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CN1214029C - 4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物 - Google Patents

4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物 Download PDF

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CN1214029C CNB018052304A CN01805230A CN1214029C CN 1214029 C CN1214029 C CN 1214029C CN B018052304 A CNB018052304 A CN B018052304A CN 01805230 A CN01805230 A CN 01805230A CN 1214029 C CN1214029 C CN 1214029C
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Abstract

本发明提供了通式(1)的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐以及制备方法和含有它的组合物。本发明还涉及游离碱的基本上纯的无水结晶多晶形物。这些化合物特别用于治疗良性前列腺增生。

Description

4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基) 喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物
本发明涉及用于治疗的新型盐。更具体地说，本发明涉及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐、其制备方法、其用途和含有它的组合物。本发明还涉及其游离碱的一种新型非水化多晶形物。
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉具有下列通式：
且该化合物用于治疗良性前列腺增生公开在WO 98/30560(参见实施例19)。本申请一般性涉及药物上可接受的盐且提及的有盐酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。
令人遗憾的是，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉表现出一些不利的物理特性。目前已知它以许多不同晶形出现。在某些情况中，其水溶性相当低且难以以相同形式重复制备，有时得到水合形式。此外，已经发现其某些形式的游离碱具有相当高的吸湿性。这些特性对开发药物而言是不利的，原因特别是必须重复生产一致等级的材料以便满足调节需求。
目前提供了具有下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的甲磺酸盐：
Figure C0180523000061
该物质具有许多超过其游离碱的预想不到的优点且已经令人意外地发现它具有独特的组合特性，这种独特的组合特性使得该物质对于开发药物物质而言是理想的。
本领域技术人员理解″甲磺酸盐″的另一种表示术语。
甲磺酸盐具有高熔点且是不会表现出任何水合形式或溶剂化形式的结晶固体。它是同形的，即它以单一多晶形物的形式存在并在广泛条件内表现出良好的稳定性、例如高亮强度。它具有可接受的溶解度和溶解特性且可以以经济方式制备并加工成合适的固体药物剂型。在宽范围的相对湿度内其吸湿性基本上低于游离碱(作为其198℃熔点的多晶形物测试)。甲磺酸盐是单形的且不会形成水合物；这两个特征均特别代表了甲磺酸盐的有利特性。
下面的表1-3表示4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及某些游离碱晶形的物理特性。
表1
甲磺酸盐的物理特性
  晶形   熔点(℃)     结晶性 90％RH下的吸湿性％(w/w)
  甲磺酸盐   279     结晶 1.1
表2
甲磺酸盐及游离碱形式的溶解性(微克/ml)
溶剂 游离碱(mpt 198℃) 水合形式的游离碱   甲磺酸盐
22℃下的水 420 12   880
22℃下的0.9％氯化钠 36 4   120
表3
甲磺酸盐及游离碱晶形的吸湿性
    晶形 30℃和45％RH下的吸湿(％w/w)
    游离碱(mpt 198℃) 1.39
    水合形式的游离碱 11.24
    甲磺酸盐(mpt 279℃) 0.56
本发明公开了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(游离碱)的几种无水晶形。将这些无水多晶形物命名为下面表4中的晶形A、晶形B、晶形C和晶形E。用于比较出现的晶形D是水合形式且作为二水合物存在。
表4
游离碱的多晶形物
    晶形   熔点(℃)   结晶性 90％RH下的吸湿性％(w/w)
    晶形A   198   结晶 2.2
    晶形B   218   结晶 0.27
    晶形C   147   结晶 -
    晶形E   229   结晶 0.045
    晶形D   无   结晶 12.8
在脱水时，水合形式(晶形D)变成非晶形。
本发明的无水多晶形物的吸湿性也显著低于水合游离碱形式的吸湿性。在它们中，晶形B和E因其高熔点和低吸湿性而成为优选的。最优选晶形E。
本发明提供了一种晶形E，其样品中含有90％以上单一多晶形物。优选晶形E样品中含有99％以上的单一多晶形物。
目前认为最初在WO 98/30560(参见实施例19)步骤后产生的固体形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉可能是按1∶1比例的晶形B与E的混合物(在220℃和227℃下表现出急剧吸热的差示扫描量热实验)。在生成纯形式的最稳定晶形E后，能够在重复上述制备4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉时主要产生这种晶形。
本发明范围内还包括上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的放射性标记的衍生物、其它同位素形式和互变体。
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的上述定义的晶形E或作为其甲磺酸盐在动物体内具有药理活性。可以将它用于治疗许多疾病，包括高血压、心肌梗塞、男性勃起功能障碍、高血脂症、心律失常和良性前列腺增生。最关注最后这种疾病。因此，本发明的另一个方面提供了一种良性前列腺增生的治疗方法，该方法包括对患有这类病症的患者给予治疗有效量的上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的步骤。
