CN1671725A - 新的无定形9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素a、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
基本上纯的无定形9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A。此外，本说明书涉及一种由粗制的9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A，经通式IxH2OxSI的9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A的正交同构假多晶型物制备它的方法，其中其中S代表与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，其特征在于正交空间群P212121，和平均单胞参数a＝8.2－9.7，b＝11.5－13.5，c＝44.5－47.0，α＝β＝γ＝90°，其中a、b和c代表晶轴长度，而α、β和γ代表晶轴之间的角度。此外，公开了含有基本上纯的无定形9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A的药物组合物，以及一种通过施用含有该化合物的药物组合物治疗人和动物的细菌和原生动物感染和炎症相关疾病的方法。
Description
本申请要求2002年7月22日提交的克罗地亚专利申请P20020614A的利益，此文献在此被引用以供参考。发明领域
本发明涉及一种新的、基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，一种经过作为中间产物的新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物制备它的方法，结合无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物的药物制剂，以及这种制剂用于治疗细菌和原生动物感染以及与炎症有关的疾病的应用方法。发明背景
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A是第一个并且是唯一市售的来自氮杂内酯类(azalide)的15成员的半合成大环内酯抗菌素[The Merck Index，12th Ed.(1996)，p.157(946)]。它具有下式
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的合成在美国专利4,517,359中作了描述。它的抗菌谱(J.Antimicrob.Chemother.，1987，19，275)、作用方式(Antimicrob.Ag.Chemother.，1987，31，1939)和药理学(J.Antimicrob.Chemother.1993，31，Suppl.E，1-198)是已知的。
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A以无定形形式和几种不同的结晶形式存在，其所述结晶形式的特征在于结晶网中不同的原子排列。大部分的形式是结晶，它们的单胞除9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A外还包含不同数量的水分子和/或溶剂分子(假多晶型物)。
熔点为113-115℃的无水无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A在美国专利4,517,359中被描述。它可以通过从粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-高红霉素A的氯仿溶液中蒸发溶剂获得。它不是晶状而是无定形产物，类似一种固体泡沫物质。可以通过色谱处理粗制的最终产物或者通过将纯的结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A一水合物或二水合物溶于有机溶剂，然后蒸发溶剂来获得纯的实验室规模的产品。如此可以获得纯的无定形无水9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。此过程不适于大规模生产。
各种无定形、结晶溶剂化和水合形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的制备已在诸如以下的专利文献中作了描述：U.S.4,474,768、U.S.6,245,903、EP 1 103 558、CN 1 093370、CN 1 161971、WO 99/58541、WO00/32203、WO 01/00640、WO 02/09640、WO 02/10144、WO 02/15842、WO 02/10181和WO 02/42315。如此生产的物质存在许多缺点，包括缺乏纯度、不稳定、吸湿性等。
非吸湿性9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物早在20世纪80年代已通过中和在丙酮-水混合物中的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的酸性溶液来制备。对其结晶结构(单晶)在用醚重结晶时进行了评价并表征为正交空间群P212121。单胞参数，即晶轴a＝17.860，b＝16.889和c＝14.752，并且晶轴之间的角度角α＝β＝γ＝90°于1987公开在克罗地亚化学家会议(Book of Abstracts，Meeting ofChemists of Croatia，Feb.19-20，1987，p.29)。因此，详细描述了它的结晶结构和制备(J.Chem.Res.(S)，1988，152，Ibid.，miniprint1988，1239；收稿于1987年6月4日；Cambridge CrystallographicData Base：GEGJAD)。
随后，在美国专利6,268,489中描述了9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物。该专利公开了通过加入水从四氢呋喃和己烷中结晶制备二水合物。将如此形成的产物结晶，并可以工业规模获得其纯形式。但是它的制备存在许多不与水混溶的、毒性有机溶剂和需要小心控制其干燥有关的缺点。
用于制备二水合物的其它技术已公开在专利文献中，例如公开在U.S.5,869,629、EP 0 941 999、EP 1 103 558、HR P 92149 、WO 01/49697和WO01/87912中。所述的多种方法包括通过加入水从与水混溶的溶剂中重结晶沉淀出二水合物。但是，通过所些文献中公开的这些和其它方法制备的产物存在许多固有的缺点，所述缺点范围从处理药学纯9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质的必要性至产物本身的产率、纯度和均匀性。实际上，通过各种现有技术形成的产物结合有不同数量的合并和吸附的溶剂和水，从而导致在引入药物制剂时其稳定性、纯度、释放和效力特征的不一致。
在HR专利申请P20020231A中，公开了9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的单斜晶系同构假多晶型物。
已令人惊奇地发现，基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A还可以不使用色谱技术，经过新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A中间产物的正交同构假多晶型物，由粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A制备。
发明概述
本发明涉及一种由粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，经作为中间产物的新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物制备基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的新方法，所述方法包括步骤：
a)将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质溶于
(1)与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，
(2)有机溶剂的混合物，
(3)有机溶剂和水的混合物，或者
(4)水和至少一种无机酸或有机酸的混合物；
b)从如此制备的溶液中结晶通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物
其中S为与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，
所述假多晶型物的特征是正交空间群P212121及以下的平均单胞参数：
晶轴长度a＝8.2-9.7，b＝11.5-13.5和c＝44.5-47.0，和晶轴之间的角度α＝β＝γ＝90°；
c)分离通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的新的正交同构假多晶型物；和
