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KR20200030107A - 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 - Google Patents

무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20200030107A
KR20200030107A KR1020207004628A KR20207004628A KR20200030107A KR 20200030107 A KR20200030107 A KR 20200030107A KR 1020207004628 A KR1020207004628 A KR 1020207004628A KR 20207004628 A KR20207004628 A KR 20207004628A KR 20200030107 A KR20200030107 A KR 20200030107A
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Abstract

본 발명은 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트, 이의 제조방법, 및 호흡기 질환의 치료, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 약학적 제제에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 얻어진, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트에 관한 것이다.

Description

무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법
본 발명은 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트, 이의 제조방법, 및 호흡기 질환의 치료, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 약학적 제제에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
하기 도시된 분자 구조(I)의 화합물 빌란테롤 트리페나테이트는 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 질환의 치료를 위한 장기-작용성 베타2-효능제(long-acting beta2-agonist, LABA)로서 (통상 흡입을 통하여) 사용된다.
Figure pct00001
4-((1R)-2-((6-(2-((2,6-디클로로페닐)메톡시)에톡시)헥실)아미노)-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트로 지정된, 빌란테롤 트리페나테이트는 글락소(현재 글락소스미쓰클라인/GSK)에 의해 WO 2003/024439에서 트리페나테이트 염 형태의 광학적으로 순수한 (R)-이성질체로서 처음 특허청구되었다. 추가의 참고를 위하여, 본원에서 우리는 WO 2003/024439에 기술된 형태를 결정형 빌란테롤 트리페나테이트 혹은 단순히 빌란테롤 트리페나테이트로 지정한다. 빌란테롤 트리페나테이트는, 플루티카손 프로피오네이트와 고정조합(fixed combination)하여, 호일-포장된 블리스터(foil-wrapped blisters)로부터 분말화된 빌란테롤/플루티카손을 수송하는 흡입기 Breo　Ellipta®를 사용하여, 흡입에 의해 바람직하게 투여된다. 빌란테롤 트리페나테이트는 또한, 유메클리디늄 브로마이드와 고정조합하여, 호일-포장된 블리스터로부터 분말화된 빌란테롤/유메클리디늄을 수송하는 흡입기 Anoro　Ellipta®를 사용하여, 흡입에 의해 투여된다. GSK는 현재 폐 기능, 건강-관련 삶의 질 및 기존의 조합 치료법에 대한 증상 조절을 개선하여 천식의 관리를 위한 새로운 치료 옵션을 제공하는 것을 목적으로, 단일 장치내 흡입 코르티코스테로이드/장기-작용성 베타-2-효능제/장기-작용성 무스카린 길항제 조합(플루티카손 푸로에이트/유메클리디늄 브로마이드/빌란테롤 트리페나테이트)의 1일 1회 '폐쇄(closed)' 3중 치료법을 개발하고 있다(ClinicalTrials.gov; Identifier: NCT03184987).
결정형 빌란테롤 뿐만 아니라 이의 특정 허용가능한 염 및 이의 제조방법은 WO 2003/024439 및 GSK 과학자들이 저술한 J. Med. Chem. 2010, 53 (4522-4530)에 기술되어 있다. 반응 순서는 다음과 같이 반응식으로 표시되며, 여기에서 빌란테롤 염기의 트리페나테이트 염으로의 전환에 있어서 에탄올이 80℃에서 용매로서 사용된다:
Figure pct00002
형성되는 결정에 관한 어떠한 분석도 이들 문헌에 개시되어 있지 않다. 또한, 빌란테롤 트리페나테이트의 다른 형태, 결정형 혹은 무정형에 대한 단리 및 확인/특징분석 또한 이들 문헌에 개시되어 있지 않다.
이 약물에 대한 관심을 갖고, Laurus Labs를 포함한 다른 회사들은 다양한 측면으로 실험하였으며, Laurus Labs는 특허 명세서 제WO 2014/041565호에서 상기한 GSK 명세서에 개시된 제조방법을 사용하여 결정형 빌란테롤 트리페나테이트를 제조하는 것을 보고하였으며, 이는 원하는 수준의 불순물보다 더 높은 불순물을 야기하였다. 그들은 메탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올 용매에서 반응을 수행하려고 노력하였으나, 이들도 또한 예외적인 수율 또는 순도를 야기하지 않았다. 대신에, 그들은 비-알코올성 용매, 바람직하게는 아세톤을 사용하는 것을 교시하였으며, 이는 감소된 불순물 프로파일(99.5%보다 높은 HPLC 순도; 0.1% 초과의 단일 불순물 없음)을 갖는 결정형 생성물을 야기한다. 이들 반응이 무정형 생성물을 제공하였다는 어떠한 기재도 제공되어 있지 않다. Laurus Labs는 그들의 방법에 의해 제조된 트리페나테이트 염이 GSK에 의해 기술된 것과 동일하지 않다는 것을 나타내고 있지 않다.
익명의 연구 문헌이 "빌란테롤 염기 및 빌란테롤 트리페나테이트의 결정형"에 관하여 Industrial Opportunities Ltd, vol 604 (2), pp772-774 (2014년 8월)의 간행물에 나타났다. 본 연구 문헌은, 주장되는 '무정형' 형태와 함께, 빌란테롤 트리페나테이트의 5개의 수화물 또는 용매화물 및 3개의 무수물 형태를 표로 나타내고 있다. 상기 언급된 GSK 빌란테롤 트리페나테이트 결정형(이는 또한 연구 문헌에서 '형태 I'로서 지칭됨)로부터의 제조에 관한 빈약한 세부사항(scant details)이 제공되어 있다. 상기 연구 문헌은 형태 I 및 각각의 8가지 결정형에 대한 XRPD 피크를 열거하며, 이들 주장된 결정형들 중 2가지에 대하여 XRPD 그래프가 제공되어 있다. 주장되는 무정형을 포함한 추가의 특징분석은 제공되어 있지 않다.
