CN102770416B - 美他沙酮共晶体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美他沙酮的生理化学和/或药物性质的提高。本文中公开了几种新型美他沙酮共晶体，包括：1:1美他沙酮己二酸共晶体，1:0.5美他沙酮富马酸共晶体，1:1美他沙酮水杨酸共晶体，1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体和1:0.5美他沙酮马来酸共晶体。描述了这些美他沙酮共晶体的治疗用途以及包含它们的治疗组合物。

Description

美他沙酮共晶体

相关申请的引用

本申请要求于2009年12月23日提交的美国临时申请61/289,766和于2009年9月9日提交的美国临时申请61/381,244的优先权。通过参考将两个临时申请的公开内容都并入本文中。

技术领域

本发明涉及包含美他沙酮（metaxalone）的新型结晶化合物，更特别地，本发明涉及美他沙酮共晶体（metaxalone cocrystals），所述美他沙酮共晶体的治疗用途以及包含其的药物组合物。

背景技术

下面示出的美他沙酮，5-[(3,5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噁唑烷酮是用于松弛肌肉并缓解由应变、扭伤、和其他肌骨骼病症，特别是肌肉痉挛和背痛引起的疼痛的肌肉松弛剂（musclerelaxant）。

美他沙酮是大量溶于氯仿、溶于甲醇和96%乙醇中，但是在实践中不溶于水的白色至几乎白色的、无味的结晶粉末。美他沙酮在121.5-123℃下熔融而不分解。在默克索引(Merck Index)(第11版(Eleventh Addition)，Merck&Co.，1989)的专论号5838处对美他沙酮进行了进一步描述并且还通过CAS登记号：1665-48-1对其进行识别。在Lunsford等人，J.Am.Chem.Soc.82,1166(1960)和美国专利3,062,827中描述了美他沙酮的制备。

美他沙酮以商品名以800mg的片剂市售。作为神经元间阻断剂，美他沙酮对中枢神经系统(CNS)起作用从而产生肌肉松弛效果，并且被用作用于缓解与疼痛的骨骼肌疾病相关的不适的休息、物理治疗和其他手段的辅助剂（adjunct）。美他沙酮用于治疗急性疼痛的肌肉痉挛。美他沙酮在人体中的作用机制尚未确定，但可能是因为一般的中枢神经系统阻抑。美他沙酮对横纹肌、运动终板或神经纤维的收缩机制没有直接作用。当将美他沙酮与食物一起服用时，其生物利用率显著提高。具体地，在一个研究中，与禁食状况相比，在给药时存在食物，将C(max)提高了177.5%，并且将AUC(last)提高了123.5%并将AUC(inf)提高了115.4%。基于产品数据表中的信息，接受美他沙酮治疗的患者被告知，由于食物效果，所以与在没有食物的情况下服用美他沙酮相比，与食物一起服用美他沙酮会导致美他沙酮的口服生物利用率提高。参见产品数据表，2008年4月；美国专利6,407,128；和6,683,102；以及http://en.wikipedia.org/wiki/Metaxalone，2009年12月6日。这种食物效果可以对特定的患者进行剂量给药。考虑到对美他沙酮生物利用率的食物效果，目前开发的美他沙酮制剂（配方）未实现美他沙酮的充分生物可利用形式的目标。

与美他沙酮一样，通常较不溶于水且生物利用率较低的活性药物成分(API’s)对于药物工业引起了巨大问题。研究显示，一些候选药物因为较差的人体生物利用率和与制剂相关的问题而在临床阶段失败。解决这些问题而无需完全重新设计分子的传统方法包括盐选择、制造无定形材料、粒度减少、前药和不同的配制方法。例如，在WO 2004/019937A1、WO2005/016310A1、WO 2007/079189A2和WO 2009/19662A2中描述了与美他沙酮一起使用这种技术的一些尝试。

尽管治疗功效对于API是主要关心的事情，但是候选药物的盐和固态形式(即，结晶或无定形形式)可以对其药理特性和其作为可行API的开发是关键的。近来，API’s的结晶形式已经用于改变特定API的生理化学性质。候选药物的各结晶形式可具有不同的固态(物理和化学)性质。由API的新固体形式(如原始治疗化合物的共晶体或多晶型物)显示的物理性质的差异影响药物参数如储存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品制造中是重要的)、以及溶解度和溶解速度(决定生物利用率的重要因素)。因为这些实际物理性质受API的结晶形式的固态性质的影响，所以它们可以显著地影响作为API的化合物的选择、最终药物剂型、制造工艺的优化以及在身体中的吸收。而且，发现用于进一步药物开发的最适宜的固态形式可以减少所述开发的时间和成本。