d)将通式I的新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物转化成基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
进一步地，本发明还涉及一种新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物
其中S为与水混溶或不与水混溶的有机溶剂；
所述假多晶型物的特征是正交空间群P212121及以下的平均单胞参数：
晶轴长度a＝8.2-9.7，b＝11.5-13.5和c＝44.5-47.0，和晶轴之间的角度α＝β＝γ＝90°。这些新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物用作制备基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的中间产物和药物混合物与制剂中的活性成分。
进一步地，本发明涉及一种新的基本上纯的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
本发明还涉及包含(a)新的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物，以及(b)药学上可接受的赋形剂的药物混合物。
本发明还涉及包含基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物作为活性物质的药物制剂。
本发明还涉及一种用于治疗人和动物受试者的与细菌和原生动物感染以及炎症相关的疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用这种药物制剂。
根据优选的发明，基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和经新的正交假多晶型物制备它的方法表现出优于现存形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和用于制备它的方法的许多优势。
与目前的二水合物不同的是，根据本发明制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A可以在大规模的制备条件下重复地制备。
第二，它可以直接由粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液或由粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A本身，而不是由任何纯化的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质来制备。因此减少了制备步骤的数目，简化了方法并提供了总产率。
第三，新的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A可以在本发明方法中以高纯度和药学上可接受的质量地制备。
第四，新的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A是粒状产物，并具有自由流动形式。
第五，基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A在正常储存条件下是稳定的。
第六，基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(以及通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物)与二水合物相比具有明显较好的(改善的)特定溶解速率。
第七，基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的固有溶解速率(IDR)明显高于二水合物的溶解速率。
第八，基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A可以用于多种药物制剂的制备，具有欲用于即释、控释或持续释放应用的优良的稳定曲线。
第九，由于其优异的溶解特征，稳定的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A与其它形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A不同的是可以成功地用于制备快速作用的口服和局部，特别是局部活性透皮制剂。
附图的简要说明
图1为9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物(剑桥结构数据库(Cambridge Structural Data base)中所述的编码为GEGJAD的结构)的结晶堆积图。
图2为通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物(化合物Ia：S＝1，4-二噁烷)的结晶堆积图。
图3为通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物(化合物Ib：S＝叔丁醇)的结晶堆积图。
图4为通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物(化合物Ic：S＝甲基叔丁基醚(MTBE))的结晶堆积图。
图5为通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物(化合物Id：S＝环己烷)的结晶堆积图。
图6为根据实施例11的方法制备的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的粉末衍射图。
图7为由实施例11所述的方法制备的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的表面扫描电子显微术(SEM)图。
图8为37℃下在pH 3的介质中以下物质的溶解速率图：(i)由实施例11所述的方法制备的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，(ii)由实施例3的方法制备的新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构正交假多晶型物(Ic：S＝MTBE)，和(iii)商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物。
图9为37℃下在pH 6的介质中以下物质的溶解速率图：(i)由实施例11所述的方法制备的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，(ii)由实施例3的方法制备的新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构正交假多晶型物(Ic：S＝MTBE)，和(iii)商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物。
发明详述
这里关于无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A所用的术语“基本上纯的”指至少90％纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。更具体而言，短语“至少90％纯的”指包含不超过10％的另一种化合物、特别是不超过10％的任何化合物或假多晶型物或某些其它结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-高红霉素A的本发明的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。优选“基本上纯的”无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A包含5％或更少的任何化合物或假多晶型物或任何其它结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。更优选，“基本上纯的”无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A包含3％或更少的任何化合物或假多晶型物或任何其它结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
关于新的通式I的正交同构假多晶型物所用的术语“基本上纯的”指至少90％纯的新的通式I的正交同构假多晶型物。更具体而言，短语“至少90％纯的”指包含不超过10％的某些其它化合物、特别是不超过10％的某些其它假多晶型物或某些其它结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-高红霉素A的本发明新的通式I的正交同构假多晶型物。优选“基本上纯的”通式I的正交同构假多晶型物包含5％或更少的任何化合物或假多晶型物或任何其它结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。更优选，“基本上纯的”通式I的正交同构假多晶型物包含3％或更少的任何化合物或假多晶型物或任何其它结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