그러나, 적어도, '무정형'으로 지정된 형태의 제조를 위한 연구 문헌에 기술된 방법을 반복하였을 때, 본 발명자들은 이 생성물이 실제로 하기 비교 실시예 1 및 도 6b에 나타낸 바와 같이 GSK의 원래 형태 I로부터 (XRPD에 의해) 실질적으로 구별할 수 없는 결정형이었으며, 또한 상기 연구 문헌에 따라 제조된 형태가 형태 I의 융점과 동일한 융점(134℃)를 갖는다는 것을 발견하였기 때문에(도 7 참조), 이들 데이터는 의문의 여지가 있다. 따라서, 상기 연구 문헌은 단리된 것으로 주장되는 무정형 형태의 기술 및/또는 특성분석에 있어서 불충분하거나 및/또는 부정확하다.
또한, 상기 연구 문헌에서 제조된 임의의 형태가 의약으로의 잠재적 사용을 위한 신뢰할만한 무정형 대안을 제공할 것이라는 것을 나타내는 어떠한 데이터도 상기 연구 문헌에 제공되어 있지 않다.
몇년 후, Teva는 WO 2017/001907에서 결정형 빌란테롤의 제조를 위한 생촉매적 방법을 기술하였다. 추가로, 그들은 L-타르트레이트 염 형태의 빌란테롤 제조방법을 개시하며, 이는 염기를 경유한 다단계 공정으로 (대응하는 산의 첨가에 의해) 결정형 트리페나테이트 염으로 전환될 수 있다(99.8% 순수). 다시, Teva는 그들의 방법에 의해 제조된 트리페나테이트 염이 GSK에 의해 기술된 것과 동일하지 않다는 것을 나타내고 있지 않으며, 어떠한 무정형 형태도 제조되지 않는다.
이들 선행 기술 문헌에 개시된 빌란테롤 트리페나테이트의 분자 재배열에 대한 불확실성은 본 발명자들로 하여금 빌란테롤 트리페나테이트의 새로운 형태를 제조하고 확인하는 방법을 개발하도록 하였다.
활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredients, APIs)의 몇가지 분자 재배열(molecular rearrangements)은 자주 불리한 특성을 갖는다. 이들 특성은 고체 상태에 의존하며, 고체 형태를 변화시킴으로써, 전형적으로는 상이한 다형체, 용매화물, 수화물, 염 및 공-결정(co-crystals)과 같은 형태를 변화시킴으로써 변형될 수 있다. 특히, 호흡기 질환 치료를 위한 약물은 자주 건조 분말 흡입 장치를 통하여 투여된다. 흡입 첨가제를 사용하여 건조 분말로서 호흡기 약물을 제제화하는 것은 간단한 방법이 아니다. 상이한 특성을 갖는 APIs를 사용하면 적절한 (원하는) 생체 이용률 및 물리적 특성을 갖는 건조 분말 제제를 보다 잘 제조할 수 있다. 유효량을 폐의 정확한 부분으로 수송하고 또한 약물이 호흡기 질환을 치료하는데 효과적임을 확보하기 위하여, 생체 이용률과 물리적 특성은 약물 성분의 효과적인 투여를 위해 중요하다.
상기 선행 문헌의 요약으로부터 명백한 바와 같이, 비-결정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, 충분히 및/또는 정확히 기술되거나 및/또는 특징분석되어 있지 있지 않음은 물론, 선행 문헌에 알려져 있지 않다.
도 1: 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 XRPD 디프랙토그램.
도 2: 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 DSC 프로파일.
도 3: 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 TGA 프로파일
도 4: 5개월 동안 실온에서 보관된 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 XRPD 디프랙토그램.
도 5a: 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 HPLC 크로마토그램.
도 5b: 5개월 동안 실온에서 보관된 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 HPLC 크로마토그램.
도 6a: 연구 문헌에 기술된 '고온 여과(hot filtration)' 실험 방법에 따라 얻어진 고체의 XRPD 패턴.
도 6b: 연구 문헌에 기술된 '고온 여과' 실험 방법에 따라 얻어진 고체 및 형태 I의 XRPD 패턴 오버레이(overlay).
도 7: 연구 문헌에 기술된 '고온 여과' 실험 방법에 따라 얻어진 고체의 DSC.
무정형 형태 및 이의 특징분석
활성 약학 성분의 결정형은, 이들의 더 우수한 안정성 및 순도로 인하여, 비-결정형 형태에 비해 자주 바람직하다. 이와 같이, 화합물의 새로운 형태를 찾을 때, 특히 상업적으로 사용가능한 결정형 형태가 이미 존재할 때, 상이한 성질 또는 특성을 가질 수 있는 화합물의 추가의 결정형 형태를 연구조사하는 것이 통상적이다. 일반적으로, 적어도 본원에서 기술되는 이유로, 비-결정형 형태를 제공하려고 하지 않는다.
이 분야의 다른 사람들의 노력과는 상반되게, 본 발명자들은 처음으로 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 단리하고 확인/특징분석하였으며, 이는 약학적 제제에서 형태 I의 대안으로서 사용될 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 형태 I과 비교하여 비교가능한(comparable) 안정성 특성을 갖는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 발견하였다
따라서, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트가 본 발명에 의해 제공된다. 본원에서 기술되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 얻어진, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액을 분무 건조하여 얻어진 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트가 제공된다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 본원에서 기술되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 본원에서 기술되는 바와 같이 수행된 물리적 측정 및 분석에 기초한 하나 이상의 물리적 특성을 특징으로 하거나 혹은 추가의 특징으로 할 수 있다.
