HUP0203444A2

HUP0203444A2 - (S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav kristályos formája, eljárás az előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazása

Info

Publication number: HUP0203444A2
Application number: HU0203444A
Authority: HU
Inventors: Maria Boije; Karol Horvath; Tord Inghardt
Original assignee: Astrazeneca Ab,
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2003-02-28
Also published as: NO20022598D0; NZ518925A; EP1237855B1; CO5271735A1; NO20022598L; MXPA02005327A; HK1048980A1; WO2001040171A1; TR200401333T4; CA2392038A1; AU2035001A; CZ20021902A3; KR20030029040A; PT1237855E; RU2268880C2; RU2002113450A; PL357118A1; EP1237855A1; MY135954A; AR029412A1

Abstract

A találmány tárgya az képletű (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]- propionsav új, kristályos formája vagygyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja. A találmány tárgyatovábbá egy eljárás anyagcsere-zavarokkal összefüggő egy vagy többállapot kezelésére, különösen az inzulinrezisztencia szindrómávalkapcsolatban, és a vegyület kristályos formájának gyógyszerészetilegelfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása a már említett egyvagy több állapot kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. Atalálmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmény, amely a vegyületkristályos formáját vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagyszolvátját tartalmazza hatóanyagként, és a talállmány tárgya avegyület kristályos formájának vagy gyógyszerészetileg elfogadhatósójának vagy szolvátjának előállítására szolgáló eljárás is. Ó

Description

, r S.B. G. &^·

Szabadalmi ^ÚI ’

H-1062 Budapest,An _6V1099

P 0 2 0 3 4 4 4 (S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav kristályos formája r i hl c Io^{f v}

A találmány tárgyát az

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

(I) képletű (S)-2-etoxi-3-[4 — {2 —[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav kristályos formája vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója és szolvátjai képezik. A találmány tárgyát képezik eljárások is egy vagy több anyagcsere-betegség körülményeinek kezelésére, különösen azokra, amelyek az inzulin rezisztencia szindrómával (IRS) kapcsolatosak, és a vegyület kristályos formájának vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy vagy több említett anyagcsere-betegségben való terápiás alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállítására való alkalmazása.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek a vegyület kristályos formáját vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák hatóanyagként. A találmány tárgyát képezik a vegyület kristályos formájának vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjainak előállítására szolgáló eljárások is.

Gyógyszerkeverékek formulázása során fontos, hogy a hatóanyag olyan formában legyen, amely könnyen kezelhető és feldől gozható. Ez nem csak abból a szempontból fontos, hogy gazdaságilag megfelelő előállítási eljárást kapjunk, hanem az aktív vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények további előállítása szempontjából is.

Az aktív összetevő kémiai stabilitása, szilárd állapotú stabilitása és megengedett tárolási ideje is nagyon fontos tényezők. A gyógyszerhatóanyagnak és az ezt tartalmazó keverékeknek alkalmasnak kell lenniük a hosszabb idejű megfelelő tárolásra anélkül, hogy jelentős változás történne az aktív komponens fizikai-kémiai tulajdonságaiban (például kémiai összetétel, sűrűség, higroszkóposság és oldhatóság).

Ezenkívül fontos az is, hogy a hatóanyagot olyan formában bocsássuk rendelkezésre, amely kémiailag a lehető legtisztább.

Az amorf anyagok jelentős problémákat okozhatnak ebből a szempontból. Például az ilyen anyagok jellemzően nehezebben kezelhetők és formulázhatók, mint a kristályos anyag, megbízhatatlan az oldhatóságuk, és gyakran instabilnak és kémiailag szenynyezettnek bizonyulnak.

A szakember nagyra értékeli, ha egy hatóanyag rögtön stabil kristályos formában kapható, és a fenti problémák kiküszöbölhetők.

így kívánatos a gazdaságilag megfelelő és gyógyszerészetileg elfogadható gyógyszerkeverékek gyártásában — ahol csak lehetséges — a hatóanyagot lényegében kristályos és stabil formában előállítani.