此外，如本文所用，在形成基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的步骤(a)中所用的术语“9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质”指任何形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，包括粗制的或纯化的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A或其溶剂化物或水合物，其为结晶(例如单斜晶或正交假多晶型物)或无定形形式；或者在它的合成的最后步骤(例如从作为它的最后中间产物之一9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(″9a-DeMet″)开始)中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的“天然溶液”。
本文所用的术语“粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A”意指包括任何纯度小于药学上可接受的纯度的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，包括在其最终纯化之前得到的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
本文所用的术语“9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液”指在水或任何有机溶剂或者它们的混合物中9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液，用于在分离粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A之前由其最后中间产物(例如由9a-DeMet)制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的最后步骤。
在目前要求专利保护的方法中用作原料的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(″9a-DeMet″)在本领域中还称为11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A(10-二氢-10-脱氧-11-氮杂红霉素A)(US 4,328.334；J.ChemRes.(M)1988，1239)。它是已知的并可以例如通过常规方法(参见：US4,328.334；J.Chenu.Soc.，Perkin Trans.1 1986，1881)得到。
用于9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液的溶剂可以包括水；氯化溶剂，例如具有1或2个碳原子的卤代烷烃，如氯仿或二氯甲烷；乙酸与C2-C4低级烷基的酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；一羟基C2-C4链烷醇，例如异丙醇或2-丁醇；C1-C4酮，例如丙酮或异丁酮；或者芳香族或取代的芳香族溶剂，例如甲苯。
1.本发明的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-甲基-9a-高红霉
素A的制备
步骤(a)-溶解9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质
如上述，在所述方法的步骤(a)中将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质溶解以制备在以下物质中的本发明的同构假多晶型物：(1)与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，(2)这种有机溶剂的混合物，(3)有机溶剂和水或有机反萃溶剂的混合物，或者(4)有机溶剂和水以及至少一种无机酸或有机酸的混合物。
适宜的、但非限制性的有机溶剂的实例包括直链或支链C5-C12烷烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、癸烷和十二烷；C5-C8环烷烃，例如环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷；饱和或不饱和直链或支链C1-C6链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇和烯丙醇；C5-C8环烷醇，例如环戊醇和环己醇；芳基链烷醇，例如苄醇；饱和或不饱和C2-C4二醇，例如1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇和2-丁烯-1，4-二醇；三醇，例如甘油；C1-C6醚，例如乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和1，4-二噁烷；C3-C5酮，例如丙酮和2-丁酮；C1-C4链烷酸和羟基-链烷酸的C1-C4烷基酯，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乳酸乙酯；酰胺，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；脲，例如N，N，N′，N′-四甲基脲；C2-C4腈，例如乙腈和丙腈；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，例如环丁砜；一种或多种杂环胺，例如N-甲基吗啉；内酰胺，例如2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物；或者它们与水或某些其它有机反萃溶剂如直链或支链C5-C12烷烃或环烷烃的混合物。
适宜的有机反萃溶剂包括但不限于直链或支链C5-C12烷烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、癸烷和十二烷；C5-C8环烷烃、例如环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
可用于本发明方法步骤(a)所用的酸化的酸可以包含一种或多种任何普通无机酸或有机酸。适宜的实例包括但不限于盐酸；磺酸；硫酸；亚硫酸；磷酸；碳酸；饱和或不饱和C1-C4不饱和的或卤代-或羟基-取代的链烷一和二羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、草酸和氯乙酸；芳基链烷酸，例如苯甲酸；烷基磺酸，例如甲磺酸；芳基磺酸，例如对甲苯磺酸；和它们的混合物。
步骤(a)中9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质的溶解通常在大约30至大约100℃下、优选大约30至大约80℃、更优选大约40至大约60℃的温度下完成。所用的溶剂的体积是足以溶解其中装填的9-脱氧-9-a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的体积。
步骤(b)-正交假多晶型物的结晶
用作制备基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的中间产物的新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交假多晶型物具有通式I：
其中S为与水混溶或不与水混溶的有机溶剂；
所述假多晶型物的特征是正交空间群P212121及以下的平均单胞参数：
晶轴长度a＝8.2-9.7，b＝11.5-13.5和c＝44.5-47.0，和晶轴之间的角度α＝β＝γ＝90°；
本发明的新的正交假多晶型物通过受控的冷却、用水等温饱和溶液至溶液发生轻微混浊，或者通过用普通无机酸或有机碱中和酸性溶液而从本发明方法的步骤(b)的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A溶液中结晶出来。
可以如此使用的无机碱包括普通无机碱，例如元素周期表第I或II族的氢氧化物、氧化物或碳酸盐，如碱金属或碱土金属碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化镁或氢氧化钙；氧化钠、氧化镁或氧化钙；碳酸钠或碳酸钾；以及氨溶液。可以如此使用的有机碱包括有机胺，例如三甲基胺、三乙基胺、哌啶、3-甲基吡啶、哌嗪、三乙醇胺或乙二胺；或者有机氢氧化物，例如四甲基-、四乙基-或四丁基-氢氧化铵。
所述结晶可以使用或不使用晶种来完成，也就是通过加入少量，即基于最初处理的9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-高红霉素A物质的数量之大约0.01至大约5.0％的数量的本发明的正交假多晶型物来完成。
所述结晶，通过控制冷却、等温饱和或用碱中和酸性溶液进行，一般在大约-10℃至大约80℃、优选在大约0℃至大约65℃，最优选在大约25℃至大约60℃的温度下完成。所述结晶一般在大约30分钟至大约7天内完成。
步骤(c)分离正交假多晶型物
本发明的结晶正交假多晶型物可以在步骤(c)中以常规方式，例如在减压、大气压或高压下操作的离心、过滤等分离。然后在有机溶剂(例如上述步骤(a)的(1)、(2)或(3)中所述的有机溶剂或这种溶剂与水的混合物中洗涤分离正交假多晶型物。然后以常规方式，例如通过在大气压和大约20至大约120℃温度下，或者在大约2至大约80kPa的减压和大约30至大约120℃的温度下操作的流化床干燥法来干燥。