특히, 본 발명의 임의의 태양에 따라, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 32℃에서 유리 전이(Tg) 및 189℃에서의 온셋 및 191℃에서의 피크를 갖는 분해를 갖는 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC) 프로파일을 특징으로 하거나 혹은 추가의 특징으로 할 수 있으며, 상기 시차주사열량계 측정은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행된다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 도 3에 도시된 바와 같이, 약 0.5% 미만, 바람직하게는 약 0.4% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.35% 이하의 중량 손실을 갖는 열중량분석(thermogravimetric analysis, TGA) 프로파일을 특징으로 할 수 있으며, 상기 열중량분석은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행된다.
또한, 본 발명의 임의의 태양에 따라, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 25℃ 및 80%RH에서 약 2% 미만, 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.5% 미만, 가장 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.4% 미만의 질량 증가를 나타내는 동적 증기 흡착 분석을 특징으로 할 수 있으며, 상기 동적 증기 흡착 분석은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행된다.
동역학적(kinetic) 수분 흡착 측정 결과를 표 1에 나타낸다. 표의 값은 하기에서 제공되는 유럽 약전 식의 사용으로부터 얻어진 중량% 변화이다. 흡습성 값은 사이클 1의 80%RH에서 흡착 열(sorption row)로부터 표시된다. 표는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트가 25℃ 및 80%RH에서 1.34%의 질량 증가를 나타내는 동적 증기 흡착 분석(dynamic vapor sorption analysis)을 가짐을 보여준다.
무정형 빌란테롤 트리페나테이트의 동적 증기 흡착 분석
타겟 RH (%) 질량 변화(Change In Mass, %)
흡착
(Sorption)		 탈착
(Desorption)		 히스테리시스
(Hysteresis)
사이클 1 0.0 - 1.186 -
10.0 - 1.224 -
20.0 - 1.257 -
30.0 - 1.298 -
40.0 0.001 1.333 1.332
50.0 0.267 1.368 1.101
60.0 0.618 1.401 0.784
70.0 1.013 1.437 0.423
80.0 1.344 1.474 0.131
90.0 1.516 1.516 -
사이클 2 0.0 1.186 1.063 -
10.0 1.180 1.186 0.006
20.0 1.179 1.214 0.035
30.0 1.182 1.243 0.061
40.0 1.189 1.269 0.079
50.0 1.205 1.294 0.090
60.0 1.228 1.320 0.093
70.0 1.262 1.345 0.084
80.0 1.308 1.369 0.061
90.0 1.393 1.393 -
본 발명의 임의의 태양에 따라, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, 동적 증기 흡착 분석으로부터 얻어진 동역학적 수분 흡착 측정 및 하기 식을 사용하여 % 중량 변화를 결정하여 얻어진 결과에 기초하여, 약간 흡습성인 것을 특징으로 하거나 혹은 추가의 특징으로 할 수 있다.
(1) % 중량 변화 = [(W2-W1)/W1]*100, 여기서 W1은 25℃ 및 40%RH에서 실험 시작시 샘플의 중량이며, W2는 첫 번째 흡착 사이클에서 25℃ 및 80%RH에서의 샘플의 중량이고, 유럽 약전 7판의 분류에 따라 0.2-2%의 계산된 중량 변화는 약간 흡습성 물질임을 나타낸다.
흡습성은 상이한 조건의 습도하에서 화합물에 의한 수분 흡수(water uptake)를 기술한다. 화합물의 흡습성이 높을수록 상이한 상대 습도에서 수분 함량의 차이가 높아진다. 제제화 과정 동안 및 최종 제제에서 수분 함량을 변화시키는 활성 약학 성분(APIs)은 생산 및 포장 동안 환경 조절과 관련하여 더욱 주의하여 취급될 필요가 있다. 따라서, 낮은 수준의 흡습성이 유리하다.
무정형 형태의 화합물은 전형적으로 이의 상응하는 결정형(들)에 비해 전형적인 저장 조건(예를 들어, 실온)에서 바람직한 수준의 안정성을 갖지 않는다. 이는 무정형 형태가 종종 결정형 형태(즉, 열역학적으로 안정한 형태)로 되기 때문이다. 따라서, 시간이 지남에 따라 무정형 화합물은 보다 (열역학적으로) 안정한 결정형으로 재배열될 것으로 전형적으로 예상된다. 활성 약학 성분의 물리적 구조의 변화는 용출율과 같은 이의 물리적 특성에 있어서의 변화를 야기하기 때문에, 약학 분야에서는 바람직하지 않다.
또한, 무정형 형태의 생물학적으로 활성인 약물은 긴-범위의 차수(long-range order)/구조를 결여하며, 이는 전형적으로 감소된 분자간 결합력을 야기하게 되고, 결과적으로 이러한 형태를 수분에 보다 민감하게 한다(즉, 용해). 이는 활성 약학 성분의 상 변화(phase changes)를 야기할 수 있으며, 이는 투여용량의 효능을 감소시켜 결정형보다 덜 안정하게 한다.
그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 본원에서 기술되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트가 안정하다는 것을 발견하였다. 이것은 25℃ 및 60%RH의 조건에 대한 노출 전 및 후로부터 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 변하지 않은 XRPD 패턴에 의해 입증된다. 이러한 조건은 (상기 언급된) 현재 약제가 저장될 수 있는 조건과 유사한 조건을 반영한다. 예기치 못하게, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 또한 실온에서 장기간 동안(적어도 5개월) 안정한 것으로 나타났다. 실온에서 적어도 5개월 동안 저장 후 얻어진 무정형 형태의 XRPD 패턴 및 HPLC 크로마토그램은 무정형 형태가 안정하였음을 보여주었으며, 이는 상기 XRPD 패턴 및 HPLC 크로마토그램이 동일하게 유지되었기 때문이며(도 1 및 도 4 및 도 5 참조), 즉 도 4, 5a, 및 5b에 도시된 바와 같이 XRPD 패턴 또는 HPLC 프로파일에 있어서 어떠한 유의성 있는 변화도 관찰될 수 없으며, 이는 우수한 안정성을 나타낸다. 이러한 결과는 적어도 결정형 빌란테롤 트리페나테이트(즉, 형태 I)에 대해 측정된 것 많큼 우수하다.