本发明的另一个方面提供了上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉作为药物的用途和在治疗良性前列腺增生中的用途。
本发明的另一个方面提供了上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在制备用于治疗良性前列腺增生的药剂中的用途。
可以单独给予上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，不过，一般将其与根据所用的给药途径和标准药物实践选择的合适药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物形式给予。
因此，本发明的另一个方面提供了包括上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉与药物上可接受佐剂、稀释剂或载体混合物的药物制剂。该制剂优选含有低于50％(重量)的上述定义的晶形E或作为甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
例如，可以以用于即刻释放、缓释或控释应用的片剂、胶囊、阴道栓剂、酏剂、溶液或混悬剂的形式通过口服、口含或舌下方式给予上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，所述的剂型可以含有调味剂或着色剂。特别关注口服给药。还可以通过海绵窦内(intracavernosal)注射给予上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
这类片剂可以含有：诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二氢钙和甘氨酸这样的赋形剂；诸如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐这样的崩解剂；以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和金合欢胶这样的成粒粘合剂。另外，可以包括诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石这样的润滑剂。
还可以将相似类型的固体组合物用作胶囊的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇类。就含水混悬剂和/或酏剂而言，可以将上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉与各种增甜剂或调味剂、着色物质或染料、与润滑剂和/或悬浮剂和与稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合混合。
可以通过例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下这样的非肠道方式或可以通过输注技术给予无水游离碱或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。最好使用可以含有例如足量盐或葡萄糖这样的其它物质的无菌水溶液形式以使该溶液与血液等渗。如果必要，应适当将该水溶液缓冲(优选缓冲至pH为3-9)。通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术方便地完成在无菌条件下制备适宜的非肠道制剂。
为了对人体患者口服和非肠道给药，上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的每日剂量水平通常约为0.01-10mg/kg(分单次或分几次剂量)且优选约0.01-0.5mg/kg，每天给予1-4次。
因此，如果合适，上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的片剂或胶囊可以含有约0.1mg-500mg用于单次或按时分两次或多次给药的活性化合物。临床医师在任何情况下会确定最适合于个体患者的实际剂量且该剂量随特定患者的年龄、体重和反应的不同而改变。上述剂量是平均情况的典型实例。当然，可以存在个体差异的情况，其中较高或较低剂量范围均是有价值的且这类剂量范围属于本发明的范围。
还可以通过鼻内或通过吸入方式给予上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉且便利的是以干粉吸入器或来自使用适宜抛射剂的加压容器、泵、喷雾器或喷洒器的气雾剂剂型输送它们，其中所述的抛射剂例如有：二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氢氟烷，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])；二氧化碳或其它合适的气体。就加压气雾剂而言，可以通过安装阀门以输送计量的量来测定剂量单位。加压的容器、泵；喷雾器或喷洒器可以含有例如将乙醇和抛射剂的混合物用作溶剂的活性化合物的溶液或混悬液，其中所述的混合物中还可以含有例如失水山梨糖醇三油酸酯这样的润滑剂。可以配制成含有上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉和诸如乳糖或淀粉这样适宜粉末基质的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)。
优选安排气雾剂或干粉制剂，使得各计量的剂量或″每一喷″含有20μg-4mg的输送给患者的上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。使用气雾剂的总每日剂量在20μg-20mg的范围，可以在全天分单次剂量或更通常的情况是分几次剂量给药。
另一方面，可以以栓剂或阴道栓的形式给予定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏或撒粉的形式局部施用它们。例如，还可以使用皮肤贴剂经皮给予上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。特别为了治疗眼睛，还可以通过眼部途径给予这些化合物。
为了眼科应用，可以将上述化合物配制成等渗、pH调节、无菌盐水形式的微粉化混悬剂或优选配制成等渗、pH调节、无菌盐水形式的溶液，这些剂型中可以混有诸如苯扎氯铵这样的防腐剂。另一方面，可以将这些化合物配制成诸如凡士林这样的软膏剂。