根据本发明方法制备的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物包括如通式I定义的化学计量比为1∶1∶1的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A分子∶水∶与水混溶或不与水混溶的有机溶剂(S)。这通过X-射线结晶衍射结构(参见表1和图2-5)得到证实。结晶数据表明所述的新的正交同构假多晶型物的特征是正交空间群P212121和以下的平均单胞参数：
a＝8.2-9.7，b＝11.5-13.5和c＝44.5-47.0，和
α＝β＝γ＝90°；其中a、b和c代表晶轴长度，而α、β和γ代表晶轴之间的角度。这些正交假多晶型物的同构性质通过它们类似的、实际上相同的粉末衍射图得到证实。
与还在正交空间群P212121结晶并且在含水分子的晶格中具有管道(见图1和表1)的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物相比，本发明的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物在晶格内部有放置水分子和溶剂分子的腔。本发明的通式I的正交假多晶型物与对应的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的单胞度量相比具有几乎短50％的晶轴以及几乎长3倍的晶轴c。
步骤(d)-将正交假多晶型物转化成稳定的基本上纯的无定形9-脱
氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
最后，可以通过冻干，或者在大约0.01至大约80kPa的减压或大气压和大约100至大约120℃的温度下干燥而除去溶剂和过量的水，从而将结晶干燥的(或湿的)步骤(b)中形成的式I的正交假多晶型物转化成基本上纯的无定形形式。
根据本发明方法的步骤(d)制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的特征是在粉末衍射图中不存在孤立的峰，水含量为1.5-2.5％和颗粒状常态(例如参见图7，它是实施例11制备的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的扫描电子显微术(SEM)图。
根据本发明方法的步骤(d)制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的特征是特定的溶解曲线以及特定的固有溶解速率(IDR)，它们基本上不同于相同条件下测定的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解曲线和IDR。
根据本发明方法的步骤(d)制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A不吸湿，并且它在正常储存条件下在化学稳定性和“结晶”形式的稳定性方面是稳定的。
通过重复本发明的方法制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A以相同的产率获得，并具有相同的特征，即所述方法是可靠的，并且再现性非常好。
本发明的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉
素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶
型物的制剂
根据本发明的方法制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物可以用于制备快速、受控和持续释放的制剂，所述制剂适于口服、直肠、肠胃外、透皮、颊、鼻、舌下、皮下或静脉内给药。这种制剂可以用于治疗人和动物的细菌和原生动物感染以及其它症状，例如炎性疾病。
所述制剂优选口服，剂型为快速或受控释放的片剂、微颗粒、微片剂、胶囊和口服溶液或悬浮液，或者制备它的粉末。除了本发明的新的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A正交同构假多晶型物作为活性物质之外，口服制剂可以任选包括不同的标准药用载体或赋形剂，例如粘合剂、填充剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、添味剂、增甜剂、表面活性剂和包衣。某些赋形剂在制剂可以起多个作用，例如同时用作粘合剂和崩解剂。
用于本发明的药学上可接受的口服制剂崩解剂的实例包括但不限于淀粉、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、硅酸铝水溶液或交联聚乙烯吡咯烷酮。
用于本发明的药学上可接受的口服制剂粘合剂包括但不限于阿拉伯胶；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、黄蓍胶、苍耳烷树脂、藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇或膨润土。
用于口服制剂的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于乳糖、脱水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素)、二氢-或脱水-磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
用于本发明制剂的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰基富马酸钠、DL-亮氨酸和胶体二氧化硅。
用于口服制剂的适宜的药学上可接受的增味剂的实例包括但不限于合成芳香和天然芳香油，例如油、花、果实或其组合的提取物。优选香草和芳香果实，包括香蕉、苹果、欧洲酸樱桃、桃子和类似的香气。它们的使用取决于许多因素，最重要的因素是服用该药物制剂的群体的感官的接受性。
用于口服制剂的适宜的药学上可接受的染料的实例包括但不限于合成和天然染料，例如二氧化钛、β-胡罗卜素和柚子皮的提取物。
通常用于方便吞咽、修饰释放性能、改善外观和/或掩盖制剂的味道的口服制剂的药学上可接受的包衣的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
用于口服制剂的药学上可接受的增甜剂的适宜的实例包括但不限于天冬甜素、糖精、糖精钠、环己磺酸钠(Sodium cyclamate)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。
药学上可接受的缓冲剂的适宜的实例包括但不限于柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、二碱价磷酸钠(dibasic sodium phosphate)、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
药学上可接受的表面活性剂的适宜的实例包括但不限于月桂基硫酸钠和聚山梨酸酯。
本发明的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物的制剂还可以通过输注或注射进行静脉内或腹膜内给药。还可以制成在液体载体或媒介，例如甘油、液体聚乙二醇、三醋精油和它们的混合物中的分散体。为改善储存稳定性，这种制剂还可以包含用于防止微生物生长的防腐剂。
适于注射或输注的药物制剂可以是无菌水溶液、分散体或无菌粉末的形式，所述无菌粉末包含活性成分，如果需要的话调节其以用于制备适于输注或注射的这种无菌溶液或分散液。可以将其任选地包囊于脂质体。在所有的情况下，最终制剂在生物和储存条件下必须是无菌、液状和稳定的。
液体载体或媒介可以是溶剂或液体分散介质，例如其包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和它们的适宜混合物。可通过在分散液的形式下产生脂质体、施用适宜粒径，或者通过加入表面活性剂来保持适宜的流动性。微生物作用的预防可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或山梨酸来实现。在许多情况下推荐等渗物质，例如糖、缓冲剂和氯化钠，以确保类似于体液、特别是血液的渗透压。这种注射混合物的延长的吸收可以通过引入吸收延迟试剂，例如一硬脂酸铝或明胶来实现。
无菌注射溶液可以通过以下方法制备：将基本上纯的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物与适宜的溶剂和一种或多种上述的赋形剂混合，然后进行无菌过滤。在适用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冻干，得到同构假多晶型物和随后无菌溶液的制备中所需赋形剂的粉末混合物。
由于特殊的释放性能，本发明的基本上纯的9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物还可以用于制备局部作用的局部制剂。这些制剂还可以包含其它药学上可接受的赋形剂，例如聚合物、油、液体载体、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、软化剂、着色剂和增味剂。