따라서, 상기 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, 7일 동안 25℃ 및 60%RH의 조건에 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 노출시킨 후 동일하거나 혹은 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 상기 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 적어도 5개월 동안 실온에서 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 저장한 후 동일하거나 혹은 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 임의의 태양에 따라, 상기 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 적어도 5개월 동안 실온에서 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 저장한 후 동일하거나 혹은 실질적으로 동일한 HPLC 크로마토그램을 특징으로 할 수 있다.
상이한 용매 중에서의 본 발명의 무정형 형태의 육안 용해도(Visual solubility)를 유럽 약전 6.0 섹션 5.11. p. 659 (표 2에서 대응하는 SI 용해 범위 참조)에 기술된 방법에 따라 평가하였으며, 형태 I에 대한 것과 비교하였다. 하기 방법을 사용하였다.
용해 과정: 화합물을 1분 동안 격렬하게 흔들고, 15분 동안 25.0±0.5℃에서 일정한 온도 장치에 놓았다. 화합물이 완전히 용해되지 않은 경우, 상기 흔드는 것(shaking)을 1분 동안 반복하고, 시험관을 15분 동안 일정한 온도 장치에 놓았다.
방법: 50 mg의 화합물을 스토파 시험관(stoppered tube)에 칭량하고, 0.05 mL의 용매를 첨가하고, (상기한) 용해 과정을 수행하였다. 화합물이 완전히 용해되었다면, 이는 썩 잘 녹는(very soluble) 것으로 정의되었다.
화합물이 완전히 용해되지 않았다면, 추가로 0.45 mL의 용매를 첨가하고, (상기한) 용해 과정을 수행하였다. 화합물이 완전히 용해되었다면, 이는 잘 녹는(freely soluble) 것으로 정의되었다.
화합물이 여전히 완전히 용해되지 않았다면, 더 추가로 1.0 mL의 용매를 첨가하고, (상기한) 용해 과정을 수행하였다. 화합물이 완전히 용해되었다면, 이는 녹는(soluble) 것으로 정의되었다.
화합물이 여전히 완전히 용해되지 않았다면, 더 추가로 3.5 mL의 용매를 첨가하고, (상기한) 용해 과정을 수행하였다. 화합물이 완전히 용해되었다면, 이는 조금 녹는(sparingly soluble) 것으로 정의되었다.
화합물이 여전히 완전히 용해되지 않았다면, 화합물은 녹기 어려운(slightly soluble) 혹은 매우 녹기 어려운(very slightly soluble) 것이었다. 이 경우, 현탁액을 끓는점(최대 80℃)까지 교반하에서 가열하여 고온에서의 용해도를 확인하였다. 이후 고온 용액(hot solution)을 실온으로 냉각하여 화합물이 침전하는지 여부를 관찰하였다. 실온에서 화합물이 완전히 용해되었다면, 이는 고온에서 녹는(soluble at high temperature) 것이다.
용해도 범위
설명 용어
(Descriptive terms)		 약어 1 부(part) 용질에 필요한 용매의 부(Parts) 용해도
(mg/mL)
썩 잘 녹음
(Very soluble)		 vs < 1 >1000
잘 녹음
(Freely soluble)		 FS 1-10 100-1000
녹음
(Soluble)		 S 10-30 33-100
조금 녹음
(Sparingly soluble)		 SS 30-100 10-33
녹기 어려움
(Slightly soluble)		 VSS 100-1000 1-10
매우 녹기 어려움
(Very slightly soluble)		 1000-10000 1-0.1
녹지 않음
(Insoluble)		 INS >10000 <0.1
결과:
형태 I 및 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 25℃에서 메탄올에 녹는다.
형태 I은 25℃에서 에탄올에 조금 녹으며; 무정형 빌란테롤 트리페나테이트는 50℃에서 에탄올에 조금 녹는다.
형태 I 및 무정형 빌란테롤 트리페나테이트는 25℃에서 THF에 잘 녹는다.
빌란테롤 트리페나테이트의 형태 I은 25℃에서 1,4-디옥산에 잘 녹으며; 무정형 빌란테롤 트리페나테이트는 25℃에서 1,4-디옥산에 녹는다.
형태 I 및 무정형 빌란테롤 트리페나테이트는 75℃에서 물에 녹지 않는다.
놀랍게도, 본 발명자들은 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트가 결정형 I과 비교가능한 안정성 및 용해도와 같은 바람직한 물리적 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에서 기술되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 놀랍게도 상업적으로 사용가능한 빌란테롤 트리페나테이트의 결정형에 대한 대안을 제공한다.
약학적 제제
본 발명의 다른 태양에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 것을 특징으로 하는 약학적 제제에서 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제가 제공된다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 약학적 제제 내의 것을 포함한, 본원에서 언급되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 본원에서 기술되는 것을 특징으로 하거나 혹은 추가의 특징으로 할 수 있다.
특히, 본 발명의 임의의 태양에 따라, 약학적 제제 내의 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 얻어진, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 약학적 제제 내의 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는 하나 이상의 하기 사항을 특징으로 하거나 혹은 추가의 특징으로 할 수 있다.
· 32℃에서의 유리 전이(Tg) 및 189℃에서의 온셋 및 191℃에서의 피크를 갖는 분해를 갖는 시차주사열량계 프로파일로서, 상기 시차주사열량계 측정은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행된다.
· 도 3에 도시된 바와 같이, 약 0.5% 미만, 바람직하게는 약 0.4% 미만, 더욱 바람직하게는 0.35% 이하의 중량 손실을 갖는 열중량분석(TGA) 프로파일로서, 상기 열중량분석은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행된다.
