CN116199590B - 一种盐酸多巴酚丁胺及其注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸多巴酚丁胺及其注射剂，所述的盐酸多巴酚丁胺为盐酸多巴酚丁胺分子式为C18H23NO3·HCl·3H2O。本发明制备的盐酸多巴酚丁胺溶解性好，引湿性低，同时稳定性好，制备的药物组合物制剂稳定性好，制备工艺简单，跟现有技术相比具有明显的优势。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸多巴酚丁胺及其注射剂。
背景技术
盐酸多巴酚丁胺，化学名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，英文名为DobutamineHydrochloride，分子式为C18H23NO3·HCl，为多巴胺同系物，为一选择性心脏β1-受体兴奋剂，临床用于治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压。
心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压是一种世界性的常见疾病,死亡率较高，严重影响人类的安全健康，由盐酸多巴酚丁胺作为主要成分的β1-受体兴奋药在我国心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压疾病人群中有着广泛的临床使用，疗效突出。
因为盐酸多巴酚丁胺的积极疗效，但是盐酸多巴酚丁胺略溶于水，在酸性条件下溶解，限制了盐酸多巴酚丁胺的临床使用，现有制剂技术一般采用盐酸溶解的方法来制备是盐酸多巴酚丁胺注射剂，同时增加其他辅料，但是这增加了制剂的难度，同时辅料的使用增加了安全风险，因此研究一种溶解性更好、更加稳定的盐酸多巴酚丁胺化合物对于盐酸多巴酚丁胺的应用有积极作用。本发明人在长期对盐酸多巴酚丁胺的大量研究过程中意外的获得了一种新的盐酸多巴酚丁胺化合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸多巴酚丁胺化合物具有极高的质量稳定性并且显著提高溶解性降低了引湿性，将制备得到的盐酸多巴酚丁胺制备成注射剂，增加了用药及制剂的便捷性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种盐酸多巴酚丁胺及其制备方法，该化合物具有较好的稳定性及溶解性、较低的吸湿性，方便药物制剂的制备；同时提供一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单盐酸多巴酚丁胺注射剂。
本发明提供的技术方案是：盐酸多巴酚丁胺化合物为：盐酸多巴酚丁胺三水合物，其分子式为：C18H23NO3·HCl·3H2O。
所述的盐酸多巴酚丁胺化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为11.5°、12.1°、15.8°、18.3°、21.2°、21.8°、22.3°、24.4°、25.0°、26.3°、27.1°、28.4°显示。
盐酸多巴酚丁胺化合物的制备方法：包括如下步骤：
(1)将水、异丙醇、乙酸乙酯、盐酸多巴酚丁胺依次加入反应锅中，开启搅拌，搅拌速度80～100转/分，加热至62～65℃，保持30～35分钟；其中盐酸多巴酚丁胺、水、异丙醇、乙酸乙酯用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：水：异丙醇：乙酸乙酯＝1：25：4：0.2；
(2)降温至52～57℃，保持80～100转/分的搅拌速度，边搅拌边缓慢加入四氢呋喃；四氢呋喃的用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：四氢呋喃＝1:1.5；
(3)将步骤(2)的物料过滤至结晶釜，降温至5～7℃，过滤，得滤饼，滤饼用2倍重量水冲洗2次；
(4)将步骤(3)所得滤饼置于干燥箱中，65～70℃，干燥4小时后将滤饼粉碎，过40-60目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于24～28℃，湿度70～75％的恒温恒湿箱中32～40小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为30℃，以每小时调高5℃调至60℃，在60℃干燥至恒重，得盐酸多巴酚丁胺化合物。
为了解决溶出度低、生物利用度低的缺点采用以上方法制备所得的盐酸多巴酚丁胺三水合物具有较好的水溶解性，一般情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度顺序为水合物＜无水物＜有机溶剂化物，出人意料的本发明制备的盐酸多巴酚丁胺三水合物比盐酸多巴酚丁胺无水化合物有更好的溶解性，同时具备较好的稳定性，和盐酸多巴酚丁胺具备相同的药物活性。
需要说明的是盐酸多巴酚丁胺、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和水的比例，反应温度、过筛的目数、摊平的厚度、恒温恒湿的温湿度、时间、升温的速度对得到本发明盐酸多巴酚丁胺化合物至关重要，根据申请人的大量试验，改变本申请的相关参数，不能得到本发明所述的盐酸多巴酚丁胺化合物。
所用盐酸多巴酚丁胺可以根据公知技术合成，也可购买市售品。