适于这种局部制剂的药学上可接受的聚合物的实例包括但不限于丙烯酸聚合物；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或羟丙基纤维素；天然聚合物，例如藻酸盐、黄蓍胶、果胶、黄原胶和cytosan。
如此应用的适宜的药学上可接受的油的实例包括但不限于矿物油、硅油、脂肪酸、醇和乙二醇。
适宜的药学上可接受的液体载体的实例包括但不限于水、醇或乙二醇，例如乙醇、异丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和聚乙二醇或它们的混合物，其中将基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物溶解或分散，任选加入无毒的阴离子、阳离子或非离子表面活性剂和无机或有机缓冲剂。
药学上可接受的防腐剂的适宜的实例包括但不限于不同的抗菌剂和抗真菌剂，例如溶剂，如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁醇、季铵盐和对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的适宜的实例包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。
药学上可接受的润湿剂的适宜的实例包括但不限于甘油、山梨醇、脲和聚乙二醇。
药学上可接受的软化剂的适宜的实例包括但不限于矿物油、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
染料和增味剂在本发明局部制剂的应用取决于多种因素，其中最重要的因素是使用该药物制剂的群体的感官接受性。
所施用的本发明的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物的治疗学上可接受的数量随选择的化合物、给药方式、治疗症状、患者或动物种类的年龄和状况而变，并最终由监视治疗过程的内科医生、临床或兽医决定。
适宜的口服和肠胃外剂量可变化的范围为大约1至大约200mg每kg体重每天，优选大约5至大约100mg每kg体重，更优选大约5至大约50mg每kg体重每天。
基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物可以制成每个单元剂量包含大约1至大约3000mg、优选大约100至大约200mg、更优选大约150至大约600mg活性物质的单一剂型。
根据本发明制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和/或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物可以制成每个单元剂型包含1-3000mg、通常为100-2000mg、最好为150-600mg活性物质的单元剂型。
实施例
本发明的无定形和正交假多晶型物如以下实施例1-17所述，利用不同纯度和结晶形式，包括无水、水合和溶剂化形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A作为其中初始使用的底物来制备。如此使用的不同9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质可商购得到或者以现有技术公开至可以确定其中条件的方式制备。在实施例报道的实验中，通过HPLC分析各9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-高红霉素A产物的含量，并用GC测定残留溶剂含量。用Perkin-Elmer TGA-7仪器进行TGA和DSC测定。用配备用于非周围数据收集的Anton Paar TTK-100湿度照相机的Bruker-Nonius FR591/KappaCCD单一结晶X-射线衍射计和Philips X′PertPRO粉末X-射线衍射计进行衍射实验。如此生产的几种正交假多晶型物的结晶结构如表1所示。
制备正交假多晶型物
实施例1
制备式Ia的正交假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)(方法A)
在80℃的温度下将粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(10.0g，水含量为5.7％)溶于20ml二噁烷。用活性炭处理溶液，过滤并在3小时内冷却至室温。使沉淀的结晶在室温下静置另外15小时。
分离结晶，并在大气压和室温下干燥至恒重。产物为3.8g 1，4-二噁烷溶剂化物形式的式Ia的晶状正交同构假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)。水含量(通过KF滴定来测定)为2.54％，而1，4-二噁烷含量(通过GC测定)为10.5％。进行单一结晶X-射线衍射分析来表征正交假多晶型物，如表1和图2表征。
实施例2
制备式Ib的正交假多晶型物(S＝叔丁醇)(方法A)
在60℃的温度下将粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(10.0g，水含量为5.7％)溶于20ml叔丁醇。用活性炭处理溶液，过滤并在2小时内冷却至室温。使沉淀的结晶在室温下静置另外15小时。分离结晶，并在大气压和室温下干燥至恒重。产物为10.0g的晶状式Ib的正交同构假多晶型物(S＝叔丁醇)。水含量为2.17％，而叔丁醇含量为8.6％。进行单一结晶X-射线衍射分析来表征正交假多晶型物，如表1和图3鉴定。
实施例3
制备式Ic的正交假多晶型物(S＝甲基叔丁基醚)(方法A)
在50℃的温度下将粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(10.0g，水含量为5.7％)溶于45ml甲基叔丁基醚(MTBE)。用活性炭处理溶液，过滤并在2小时内冷却至室温。使沉淀的结晶在室温下静置另外15小时。分离结晶并在大气压和室温下干燥至恒重。产物为8.8g通式Ic的正交同构假多晶型物(S＝甲基叔丁基醚)。水含量为2.4％，而MTBE含量为7.9％。进行单一X-射线衍射分析来表征正交假多晶形物，如表1和图4鉴定。
实施例4
制备式Id的正交假多晶型物(S＝环己烷)(方法A)
在70℃的温度下将粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(5.0g，水含量为5.7％)溶于55ml环己烷。用活性炭处理溶液，过滤并在2小时内冷却至室温。使沉淀的结晶在室温下静置另外15小时。分离结晶并在大气压和室温下干燥至恒重。产物为4.7g式Id的正交同构假多晶型物(S＝环己烷)。水含量为2.35％，而环己烷含量为7.9％。进行单一X-射线衍射分析来表征正交假多晶形物，如表1和图5鉴定。
实施例5
制备式Ia的正交假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)(方法B)
将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(9a-DeMet)(1mole)，甲酸(1.8-2.5mole/mole 9a-DeMet)和福尔马林(1-1.5mole甲醛/mole9a-DeMet)加到1，4-二噁烷(4-8l/kg 9a-DeMet)。将混合物加热至大约60℃并在此室温下搅拌4小时。保持此温度的同时将活性炭加到反应混合物。将混合物过滤，并用1，4-二噁烷(0.5-2l/kg 9a-DeMet底物)洗涤过滤器上剩余的炭。然后在大约25-30℃的温度下将合并的1，4-二噁烷溶液(滤液和洗液)加到先前准备量的水(10至20l/kg 9a-DeMet)。用10％NaOH溶液将所得的混合物分步碱化至pH 9.8，然后在室温下搅拌2小时。沉淀为通式Ia的结晶同构假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)。将沉淀过滤，用1，4-二噁烷水溶液(10％v/v)洗涤，并在室温和大气压下干燥至恒重。如此制备最少量的0.4mole假多晶型物。所得的假多晶型物Ia的形式类似于实施例1制备的形式。
实施例6
制备式Ib的正交假多晶型物(S＝叔丁醇)(方法B)
在类似于实施例5所述的方式，用叔丁醇作为溶剂，在30℃的结晶温度下，在70小时内将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A转化成通式Ib的晶状同构假多晶型物(S＝叔丁醇)。将产物为过滤，用叔丁醇水溶液(5％V/V)洗涤，并在3-5kPa的减压和30-40℃的温度下干燥。产量：0.7mole。如此得到的假多晶型物Ib类似于实施例2制备的物质。
实施例7
制备式Id的正交同构假多晶型物(S＝环己烷)(方法C)
将无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(5.0g，水含量为3.8％)加到55ml环己烷中。将混合物加热至40-50℃并搅拌。用活性炭处理溶液，过滤并在2小时内冷却至15℃的温度。混合物用式Id的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(S＝环己烷)种晶种，并在24小时内分步冷却至0℃并搅拌。如此形成的沉淀是环己烷溶剂化物形式的结晶同构假多晶型物Id(S＝环己烷)。将沉淀过滤，用最少量的冷环己烷洗涤，并在大气压和室温下干燥至恒重。如此生产4.7g类似于实施例4制备的假多晶型物Id。
实施例8
制备式Id的正交假多晶型物(S＝环己烷)(方法D)