· 25℃ 및 80%RH에서 약 2% 미만, 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.5% 미만, 가장 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.4% 미만의 질량 증가를 나타내는 동적 증기 흡착(DVS) 분석으로서, 상기 동적 증기 흡착 분석은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행된다.
· 동적 증기 흡착 분석으로부터 얻어진 동역학적 수분 흡착 측정 및 하기 식을 사용하여 % 중량 변화를 결정하여 얻어진 결과에 기초하여, 약간 흡습성인 것:
(1) % 중량 변화 = [(W2-W1)/W1]*100, 여기서 W1은 25℃ 및 40%RH에서 실험 시작시 샘플의 중량이며, W2는 첫 번째 흡착 사이클에서 25℃ 및 80%RH에서의 샘플의 중량이고, 유럽 약전 7판의 분류에 따라 0.2-2%의 계산된 중량 변화는 약간 흡습성 물질임을 나타낸다.
· 25℃ 및 60%RH의 조건에 7일 동안 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 노출한 후, 동일하거나 혹은 실질적으로 동일한 XRPD 패턴.
따라서, 본 발명은 또한 호흡기 질환, 예를 들어 바람직하게는 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 있어서, 본원에서 기술되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 또는 이의 약학적 제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 태양은 호흡기 질환, 예를 들어 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료방법으로서, 본원에서 정의되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 또는 본원에서 정의되는 이의 약학적 제제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 본원에서 정의되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 제공하며, 특히 상기 약제는 호흡기 질환, 예를 들어 바람직하게는 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 있어서의 사용을 위한 것이다.
호흡기 질환은 폐기종 및 만성 기관지염과 같은 만성 폐쇄성 폐 질환; 및 불응성(refractory) (비-가역적) 천식을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 용도는 이를 필요로 하는 환자에게, 바람직하게는 환자에게 투여하기에 적합한 약학적 제제의 형태로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 약학 분야에 공지되어 있고 API(s) 및 이들의 목적에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 특히, 이러한 제제는 호일-포장된 블리스터(foil-wrapped blisters)로부터 수송 가능한, 분말화된 형태와 같이, 흡입에 적합한 것일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 제제는 하기 본원에서 기술되는 바와 같이, 흡입에 적합한 입자 크기, 바람직하게는 10 microns 미만의 Dv90을 갖는 미분화된 분말의 형태이다.
본 발명의 제제는, 선택적으로 투여량 정보, 투여 요법 설명서 등을 포함한, 이의 사용 설명서와 함께 제공되는 것이 특히 바람직하다. 편리하게는, 본 발명의 제제는 흡입기(예를 들어, 건조 분말 흡입기)와 같은 임의의 의료 장치와 함께, 조성물 및 설명서에 대한 상자(carton), 박스 또는 다른 적합한 용기를 포함할 수 있는 외부 포장(outer packaging)(즉, 키트로서)으로 함께 포장된다.
따라서, 본 발명의 임의의 태양에 따라 얻어지거나 특징을 갖는 무정형 빌란테롤 트리페나테이트는 예를 들어 구강 흡입(buccal inhalation)과 같은 흡입에 적합한 입자 크기 또는 입자 크기 분포를 얻도록 미분화될 수 있다. 본 발명의 임의의 태양에 따른 사용을 위하여, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 입자 크기를 맞추기 위한 미분화 공정이 본원에 기술된다. 상기 공정은 무정형 형태의 구조 또는 상을 변경하지 않는다. 상기 공정은 무정형 형태를 유체 에너지 제트 분쇄기(fluid energy jet mill)로 공급하는 것을 포함한다. 실제로, 이러한 미분화 공정의 조건은 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 원하는 입자 크기/크기 분포를 제공하도록 조정될 수 있다. 특히, 미분화되는 입자는 원하는 정도의 미분화를 달성하기에 적합한 유속으로 유체 에너지 제트 분쇄기로 공급될 수 있다. 예를 들어, 유속은 적어도 약 1 g/h, 또는 적어도 약 10 g/h, 또는 바람직하게는 적어도 약 5-200 g/h, 또는 더욱 바람직하게는 약 10-100 g/h 사이 또는 약 18-90 g/h 사이일 수 있다. 유체 에너지 제트 밀은 예를 들어 N2 가스로 작동될 수 있고, 또한 적절한 압력, 예를 들어 벤투리(venturi)의 경우 1-10 bar의 압력 및 링(ring)의 경우 1-10 bar의 압력에서 작동될 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따른 사용을 위하여, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, 약 2-10, 3-9 또는 4-8 μm 사이의 범위와 같이, 약 12 μm 이하, 바람직하게는 약 10 μm 이하, 예를 들어 약 5 μm 미만의 입자 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따른 사용을 위하여, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, Dv50이 약 12 μm 이하, 바람직하게는 약 10 μm 이하, 가장 바람직하게는 약 2-10, 3-9 또는 4-8 μm 사이의 범위인 입자 크기 분포를 가질 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따른 사용을 위하여, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, Dv90이 약 12 μm 이하, 바람직하게는 약 10 μm 이하, 가장 바람직하게는 약 2-10, 3-9 또는 4-8 μm 사이의 범위인 입자 크기 분포를 가질 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따라, 상기 약학적 제제는 하나 이상의 추가의 활성 약학 성분(API)을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 활성 약학 성분은 임의의 생물학적 활성제, 바람직하게는 호흡기 질환을 치료하거나 이러한 치료를 촉진하기 위하여 사용될 수 있는 것을 포함할 수 있다. 추가의 활성 약학 성분(들)은 장기-작용성 베타2-효능제(LABA), 코르티코스테로이드, 장기-작용성 무스카린 길항제 및 단기-작용성 베타2-아드레날린 효능제의 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 추가의 활성 성분은 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate) 및 유메클리디늄 브로마이드(umeclidinium bromide)의 하나 이상을 포함한다. 추가의 API(들)는 본원에 언급되는 임의의 약학적 제제에 포함될 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따른 사용을 위하여, 추가의 활성 약학 성분(들) 또는 특히 추가의 활성 약학 성분(들)을 포함하는 약학적 제제는 임의의 적합한 약리학적 용량으로 투여될 수 있으며, 정확한 양(즉, 치료학적으로 유효한 양)은 (임의의 추가 APIs 포함한) 각각의 APIs의 성질 및 치료되는 상태에 의존한다는 것이 이해된다. 예를 들어, 각각의 (독립적으로) 또는 모든 APIs에 대한 적합한 용량은 1일당 약 0.001 밀리그램(즉, 1 마이크로그램) 내지 약 100 밀리그램의 1일 투여량을 포함할 수 있으며, 선택적으로 단일 1일 투여량으로서 또는 1일당 2 내지 6회 분할 투여량으로 또는 서방성 형태로 제공될 수 있다.