为了局部施用于皮肤，可以将上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉配制成含有悬浮于或溶于与例如一种或多种下列物质混合物中的活性化合物的适宜软膏剂：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化的蜡和水。另一方面，可以将上述化合物配制成含有悬浮于或溶于例如一种或多种下列物质混合物中的适宜洗剂或霜剂：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯-60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
本发明进一步提供了如上所述的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐的制备方法，该方法包括下列步骤：向下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于适宜溶剂所得到的混悬液或溶液中加入甲磺酸并收集沉淀的固体：
Figure C0180523000121
本方法的优选特征包括：
(a)在高于室温的温度下维持4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的溶液，此后添加甲磺酸；和
(b)所用的溶剂是丁酮与水的混合物，例如丁酮与水混合物的体积比为10∶1。
可以将该方法更具体地定义为包括下列步骤：
(a)将4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于丁酮/水所得到的混悬液加热至回流状态；
(b)添加丁酮/水至获得一种溶液；
(c)冷却该溶液；
(d)添加甲磺酸；和
(e)通过过滤收集所得的固体。
在上述方法中，优选4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉作为上述定义的晶形E存在，不过，应产生某些所需的产物而与起始晶形无关。
本发明的制剂还可以含有人5-α还原酶抑制化合物[参见国际专利申请WO-A-95/28397]或可以将上述定义的晶形E或甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉制成一种作为同时、分别或依次使用的联用制剂的药包，它还含有人5-α还原酶抑制化合物。
本文涉及的治疗包括治愈、缓解和预防性治疗。已经将分离的4种游离碱的无水多晶形物命名为晶形A、B、C和E。这些多晶形物的特征在于粉末X射线衍射(PXRD)以及甲磺酸盐。
使用安装有自动样品转换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝、二级单色仪和闪烁计数器的SIEMENS D5000粉末X射线衍射计来测定粉末X射线衍射图案。通过将所述粉末塞入已经切成硅片样品装置的12mm直径、0.25mm深的腔来制备分析用样品。使各样品旋转，同时用在40kV/40mA下工作的X-射线管的铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)照射。在2-55°的2θ范围内使用以设定为5秒计数/0.02°间距的分步扫描模式运转的测角计进行分析。将峰的强度概括在表5中。在表5中，″角度2-θ″指的是晶体的晶面间距且将强度定为最大峰的百分比(I/Ii)。各多晶形物和甲磺酸盐的特征在于提供了50％以上的峰强度且更优选特征在于所述峰具有20％以上的强度。
表5
晶形A、B、C和E以及甲磺酸盐的峰列表
晶形A
角度2-θ°   强度％   角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％
6.002     21.1     15.669     4.7     23.282     40.8     30.469     15.3
8.893     22.9     17.040     30.0     23.494     37.3     31.498     17.4
9.401     25.1     17.888     33.4     23.884     92.4     32.257     8.8
9.654     8.5     18.111     16.7     24.298     42.7     33.063     11.6
11.105     33.4     18.872     51.9     24.554     18.7     33.797     14.1
12.000     100.0     19.287     18.9     24.602     19.6     34.889     17.1
12.071     50.2     19.336     16.0     25.674     30.1     35.158     21.2
13.060     25.1     19.714     7.2     26.087     13.8     35.610     12.5
13.373     10.3     20.126     6.5     26.600     19.1     36.226     13.8
13.458     11.6     20.951     15.3     27.036     11.8     36.634     12.4
13.620     10.0     21.021     12.9     27.641     24.4     38.335     16.0
13.708     15.5     21.302     15.4     28.888     18.3     40.198     17.2
13.790     10.8     21.378     19.9     29.136     14.6     40.820     13.7
14.418     10.9     21.925     57.5     29.915     9.4     41.279     15.7
15.075     4.3     22.346     94.6     30.197     19.4     43.943     20.5
15.320     6.1     22.821     22.7     30.282     25.8
晶形B
角度2-θ°   强度％  角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％
  6.943     1.4     19.559     8.4     26.512     36.5     34.214     9.3