获得API的结晶形式在药物开发中极其有用。其使得可更好地表征候选药物的化学和物理性质。还可以通过形成API的共晶体和共形成物(coformer)而实现特定API的期望性质。与在无定形态中的游离碱相比，结晶形式通常具有更好的化学和物理性质。与本发明的共晶体一样，与API自身的已知形式相比，这种结晶形式可以具有更有利的药物和药理性质或更容易处理。例如，共晶体可具有与API自身相比不同的溶解和溶解度性质并且可用于治疗性地递送API。包含给定API的共晶体的新型药物制剂可具有比其现有药物制剂更优越的性质。它们还可以具有更好的储存稳定性。

API的另一种可能重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗重要性，因为其影响口服给予的活性成分可达到患者血流时的速度。

API的共晶体是API和共形成物的特殊化学组合物并且当与API和共形成物单独的结晶和光谱性质相比，通常具有特殊的结晶和光谱性质。其中，结晶形式的结晶和光谱性质典型地由X射线粉末衍射(XRPD)和单晶X射线结晶学测量。共晶体经常还显示特殊的热行为。热行为通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差式扫描量热法(DSC)的技术在实验室中进行测量。

发明内容

本发明涉及新型美他沙酮共晶体，其相对于美他沙酮自身具有提高的物理化学和/或药物性质。本发明还涉及包含美他沙酮的共晶体的治疗组合物以及利用美他沙酮的共晶体治疗肌肉疼痛的方法。

附图说明

图1示出了1:1美他沙酮己二酸共晶体的XRPD图。

图2示出了1:1美他沙酮己二酸共晶体的DSC曲线。

图3示出了1:1美他沙酮己二酸共晶体的TGA图。

图4示出了1:1美他沙酮己二酸共晶体的¹H NMR光谱。

图5示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的XRPD图。

图6示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的ORTEP图。

图7示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的堆积图。

图8示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的计算XRPD图。

图9示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的DSC曲线。

图10示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的TGA曲线。

图11示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的¹H NMR光谱。

图12示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的XRPD图样。

图13示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的ORTEP图。

图14示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的堆积图。

图15示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的计算XRPD图。

图16示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的DSC曲线。

图17示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的TGA曲线。

图18示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的¹H NMR光谱。

图19示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的XRPD图。

图20示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的ORTEP图。

图21示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的堆积图。

图22示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的计算XRPD图。

图23示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的DSC曲线。

图24示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的TGA曲线。

图25示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的¹H NMR光谱。

图26示出了1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的XRPD图。

图27示出了1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的ORTEP图。

图28示出了1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的计算XRPD图。

图29示出了1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的DSC曲线。

图30示出了1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的TGA曲线。

图31示出了1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的¹H NMR光谱。

图32示出了来自实施例6的药物动力学研究的平均血浆浓度-时间曲线（时间分布）。

具体实施方式

本发明涉及美他沙酮的生理化学和/或药物性质的提高。本文中公开了几种新型美他沙酮的共晶体，包括：1:1美他沙酮己二酸共晶体，1:0.5美他沙酮富马酸共晶体，1:1美他沙酮水杨酸共晶体，1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体和1:0.5美他沙酮马来酸共晶体。各共晶体表示新的物质组成。描述了这些美他沙酮共晶体的治疗用途以及包含它们的治疗组合物。下面描述用于表征它们的共晶体和方法。

美他沙酮共晶体的治疗用途

本发明还涉及至少一种本发明的美他沙酮共晶体用于治疗肌骨骼疾病，例如用于松弛肌肉和缓解由应变、扭伤及其他肌骨骼疾病造成的疼痛，特别是治疗肌肉痉挛和背痛的治疗用途。因此，本发明涉及治疗肌骨骼障碍的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的至少一种本发明的美他沙酮共晶体或包含至少一种美他沙酮共晶体的药物组合物的步骤。

术语“治疗”或“正在治疗（处理）”是指哺乳动物中的疾病或病症的任何治疗，包括：预防或防止疾病或病症，即，使得不产生临床症状；抑制疾病或病症，即，阻止或抑制临床症状的发展；和/或缓解疾病或病症(包括缓解与所述疾病或病症相关的疼痛)，即，使得临床症状复原。本领域的技术人员会理解，在人类医学中，不总是可以区分“防止”和“抑制”，因为一个或多个最终诱发事件可能是未知的、潜伏的，或者所述患者在发生所述一个或多个事件之后很久才确定的。因此，如本文中所用的，作为“治疗”的要素，术语“预防”旨在包括“防止”和“抑制”疾病或病症两者。术语“保护”旨在包括“预防”。