각각의 API에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기술되는 본 발명의 태양 중 어느 하나에 따라, 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트, 및 하나 이상의 추가의 활성 약학 성분(들)은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 제제는 흡입, 더욱 바람직하게는 구강 흡입에 의한 투여에 적합한 형태이지만, 본 발명의 임의의 태양의 약학적 제제는 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내를 포함), 정맥, 안구(안과용), 폐(비강 또는 구강 흡입) 또는 비강 투여(예를 들어, 액적 또는 스프레이 형태)에 적합한 조성물을 포함할 수 있으며, 임의의 경우에 가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 성격 및 심각성에 의존하게 되며 또한 적절한 추가의 활성 성분이 존재하는 경우 API의 성질(예를 들어 입자 크기)에 의존하게 된다.
약학적 제제는 단위 투여 형태(예를 들어, 고정 투여량 형태(fixed dosage form))로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제제화될 수 있다. 구강 흡입(buccal inhalation)과 같은 흡입 투여 형태는, 전신 노출을 최소화하면서, 표적 부위(즉, 기도 및 폐)로 유효한 양을 빠르게 전달할 수 있는 유리한 투여 형태를 제공하며, 따라서 바람직할 수 있다.
실제로, APIs는 통상의 약학적 제제화 기술에 따라 하나 이상의 약학적 담체와 친밀한 물리적 혼합물로 도입될 수 있다. 담체(들)는 원하는 투여 형태, 예를 들어, 경구 또는 폐(비강 및 구강 포함), 바람직하게는 구강 흡입에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
투여를 위한 제형으로 약학적 제제를 제조하는데 있어서, 예를 들어 고체 또는 액체 성격의 희석제, 향미제, 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 통상의 약학적 첨가제가 사용될 수 있다.
본 발명의 임의의 태양에 따른 제제는 바람직하게는 적어도 약 0.1%의 API(들)를 함유하게 된다. 이들 제제/조성물 중의 API(들)의 백분율은 물론 다양할 수 있으며, 편리하게는 단위 용량의 약 2 중량% 내지 약 60 중량% 사이일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 API(들)의 양은 유효 투여량(즉, 치료학적으로 유효한 양)이 얻어지도록 하는 양이다.
제조방법
본 발명의 다른 태양에서, 하기 단계를 포함하는 본원에서 정의되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조방법이 제공된다:
(a) 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 용액을 분무 건조하여 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 단리하는 단계.
임의의 적합한 용매가 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 용매는 물을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 즉 용매는 '건식(dry)' 또는 '습식(wet)'일 수 있다. 예를 들어, 용매는 이의 제조로부터 약간의 미량의/잔류의 물을 함유할 수 있다. 선택적으로, 추가의 물이 용매에 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다. 제조 성분과 물의 접촉을 회피하기 위한 조치가 취해질 수 있다. 용매는 비-수성이거나 실질적으로 물이 없는 것일 수 있다. 최적의 결과를 위해, 분무 건조는 바람직하게는 약 120℃ 미만의 비점을 갖는 용매를 사용하여 수행되어야 한다.
분무 건조 기술 분야의 당업자는 분무 건조 장치에 공급되는 용액/용매(들)의 특정 물리적 특성이 건조 유체(drying fluid)의 성질과 조건 및 원하는 결과에 따라 선택되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 용매는 알코올, 아세토니트릴, 아니솔, 부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 테트라히드로퓨란, 니트로메탄, 프로필 아세테이트, p-크실렌, 테트라히드로퓨란, 및 톨루엔 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액은, 용액의 제조를 위해 본 기술분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여, 임의의 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 결정형 빌란테롤 트리페나테이트는 적절한 용매에 용해될 수 있다. 교반 및 가열과 같이, 용해를 촉진시키거나 야기시키는 것으로 본 기술분야에 알려진 전형적인 방법이 빌란테롤 트리페나테이트의 균질하거나 혹은 실질적으로 균질한 용액을 제공하기 위해 적용될 수 있다. 임의의 적합한 온도가 고체의 용해를 촉진하고 균질한 용액을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 이상적으로는, 용매는 비점 미만, 바람직하게는 120℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 100℃ 미만, 특히 약 80℃ 미만, 예를 들어 60℃ 미만의 온도로 가열될 수 있다. 필요에 따라, 일정하거나 간헐적으로 교반함으로써 용해를 도울 수 있다.
본 기술분야의 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 분무 건조되는 용액의 특정 농도는 건조 유체의 성질 및 상태, 용매 중 용질의 용해도 정도, 및 원하는 결과와 같은 다양한 인자에 의존하게 된다. 본 기술분야의 당업자는, 통상적인 실험 사안으로서, 분무 건조로부터 원하는 결과를 제공하기 위한 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액에 적합한 농도를 결정하는 경험 및 노하우를 갖는다.
적합한 경우, 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액은 용매 중 빌란테롤 트리페나테이트의 최대 약 30 %중량/중량(w/w)의 농도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 빌란테롤 트리페나테이트의 농도는 적어도 약 용액의 0.1 중량%이다.