  9.004     37.5     19.867     11.1     26.758     30.5     34.382     12.2
  9.725     41.2     19.964     6.1     26.918     20.7     34.602     7.7
  10.526     40.7     20.407     62.2     26.989     25.4     35.235     10.4
  11.315     3.4     20.919     31.2     27.302     7.2     35.449     13.0
  11.986     2.1     21.101     17.3     27.800     17.4     36.193     6.8
  13.011     2.2     21.712     14.4     27.871     11.6     36.668     8.1
  13.493     30.2     22.551     72.7     28.945     9.5     37.331     12.6
  13.897     74.4     22.769     20.2     29.164     14.4     37.727     8.4
  14.306     3.3     22.843     13.9     30.027     7.5     38.318     5.4
  15.569     25.2     22.926     15.3     30.284     10.2     38.977     11.3
  15.883     48.3     23.418     100.0     31.179     19.9     39.646     15.8
  16.740     5.9     23.904     24.9     31.443     10.2     40.165     7.8
  17.122     30.0     23.997     24.5     31.629     8.7     40.911     5.3
  17.407     12.3     25.049     21.4     32.121     8.1     42.235     10.8
  17.603     5.7     25.209     32.4     32.318     7.9     42.761     9.8
  18.094     4.1     25.462     17.0     32.845     12.2     44.287     7.2
  18.727     62.9     25.700     8.4     33.023     14.8     44.775     9.5
  19.176     10.0     26.205     12.9     34.045     9.5
晶形C
角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％
    5.510     4.2     17.488     24.7     25.257     52.6     31.939     28.9
    6.143     4.4     18.601     76.6     25.885     19.4     32.689     14.9
    7.860     63.2     18.964     32.9     26.283     22.0     33.228     13.6
    8.141     13.2     19.230     16.8     26.634     28.5     33.880     16.4
    9.774     8.0     19.727     51.4     27.085     17.6     34.867     15.1
    10.290     12.0     20.121     29.0     27.309     20.8     35.627     16.9
    11.076     6.9     20.440     10.1     27.574     28.7     36.765     14.7
    11.262     6.3     20.859     14.5     27.904     19.1     37.551     19.7
    12.133     24.3     21.261     19.4     28.165     14.3     38.576     20.2
    12.510     7.5     21.730     100.0     28.891     19.3     39.190     23.3
    12.860     14.2     22.310     39.0     29.226     15.1     40.302     16.8
    13.690     37.3     22.830     72.0     29.792     30.7     40.824     16.8
    14.446     8.5     23.102     27.7     30.101     19.7     41.643     15.1
    15.008     35.4     23.598     75.9     30.287     15.7     42.238     16.6
    15.794     32.6     23.884     24.7     30.604     17.0     42.971     19.4
    16.274     27.9     24.479     50.5     30.771     16.9     44.714     16.4
    16.781     14.6     24.777     21.2     30.995     11.5
    16.940     10.7     25.093     59.3     31.590     22.4
晶形E
角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％
    8.416     6.3     18.028     12.3     23.852     100.0     32.434     14.8