Meg kell jegyeznünk azonban, hogy ez a cél nem mindig érhető el. Sőt, jellemzően még előrejelezni sem lehet egy molekula kristályosodási viselkedését csak a molekuláris szerkezetből, és

74.793/RAZ ez általában csak empirikusan határozható meg.

A fenti vegyületet az inzulin rezisztencia szindróma (IRS) terápiás kezelésében kívánjuk alkalmazni, amely egy csoportnyi tünetre utal, ide értve az inzulin rezisztenciát, amelyet kísérhet hiperinzulinémia, valószínűleg 2 típusú diabétesz mellitusz, artériás hipertenzió, centrális (zsigeri) elhízottság, diszlipidémia, amelynek során nagyon magas lipoprotein szint figyelhető meg, amelyet jellemzően megnövekedett VLDL (very low density lipoproteins = nagyon kis sűrűségű lipoproteinek) és lecsökkent HDL (high density lipoproteins = nagy sűrűségű lipoproteinek) koncentrációkkal és csökkent fibrinolízissel társul.

A legújabb epidemiológiai kutatásokban kimutatták, hogy az inzulin rezisztenciában szenvedő személyek esetén nagymértékben megnő a kardiovaszkuláris megbetegedés és elhalálozás veszélye, figyelemre méltó a miokardiális infarktus és roham veszélye. A 2 típusú diabétesz mellitusz esetén az ateroszklerózist kísérő körülmények az összes haláleset 80%-áért felelősek.

Ismert, hogy a klinikai gyakorlatban szükség van az inzulinérzékenység növelésére az IRS-ben szenvedő betegek esetén és így megszüntetni a diszlipidémiát, amely feltételezhetően az ateroszklerózis gyorsuló előrehaladását okozza. Jelenleg azonban ez nem egy általánosságban jól meghatározott betegség.

A találmány tárgya az (I) képletü vegyület kristályos szilárd formája. Jelentős előny származik abból, ha az (I) képletü vegyületet kristályos formában tudjuk elkülöníteni, például a szabályozó rendelkezés és a formulázás könnyítése és egyöntetűsége által megkívánt tisztasági szinteknek és egységességnek

74.793/RAZ megfelelően a vegyület gyártásában.

Az (I) képletű vegyületet kristályos szilárd anyagként elkülönítettük. Az elkülönített sajátos kristálymódosulat olyan formában létezik, amely lényegében vagy alapvetően oldószermentes (ezek után erre úgy hivatkozunk, mint a vízmentes forma). Másképpen egy szolvatált forma, például egy hidratált forma állítható elő.

A a találmány egyik jellemzőjeként mutatjuk be az (I) képletű vegyület kristályos formáját vagy szolvátját. A találmány egy másik jellemzőjeként az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának kristályos formáját mutatjuk be.

A szolvát kifejezés alatt hidratált formát is értünk. A kristályos forma kifejezés alatt az (I) képletű vegyület minden lehetséges kristályos formáját értjük, előnyösen egy vízmentes formát.

Az (I) képletű vegyület kristályos formája meghatározható az olvadáspontjára, röntgensugár pordiffrakciós diagramjára és az egykristály röntgensugár-adataira hivatkozva.

Az (I) képletű vegyület kristályos formájának olvadáspontja általában függ a tisztasági szinttől, és meghatározható a szakember számára ismert hagyományos eljárásokkal, például differenciál pásztázó kalorimetriával (DSC). Jellemzően a vízmentes forma olvadáspontja a 82-92 °C tartományban van, például körülbelül 85-89°C.

A vízmentes forma röntgensugár pordiffrakciós diagramja jellemző, nagy intenzitású csúcsokat tartalmaz 6,2, 4,47 és 4,15 Á

74.793/RAZ értékeknél. További jellemző, hogy az előző csúcsokhoz képest kisebb relatív intenzitású csúcsok találhatók 4,69, 3,64, 3,60 és 3,45 Á értékeknél.