包含美他沙酮共晶体的药物组合物

本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的至少一种美他沙酮共晶体以及药用载体(还称作药用赋形剂)。如上所述，这些药物组合物对于治疗肌骨骼疾病是治疗有用的。

本发明的药物组合物可以是包含根据本发明的至少一种美他沙酮共晶体的任何药物形式。所述药物组合物可以是例如片剂、胶囊、液体悬浮液、注射剂、局部用制剂或经皮制剂。所述药物组合物通常包含例如，按重量计约1%至约99%的本发明的至少一种美他沙酮共晶体以及，例如，按重量计99%至1%至少一种适当的药物赋形剂。在一个实施方式中，所述组合物可以为按重量计约5%到约75%的本发明的至少一种美他沙酮共晶体，其中剩下的为至少一种适当的药物赋形剂或至少一种其他佐剂，如下面所讨论的。

根据本发明的“治疗有效量的至少一种美他沙酮共晶体”是与美他沙酮自身的治疗有效剂量相互关联的量，通常为约50至约800mg美他沙酮，优选约200mg至800mg。任何特定患者的治疗所需要的实际量可取决于各种因素，包括例如，被治疗的疾病状态及其严重度；所用的特定药物组合物；患者的年龄，体重，一般健康，性别和饮食；给药方式；给药时间；给药途径；和美他沙酮的排出率；治疗的持续时间；与所用特定组合物组合或同时使用的任何药物；以及医学领域中熟知的其他这种因素。在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)”，第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird编辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001中对这些因素进行了讨论，通过参考将其并入本文中。

根据药物组合物的类型，药用载体可选自本领域中已知的任一种载体或多种载体的组合。药物用载体的选择取决于所用的药物形式和期望的给药方法。对于本发明的药物组合物，其是具有本发明的至少一种美他沙酮共晶体的药物组合物，应选择保持结晶形式的载体。换言之，所述载体应基本不改变美他沙酮共晶体。另外，所述载体也不应该诸如通过产生任何不期望的生物效应或者另外以有害的方式与药物组合物的任何其他成分相互作用而与所用的美他沙酮共晶体不相容。

本发明的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)，通过参考将其并入本文中。在固体剂型中，可以将至少一种美他沙酮共晶体与至少一种药用赋形剂诸如例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或者如下混合：(a)填料或补充剂，诸如例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，诸如例如纤维素衍生物，淀粉，海藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯树胶；(c)润湿剂，诸如例如甘油；(d)崩解剂，诸如例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸（褐藻酸），交联甲羧纤维素钠，复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液延迟剂，诸如例如石蜡；(f)吸收促进剂，诸如例如季铵化合物，(g)湿润剂，诸如例如琼蜡醇，和甘油单硬脂酸酯，硬脂酸镁等；(h)吸附剂，诸如例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，诸如例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。

还可以将药物制剂领域中已知的药用佐剂用于本发明的药物组合物中。这些包括但不限于防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的防止可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸等来确保。其还可以理想地包含等渗剂，例如，糖，氯化钠等。如果需要，本发明的药物组合物还可以包含少量的辅助物质如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，抗氧化剂等，诸如例如，柠檬酸，去水山梨糖醇月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，丁基化的羟基甲苯等。

如上所述的固体剂型可以利用溶衣和壳如肠溶衣和本领域中熟知的其他溶衣来制备。它们可以包含镇静剂，并且还可以是这样的组合物，它们以延迟的方式在肠道的特定部分中释放一种或多种活性化合物。可以使用的嵌入组合物（包埋组合物）的非限制性实例是聚合物质和蜡。在适当时，所述活性化合物还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微封装形式。

除了所述活性化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，诸如例如，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，氢氧化铝氧化物，膨润土，琼脂和黄蓍胶，或者这些物质的混合物等。

用于直肠给药的组合物是例如栓剂，所述栓剂可以通过将根据本发明的至少一种美他沙酮共晶体与例如适当的非刺激性赋形剂或载体如可可油，聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，在常温下是固体但是在体温下可以是液体，因此，在适当的体腔中时熔化并在其中释放活性成分。

因为在制备时保持美他沙酮共晶体，所以对于本发明的药物组合物，优选固体剂型。可以使用用于口服给药的固体剂型，其包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和粒剂。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性的，药用赋形剂(还称作药用载体)混合。根据本发明的美他沙酮共晶体还可以在液体药物组合物的制剂中用作前体。以纯形式或者以适当的药物组合物给予美他沙酮共晶体可以通过任意可接受的给药方式或用于提供类似效用的试剂进行。因此，给药可以诸如例如以适合用于简单给予精确剂量的单位剂型，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型诸如例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末剂、溶液、悬浮液或喷雾剂等，例如经口、经颊、经鼻、肠胃外(静脉注射，肌内注射或皮下注射)、局部、经皮、经阴道、经膀胱、全身或直肠给药。一种给药途径可以是使用方便的每日剂量方式的口服给药，所述每日剂量方式可以根据待治疗的肌骨骼疾病的严重程度进行调节。

