CN1409701A

CN1409701A - (s)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的晶形

Info

Publication number: CN1409701A
Application number: CN00816380A
Authority: CN
Inventors: M·博杰; K·霍尔瓦斯; T·恩格哈德特
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2003-04-09
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: NO20022598D0; NZ518925A; EP1237855B1; CO5271735A1; NO20022598L; MXPA02005327A; HK1048980A1; WO2001040171A1; TR200401333T4; CA2392038A1; AU2035001A; CZ20021902A3; KR20030029040A; PT1237855E; RU2268880C2; RU2002113450A; PL357118A1; EP1237855A1; MY135954A; AR029412A1

Abstract

本发明涉及式I所示的化合物(S)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐及其溶剂合物的新的晶形。本发明也涉及治疗一种或多种代谢性疾病、尤其是与胰岛素抗性综合征相关的那些疾病的方法，涉及应用所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形生产用于一种或多种所述疾病的药物。本发明还涉及包含作为有效成分的所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形的药用组合物，以及涉及生产所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形的方法。

Description

(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基} 乙氧基)苯基]丙酸的晶形

本发明涉及如以下式I所示的化合物(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐及其溶剂合物的晶形。本发明也涉及治疗一种或更多种代谢性疾病、特别是与胰岛素抗性综合征有关的那些代谢性疾病的方法，以及应用所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形生产治疗性应用于一种或多种所述代谢性疾病的药物。

本发明还涉及药用组合物，所述药用组合物包含作为有效成分的一种所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形，也涉及所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形的生产方法。

在药物组合物的配制中，重要的是药物应为可以方便处理和加工的形式。不仅从获得工业上适用的生产方法的观点来看，而且从随后生产包含所述活性化合物的药用制剂的观点来看，这都是重要的。

有效成分的化学稳定性、固态稳定性及其贮存期限也是非常重要的因素。所述药物以及含有所述药物的组合物应该能够在合理的时间内有效地贮存，而不表现出所述有效成分物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)的显著改变。

此外，能够提供在化学上尽可能纯形式的药物也是重要的。

无定形物质在该方面可能有相当大的问题。例如，这类物质通常比结晶物质更难以处理以及配制，提供不可靠的溶解性，并且通常发现它们不稳定并且在化学上不纯。

技术人员会认识到，如果可以容易地获得稳定晶形的药物，则可以解决上述问题。

因此，在工业上适用并且在药学上可接受的药物组合物的生产方面，理想的是可能时提供基本上结晶且稳定的形式的药物。

然而，注意到这一目标不是总能够达到。实际上，通常不可能仅仅根据分子结构预测化合物的结晶行为，这通常仅能凭经验来确定。

计划将上述化合物治疗性应用于胰岛素抗性综合征(IRS)，IRS是指一组临床表现，包括伴有血胰岛素过多的胰岛素抗性、可能的2型糖尿病、动脉血压过高、向心性(内脏性)肥胖症、观察为脂蛋白水平紊乱，通常特征为VLDL(极低密度脂蛋白)浓度升高而HDL(高密度脂蛋白)浓度降低的血脂异常、以及血纤蛋白溶解作用降低。

最近的流行病学研究已经证明患有胰岛素抗性的个体心血管发病率和死亡率的风险大大增加，尤其是患心肌梗塞和中风的风险大大增加。在2型糖尿病中，动脉粥样硬化相关病症引起的死亡占高达所有死亡的80％。

在临床医学中，意识到需要提高IRS患者的胰岛素敏感性，并因此纠正血脂异常，而血脂异常被认为引起动脉粥样硬化加速进行。然而，目前这还不是被普遍严格定义的疾病。

本发明涉及式I化合物的结晶固体形式。当可以以晶形分离式I化合物时，例如在生产所述化合物至管理者批准以及易于配制和配制均一性所需的纯度水平和均一性方面，可能产生明显的优势。

我们已经分离出作为结晶固体的式I化合物。所分离的具体晶形以大致或基本上无溶剂的形式(下文称为“无水形式”)存在。或者，可以产生溶剂化形式，例如水合形式。

作为本发明的一个特征，我们介绍一种式I化合物或其溶剂合物的晶形。在本发明的一个替代特征中，我们介绍一种式I化合物的药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形。