Az (I) képletű vegyület kristályos formája megkapható az (I) képletű vegyület nemkristályos formájából megfelelő oldószerből (ide értve szerves oldószereket, vizes oldatokat és ezek elegyeit) , például toluolból és etil-acetátból vagy oldószerek elegyéből, például etanol/víz, izopropil-alkohol/víz vagy toluol/izooktán elegyből való kristályosítással. A kristályosodás beindításához szükség lehet kristályos (I) képletű vegyülettel való beoltásra. A vegyület kristályosodása egy megfelelő oldószerrendszerből elérhető túltelítés megvalósításával, például hűtéssel, oldószer elpárologtatással és/vagy egy anti-oldószer hozzáadásával [ez olyan oldószer, amelyben az (I) képletű vegyület alig oldódik; megfelelő anti-oldószerekre példa a heptán vagy izooktán]. A kristályosítási hőmérsékletek és idők az (I) képletű vegyület oldatkoncentrációjától, az alkalmazott oldószerrendszertől és a választott kristályosítási eljárástól függően változnak.

Az (I) képletű vegyület kristályos formája a szakember számára jól ismert eljárásokkal, például dekantálással, szűréssel vagy centrifugálással különíthető el. Hasonlóan a kristályos forma megszárítható a jól ismert eljárásoknak megfelelően.

Adott esetben átkristályosítási lépés(ek) hajtható (k) végre azonos vagy különböző oldószerrendszereket alkalmazva a további szennyezések, például amorf anyag, kémiai szennyezések csökkentése céljából, vagy a kristályos forma szolvatált/hidratált vagy

74.793/RAZ vízmentes formává alakítása céljából.

Előnyösen a kristályosítást közvetlenül a reakcióoldatból hajtjuk végre. Másképpen a kristályosítást egy következő oldatból hajtjuk végre.

A találmány egy további jellemzője egy eljárás az (I) képletű vegyület kristályos formájának előállítására, amelynek során az (I) képletű vegyületet kristályosítjuk.

A vízmentes forma kifejezés alkalmazásával nem zárjuk ki némi oldószer, ide értve a vizet, jelenlétét a kristályrács-szerkezeten belül. Oldószer, ide értve a vizet, jelen lehet a kristályrács-szerkezeten kívül is.

A találmány egyik jellemzője a fentiekben leírt (I) képletű vegyület kristályos formája orvosi terápiában való alkalmazásra.

A találmány egy további jellemzőjének megfelelően, egy olyan gyógyszerészeti keveréket biztosítunk, amely a fentiekben leírt (I) képletű vegyület kristályos formáját tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóval társítva. A fentiekben leírt (I) képletű vegyület kristályos formájának alkalmazása egy gyógyszerészeti keverék előállításában, az (I) képletű vegyület kristályos formájának társításával egy gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóval.

A keverék olyan formában lehet, amely megfelelő orális alkalmazásra, például tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat, szuszpenzió vagy emulzió; megfelelő helyi alkalmazásra, például krém, kenőcs, gél vagy vizes vagy zsíros oldat vagy szuszpenzió; megfelelő nazális alkalmazásra, például orron át felszívandó gyógyszer, orr-spray vagy orrcseppek; megfelelő hüvelyen vagy

74.793/RAZ végbélen át való alkalmazásra, például kúp; megfelelő belélegzéssel való adagolásra, például finom por, így száraz por, mikrokristályos forma vagy folyékony aeroszol; megfelelő nyelv alatti vagy orális adagolásra, például tabletta vagy kapszula; vagy megfelelő parenterális alkalmazásra (ide értve az intravénás, szubkután, intramuszkuláris, intravaszkuláris alkalmazást vagy az infúziót), például steril vizes vagy zsíros oldat vagy szuszpenzió.

Általában a fenti keverékek előállíthatok egy hagyományos eljárással, hagyományos kötőanyagokat alkalmazva.