将无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(5.0g，水含量为3.8％)溶于55ml环己烷并在40℃的温度下搅拌。在此温度下缓慢地逐步加入正己烷，并搅拌至形成轻微混浊。然后在5小时内将溶液缓慢地冷却至室温，并使其在此温度下在不搅拌的情况下静置另外18小时。所得的沉淀为式Id的结晶正交同构假多晶型物(S＝环己烷)。将沉淀过滤，用最少量的在正己烷中的冷的10％v/v环己烷溶液洗涤，并在大气压和室温下干燥至恒重。如此产生4.9g类似于实施例4制备的假多晶型物Id。
实施例9
制备式Ic的假多晶型物(S＝甲基叔丁醇醚)(方法D)
将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物(5.0g，纯度：USP 25)溶于54ml甲基叔丁基醚。将搅拌的溶液加热至30-40℃，然后在用250mg通式Ic的正交同构假多晶型物(S＝甲基叔丁基醚)种晶种的条件下，在40℃下在2小时内缓慢地加到70ml己烷。随后在24小时内缓慢地将混合物冷却至-10℃。
将如此制备的通式Ic的结晶正交同构假多晶型物(S＝甲基叔丁基醚)过滤，用最少量的冷甲基叔丁基醚洗涤，并在室温下干燥至恒重。如此得到7.8g类似于实施例3制备的假多晶型物Ic。
实施例10
由9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液制备式Ia的正交假多晶型物(S＝1，4二噁烷)(方法E)
用另外的40ml乙酸乙酯稀释如WO 01/00640所述制备的60ml在乙酸乙酯中的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液。用10％NaOH溶液将所得的混合物碱化至pH值为9.8，并进行分层。用饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酸层，并用活性炭处理。将混合物过滤，并用5ml乙酸乙酯洗涤过滤器上剩余的碳。向合并的乙酸乙酯溶液(滤液加上洗涤)加入10ml 1，4-二噁烷。在大气压下蒸馏出乙酸乙酯。在5小时内将蒸馏后的剩余物缓慢冷却至100℃至30℃。所得的沉淀为通式Ia的结晶同构假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)。将沉淀过滤，用少量的冷1，4-二噁烷水溶液(10％v/v)洗涤，并在大气压和室温下干燥至恒重。得到1.9g类似于实施例1制备的假多晶型物Ia。
实施例11和12
由假多晶型物Ic(S＝甲基-叔丁基醚)制备稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
实施例11
将根据实施例3得到的通式Ic的正交假多晶型物(S＝甲基叔丁基醚)在80℃的温度和2kPa的减压下干燥至恒重。如此得到的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的产率是定量的；纯度：根据USP25。如此得到的稳定的无定形产物的粉末衍射图和扫描电子显微术(SEM)图分别如图6和7所示。
实施例12
以类似于实施例10和9所述方法的方式，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然二氯甲烷溶液制备通式Ic的晶状同构假多晶型物(S＝甲基叔丁基醚)。将假多晶型物Ic过滤，用冷甲基叔丁基醚洗涤，并在70-80℃的温度和2-5kPa的减压下干燥得到无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。产率：0.6mole；纯度：USP 25。产物具有与实施例11制备的产物相同的X-射线粉末衍射图。
实施例13
由假多晶型物Ia(S＝1，4-二噁烷)制备稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
将根据实施例1得到的式Ia的正交假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)在50℃和0.1kPa减压下干燥至恒重。如此生产的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的产率和纯度与实施例11的情况相同。
实施例14
由假多晶型物Ib(S＝叔丁醇)制备稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
将根据实施例2得到的式Ib的正交假多晶型物(S＝叔丁醇)在80℃和13Pa的减压下干燥至恒重。如此得到的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的产率和纯度与实施例11的情况相同。
实施例15
由假多晶型物Id(S＝环己烷)制备稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
将根据实施例4得到的式Id的正交假多晶型物(S＝环己烷)在80℃和2kPa的减压下干燥至恒重。如此得到的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的产率和纯度与实施例11的情况相同。
实施例16
由假多晶型物Ib(S＝叔丁醇)制备稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
将根据实施例2得到的式Ib的正交假多晶型物(S＝叔丁醇)在95℃和1Pa的减压下干燥至恒重。如此得到的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的产率和纯度与实施例11的情况相同。
实施例17
式Ia的正交假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)的再沉淀
在50℃下将5.0g根据实施例1得到的式Ia的晶状正交假多晶型物(S＝1，4二噁烷)溶于10ml 1，4-二噁烷，滴加水，并搅拌，直至出现轻微混浊。然后在30分钟内将混合物冷却至室温，并在此温度下保持另外24小时。将如此形成的纯化的式Ia的正交假多晶型物(S＝1，4-二噁烷)过滤，用最少量的冷水洗涤，并在25℃和大气压下干燥至恒重。如此得到2.0g纯化的式Ia的假多晶型物。
表1：本发明通式I的正交同构假多晶型物的结晶学数据(正交空间群P212121)
| 单胞参数 | Ia(S＝1，4-二噁烷) | Ib(S＝叔丁醇) | Ic(S＝MTBE*) | Id(S＝环己烷） | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物** |
| 295Ka/b/c/α＝β＝γ/°V/3 | 8.8290(20)112.167(2)45.853(8)904925.64 | 8.92080(10)12.34770(10)45.71900(10)905036.01 | 8.8573(23)12.520(7)45.624(11)905059.49 | 17.86016.88914.752904449.76 | |
| 100Ka/b/c/α＝β＝γ/°V/3 | 8.84240(10)11.91730(10)45.9493(6)904842.02 | 8.87150(10)12.01090(10)45.8956(4)904890.39 |
1括号内的数据表示所报道参数的最后数字的统计学方差。
**在剑桥结晶学数据库(Cambridge Crystollographic Database)中编码为GEGJAD；正交空间群P212121
实施例18
新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素的同构假多晶型物(Ia：S＝MTBE)和新的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素二水合物的溶解
曲线
为比较本发明的新的通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(Ia：S＝MTBE)和新的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素二水合物的体外表现，在pH 3和pH6下，在37℃下测定溶解曲线。为进行比较，使用通过以上实施例3的方法制备的新的假多晶型物Ic和通过实施例11的方法制备的新的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。用USP方法2，Pharma Test Dissolution Tester，PTWSII测定比较溶解曲线；将通过HPLC测定溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的含量。如此得到的数据如下表2所示，并作图为图8(pH3)和9(pH6)。
表2
溶解的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A、通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(Ic：S＝MTBE)和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的
百分率