    8.506     3.9     18.387     6.4     24.075     18.0     32.760     25.6
    9.675     23.0     18.787     17.0     24.192     18.9     34.083     8.6
    11.994     15.7     19.315     38.5     24.696     10.7     34.462     7.8
    12.393     13.7     19.358     42.2     25.280     28.2     34.927     5.6
    13.116     8.2     19.444     31.1     25.765     11.1     35.552     7.1
    13.952     16.4     19.778     26.6     26.061     12.1     36.390     7.2
    14.064     17.2     20.056     6.9     26.746     8.5     36.954     6.3
    15.978     5.8     20.398     3.5     27.269     10.6     37.993     7.1
    16.096     3.7     21.522     7.5     28.860     13.0     39.826     4.7
    16.218     3.6     21.770     7.7     29.534     5.3     40.699     8.4
    16.914     30.8     22.479     8.2     29.642     7.9     42.316     7.0
    17.042     13.4     22.974     5.0     31.094     4.3     43.410     7.0
    17.596     10.3     23.509     7.0     31.652     4.0
甲磺酸盐
角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％ 角度2-θ°   强度％
    7.392     22.9     19.297     57.9     26.55     16.8     34.607     6.7
    7.56     12.1     20.265     51     26.818     15.3     35.031     8.4
    9.129     18.4     20.494     7.3     27.012     30.3     35.834     9.6
    10.179     11     20.772     13.8     27.675     15.9     36.125     9.2
    11.871     17.8     21.018     15.1     28.673     22.3     36.418     9.3
    12.343     7.6     21.414     40     28.904     16.3     37.675     10
    13.057     18.6     22.136     24     29.305     24.6     38.92     6.3
    14.5     11.1     22.804     16.7     29.627     9.1     40.614     5.9
    14.733     22.6     22.934     32.8     29.93     9.3     41.061     8.8
    14.813     40.1     23.283     8.7     30.327     14.9     41.65     13.3
    15.162     5.4     23.842     49.4     30.663     16.8     42.03     10.4
    17.155     10.6     24.5     14.4     30.999     16.7     42.65     10.1
    17.694     31     24.795     100     31.297     12.8     42.878     8.9
    18.358     6.5     25.452     7.6     31.841     6     44.003     7.7
    18.602     6.1     26.201     5.2     32.844     16.5     44.817     9.3
    18.964     40.5
使用安装了自动样品转换器的Perkin Elmer DSC-7机进行差示扫描量热法(DSC)。将约2mg的各样品精确称入50微升铝锅并用带穿孔的盖卷缩密封。在40℃-300℃范围内以20℃/分钟加热该样品同时吹氮气。将热效应概括在表6中并可以将它们用于使所述游离碱和甲磺酸盐形式特征化。
表6
晶形A、B、C和E以及甲磺酸盐的热效应
    晶形     熔点(℃)
    晶形A     198
    晶形B     218
    晶形C     147
    晶形E     229
    甲磺酸盐     279
在环境条件下水合形式的游离碱(晶形D)的含水率通常大约为9-10％(w/w)。它相当于2.5-2.8摩尔的水/摩尔游离碱。发现90％RH下的含水率为12.8％(w/w)，它相当于3.6摩尔的水，发现它们中仅2摩尔代表结合水。第1摩尔在5％RH以下损耗，而第2摩尔在低至1％RH下保留，参见附图11。可能的情况是在低于约18％RH下水合形式的延长储存会导致脱水。此外，除去结晶水导致晶格消失，产物主要变成非晶形。这一结果突出了在制备药物制剂中使用通常的水合形式的潜在问题。在作为97/113℃下广泛双重吸热的热分析时观察到了脱水现象(参见附图8)。
另外通过下列附图来解释本发明，其中：
附图1表示甲磺酸盐的PXRD；
附图2表示甲磺酸盐的DSC差示热分析图；
附图3表示所有游离碱晶形A、B、C、D和E的PXRD；
附图4表示晶形A的DSC差示热分析图；
附图5表示晶形B的DSC差示热分析图；
附图6表示晶形C的DSC差示热分析图；
附图7表示晶形E的DSC差示热分析图；
附图8表示晶形D的DSC差示热分析图；