本发明的另一个目的，根据本发明所述的盐酸多巴酚丁胺化合物的特点，提供了包含本发明所述盐酸多巴酚丁胺化合物的制剂。
优选地，盐酸多巴酚丁胺制剂为注射剂。
优选地，盐酸多巴酚丁胺注射剂规格为0.25g(以多巴酚丁胺计)。
优选地，上述盐酸多巴酚丁胺注射剂以如下方法制备得到：
将盐酸多巴酚丁胺化合物按规格无菌灌装至西林瓶中，加塞，轧盖，即得。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸多巴酚丁胺化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
盐酸多巴酚丁胺三水合物的特性研究
1、元素分析
取本发明方法制备的盐酸多巴酚丁胺三水合物进行元素分析，结果：C：55.14％，H：7.67％，N：3.60％(精确到小数点后两位)，与盐酸多巴酚丁胺三水合物的理论值相符，盐酸多巴酚丁胺三水合物理论值为：C：55.17％，H：7.66％，N:3.58％(精确到小数点后两位)。
2、差热分析
取本发明方法制备的盐酸多巴酚丁胺三水合物进行差热分析，并与盐酸多巴酚丁胺三水合物制备原料盐酸多巴酚丁胺做对照。结果表明：盐酸多巴酚丁胺三水合物在110～115℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。
3、水分分析
按照卡尔费休水分测定法测定本发明所述的盐酸多巴酚丁胺三水合物其中的水分，其结果在13.74～13.81％之间，符合盐酸多巴酚丁胺三水合物理论含水量13.79％，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、水分分析结果，可以证明本发明盐酸多巴酚丁胺含有3个分子的结晶水。
4、试验对比分析
样品1：本发明实施例1制备的盐酸多巴酚丁胺化合物；
样品2：按中国申请201510216051.2实施例2制备的盐酸多巴酚丁胺；
样品3：按中国申请202210381529.7实施例1制备的盐酸多巴酚丁胺；
样品4：盐酸多巴酚丁胺原料上市品；
4.1特性研究：
将样品1-4参照本申请的试验方法，进行特性研究，结果见表1
表1盐酸多巴酚丁胺特性研究结果
| 样品 | 特性 |
| 样品1 | 三水合物 |
| 样品2 | 不含结晶水 |
| 样品3 | 不含结晶水 |
| 样品4 | 不含结晶水 |
4.2稳定性及高湿下引湿性试验：
将样品1-4进行影响因素试验考察分别在高温(60℃)、高湿(RH92.5％±5％)、光照(4500lx)条件下放置10天，分别于第10天取样，考察含量和水分，结果与0天比较结果，见表2。
表2盐酸多巴酚丁胺三水合物影响因素试验结果
表2试验结果表明：盐酸多巴酚丁胺三水合物具有较好的稳定性、较低的吸湿性，本发明其他实施例也进行了相同的试验，得到了类似的结果。
4.3溶解性分析
将样品1-4比较在水中的溶解度(25℃±2℃)，结果见表3：
表3溶解度对比
| 样品 | 溶解度(mg/ml) |
| 样品1 | 75.4 |
| 样品2 | 28.5 |
| 样品3 | 27.9 |
| 样品4 | 28.2 |
表3试验结果表明：本发明制备的盐酸多巴酚丁胺化合物溶解性显著提高，本发明其他实施例也进行了相同的试验，得到了类似的结果。
实施例
实施例1盐酸多巴酚丁胺化合物的制备
(1)将水、异丙醇、乙酸乙酯、盐酸多巴酚丁胺依次加入反应锅中，开启搅拌，搅拌速度80转/分，加热至62℃，保持30分钟；其中盐酸多巴酚丁胺、水、异丙醇、乙酸乙酯用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：水：异丙醇：乙酸乙酯＝1：25：4：0.2；
(2)降温至52℃，保持80转/分的搅拌速度，边搅拌边缓慢加入四氢呋喃；四氢呋喃的用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：四氢呋喃＝1:1.5；
(3)将步骤(2)的物料过滤至结晶釜，降温至5℃，过滤，得滤饼，滤饼用2倍重量水冲洗2次；
(4)将步骤(3)所得滤饼置于干燥箱中，65℃干燥4小时后将滤饼粉碎，过40目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于24℃，湿度70％的恒温恒湿箱中32小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为30℃，以每小时调高5℃调至60℃，在60℃干燥至恒重，得盐酸多巴酚丁胺化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为11.5°、12.1°、15.8°、18.3°、21.2°、21.8°、22.3°、24.4°、25.0°、26.3°、27.1°、28.4°显示，含量：99.96％。
实施例2盐酸多巴酚丁胺化合物的制备
(1)将水、异丙醇、乙酸乙酯、盐酸多巴酚丁胺依次加入反应锅中，开启搅拌，搅拌速度100转/分，加热至65℃，保持35分钟；其中盐酸多巴酚丁胺、水、异丙醇、乙酸乙酯用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：水：异丙醇：乙酸乙酯＝1：25：4：0.2；
(2)降温至57℃，保持100转/分的搅拌速度，边搅拌边缓慢加入四氢呋喃；四氢呋喃的用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：四氢呋喃＝1:1.5；