| 时间 | 商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物 | 无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(实施例11) | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ic(实施例3) | |||
| 分钟 | pH3 | pH6 | pH3 | pH6 | pH3 | pH6 |
| 5 | 3.9 | 14.5 | 14.3 | 78.5 | 12.3 | 74.0 |
| 10 | 8.1 | 27.3 | 26.5 | 97.5 | 29.4 | 98.8 |
| 20 | 14.6 | 44.2 | 50.5 | 98.7 | 52.5 | 98.6 |
| 45 | 26.7 | 69.1 | 85.8 | 96.7 | 92.2 | 95.3 |
| 60 | 33.3 | 73.7 | 89.5 | 95.1 | 93.2 | 94.6 |
实施例19
通过Intrinsic Dissolution Tester，Van Kel Type测定根据实施例11的方法制备的新的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物在pH 6和37℃的介质中的固有溶解速率(IDR)。新的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的IDR为大约2.79mg分-1cm-2，比现有技术，即9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的IDR(大约1.8mg分-1cm-2)高大约40％。
实施例20
片剂
通过采用标准粒化技术，用无水磷酸氢钙、预胶凝淀粉、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠将无定形产物(97％)制粒而制得无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A制剂。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和月桂基硫酸钠搅匀，并用标准制片机制片。用含有羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚山梨酸酯、滑石和色素的基于HPMc的薄膜包衣将片芯包衣。关于250、500和600mg片剂的成分的量如表3所示。
表3：无定形9-脱氧-9A-氮杂-9A-甲基-9A-高红霉素A的片剂
| 制剂组分/剂量： | 250mg | 500mg | 600mg |
| 无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(97％) | 256 | 512 | 614 |
| 磷酸氢钙，无水 | 38 | 77 | 93 |
| 预胶凝淀粉 | 38 | 77 | 93 |
| 乳糖一水合物 | 7 | 15 | 18 |
| 微晶纤维素 | 20 | 40 | 48 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 4 | 8 | 9 |
| 月桂基硫酸钠 | 0.4 | 0.7 | 0.9 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 11 | 13 |
| HPMC(羟丙基甲基纤维素) | 13 | 26 | 31 |
实施例21
局部制剂
用标准技术将水、助溶剂(甘油，聚乙二醇)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯和丙酯)、稳定剂和胶凝聚合物均化形成水相。
将无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A加到这种水相中，并分散/溶解。加入乳化剂来熔化油组分(例如液体石蜡和鲸蜡醇)，并在冷却后与先前制备的水相混合。最终的均化在减压下完成。可以将增味剂加到最后的相，即均匀的凝胶中，并任选调节其pH。如此制备的包含典型的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的制剂由表4给出。
表4
包含无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的局部用制
剂
| 组分 | 剂量(mg/g) | 功能 |
| 无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A | 100 | 活性物质 |
| 甘油 | 100.00 | 助溶剂 |
| 异丙醇 | 400.00 | 助溶剂 |
| PEG | 60.00 | 助溶剂 |
| 卡波姆 | 15.00 | 胶凝聚合物 |
| 柠檬酸 | 适量 | pH调节剂 |
| 聚山梨酸酯40 | 10.00 | 乳化剂 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.70 | 防腐剂 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.30 | 防腐剂 |
| EDTA二钠 | 0.5 | 稳定剂 |
| 液体石蜡 | 25.00 | 油组分 |
| 鲸蜡醇 | 25.00 | 油组分 |
| 增味剂 | 适量 | |
| 水 | 至多1g |
在这些混合物中，可以利用宽浓度范围的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A；还可以根据剂型(即多剂量或单剂量)将防腐剂加到制剂中。
引入本文提及的所有的参考资料、试验方法、专利和专利出版物以供参考。
本发明不限于由本文的特定实施方案确定的范围。除了本文所述之外，从前述的描述中，本发明的不同改型对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些改型旨在落入所附的权利要求的范围之内。
Claims (36)
1.基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的制备方法，其中该方法包括步骤：
a)将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质溶于
(1)与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，
(2)有机溶剂的混合物，
(3)有机溶剂和水的混合物，或者
(4)水和至少一种无机酸或有机酸的混合物；
b)从如此制备的溶液中结晶通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物
其中S为与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，
所述假多晶型物的特征是正交空间群P212121和包括以下的平均单胞参数：
晶轴长度a＝8.2-9.7，b＝11.5-13.5和c＝44.5-47.0，和晶轴之间的角度α＝β＝γ＝90°；
c)分离通式I的正交同构假多晶型物；和
d)将通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物转化成基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质为(i)粗制的或纯化形式的结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，(ii)粗制的或纯化形式的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，(iii)粗制的或纯化形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶剂化物或水合物，或者(iv)在由任何一个它的最后中间产物合成它的最后步骤中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液。
3.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中溶解的用于制备基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A为其任何已知形式且纯度小于药学上可接受的纯度的粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
4.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中溶于溶剂的用于制备基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液为在从任何一个它的最后中间产物合成它的最后步骤中在天然溶剂中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液。
5.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中溶解的用于制备基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液为在从作为其最后中间产物的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A合成它的最后步骤中在天然溶剂中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液。