附图9表示甲磺酸盐的吸温性；
附图10表示晶形A、B和E的吸湿性；且
附图11表示晶形D的吸湿性。
通过下列实施例来解释本发明，其中可以使用下列缩写：
min                分钟
NMR                核磁共振
h                  小时
实施例1
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2- 基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游离碱多晶形物
(i) 晶形A
在氮气环境中向4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉[参见WO 98/30560，实施例12(a)，97g，0.31mol]和N-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺盐酸盐[参见WO 98/30560，实施例19(b)，89g，0.34mol]溶于正丁醇(1.9升)所得到的搅拌混悬液中加入三乙胺(161ml，1.16mol)。将该反应体系温至回流状态并在回流状态下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温、在真空中浓缩并将残余物在水中搅拌成淤浆(1.5升)且加入碳酸氢钠(15g)。将所得淤浆搅拌3夜、过滤、用水(500ml)洗涤固体并在50℃下的真空中干燥过夜而得到158g物质。
将大部分该物质(156g)与使用相似方法制备的其它部分的物质(139g)合并并将合并的固体溶于甲醇(3升)。将该溶液过滤、在真空中浓缩并将所得固体在50℃下的真空中干燥过夜而得到287g的物质。
将大部分该物质(285g)在丙酮/水(4/1体积比，1.4升)中搅拌成淤浆、过滤、将固体用丙酮/水4/1(300ml)洗涤并在50℃下的真空中干燥3夜而得到251g的物质。
将大部分该物质通过500μM筛过筛而得到标题化合物(242g)。
(ii) 晶形B
在氮气环境中向4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(166g，0.53mol)和N-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺盐酸盐(152g，0.58mol)溶于正丁醇(2.0升)所得到的搅拌混悬液中加入三乙胺(161ml，1.16mol)且再加入正丁醇(1.3升)。将该反应体系温至回流状态并在该温度下搅拌11小时。将该反应混合物冷却至室温、在真空中浓缩并将残余物在水(2.65升)中搅拌成淤浆且加入碳酸氢钠(28.5g)。将所得淤浆搅拌过夜、过滤并用水(500ml)洗涤。将所得的湿固体加入到甲醇(4升)中并将所得混悬液在真空中浓缩至获得浓稠混悬液为止。再加入甲醇(150ml)并过滤所得的淤浆且用甲醇(3×50ml)洗涤。将所得固体在41℃下的真空中干燥3夜。然后将干燥的固体在丙酮/水(1/4体积比，1250ml)中搅拌成淤浆、过滤、用丙酮/水1/4(3×50ml)洗涤固体并在54℃下的真空中干燥2夜而得到标题化合物(245g)。
(iii) 晶形C
向4-氨基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(0.1g、批量纯度约为90％、晶形D/非晶形混合物、1.7mmol)与己二酸(0.027g，1.8mmol)的混合物中加入丙酮(1.25ml)并将所得混悬液在室温下搅拌3夜。
将所得混悬液过滤并在48℃下的真空中干燥过夜而得到定量的标题化合物。
(iv) 晶形E
在氮气环境中向4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(105g，0.33mol)溶于正丁醇(2.1l)所得到的搅拌混悬液中加入N-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺盐酸盐(152g，0.37mol)和三乙胺(106ml，0.73mol)。将该反应体系温至回流状态并在回流状态下搅拌6小时、冷却至室温并在室温下搅拌过夜。接着将该反应混合物重新加热至回流状态、在回流状态下搅拌6小时并冷却至室温且在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物在真空中浓缩并将残余物在水(1.68升)中搅拌成淤浆且加入碳酸氢钠(17.9g)。将所得淤浆搅拌过夜、过滤并将湿固体加入到乙腈(1.16升)中。将所得淤浆加热至回流，然后使之冷却至室温并在室温下搅拌过夜。将所得淤浆过滤并用乙腈(2×100ml)洗涤。在室温下将湿固体在丙酮/水(1/4体积比，800ml)搅拌成淤浆过夜、过滤、用丙酮/水1/4(2×50ml)洗涤该固体并在45℃的真空中干燥过夜而得到158g的物质。
将获自上述制备物的大部分物质与以类似方式制备的其它部分物质(596g)合并并悬浮于乙腈(5.28升)中。将该混悬液温至回流状态、在回流状态下搅拌90分钟、冷却至室温并在室温下搅拌过夜。将该固体通过过滤收集、用乙腈(100ml)洗涤并在50℃的真空中干燥过夜而得到标题化合物(734g)。
实施例2
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2- 基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐
(i)将下述成盐方法用于将晶形B的游离碱制成甲磺酸盐。
在氮气环境中，在20分钟内将晶形B 4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(2.0g)溶于丁酮/水(10/1体积比，24ml)所得到的混悬液加热至回流状态。加入丁酮/水10/1至得到溶液为止(再加入3ml，使总溶剂体积至27ml)。将该溶液保持冷却至50℃并在30秒内逐滴加入甲磺酸(0.38g，4.0mmol)。用丁酮/水10/1(2×0.25ml)再洗涤容器并将洗涤物加入到反应容器中。将所得混悬液保持冷却至室温且然后在该温度下搅拌2小时。将该固体通过过滤收集、用丙酮(2×2ml)洗涤、保持吸干30分钟并在54℃的真空中干燥过夜而得到标题化合物(2.2g)、为一种白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：2.30(3H，s)，2.99(3H，s)，3.04(2H，m)，3.44(3H，s)，3.93(2H，m)，4.01(3H，s)，4.91(2H，s)，7.15(1H，d)，7.28(2H，m)，7.44(1H，s)，7.57(2H，m)，8.02(1H，m)，8.77(1H，m)，9.19(1H，s).