A fentiekben leírt (I) képletű vegyület mennyisége — amelyet egy egyszeri adag előállításához egy vagy több kötőanyaggal kombinálunk - szükségszerűen változik a kezelt betegtől és a kezelés speciális útjától függően.

Humán orális adagolásra szánt készítmény általában például 0,001-50 mg hatóanyagot tartalmaz megfelelő és alkalmas mennyiségű kötőanyaggal/kötőanyagokkal elegyítve, amelynek mennyisége körülbelül 10-99,9999 tömeg% lehet a teljes keverékmennyiségre vonatkoztatva.

A találmány magában foglalja a találmány szerinti kristályos vegyület alkalmazását is a fentiekben leírtak szerint egy, az alábbi betegségekben való alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállítására :

(i) diszlipidémia kezelése;

(ii) 2 típusú diabétesz mellitusz kezelése;

(iii) hiperglikémia kezelése;

(iv) hiperinzulinémia kezelése;

74.793/RAZ (v) hiperlipidémia kezelése;

(vi) artériás hipertenzió kezelése; és/vagy (vii) hasi elhizottság kezelése;

A találmány magában foglal egy eljárást is egy az előbbiekben meghatározott hatás előidézésére vagy az előbbiekben meghatározott betegség vagy rendellenesség kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő melegvérű állatnak, előnyösen embernek adagoljuk a fentiekben leirt (I) képletű vegyület kristályos formájának hatásos mennyiségét adjuk be.

Az (I) képletű vegyület kristályos formájának terápiás vagy megelőző dózisai természetesen változnak az orvosi kezelésre szoruló állapot természetének és komolyságának megfelelően, a kezelt állat vagy páciens korának és nemének és a gyógyszeradagolás módjának megfelelően, jól ismert orvosi alapelveknek megfelelően.

A találmány szerinti vegyületek megfelelő napi adagja emberek terápiás kezelésében körülbelül 0,001-50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01-10 mg/kg testtömeg.

Az (I) képletű vegyület kristályos formája alkalmazható egyedüli terápiában vagy alkalmazható más farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például antidiabetikus, vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó vagy anti-hiperlipidémikus szerekkel együtt.

Az alábbi példá(k)nak megfelelően előállított kristályos formák lényegében azonos röntgensugár pordiffrakciós diagramokat és/vagy DSC termogramokat mutattak. A megfelelő diagramokat /termogramokát összehasonlítva (figyelembe véve a kísérleti hibát) nyilvánvaló, hogy ugyanaz a kristályos forma képződött. A

74.793/RAZ

DSC kezdeti hőmérsékletek ±5°C (például ±2 °C) tartományban változhatnak, a röntgensugár pordiffrakciós diagram távolságértékei pedig ±5 tartományban változhatnak az utolsó tizedesértékben.

A leírásban használt rövidítések értelmezése:

EtOAc = etil-acetát,

HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia, i-PrOAc = izopropil-acetát, NMP = N-metil-pirrolidinon,

THF = tetrahidrofurán.

(S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4- (metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav előállítása

1) Etil-[(S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionát] előállítása

a) Etil-(2-etoxi-acetát) előállítása g (529 mmol; 1,0 ekv.) 2-klór-ecetsav 110 ml (2,2 térfogat, térfogat a továbbiakban térfogatekvivalenst jelent) abszolút etanollal készült oldatát hozzátöltjük 90 g (1,32 mól) nátrium-etoxid 494 ml (2,5 térfogat) etanollal készült oldatához. A hőmérsékletet a hozzátöltés során 15-25°C-on tartjuk. A hozzátöltés befejezése után a hőmérsékletet 50°C-ra növeljük. A reakcióelegyet 15°C-ra hűtjük, mikor >95% konverziót érünk el. Ezután HCl-gázt vezetünk be, amíg az elegy pH-ja 1 alá csökken. Mikor a konverzió >95%, a szuszpenziót 15°C-ra hűtjük, és pH 5-7 értékre semlegesítjük nátrium-etoxid oldattal (a kezdetben hozzáadott mennyiség körülbelül 5-20%-a). A semlegesítés után a szuszpenziót 5°C-ra hűtjük, és 150 ml (3 térfogat) etil-acetátot

74.793/RAZ adunk hozzá. Ezután a reakcióban keletkező nátrium-kloridot kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. Az oldatot ezután bepároljuk. A maximálisan visszamaradó etanol 20 tömeg%.

