，
其中：
Ar代表芳环或有1-2个杂原子的杂芳环，杂原子选自氧、硫和氮原子，芳环或杂芳环可被1-3个取代基取代，取代基各自选自：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全氟烷基、氰基、羟基、硝基、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基和N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳环或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳环；芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个选自下列的基团取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基，N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、氮，或没有原子；
Y代表CHR5CO其中，R5代表氢或接近或(CH2)q，其中，q代表0-4；
Z代表氧，硫，NR10，其中，R10代表氢、C1-6烷基；
Q代表(CH2)n其中，n代表0-4，或CHR8，其中，R8代表H，OH，C1-6，烷基、烯基烷氧基或CH2CHR9其中，R9代表H，OH，(C1-C4)低级烷基或(C1-C4)低级烷氧基；
R6和R7各自选自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；
R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中任意1-6氢原子可独立地被选自下列基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基，可选的是在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可被选自下列的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基。
9.如权利要求8所述的治疗或预防患有呼吸、泌尿、肠胃系统疾病和失调的动物或人的方法，所述疾病和失调是由蝇蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的结构式II(结构式I，当R6和R7＝H)的化合物，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药或代谢产物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q和R4按对结构式I的定义。
结构式II
10.如权利要求8所述的治疗或预防患有呼吸、泌尿、肠胃系统疾病和失调的动物或人的方法，所述疾病和失调是由蝇蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的结构式III[结构式I，其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是没有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H]的化合物，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药或代谢产物，其中，Ar，R1，R2，Z，Q和R4按对结构式I的定义。
结构式III
11.如权利要求8所述的治疗或预防患有呼吸、泌尿、肠胃系统疾病和失调的动物或人的方法，所述疾病和失调是由蝇蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的结构式IV(结构式I其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是没有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H和
)的化合物，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药或代谢产物，其中，Ar，R1，Z，Q和R4按对结构式I的定义，r是1-4。
结构式IV
12.如权利要求8所述的治疗或预防患有呼吸、泌尿、肠胃系统疾病和失调的动物或人的方法，所述疾病和失调是由蝇蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的结构式V(结构式-I其中，W是(CH2)p，其中，p＝0，X是没有原子，Y是(CH2)q，其中，q＝0，R6＝H，R7＝H，
R1是羟基，Ar是苯基)的化合物，及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药或代谢产物，其中，R4，Z和Q的定义和结构式I系统，s代表1-2。
结构式V
13.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述疾病和失调是尿失禁，下尿路综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，肠过敏综合症，肥胖病，糖尿病或肠胃运动过度。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是尿失禁，下尿路综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，肠过敏综合症，肥胖病，糖尿病或肠胃运动过度。
15.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是尿失禁，下尿路综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，肠过敏综合症，肥胖病，糖尿病或肠胃运动过度。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是尿失禁，下尿路综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，肠过敏综合症，肥胖病，糖尿病或肠胃运动过度。
17.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是尿失禁，下尿路综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，肠过敏综合症，肥胖病，糖尿病或肠胃运动过度。
18.一种治疗或预防患有呼吸、泌尿、肠胃系统疾病和失调的动物或人的方法，所述疾病和失调是由蝇蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是尿失禁，下尿路综合症(LUTS)，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，肠过敏综合症，肥胖病，糖尿病或肠胃运动过度。
20.一种制备结构式I化合物，
结构式I
及其药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂合物，酯，对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，多形体，前药或代谢产物的方法，
其中，
Ar代表芳环或有1-2个杂原子的杂芳环，杂原子选自氧、硫和氮原子，芳环或杂芳环可被1-3个取代基取代，取代基各自选自：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基和N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(如氟、氯、溴和碘)；
R2代表烷基、C3-C7环烷基环、C3-C7环烯基环、芳环或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳环；芳环或杂芳环可以是未取代，或被1-3个选自下列的基团取代：(C1-C4)低级烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基，N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基；
W代表(CH2)p，其中，p代表0-1；
X代表氧、硫、氮，或没有原子；
Y代表CHR5CO，其中，R5代表氢或接近或(CH2)q，其中，q代表0-4；
Z代表氧，硫，NR10，其中，R10代表氢、C1-6烷基；
Q代表(CH2)n，其中，n代表0-4，或CHR8，其中，R8代表H，OH，C1-6的烷基、烯基烷氧基或CH2CHR9，其中，R9代表H，OH，(C1-C4)低级烷基或(C1-C4)低级烷氧基；
R6和R7各自选自COOH、H、CH3、CONH2、NH2、CH2NH2；
R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中任意1-6氢原子可独立地被选自下列基团取代：卤素、芳烷基、芳烯基、有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基，可选的是在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可被选自下列的基团取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)低级全卤烷基、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、(C1-C4)低级烷氧基、(C1-C4)低级全卤烷氧基、未取代的氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基、N-(C1-C4)低级烷基氨基羰基，所述方法包括：
(a)使结构式-VII化合物与结构式VI化合物缩合，
结构式VII 结构式VI
其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q，R6，和R7具有和结构式I相同的定义，得到结构式VIII的化合物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q定义和上面相同，P是对氨基的保护基，
结构式VIII
(b)在脱保护剂存在下，使结构式VIII化合物脱保护，得到结构式IX的未保护的中间体，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z和Q的定义和上面相同，
结构式IX
(c)结构式IX的中间体用合适的烷基化剂或苄基化剂进行N-烷基化或苄基化，得到结构式I的化合物，其中，Ar，R1，R2，W，X，Y，Z，Q，R6和R7的定义和上面相同。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，P是对氨基的任何保护基，选自苄基和叔丁氧基羰基。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在选自氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的缩合剂存在下，结构式VI化合物与结构式VII化合物反应，得到结构式VIII化合物。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯和二甲苯的合适的极性质子惰性溶剂中，结构式VI化合物与结构式VII化合物反应，得到结构式VIII化合物。
24.如权利要求20所述的方法，其特征在于，结构式VI化合物于0-140℃与VII化合物进行反应。
25.如权利要求20所述的方法，其特征在于，用选自钯碳，三氟乙酸(TFA)和盐酸的脱保护剂，对结构式VIII化合物进行脱保护，得到结构式IX的化合物。
26.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈的合适溶剂中，对结构式VIII的化合物进行脱保护，得到结构式IX的化合物。
27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，用合适的烷基化剂或苄基化剂L-R4，对结构式IX的化合物进行N-烷基化或苄基化，得到结构式I的化合物，所述L-R4中，L是任意的离去基，R4按照上面定义。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述离去基选自卤素、O-甲磺酰基和O-甲苯磺酰基。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙腈的合适有机溶剂中，对结构式IX化合物进行N-烷基化或苄基化，得到结构式I化合物。
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