我们用术语“溶剂化的”也包括水化的。

关于术语“晶形”，我们是指式I化合物的每种可能的晶形，最好是无水形式。

式I化合物的晶形可以参考其熔点、X射线粉末衍射图和单晶X射线数据来确定。

式I化合物的晶形的熔点一般取决于纯度水平，可以通过本领域众所周知的常规方法，例如通过示差扫描量热法(DSC)来测定。通常，无水形式的熔点范围一般为82-92℃，例如约85-89℃。

无水形式的X射线粉末衍射图于6.2、4.47和4.15有高强度的特征峰。于4.69、3.64、3.60和3.45有对于第一组峰而言强度相对较低的其它特征峰。

通过从合适的溶剂(包括有机溶剂、水溶液和它们的混合物)例如甲苯和乙酸乙酯、或溶剂的混合物例如乙醇/水、异丙醇/水或甲苯/异辛烷的混合物中结晶，可以由非结晶形式的I化合物获得结晶形式的I化合物。为了诱发结晶，可能需要用结晶的式I化合物接晶种。通过达到过饱和，例如通过冷却、溶剂蒸发和/或添加反溶剂(anti-solvent)(式I化合物在其中溶解性差的溶剂，合适的反溶剂的实例包括庚烷或异辛烷)，可以达到使所述化合物从合适的溶剂体系中结晶。结晶温度和时间将随溶液中式I化合物的浓度、所用的溶剂体系和所采用的结晶方法而改变。

采用本领域技术人员众所周知的技术，例如通过倾析、过滤或离心，可以分离出式I化合物的晶形。同样，可以按照众所周知的方法将所述晶形干燥。

可以用相同或不同的溶剂体系进行任选的重结晶步骤，以进一步减少杂质，例如无定形物质、化学杂质，或将所述晶形转变为溶剂化/水合形式或无水形式。

结晶最好直接从反应溶液中进行。或者，可以从随后的溶液中进行结晶。

本发明的再一特征是生产式I化合物的晶形的方法，所述方法包括使式I化合物结晶。

术语“无水形式”的应用并不排除在晶体的晶格结构中存在某些溶剂，包括水。包括水在内的溶剂也可以存在于晶格结构之外。

本发明的一个特征是如上所述的用于医学疗法中的式I化合物的晶形。

按照本发明的再一特征，提供一种药用组合物，所述药用组合物包含一种结合药学上可接受的稀释剂或载体的如上所述的式I化合物的晶形。通过使式I化合物的晶形与药学上可接受的稀释剂或载体结合，在药用组合物的制备中应用如上所述的式I化合物的晶形。

所述组合物可以为：适用于口服应用的形式，例如为片剂、胶囊、水溶液或油性溶液、悬浮剂或乳剂；适用于局部应用的形式，例如乳膏、软膏、凝胶或者水性或油性溶液或悬浮液；适用于鼻用药的形式，例如嗅剂、鼻喷雾剂或滴鼻剂；适用于阴道或直肠用药的形式，例如栓剂；适用于经吸入给药的形式，例如细微粉末诸如干粉、微晶形式或液态气溶胶；适用于舌下或口含应用的形式，例如片剂或胶囊；或适用于胃肠外应用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如无菌水性或油性溶液或悬浮液。

一般而言，上述组合物可以用常规赋形剂以常规方式制备。

与一种或更多种赋形剂结合以产生单一剂型的如上所述的式I化合物的晶形的量必定随所治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。

例如，计划用于人口服的制剂一般将含有例如0.001mg-50mg与合适的方便量的赋形剂混合的活性药物，该赋形剂的量可以在总组合物重量的约10％至约99.9999％变动。

本发明也包括如上所述的结晶的本发明化合物在药物生产中的应用，所述药物应用于：

(i)治疗血脂异常；

(ii)治疗2型糖尿病；

(iii)治疗高血糖症；

(iv)治疗血胰岛素过多；

(v)治疗高脂血症；

(vi)治疗动脉血压过高；和/或

(vii)治疗腹部脂肪过多。

本发明也包括产生如前文定义的效应或治疗如前文定义的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的温血动物、最好是人有效量的如上所述的式I化合物的晶形。