(3)将步骤(2)的物料过滤至结晶釜，降温至7℃，过滤，得滤饼，滤饼用2倍重量水冲洗2次；
(4)将步骤(3)所得滤饼置于干燥箱中，70℃干燥4小时后将滤饼粉碎，过60目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于28℃，湿度75％的恒温恒湿箱中40小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为30℃，以每小时调高5℃调至60℃，在60℃干燥至恒重，得盐酸多巴酚丁胺化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致，含量：99.95％。
实施例3盐酸多巴酚丁胺化合物的制备
(1)将水、异丙醇、乙酸乙酯、盐酸多巴酚丁胺依次加入反应锅中，开启搅拌，搅拌速度90转/分，加热至64℃，保持32分钟；其中盐酸多巴酚丁胺、水、异丙醇、乙酸乙酯用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：水：异丙醇：乙酸乙酯＝1：25：4：0.2；
(2)降温至54℃，保持90转/分的搅拌速度，边搅拌边缓慢加入四氢呋喃；四氢呋喃的用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：四氢呋喃＝1:1.5；
(3)将步骤(2)的物料过滤至结晶釜，降温至6℃，过滤，得滤饼，滤饼用2倍重量水冲洗2次；
(4)将步骤(3)所得滤饼置于干燥箱中，67℃干燥4小时后将滤饼粉碎，过50目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于26℃，湿度72％的恒温恒湿箱中36小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为30℃，以每小时调高5℃调至60℃，在60℃干燥至恒重，得盐酸多巴酚丁胺化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致，含量：99.98％。
实施例4盐酸多巴酚丁胺注射剂的制备(0.25g)
处方：
盐酸多巴酚丁胺化合物(以多巴酚丁胺计)：250g；
制成1000瓶
工艺：
将盐酸多巴酚丁胺化合物按规格无菌灌装至西林瓶中，加塞，轧盖，即得。
试验例1：
将本发明实施例1-4进行加速试验，方法如下：将样品至于稳定性试验箱(40℃±2℃，RH 75％±5％)，分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表:4。
表4盐酸多巴酚丁胺加速试验结果
由表4的结果可以看出，本发明制备的盐酸多巴酚丁胺化合物及盐酸多巴酚丁胺注射剂在加速条件下稳定性良好。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (5)
1.一种盐酸多巴酚丁胺，其特征在于，所述盐酸多巴酚丁胺为：盐酸多巴酚丁胺三水合物，其分子式为C18H23NO3·HCl·3H2O，所述的盐酸多巴酚丁胺为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为11.5°、12.1°、15.8°、18.3°、21.2°、21.8°、22.3°、24.4°、25.0°、26.3°、27.1°、28.4°显示。
2.权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)将水、异丙醇、乙酸乙酯、盐酸多巴酚丁胺依次加入反应锅中，开启搅拌，搅拌速度80～100转/分，加热至62～65℃，保持30～35分钟；其中盐酸多巴酚丁胺、水、异丙醇、乙酸乙酯用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：水：异丙醇：乙酸乙酯＝1：25：4：0.2；
(2)降温至52～57℃，保持80～100转/分的搅拌速度，边搅拌边缓慢加入四氢呋喃；四氢呋喃的用量重量比为：盐酸多巴酚丁胺：四氢呋喃＝1:1.5；
(3)将步骤(2)的物料过滤至结晶釜，降温至5～7℃，过滤，得滤饼，滤饼用2倍重量水冲洗2次；
(4)将步骤(3)所得滤饼置于干燥箱中，65～70℃，干燥4小时后将滤饼粉碎，过40-60目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于24～28℃，湿度70～75％的恒温恒湿箱中32～40小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为30℃，以每小时调高5℃调至60℃，在60℃干燥至恒重，得盐酸多巴酚丁胺化合物。
3.盐酸多巴酚丁胺注射剂，其特征在于：含有权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺。
4.如权利要求3所述的盐酸多巴酚丁胺注射剂，其特征在于，所述的盐酸多巴酚丁胺注射剂规格为0.25g。
5.权利要求4所述的盐酸多巴酚丁胺注射剂的制备方法，包括如下步骤：将盐酸多巴酚丁胺化合物按规格无菌灌装至西林瓶中，加塞，轧盖，即得。
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