实施例

将下列分析方法用于表征本发明的美他沙酮共晶体：

X射线粉末衍射：使用CuKα射线(40kV，40mA)，θ-2θ测角仪，V4接收狭缝，Ge单色仪和Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上获得样品的X射线粉末衍射图样。使用经认证的Corundum标准(NIST 1976)对仪器进行性能检查。使用0.05°2θ的步长和0.5秒的步进时间（阶跃时间），在2°至42°2θ的角度范围内收集数据。使用接收的未研磨的粉末将在环境条件下运行的样品制备为平板试样。近似地，将35mg的样品温和地堆积到切成经研磨的、零背景(510)的硅片中的腔内。使用Diffrac Plus EVAv11.0.0.2或v13.0.0.2对所有样品进行分析。

单晶X射线衍射(SCXRD)：在Oxford Diffraction SuperNova Dualsource，零处的Cu，装备有Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置的AtlasCCD衍射仪上收集数据。使用Bruker SHELXTL程序对结构进行解析并利用SHELXTL程序作为Bruker SHELXTL组的一部分对结构进行微调。除非另有说明，否则与碳连接的氢原子被几何图形地放置并且使得可以用按曲线运动的各向同性位移参数进行微调。与杂原子连接的氢原子以差值傅里叶合成设置且使得可以利用各向同性位移参数自由地进行微调。

热分析-差示扫描量热(DSC)：在装备有50个位置自动取样器的TA仪器Q2000上收集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准并使用经认证的铟进行能量和温度的校准。典型地，在针孔铝盘中，以10℃/分钟将0.8-1.2mg的各样品从25℃加热至350℃。在样品上保持50ml/分钟的干燥氮气流。仪器控制软件是用于Q系列v2.8.0.392的Advantage和ThermalAdvantage v4.8.3。使用Universal Analysis v4.3A软件进行所有数据分析。

热重分析(TGA)：在装备有16个位置自动取样器的TA仪器Q500TGA上收集TGA数据。使用经认证的镍铝锰合金来对所述仪器进行温度校准。典型地，将5-30mg的各样品装载到预先称过皮重的铂坩埚和铝DSC盘上，并以10℃/分钟从室温加热至350℃。在样品上保持60ml/分钟下的氮吹扫。仪器控制软件是用于Q系列v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantage v4.8.3。

溶液质子NMR：在装备有自动取样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz分光光度计上记录¹H-NMR光谱。将样品溶于d6-DMSO中以进行分析。使用标准Bruker负载实验利用以Topspin v1.3(拼块级别(patch level)8)运行的ICON-NMR v4.0.4(构造1)来获得数据。

实施例1.1:1美他沙酮己二酸共晶体

1.11:1美他沙酮己二酸共晶体的制备

将美他沙酮(500mg)和己二酸(330mg)称重到玻璃瓶中。将异丙醇(IPA，1.67ml)添加到瓶中。将所得的浆料熟化5天(8小时循环的RT至50℃，在4小时内加热至50℃并然后用另外4小时冷却至RT)。然后，在约1小时内将产物真空过滤。将另外的100μl的IPA添加到过滤器中并在环境条件下将产物过夜静置干燥。

1.21:1美他沙酮己二酸共晶体的XRPD表征

将1:1美他沙酮己二酸共晶体的XRPD实验图示于图1中。表1列出了图1的XRPD图中识别的峰的角度°2θ±0.2°2θ，d-间距以及强度。峰的全部列表或其子集可足以表征共晶体。可以单独或组合地用于表征1:1美他沙酮己二酸共晶体的来自图1的峰的一个子集包括8.5，15.8，18.9，20.2和23.6°2θ±0.2°2θ。1:1美他沙酮己二酸共晶体可以由这些峰中的至少三个的子集来表征。

表1

1.31:1美他沙酮己二酸共晶体的DSC

图2的差式扫描量热(DSC)曲线示出了具有112.54℃开始温度和115.15℃最大峰值的熔融吸热。

1.41:1美他沙酮己二酸共晶体的TGA

图3的热重分析(TGA)曲线示出了在分解前没有显著重量损失，并且在142.49℃下保留99.61%重量。

1.51:1美他沙酮己二酸共晶体的¹H NMR

图4中所示的美他沙酮己二酸共晶体的¹H NMR光谱显示下列峰：¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：12.00(2H)，7.56(1H)，6.59(3H)，4.87(1H)，4.08(2H)，3.60(1H)，3.31(1H)，2.21-2.23(10H)，1.51(4H)。在¹H NMR光谱中的1.51ppm处的峰对应于己二酸的两个CH₂基团的四个质子。该峰的积分与对应于美他沙酮的噁唑烷酮环上的一个CH质子的4.87处的峰的积分的比较表明，共晶体具有1:1的美他沙酮:共形成物化学计量比。