根据众所周知的医学原理，用于治疗目的或预防目的的式I化合物的晶形的剂量大小，自然根据所述病症的性质和严重程度、待治疗动物或患者的年龄和性别以及给药途径而改变。

就人治疗性治疗而论，本发明化合物的合适日剂量约为0.001-50mg/kg体重，最好是0.01-10mg/kg体重。

式I化合物的晶形可以作为唯一的疗法给予，或者它可以与其它药理学活性药物例如抗糖尿病药、抗高血压药、利尿药或抗血脂过多药联合给予。

按照以下实施例制备的晶形显示出基本相同的X射线粉末衍射图和/或DSC热分析图。当比较相关衍射图/热分析图(允许实验误差)时，显然已经形成了相同的晶形。DSC开始温度可以在±5℃(例如±2℃)范围内变动，X射线粉末衍射图距离数值的小数点后最后一位可以在±5范围内变动。缩写

EtOAc＝乙酸乙酯

HPLC＝高压液相层析

i-PrOAc＝乙酸异丙酯

NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮

THF＝四氢呋喃(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的合成 1)(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯a)2-乙氧基乙酸乙酯的制备

将2-氯乙酸(50g，529mmol，1.0eq)的无水乙醇溶液(110ml，2.2vol.(其中vol.在下文中是指体积相当量)加入乙醇钠的乙醇溶液(494ml，90g，1.32mol，2.5vol.)中。将加入期间的温度保持在15-25℃。当加入完成时，温度升至50℃。当达到＞95％的转化率时，将反应混合物冷却至15℃。然后加入HCl(g)，直至混合物的pH＜1。当转化率＞95％时，将浆液冷却至15℃，并且用乙醇钠溶液(约初始加入量的5-20％)中和至pH5-7。在中和后，将浆液冷却至5℃，并加入乙酸乙酯(150ml，3vol.)。然后过滤出反应中所生成的氯化钠，用乙酸乙酯洗涤。然后蒸发溶液。最大残余乙醇为20％(重量)。

小标题化合物的总收率为理论值的58％(在蒸发中有损失)。化学纯度＞99％。b)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的制备

在氮气环境中，将4-甲氧基苯甲醛(100g，734mmol，1.0eq.)和2-乙氧基乙酸乙酯(116g，881mmol，1.2eq.)溶于THF(600ml，6vol.)中。将该溶液冷却至-20℃。向所得溶液中缓慢加入叔丁醇钾(98.8g，880mmol，1.2eq.)的THF(704ml，7.1vol.相对于叔丁醇钾)溶液，同时将温度保持低于-10℃。加入完成后，于-15℃至-10℃搅拌反应混合物1小时。然后向该浆液中加入冰乙酸(53g，1.24mol，1.7eq.)，同时将温度保持低于+5℃。然后蒸发THF，直至留下约1/3。加入甲苯(824ml，8.24vol.)，蒸发剩余的THF。将水(200ml，2vol.)和甲磺酸(50ml，0.5vol.)加入甲苯浆液中，使得水层的pH为2-3。分离出水层。然后蒸发甲苯层，以除去剩余的水。向甲苯溶液中加入甲磺酸(2.11g，22mmol，0.03eq)。用相连的Dean-Starke装置使甲苯溶液回流，直至达到完全转化。将溶液冷却至25℃。然后用在水(15ml)中稀释的氢氧化钠(aq.，48％)(1.83g，22mmol，0.03eq.)洗涤所述溶液。

小标题化合物的总收率约为理论值的52％。c)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸的制备

将NaOH(aq.，48％)(122g，1.46mol，2.0eq.)、水(244ml，2.44vol.)和EtOH(90ml，0.9vol.)加入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(约96g，382mmol，0.52eq.)的甲苯溶液中。将反应混合物加热至50℃，并搅拌直至达到完全转化。反应完成后，分离出甲苯层，然后水层用甲苯(100ml，1vol.)洗涤。分离后，将水层冷却至+5℃，并用浓盐酸(约173ml，2.1mol，2.9eq.)酸化。在加入酸期间将温度保持低于10℃。将EtOAc(100ml，1vol.)加入该酸性水浆液中。萃取后分离各相。蒸发EtOAc溶液，并加入甲苯(288ml，3vol.)。