본원에 기재되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조방법에 따라, 상기 제조방법은 바람직하게는 하기 단계를 포함할 수 있다: 빌란테롤 트리페나테이트를 에탄올에 현탁시키는 단계로서, 바람직하게는 고체의 중량에 대하여 적어도 35배 부피의 용매(즉, 1g의 고체에 대하여 적어도 35ml의 용매)가 사용되는 단계; 상기 현택액을 바람직하게는 50℃ 이하로 가열하는 단계 및 상기 용액을 분무 건조함으로써 무정형 형태를 단리하는 단계.
본원에 기재되는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조방법에 따라, 상기 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다: 빌란테롤 트리페나테이트를 메탄올에 바람직하게는 25℃에서 용해시키는 단계로서, 바람직하게는 고체의 중량에 대하여 적어도 38배 부피의 용매(즉, 1g의 고체에 대하여 적어도 38ml의 용매)가 사용되는 단계, 선택적으로 상기 용액을 바람직하게는 25℃에서 교반하는 단계; 바람직하게는 상기 용액을 분무 건조함으로써 무정형 형태를 단리하는 단계.
본 발명의 제조방법은, 선택적으로, 제조된 무정형 빌란테롤 트리페나테이트를 미분화하여 흡입에 적합한 입자 크기를 갖는 입자를 얻는 단계를 추가로 포함 할 수 있다.
본 발명의 방법은, 선택적으로, 예를 들어 다음을 포함하는 방법에 의해, 상기 본원에서 기술된 바와 같이 제조된 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 특징분석을 추가로 포함할 수 있다:
도 1에 도시된 바와 같이 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 얻거나; 및/또는 다음 중 하나 이상을 얻는 방법에 의해:
· 32℃에서의 유리 전이(Tg) 및 189℃에서의 온셋 및 191℃에서의 피크를 갖는 분해를 갖는 시차주사열량계 프로파일로서, 상기 시차주사열량계 측정은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행되는 시차주사열량계 프로파일
· 도 3에 도시된 바와 같이, 약 0.5% 미만, 바람직하게는 약 0.4% 미만, 더욱 바람직하게는 0.35% 이하의 중량 손실을 갖는 열중량분석(TGA) 프로파일로서, 상기 열중량분석은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행되는 열중량분석(TGA) 프로파일.
· 25℃ 및 80%RH에서 약 2% 미만, 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.5% 미만, 가장 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.4% 미만의 질량 증가를 나타내는 동적 증기 흡착(DVS) 분석으로서, 상기 동적 증기 흡착 분석은 본원에서 기술되는 방법 및 파라미터에 따라 수행되는 동적 증기 흡착(DVS) 분석.
· 동적 증기 흡착 분석으로부터 얻어진 동역학적 수분 흡착 측정 및 하기 식을 사용하여 % 중량 변화를 결정하여 얻어진 결과에 기초하여, 약간 흡습성인 것:
(1) % 중량 변화 = [(W2-W1)/W1]*100, 여기서 W1은 25℃ 및 40%RH에서 실험 시작시 샘플의 중량이며, W2는 첫 번째 흡착 사이클에서 25℃ 및 80%RH에서의 샘플의 중량이고, 유럽 약전 7판의 분류에 따라 0.2-2%의 계산된 중량 변화는 약간 흡습성 물질임을 나타낸다.
· 25℃ 및 60%RH의 조건에 7일 동안 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 노출한 후, 동일하거나 혹은 실질적으로 동일한 XRPD 패턴.
따라서, 본원에 기술되는 방법에 따라 얻어지거나 혹은 얻어질 수 있는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트는, 바람직하게는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 질환의 치료를 위한 약학적 제제에 사용하기 위해 사용되거나 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 무정형 화합물, 본 발명의 제조방법, 및 선행 문헌에 대한 비교를 설명하기 위하여 제공되며; 이러한 예들은 본 발명을 제한하는 것으로 해석되도록 의도된 것이 아니며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 사소한 변형이 이루어질 수 있다.
비교예 1 : 고온 여과(hot filtration)를 사용한 연구 문헌에서 주장되는 '무정형' 형태의 제조
형태 I의 결정형 빌란테롤 트리페나테이트 6.0g을 50:50 톨루엔:메탄올의 용매 혼합물 2.5 mL 중에서 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 과포화 슬러리를 제조한 다음, 그 온도에서 슬러리를 여과하고 48시간 동안 서서히 냉각하여 고체를 수득하고, 이를 200 mbar의 진공하에서 24시간 동안 건조시켰다.
상기 고체를 DSC 및 XRPD 분석에 의해 특징분석하였으며, 그 결과를 도 6 및 7에 나타낸다. 그 결과는 결정형 I과 동일한 결정형 형태의 존재를 나타낸다(도 6b).
실시예 2- 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조
20g의 빌란테롤 트리페나테이트 형태 I을 무수 에탄올 700 mL에 현탁시키고 현탁액을 50℃ 이하로 가열하였다. 투명한 용액을 50℃ 이하의 온도에서 1 시간 동안 교반하고 분무 건조기에 공급하였다. N150: N2: 0.4 bar; Rot: 50 mm; Tout: 35℃; Tin: 50℃; PP25%. 무정형 형태가 단리된다. 수율: 11.9 g (59%w/w).
실시예 3: 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조
10g의 빌란테롤 트리페나테이트 형태 I을 메탄올 380 mL에 용해시켰다. 투명한 용액을 25℃ 이하의 온도에서 1 시간 동안 교반하고 분무 건조기에 공급하였다. N150: N2: 0.4 bar; Rot: 40 mm; Tout: 28℃; Tin: 44℃; PP25%. 무정형 형태가 단리된다. 수율: 7.4 g (74 %w/w).