实施例2.1:0.5美他沙酮富马酸共晶体

2.11:0.5美他沙酮富马酸共晶体的制备

将美他沙酮(500mg)和富马酸(262mg)称重到玻璃瓶中。将异丙醇(IPAc，1.67ml)添加到瓶中。将所得的浆料熟化5天(8小时循环的RT至50℃，用4小时加热至50℃并然后用另外4小时冷却至RT)。然后，用约1小时将产物真空过滤。将另外的100μl的IPAc添加到过滤器中并在环境条件下将产物过夜静置干燥。

2.21:0.5美他沙酮富马酸共晶体的XRPD表征

将1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的XRPD实验图示于图5中。表2列出了图5的XRPD图中识别的峰的角度°2θ±0.2°2θ，d-间距以及强度。峰的全部列表或其子集可足以表征共晶体。可以单独或组合地用于表征1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的来自图1的峰的一个子集包括5.6，11.0，13.1，18.3，21.6和22.7°2θ±0.2°2θ。1:0.5美他沙酮富马酸共晶体可以由这些峰中的至少三个的子集来表征。

表2

2.31:0.5美他沙酮富马酸共晶体的SCXRD表征

如下制备用于单晶结构确定的晶体：

将如前所述制备的约5mg(用眼估计)美他沙酮富马酸共晶体批料放入到1.5ml HPLC玻璃瓶中并添加500μl的IPA。将样品放在50℃下的振荡器上并在除去之前保持约30分钟，并且将250μl快速过滤到干净的1.5ml HPLC瓶中。利用膜将所述瓶覆盖，然后，将所述膜刺穿以使得可缓慢蒸发并形成晶体。将合适的单晶从通过这种方法形成的晶体中分离。

将单晶数据和结构精修参数报告在表3中。图6示出了来自1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的晶体结构的不对称单元的ORTEP图，其显示了所用的原子编号。在50%可能性水平处示出非氢原子的各向异性的原子位移椭圆且将氢原子显示为任意半径的球。通过对称操作产生与第二美他沙酮分子结合的用后缀A标记的富马酸共形成物的原子。图7示出了1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的晶体堆积；所述图沿晶胞的a轴。将基于1:0.5美他沙酮富马酸共晶体的单晶数据和结构的XRPD计算图示于图8中。还注意到，由于在室温下收集XRPD实验图且由120K下收集的数据导出XRPD计算图的事实而在一些峰中存在一些小的温度变化。还因为在实验图中存在的优选的取向效应而存在小的强度差别。

表3

2.41:0.5美他沙酮富马酸共晶体的DSC

图9的差式扫描量热(DSC)曲线示出了具有153.45℃开始温度和154.34℃最大峰值的单吸热。

2.51:0.5美他沙酮富马酸共晶体的TGA

图10的热重分析(TGA)曲线示出了在分解前没有显著重量损失，并且在165.53℃下保留99.75%重量。

2.61:0.5美他沙酮富马酸共晶体的¹H NMR光谱

图11中所示的美他沙酮富马酸共晶体的¹H NMR光谱显示下列峰：¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：13.12(1H)，7.56(1H)，6.63(1H)，6.59(3H)，4.86(1H)，4.08(2H)，3.60(1H)，3.31(1H)，2.23(6H)。在¹H NMR光谱中的6.63ppm处的峰对应于富马酸的双键上的两个质子。该峰的积分与对应于美他沙酮的噁唑烷酮环上的一个CH质子的4.86处的峰的积分的比较表明，共晶体具有1:0.5的美他沙酮:共形成物化学计量比。

2.71:0.5美他沙酮富马酸共晶体的克规模制备

将美他沙酮(3.00g)和富马酸(787mg)称重到圆底烧瓶中。将IPAc(10ml)添加到所述烧瓶中。在搅拌下，用30分钟将所得的浆料加热至~60℃，然后在室温下搅拌3天。将产物在真空下过滤并过夜空气干燥。XRPD分析证实所述产物为1:0.5美他沙酮富马酸共晶体。

实施例3.美他沙酮1:1水杨酸共晶体

3.11:1美他沙酮水杨酸共晶体的制备

将美他沙酮(100mg)和水杨酸(62.4mg)放入不锈钢球磨机中。添加水(2滴)。在20Hz下将两种成分一起研磨60分钟。将产物从球磨机中除去并在室温下过夜静置干燥。