在甲苯溶液中放入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸晶种，并冷却至0℃。结晶后过滤出所述物质。所述湿物质不用干燥用于随后的步骤中。

步骤b)和步骤c)一起的小标题化合物的总收率为理论值的42％。化学纯度为99.7％。d)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的制备

在氮气环境中，将披钯木炭(5％，60％水，湿的)(13.2g，0.26gPd，2.44mmolPd，0.0054eq.)加入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(100g，450mmol，1.0eq.)的乙醇(800ml，8vol.)溶液中。用氢气对该容器加压至4巴的总压力。继续氢化直到达到完全转化。滤出催化剂并真空蒸发乙醇。加入甲苯(500ml，5vol.)，然后将其蒸发掉。将残余物溶于甲苯(500ml，5vol.)中，并蒸发至260ml的体积。将溶液加热至50℃，加入异辛烷(800ml，8vol.)。将溶液冷却至35℃，然后放入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸晶种。将温度在35℃保持30分钟。然后以10℃/小时的速率，将稀浆液冷却至+5℃，并在该温度下保持过夜。然后滤出晶体，用异辛烷(220ml，2.2vol.)洗涤。将晶体于30℃真空干燥。

小标题化合物的收率为理论值的88％。化学纯度为99.8％。e)(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)-1-乙铵的制备

将2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(100g，446mmol，1.0eq.)的i-PrOAc(2000ml，20vol.)溶液在氮气环境中于0-5℃搅拌。将(S)-1-(1-萘基)乙胺(45.8g，268mmol，0.6eq.)加入所得溶液中。将所得悬浮液加热至75-80℃，以溶解所有的颗粒，由此得到溶液。然后冷却该溶液，并放入(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)乙胺盐晶种。通过过滤收集所需的非对映体盐。晶体用i-PrOAc洗涤。

通过在i-PrOAc(1340ml，20vol.)中加热至75-80℃，溶解所获得的(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)乙胺盐(67g，169mmol，1.0eq.)。通过过滤收集所获得的产物，用i-PrOAc洗涤并于40℃真空干燥至恒重。

所述两个结晶步骤的总收率为理论值的74％。化学纯度＞99％。所述对映体过量(e.e.)为97.8％。f)(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸的制备

将(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)乙胺盐(100g，253mmol，1.0eq.)悬浮于甲苯中。然后用NaOH(11.1g，278mmol，1.1eq.)的水(280ml，5vol.)溶液处理该混合物。分离含有手性胺的上层甲苯层。下层水层再用2份甲苯(280ml，5vol.)洗涤。用37％HCl水溶液(30g，304mmol，1.2eq.)将下层水层酸化至pH＝1。含有(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的水溶液用2份EtOAc(280ml，5vol.)萃取。合并的EtOAc萃取液用1份水(280ml，5vol.)洗涤。在减压下用NMP置换所述溶剂。

在氮气环境中，将NaOH(珠粒)(45.5g，1.14mol，4.5eq.)和辛硫醇(129g，154ml，884mmol，3.5eq.)加入(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(约56.6g，253mmol，1.0eq.)的NMP(680ml，12vol.)溶液中。将反应混合物加热至120℃，并于115-125℃保持直至通过HPLC测定反应完成。

将反应混合物冷却至60℃，然后用水猝灭。然后用浓盐酸将pH调至2-3。将温度维持在60-70℃。形成2层，上层主要含有辛硫醇和相应的甲醚(在反应中生成的)。分离各层，将含有水和NMP的层于80-100℃的内部温度真空浓缩至3-4倍体积。

残余物用水∶EtOAc的混合物萃取。EtOAc溶液随后用15％NaCl溶液洗涤3次。

蒸发EtOAc，将残余物直接用于随后的步骤中，或者也可以从甲苯中结晶，得到白色固体。

采用结晶的收率是52％，仅采用蒸发的收率是90％。化学纯度为99.8％。对映体过量(e.e.)为97.8％。g)(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备

将(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸(874g，4.16mol，1.0eq.)溶于EtOAc(1250ml)中。向该溶液中加入乙醇(3000ml)和HCl(37％，aq.)(40ml，0.48mol，0.12eq.)。将溶液加热至沸腾(约72℃)，蒸馏出水/EtOAc/EtOH(2000ml)。再加入1份EtOH(2000ml)，再蒸馏出2000ml。再重复该过程一次。此时约达到95％的转化率。加入EtOH(99.5％，1000ml)并将其蒸发出。重复此过程直至达到＞97.5％的转化率。然后将溶液真空浓缩至1700-2000ml的体积，然后冷却至20℃。