하기 실시예 및 본 발명의 제조방법에 있어서, 하기 프로토콜을 따랐다:
기기 파라미터 및 프로토콜
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC 분석은 하기 조건하에서 워터스 시스템(waters system)을 사용하여 분석하였다:
컬럼: 워터스 시메트리 쉴드(waters symmetry shield) rp18 4.6x150mm 3.5micra
유속: 0.8 ml/min
주입량(Injection volume): 10ul
온도: 30℃
용매 a: H2O (0.1%tfa)
용매 b: CH3CN
구배 용리 방법은 다음과 같다.
Figure pct00003
XRPD - X-선 분말 회절
X-선 분말 패턴은 하기 조건하에서 PW3373/00 Cu LFF DK184511 X-선 튜브 및 X'Celerator RTMS(실시간 다중 스트립) 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절 시스템을 사용하여 기록하였다:
Figure pct00004
DSC - 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry)
냉장 냉각 시스템(refrigerator cooling system)(RCS40) 및 자동샘플기(autosampler)가 장착된 DSC Q200 TA 기기를 사용하여 분석을 수행하였다. 샘플은 핀홀(pinhole)이 있는 알루미늄 밀폐 팬에서 칭량하였다. 샘플을 25℃에서 350℃로 10℃/분으로 가열하여 분석을 수행하였다.
TGA - 열중량 분석(Thermogravimetric analysis)
메틀러 톨레도 TGA/DSC1(Mettler Toledo TGA/DSC1)을 사용하여 분석을 수행하였다. 샘플은 알루미늄 천공된 마개로 밀봉된 알루미늄 팬에서 칭량하였다. 샘플을 25℃에서 320℃로 10℃/분으로 가열하여 분석을 수행하였다.
Thermo Nicoled와 결합된 TGA-FTIR은 10 분광계이다. 열중량분석기 Q500 (TA Instruments)을 사용하여 도 3의 분석을 수행하였다. 샘플을 백금 샘플 팬에 넣고, 실온에서 350℃로 10℃/분으로 샘플을 가열하여 분석을 수행하였다.
DVS - 동적 열중량 분석(Dynamic thermogravimetric analysis)
SMS-DVS 내장(SMS-DVS intrinsic)을 사용하여 샘플에 대한 DVS 측정을 수행하였다. 동역학적(kinetic) 수분 흡착 측정은 25℃ 및 하기에 기술된 RH% 범위에서 수행하였다:
· 40%RH에서 90%RH까지
· 90%RH에서 0%RH까지
· 0%RH에서 90%RH까지
· 90%RH에서 0%RH까지
상기 분석 후, 샘플은 XRPD로 분석하였다.
흡습성(Hygroscopicity)
학술 논문 "Efficient throughput method for hygroscopicity classification of an active and inactive pharmaceutical ingredients by water vapor sorption analysis" V. Murikipudi et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013, 18(2): 348-358에 보고된 방법을 사용하여 샘플의 흡습성을 측정하였다.
흡습성은 다음 식을 사용하여 계산하였다.
(1) % 중량 변화 = [(W2-W1)/W1]*100
식 중, W1은 실험 시작시 샘플의 중량이고(25℃ 및 40 %RH), W2는 첫 번째 흡착 사이클에서 25℃ 및 80%RH에서의 샘플의 중량이다.
Figure pct00005

Claims (15)

  1. 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 얻어진, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  2. 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액을 분무 건조하여 얻어진 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  3. 제2항에 있어서, 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 얻어진, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 32℃의 온셋을 갖는 유리 전이(Tg) 및 189℃에서의 온셋 및 191℃에서의 피크를 갖는 분해를 갖는 시차주사열량계 프로파일을 추가의 특징으로 하고, 선택적으로 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 밀폐 팬에서 칭량하고 25℃에서 350℃로 10℃/분으로 샘플을 가열하여 분석이 수행되는 것을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 도시된 바와 같이, 약 0.5% 미만, 바람직하게는 약 0.4% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.35% 이하의 중량 손실을 갖는 열중량분석(TGA) 프로파일을 추가의 특징으로 하고, 선택적으로 샘플을 백금 샘플 팬에서 칭량하고 실온에서 350℃로 10℃/분으로 샘플을 가열하여 분석이 수행되는 것을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 80%RH에서 약 2% 미만, 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.5% 미만, 더욱 바람직하게는 25℃ 및 80%RH에서 약 1.4% 미만의 질량 증가를 갖는 동적 증기 흡착 분석을 추가의 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 60%RH의 조건에 7일 동안 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 노출한 후, 도 1에 도시된 것과 동일하거나 혹은 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 추가의 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  8. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트로서, 선택적으로 상기 호흡기 질환의 치료가 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 또는 제8항에 따른 사용을 위한 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트로서, 상기 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트가 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 제제에 포함되고, 선택적으로 상기 약학적 제제가 흡입에 의한 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 또는 제8항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트로서, 상기 약학적 제제가 하나 이상의 추가의 활성 약학 성분(들)을 추가로 포함하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트.
  11. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조방법:
    (a) 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 분무 건조하여 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트를 단리하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, 빌란테롤 트리페나테이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계가 본원에서 정의되는 형태 I과 같은 결정형 빌란테롤 트리페나테이트를 용매에 용해시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 제조방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 아니솔, 부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 테트라히드로퓨란, 니트로메탄, 프로필 아세테이트, p-크실렌, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 및 알코올로부터 선택된 1종 이상의 용매이고, 바람직하게는 상기 알코올이 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트의 미분화를 추가로 포함하고, 선택적으로 상기 미분화 단계가 약 12 μm 미만, 예를 들어 약 10 μm 미만 혹은 약 5 μm 미만의 Dv90의 입자 크기 분포를 제공하기에 적합한 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 구리 K-알파1 방사선을 사용하여 얻어진, 도 1에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 하는 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제.
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