3.21:1美他沙酮水杨酸共晶体的XRPD表征

将1:1美他沙酮水杨酸共晶体的XRPD实验图示于图12中。表4列出了图12的XRPD图中识别的峰的角度°2θ±0.2°2θ，d-间距以及强度。峰的全部列表或其子集可足以表征共晶体。可以单独或组合地用于表征1:1美他沙酮水杨酸共晶体的来自图12的峰的一个子集包括6.8，16.1，17.2，22.6和24.6°2θ±0.2°2θ。1:1美他沙酮水杨酸共晶体可以由这些峰中的至少三个的子集来表征。

表4

图12中的XRPD实验图的分析以及与图15的XRPD计算图的比较表明，存在非常痕量的在样品中存在的美他沙酮游离碱，尽管这从DSC曲线或¹H NMR光谱(下面)中不明显。

3.31:1美他沙酮水杨酸共晶体的SCXRD表征

如下制备用于单晶结构确定的晶体：

将1.1当量的水杨酸添加到在1.5ml HPLC玻璃瓶中的75mg美他沙酮中。然后，添加足够的溶剂(水)以覆盖固体(550μl)。然后，使用10s开启和4s关闭的脉冲序列，使用100W超声波探针对样品进行超声波处理并持续20分钟。在过滤之前，将另外部分的冷溶剂(水，100μl)添加到瓶中。然后，用约2小时将样品真空过滤。在该时间之后，将样品从真空中移除并在室温下干燥至少16小时。然后，将晶体从块状干燥材料中分离并且确定的该晶体上的单晶结构证实其为1:1美他沙酮水杨酸共晶体。

将单晶数据和结构精修参数报告在表5中。图13示出了来自1:1美他沙酮水杨酸共晶体的晶体结构的不对称单元的ORTEP图，其显示了所用的原子编号。在50%可能性水平处示出非氢原子的各向异性的原子位移椭圆且将氢原子显示为任意半径的球。图14示出了1:1美他沙酮水杨酸共晶体的晶体堆积；所述图沿晶胞的b轴。将基于1:1美他沙酮水杨酸共晶体的单晶数据和结构的XRPD计算图示于图15中。该晶体的模拟粉末图与块状材料的实验粉末图的比较显示，所述材料是不均匀的且由共晶体和痕量的美他沙酮组成。还注意到，由于在室温下收集XRPD实验图且由120K下收集的数据导出XRPD计算图的事实而在一些峰中存在一些小的温度变化。还因为在实验图中存在的优选的取向效应而存在小的强度差别。

表5

3.41:1美他沙酮水杨酸共晶体的DSC

图16的差式扫描量热(DSC)曲线示出了具有101.55℃开始温度和102.89℃最大峰值的熔融吸热。

3.51:1美他沙酮水杨酸共晶体的TGA

在图17的热重分析(TGA)中，可以看出，在共晶体熔融温度之后，存在38.5%重量损失，然后发生明显的升华。

3.61:1美他沙酮水杨酸共晶体的¹H NMR光谱

图18中所示的美他沙酮富马酸共晶体的¹H NMR光谱显示下列峰：¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.80(1H)，7.60(1H)，7.51(1H)，6.93(2H)，6.59(3H)4.88(1H)，4.08(2H)，3.60(1H)，3.31(1H)，2.23(6H)。在1H NMR光谱中的7.80ppm处的峰对应于水杨酸上的一个芳族质子。该峰的积分与对应于美他沙酮的噁唑烷酮环上的一个CH质子的4.88处的峰的积分的比较表明，共晶体具有1:1的美他沙酮:共形成物化学计量比。

实施例4.1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体

4.11:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的制备

将美他沙酮(500mg)称重到玻璃瓶中。然后将在THF中的1.67ml琥珀酸热饱和溶液添加到所述瓶中。将所得的浆料熟化5天(8小时循环的RT至50℃，用4小时加热至50℃并然后用另外4小时冷却至RT)。然后，用约1小时将产物真空过滤。将另外的200μl的THF添加到过滤器中并在环境条件下将产物过夜静置干燥。

4.21:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的XRPD表征

将1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的XRPD实验图示于图19中。表6列出了图19的XRPD图中识别的峰的角度°2θ±0.2°2θ，d-间距以及强度。峰的全部列表或其子集可足以表征共晶体。可以单独或组合地用于表征1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的来自图19的峰的一个子集包括6.4，9.7，10.2，12.7，20.6和21.7°2θ±0.2°2θ。1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体可以由这些峰中的至少三个的子集来表征。