在剧烈搅拌下，将含有(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的EtOAc溶液缓慢(30-40分钟)加入到碳酸氢钠溶液(7％w/w，3500ml)中。数分钟后发生结晶。加入后，将浆液冷却至0-5℃，然后于0-5℃搅拌至少1小时。然后滤出晶体并真空干燥。

收率约为93％。化学纯度超过99％。对映体过量(e.e.)超过97.8％。2)甲磺酸2-(4-(甲磺酰氧基苯基)乙酯

将2-(4-羟基苯基)乙醇(356g，2.58mol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(3500ml)和三乙胺(653g，6.44mol，2.5eq.)中。将混合物冷却至-20℃。然后加入甲磺酰氯(657g，5.74mol，2.2eq.)，同时将温度保持在-25℃和-15℃之间。当转化率超过95％时，滤出反应期间生成的盐，用二氯甲烷(600ml)洗涤。有机层首先用饱和碳酸氢钠溶液(700ml)于20℃洗涤，然后用水(700ml)洗涤。蒸发二氯甲烷，用乙腈置换。然后所述乙腈溶液用于随后的步骤中。3)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯

将(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(325g，1.34mol，1.0eq.)溶于乙腈(2600ml)中。当形成均相溶液时，加入碳酸钾(560g，4.05mol，3.0eq)和硫酸镁(110g，(0.2g/gK₂CO₃))。将甲磺酸2-(4-(甲磺酰氧基苯基)乙酯(总体积约为：2050ml(0.3g/ml，2.21mol，1.65eq))加入反应容器中，在剧烈搅拌下让混合物于82℃回流下反应24小时，同时通过分次加入乙腈保持体积恒定。当达到超过98％的转化率时，将反应物冷却至室温。滤出残留的盐，用乙腈(800ml)洗涤。将滤液蒸发至干。然后将残余物用于随后的步骤中。4)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸

向(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(723g，(71.2％分析)，1.18mol，1.0eq)的油状物中加入THF(3900ml)。当形成均相溶液时，加入水(900ml)。将混合物冷却至+10℃。在1小时内加入氢氧化锂溶液(390ml，4M，1.32eq)。然后让温度升至+30℃，让反应在该温度下进行2-3小时。当转化率超过99％时终止反应。加入乙酸乙酯(500ml)并将混合物冷却至室温。将溶液搅拌约30分钟，蒸发出THF。当蒸发约80-90％的THF时，加入水(1900ml)。继续蒸发，直至混合物中无残留的THF。然后，所述碱性水溶液用EtOAc(1000ml，2×1250ml，和950ml)洗涤。用HCl(aq)(550ml，3.0M)将(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸水溶液的pH调至2.0-2.5。加入乙酸乙酯(2500ml)，然后分离各相。然后用水(700ml)洗涤(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的乙酸乙酯溶液，分离后蒸发至干。然后将残留的油状物用于以下的结晶过程。(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的结晶

将含有EtOAc(500ml)的得自3批(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的粗制材料(总重量1871g，1262g化合物，3.09mol，1.0eq)于50℃溶于甲苯(5000ml)中。当得到澄清的溶液时，蒸发溶液以减少EtOAc的存在量。蒸发前的体积为6750ml。再加入1份甲苯(2500ml)，加入后的体积为7750ml，继续蒸发。然后将第3份甲苯(2500ml)加入该溶液中，加入前的体积是6300ml，加入后的体积是8800ml。继续蒸发直到形成不透明的溶液，体积为8200ml。将异辛烷(1000ml)加入到已经加热至40℃的所述溶液中。通过于40℃放入晶种诱发结晶。剧烈搅拌混合物直至形成浆液。然后降低搅拌速率。让浆液结晶过夜。然后过滤浆液，用甲苯∶异辛烷5∶1(1800ml)洗涤。然后于40℃减压干燥晶体。(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的重结晶