6.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A是在合成粗制的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的最后步骤中所用的在天然溶剂中的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A中间产物的分散体形式。
7.权利要求4的方法，其中所述天然溶液中的天然溶剂选自具有1或2个碳原子的卤代烷烃、乙酸与C2-C4低级烷基的酯、一羟基C2-C4链烷醇、C1-C4酮、直链或环式醚、芳香族或取代的芳香族化合物和它们的混合物。
8.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A为无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A；9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的结晶无水、一水合物、二水合物或溶剂化物；或式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物。
9.权利要求2的方法，其中在步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A具有药学上可接受的纯度。
10.权利要求1的方法，其中步骤(a)在大约30℃至大约100℃的温度下进行。
11.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中溶解9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质的有机溶剂选自直链或支链C1-C5烷烃、C5-C8环烷烃、直链或支链C1-C6链烷醇、C5-C8环烷醇、芳基链烷醇、C2-C4二醇、三醇、C1-C4醚、C3-C5酮、C1-C4链烷酸和羟基链烷酸的C1-C4烷基酯、酰胺、脲、C2-C4腈、亚砜、砜、杂环胺、内酰胺和它们的混合物。
12.权利要求1的方法，其中所述无机酸选自盐酸、硫(VI)酸、硫(IV)酸和它们的混合物。
13.权利要求1的方法，其中所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、草酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和它们的混合物。
14.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中通过在大约80℃至大约-10℃的温度下控制冷却含有9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液来结晶所述的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物。
15.权利要求1的方法，其中通过以下方法在步骤(b)中在大约25℃至大约60℃的温度下等温结晶出9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物：将在步骤(a)中在与水混溶或不与水混溶的有机溶剂中形成的溶液在所述等温条件下静置或混合。
16.权利要求1的方法，其中通过以下方法在步骤(b)中在大约25℃至大约60℃的温度下等温结晶出9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物：用有机反萃溶剂将在步骤(a)中在与水混溶或不与水混溶的有机溶剂中形成的溶液饱和直至溶液变得轻微浑浊。
17.权利要求16的方法，其中所述有机反萃溶剂为水。
18.权利要求1的方法，其中通过以下方法在步骤(b)中结晶出9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物：在大约80℃至大约-10℃的温度下中和在步骤(a)中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的酸性水溶液。
19.权利要求1的方法，其中通过以下方法在步骤(b)中结晶出通式I的正交同构假多晶型物：用一种或多种无机或有机碱中和来自步骤(a)的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质的酸性溶液。
20.权利要求18的方法，其中所述无机碱为碱或碱土金属的氢氧化物、氧化物或碳酸盐或者氨溶液。
21.权利要求19的方法，其中所述有机碱为有机胺。
22.权利要求21的方法，其中所述有机胺选自三甲基胺、三乙基胺、哌啶、3-甲基吡啶、哌嗪、三乙醇胺和乙二胺。
23.权利要求19的方法，其中所述有机碱为季有机氢氧化物。
24.权利要求23的方法，其中所述季有机氢氧化物选自四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵和四丁基氢氧化铵。
25.根据权利要求1的方法，其中将式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物加到步骤(b)中的溶液，其数量占起始9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的数量的大约0.01至大约5.0wt.％，以籽晶结晶通式I的正交同构假多晶型物。
26.权利要求1的方法，其中通过以下方法在步骤(c)中分离式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的正交同构假多晶型物：
(i)从步骤(a)形成的溶液中分离假多晶型物；
(ii)在大约-10℃至大约40℃的温度下，用步骤(a)中所用的溶剂(1)、(2)、(3)洗涤所得的产物；和
(iii)在大气压下，在大约20℃至大约80℃的温度下，或者在大约2kPa至大约80kPa的减压下干燥洗涤产物。
27.权利要求1的方法，其中在步骤(d)中通过在大约0.01kPa至大约80kPa的减压和大约-100℃至大约100℃的温度下冻干或进一步干燥正交同构假多晶型物而将式I的正交同构假多晶型物转化成基本上纯的稳定的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
28.权利要求1的方法，其中在步骤(d)中制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的特征是在粉末衍射图中不存在孤立的峰，水含量为大约1.5至大约2.5％，颗粒状常态，37℃下特定的溶解曲线以及特定的固有溶解速率(IDR)。
29.由权利要求1的方法制备的基本上纯的式I的正交同构假多晶型物。
30.通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的基本上纯的正交同构假多晶型物
其中S代表与水混溶或不与水混溶的有机溶剂，其特征在于正交空间群P212121，和平均单胞参数
a＝8.2-9.7，
b＝11.5-13.5，
c＝44.5-47.0，α＝β＝γ＝90°，
其中a、b和c代表晶轴长度，并且α、β和γ代表晶轴之间的角度。
31.权利要求29的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的基本上纯的正交同构假多晶型物，选自下述的假多晶型物(Ia)-(Id)，其中式I中的S和平均单胞参数，即晶轴长度a、b和c和结晶结构的晶轴之间的角度α、β和γ为：
(Ia)S＝1，4-二噁烷和在22℃下；
a＝8.8290(20)，
b＝12.167(2)，
c＝45.853(8)，和
a＝β＝γ＝90℃；
(Ib)S＝叔丁醇和在-173℃下；
a＝8.84240(10)，
b＝11.91730(10)，
c＝45.9493(6)，和
α＝β＝γ＝90℃
(Ic)S＝甲基叔丁基醚和在22℃下；
a＝8.92080(10)，
b＝12.34770(10)，
c＝45.71900(10)，和
α＝β＝γ＝90℃
(Id)S＝环己烷和在22℃下；
a＝8.8573(23)，
b＝12.520(7)，
c＝45.624(11)，和
α＝β＝γ＝90℃。
32.由权利要求1的方法制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
33.由权利要求1的方法制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素，其特征在于在粉末衍射图中不存在孤立的峰，水含量为大约1.5至大约2.5％，颗粒状常态，37℃下特定的溶解曲线以及特定的固有溶解速率(IDR)。
34.包含由权利要求1的方法制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
35.用于口、直肠、肠胃外、透皮、颊、鼻、舌下、皮下或静脉内应用的药物组合物，所述组合物包含由权利要求1的方法制备的基本上纯的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
36.治疗人和动物的细菌和原生动物感染以及与炎症有关的疾病的方法，所述方法包括给需要这种方法的人或动物施用权利要求34的药物组合物。
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