表6

4.31:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的SCXRD表征

如下制备用于单晶结构确定的晶体：

将在THF中的250μl的琥珀酸热饱和溶液移液到1.5ml HPLC玻璃瓶中。然后，逐渐添加美他沙酮，直至获得浆料。以每隔四小时的加热/冷却(50℃/RT)循环将样品静置熟化5天。为了对块状样品进行过滤，将另外部分的冷溶剂(THF，100μl)添加到瓶中。然后，用约2小时将样品真空过滤。在该时间之后，将样品从真空中移除并储存在室温下以干燥至少16小时。

将适当的单晶从块状干燥材料中分离并通过SCXRD分析确定为1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体。将单晶数据和结构精修参数报告在表7中。图20示出了来自美他沙酮琥珀酸共晶体的晶体结构的不对称单元的ORTEP图，其显示了所用的原子编号。在50%可能性水平处示出非氢原子的各向异性的原子位移椭圆且将氢原子显示为任意半径的球。通过对称操作产生与第二美他沙酮分子结合的用后缀A标记的共形成物的原子。图21示出了1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的晶体堆积；所述图沿晶胞的b轴。将基于1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的单晶数据和结构的XRPD计算图示于图22中。还注意到，由于在室温下收集XRPD实验图且由120K下收集的数据导出XRPD计算图的事实而在一些峰中存在一些小的温度变化。还因为在实验图中存在的优选的取向效应而存在小的强度差别。

表7

4.41:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的DSC

图23的差式扫描量热(DSC)曲线示出了具有137.44℃开始温度和148.54℃最大峰值的单吸热。

4.51:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的TGA

图24的热重分析(TGA)曲线示出了在分解前没有显著重量损失，并且在148.54℃下保留99.6%重量。

4.61:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的¹H NMR光谱

图25中所示的美他沙酮琥珀酸共晶体的¹H NMR光谱显示下列峰：¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：12.15(1H)，7.56(1H)，6.59(3H)，4.87(1H)，4.10(2H)，3.60(1H)，3.31(1H)，2.42(2H)，2.23(6H)。在¹H NMR光谱中的2.42ppm处的峰对应于来自琥珀酸的两个CH₂基团的四个质子。该峰的积分与对应于美他沙酮的噁唑烷酮环上的一个CH质子的4.87处的峰的积分的比较表明，共晶体具有1:0.5的美他沙酮:共形成物化学计量比。

4.71:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体的克规模制备

将美他沙酮(3.00g)放入圆底烧瓶中。添加在THF中的10ml琥珀酸饱和溶液。在搅拌下，使用水浴对所得浆料进行逐渐加热，直至固体溶解而得到清澈的无色溶液。然后将水浴除去，且溶液逐渐冷却至室温，从而导致析出白色固体。然后，使浆料在室温下搅拌4天，然后将产物真空过滤并过夜空气干燥。XRPD分析证实所述产物为1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体。

实施例5.1:0.5美他沙酮马来酸共晶体

5.11:0.5美他沙酮马来酸共晶体的制备

将美他沙酮(500mg)称重到玻璃瓶中。然后将在EtOAc中的2ml马来酸饱和溶液添加到所述瓶中。将所得的浆料熟化5天(8小时循环的RT至50℃，用4小时加热至50℃并然后用另外4小时冷却至RT)。然后，用约1小时将产物真空过滤。将另外的200μl的EtOAc添加到过滤器中并在环境条件下将产物过夜静置干燥。

5.21:0.5美他沙酮马来酸共晶体的XRPD表征

将1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的XRPD实验图示于图26中。表8列出了图26的XRPD图中识别的峰的角度°2θ±0.2°2θ，d-间距以及强度。峰的全部列表或其子集可足以表征共晶体。可以单独或组合地用于表征1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的来自图26的峰的一个子集包括6.4，9.7，10.3，12.8，17.8和21.9°2θ±0.2°2θ。1:0.5美他沙酮马来酸共晶体可以由这些峰中的至少三个的子集来表征。

表8

5.31:0.5美他沙酮马来酸共晶体的SCXRD表征

如下制备用于单晶结构确定的晶体：

将约500mg的美他沙酮称重到玻璃瓶中，然后添加0.5当量的马来酸。然后，将1.67ml的甲苯添加到瓶中。随后，以每隔四小时的加热/冷却(50℃/RT)循环将样品熟化5天。样品的XRPD分析显示，共晶体形成不完全。在此时，将样品分为两半。向一半中添加另外的0.25当量酸与200μl甲苯。然后对样品进行先前使用的相同的熟化循环并持续另外的1天。通过XRPD的再分析显示，共晶体形成已经完成，但是还存在过量的马来酸。为了对块状样品进行过滤，将另外部分的冷甲苯(200μl)添加到瓶中。然后，用约30分钟将样品真空过滤。在这次之后，将样品从真空中移除并储存在室温下以干燥至少16小时。