(ii)将下列制备步骤用于将晶形E的游离碱制成甲磺酸盐。
将晶形E 4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(1.0g，1.97mmol)溶于丙酮/水(12/7体积比，9.5ml)所得到的混悬液加热至回流状态。一次加入甲磺酸(0.19g，1.99mmol)。用水(1ml)再洗涤容器并将所得溶液保持冷却至室温下过夜。将来自所得混悬液的固体通过过滤收集并在45℃的真空中干燥过夜而得到标题化合物(1.14g)、为一种白色固体。
实施例3
体内活性
每日以30mg/kg对雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠口服给予4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐1个月，以此诱发与该化合物的药理活性相关的改变：然而，没有证据显示存在不良作用。

Claims (15)

1.下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐：
Figure C018052300002C1
2.如权利要求1中所述的甲磺酸盐，其特征在于它在差示扫描量热法中在约279℃下表现出吸热效应。
3.如权利要求1或权利要求2中所述的甲磺酸盐，其特征在于通过使用波长为1.5406_的铜K-α1X-射线照射获得的粉末X-射线衍射图案具有下列主要的峰： 角度2-θ°     强度％   7.392     22.9   14.733     22.6   14.813     40.1   17.694     31   18.964     40.5   19.297     57.9   20.265     51   21.414     40   22.136     24   22.934     32.8   23.842     49.4   24.795     100   27.012     30.3   28.673     22.3   29.305     24.6
4.一种4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的无水游离碱晶形，命名为晶形E，其样品含有90％以上的单一多晶形物，其特征在于它在约229℃下显示出吸热效应且通过使用波长为1.5406_的铜K-α1X-射线照射获得的粉末X-射线衍射图案具有下列主要的峰：   角度2-θ°     强度％     9.675     23.0     16.914     30.8     19.315     38.5     19.358     42.2     19.444     31.1     19.778     26.6     23.852     100.0     25.280     28.2     32.760     25.6
5.如权利要求4中所述的游离碱晶形，其特征在于其样品含有99％以上的单一多晶形物。
6.一种药物制剂，它含有如权利要求1中所定义的甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，与药物上可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
7.一种药物制剂，它含有如权利要求4中所定义的无水游离碱形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，与药物上可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
8.如权利要求1中所定义的甲磺酸盐形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在制备用于治疗良性前列腺增生的药剂中的用途。
9.如权利要求4中所定义的无水游离碱形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在制备用于治疗良性前列腺增生的药剂中的用途。
10.一种如权利要求1中所定义的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐的制备方法，该方法包括下列步骤：向下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于适宜溶剂所得到的混悬液或溶液中加入甲磺酸并收集沉淀的固体：
Figure C018052300004C1
11.一种如权利要求10中所述的方法，其中将4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的溶液维持在高于室温的温度下，此后加入甲磺酸。
12.一种如权利要求10或权利要求11中所述的方法，其中所用的溶剂是丁酮与水的混合物。
13.一种如权利要求12中所述的方法，其中所述的溶剂是体积比为10∶1的丁酮与水的混合物。
14.一种如权利要求12中所述的方法，包括下列步骤：
(a)将4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于丁酮/水所得到的混悬液加热至回流状态；
(b)添加丁酮/水至得到溶液为止；
(c)冷却该溶液；
(d)添加甲磺酸；并
(e)通过过滤收集所得固体。
15.一种如权利要求10或11所述的方法，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉作为如权利要求4中所定义的晶形E存在。
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