将(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(1040g(96.4％分析)，2.45mol，1.0eq)于60的温度溶于甲苯(7000ml)中。当得到澄清溶液时，将异辛烷(1720ml)加入该溶液中。通过Silica60硅胶过滤该溶液。然后将溶液由50℃冷却至45℃，在此温度下开始结晶。将该浆液冷却至20℃。然后过滤出固体，用甲苯∶异辛烷5∶1(1500ml)洗涤。晶体于40℃减压干燥。熔点的测定

用Mettler DSC820仪器，按照标准方法，例如在Hhne，G.W.等(1996)，Difierential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中描述的那些方法，进行示差扫描量热法(DSC)。无水形式的DSC显示出外推开始温度约为87℃的吸热(约102J/g)X射线粉束衍射图的测定

用Siemens D5000 X射线衍射仪和/或Philips X’Pert MPD X射线衍射仪，测定X射线粉末衍射图(XRPD)。对按照标准方法，例如在以下文献中描述的方法制备的样品进行XRPD：Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Dffractometry，JohnWiley and Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，NewYork。

式I化合物无水晶形的典型样品的X射线粉末衍射图示于图1中。

通过XRPD分析无水形式的晶体，结果列于下表1中(其中RI代表相对强度)，并示于图1中。不用内标，用可变狭缝测量衍射图。强度基于在无本底扣除的可变狭缝测量中观察到的强度。所述相对强度的可靠性较低，因此不用数值，而使用以下定义：

相对强度％定义

25-100 vs(非常强)

1-25 s(强)

3-10 m(中等)

1-3 w(弱)表1中略去了在衍射图中发现的一些其它弱峰或非常弱的峰。表1.示于图1中的式I化合物的晶形的无水形式的X射线粉末衍射数据d值/ RI d值/ RI d值/ RI12.3 w 3.64 s 2.74 w9.4 m 3.60 s 2.72 m7.2 m 3.56 m 2.67 w6.9 m 3.45 s 2.60 w6.2 vs 3.43 m 2.45 w5.3 m 3.35 w 2.35 w5.2 w 3.29 w 2.31 w4.90 w 3.26 m 2.20 w4.69 s 3.17 w 2.18 w4.47 vs 3.12 m 2.11 w4.42 m 3.10 w 2.08 w4.22 m 3.03 w 2.02 w4.15 vs 2.95 w 1.99 w4.08 w 2.85 w 1.93 w3.95 w 2.80 m3.79 w 2.78 w

人们会理解，X射线粉末衍射图的d值可能在仪器之间略有不同，因此，所引用的数值不能解释为是绝对的。合理的推定是，如果d值的小数点后最后一位在±5内，尤其是在±2内，则式I化合物的晶形就是本文描述的式I化合物的晶形。单晶X射线衍射图的测定

根据所述无水形式的单晶X射线数据确定晶胞。它是斜方晶胞，P2₁2₁2₁对称，Z＝4，及以下量纲：a＝5.762，b＝14.426，c＝24.785，α＝β＝γ＝90°，而V＝2060.2³。

Claims

1.示于以下式I的化合物(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的晶形。

2.权利要求1的晶形，所述晶形大致或基本上无溶剂。

3.权利要求2的晶形，其特征为所述晶形的熔点在82℃和92℃之间。

4.权利要求2的晶形，其特征为其X射线粉末衍射图于6.2、4.47和4.15有高强度的特征峰。

5.权利要求4的晶形，其特征为其X射线粉末衍射图于4.69、3.64、3.60和3.45有对于第一组峰而言强度相对较低的其它特征峰。

6.用作药物的权利要求1-5中任一项的式I化合物的晶形。

7.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-5中任一项的式I化合物的晶形和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

8.权利要求1-5中任一项的式I化合物的晶形用于制备与对胰岛素敏感性降低的患者相关的疾病的治疗或预防的药物的用途。

9.权利要求1-5中任一项的物质用于生产用于治疗代谢性疾病的药物的用途。

10.一种治疗或预防与对胰岛素敏感性降低相关病症的方法，所述方法包括给予有这类对胰岛素敏感性降低的患者治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。

11.一种治疗或预防血脂异常、2型糖尿病、高血糖症、血胰岛素过多、动脉血压过高和/或腹部脂肪过多的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。

12.一种制备式I化合物的晶形的方法，所述方法包括使式I化合物结晶。