将适当的单晶从块状干燥材料中分离并通过SCXRD分析确定为1:0.5美他沙酮马来酸酸共晶体。将单晶数据和结构精修参数报告在表9中。图27示出了来自美他沙酮马来酸共晶体的晶体结构的不对称单元的ORTEP图，其显示了所用的原子编号。在50%可能性水平处示出非氢原子的各向异性的原子位移椭圆且将氢原子显示为任意半径的球。将基于1:0.5美他沙酮马来酸共晶体的单晶数据和结构的XRPD计算图示于图28中。还注意到，由于在室温下收集XRPD实验图且由120K下收集的数据导出XRPD计算图的事实而在一些峰中存在一些小的温度变化。还因为在实验图中存在的优选的取向效应而存在小的强度差别。

表9

5.41:0.5美他沙酮马来酸共晶体的DSC

图29的差式扫描量热(DSC)曲线示出了具有126.90℃开始温度和128.13℃最大峰值的单吸热。

5.51:0.5美他沙酮马来酸共晶体的TGA

在图30的热重分析(TGA)曲线中，可以看出，在共晶体熔融之后，存在20.7%的重量损失，然后发生明显升华。

5.61:0.5美他沙酮马来酸共晶体的¹H NMR光谱

图31中所示的美他沙酮马来酸共晶体的¹H光谱显示下列峰：¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.60(1H)，6.59(3H)，6.27(1H)，4.88(1H)，4.07(2H)，3.60(1H)，3.32(1H)，2.23(6H)。在¹H NMR光谱中的6.27ppm处的峰对应于马来酸的双键上的两个质子。该峰的积分与对应于美他沙酮的噁唑烷酮环上的一个CH质子的4.88处的峰的积分的比较表明，共晶体具有1:0.5的美他沙酮:共形成物化学计量比。

实施例6：药物动力学研究

6.1研究设计

设计研究以对在比格犬中在21mg/kg剂量水平下在禁食条件下口服给药之后，1:0.5美他沙酮富马酸(如实施例2.7中所述的制备)和1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体(如实施例4.7中所述的制备)的药物动力学曲线与结晶美他沙酮的动力学曲线进行比较。在每次处理之间以5天的冲洗期使用5个雄性比格犬进行交叉研究。在剂量给药之前，使比格犬禁食过夜、称重，然后将该重量用于以21mg/kg的当量美他沙酮剂量利用各试验化合物装填胶囊。将所述胶囊口服给药至比格犬，然后使其饮用约10mL的水。在对所有动物剂量给药4小时之后提供食物。

6.2血样收集

在剂量给药前以及口服剂量给药之后的剂量给药后10，20和30分钟，1，2，3，4，6，8，12和24小时(12个时间点)处收集血样。从头静脉中取出约0.8ml全血并将其放入含有K₂EDTA作为抗凝剂(20μL的200mMK₂EDTA溶液/血液)。通过在4℃下在约2500g下将全血离心并持续10分钟来对血浆进行分离。将分离的血浆储存在-70℃下，直至对其进行分析。

6.3生物分析

将适当用途的LC-MS/MS法用于确定血浆样品中的美他沙酮浓度。使用软件(5.2版)的不间隔分析工具来计算来自各样品的药物动力学参数。使用线性梯形规则来计算血浆浓度曲线(AUC)下的面积。峰值血浆浓度(C_max)和达到峰值血浆浓度所花费的时间(T_max)是观察值。

6.4药物动力学结果

将各样品的平均药物动力学参数示于表10中。将所有三种试样的平均血浆浓度-时间曲线示于图32中。

表10

Claims (7)

1.一种1:0.5美他沙酮富马酸共晶体，其特征在于，具有如图5所示的粉末X射线衍射图。

2.根据权利要求1所述的1:0.5美他沙酮富马酸共晶体，其特征在于，具有选自5.6、11.0、13.1、18.3、21.6和22.7°2θ±0.2°2θ的峰的粉末X射线衍射图。

3.一种1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体，其特征在于，具有如图19所示的粉末X射线衍射图。

4.根据权利要求3所述的1:0.5美他沙酮琥珀酸共晶体，其特征在于，具有选自6.4、9.7、10.2、12.7、20.6和21.7°2θ±0.2°2θ的峰的粉末X射线衍射图。

5.一种药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的至少一种美他沙酮共晶体和药用载体。

6.权利要求1-4中任一项所述的美他沙酮共晶体在制备用于治疗肌骨骼疾病的药物中的应用。

7.权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗肌骨骼疾病的药物中的应用。