A cimvegyület össztermelése 58%-a az elméleti értéknek (a veszteség a bepárlásból származik). A kémiai tisztaság >99%.

b) Etil-[2-etoxi-3- (4-metoxi-fenil) -propenoát] előállítása

100 g (734 mmol; 1,0 ekv.) 4-metoxi-benzaldehidet és 116 g (881 mmol; 1,2 ekv.) etil-(2-etoxi-acetát)-ot feloldunk 600 ml (6 térfogat) THF-ban nitrogénatmoszférában. Az oldatot -20°C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz 98,8 g (880 mmol; 1,2 ekv.) nátrium-terc-butoxid 704 ml (7,1 térfogat a nátrium-terc-butoxidnak megfelelően) THF-nal készült oldatát adjuk lassan, miközben a hőmérsékletet -10°C alatt tartjuk. Miután befejezzük a hozzátöltést, a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük -15°C és -10°C közötti hőmérsékleten. A szuszpenzióhoz ezután 53 g (1,24 mól; 1,7 ekv.) ecetsavat adunk, a hőmérsékletet +5°C alatt tartva. A THF-t ezután elpárologtatjuk, amíg körülbelül 1/3 része marad vissza. 824 ml (8,24 térfogat) toluolt adunk hozzá, és a maradék THF-t elpárologtatjuk. 200 ml (2 térfogat) vizet és 50 ml (0,5 térfogat) metánszulfonsavat adunk a toluolos szuszpenzióhoz, a vizes fázisban pH=2-3 értéket adva. A vizes fázist elválasztjuk. A toluolos fázist ezután bepároljuk a visszamaradó víz eltávolítása céljából. A toluolos oldathoz 2,11 g (22 mmol; 0,03 ekv.) metánszulfonsavat adunk. A toluolos oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy Dean-Stark feltéttel összekapcsolva, amíg teljes konverziót nem érünk el. Az oldatot 25°C-ra hűtjük. Az oldatot ezután 1,83 g (22 mmol; 0,03 ekv.) nátrium-hidroxid

74.793/RAZ

48%-os vizes oldatával mossuk, amelyet 15 ml vízzel hígítunk.

A címvegyület össztermelése körülbelül 52%-a az elméleti értéknek.

c) 2-Etoxi-3- (4-metoxi-fenil) -propénsav előáll!tása

122 g (1,46 mól; 2,0 ekv.) NaOH 48%-os vizes oldatát, 244 ml (2,44 térfogat) vizet és 90 ml (0,9 térfogat) etanolt hozzátöltünk körülbelül 96 g (382 mmol; 0,52 ekv.) e t i 1 - [ 2-e t oxi - 3 - ( 4 -metoxi-fenil)-propenoát] toluolos oldatához. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük, és addig kevertetjük, amíg teljes konverziót nem érünk el. A reakció befejeződése után a toluolos fázist elválasztjuk és a vizes fázist ezután 100 ml (1 térfogat) toluollal mossuk. Az elválasztás után a vizes fázist +5°C-ra hűtjük és körülbelül 173 ml tömény HCl-oldat (2,1 mól; 2,9 ekv.) alkalmazásával megsavanyítjuk. A hőmérsékletet 10°C alatt tartjuk a sav betöltése során. 100 ml (1 ekv.) EtOAc-ot adunk a savas vizes szuszpenzióhoz. Az extrakció után a fázisokat elválsztjuk. Az EtOAc-os oldatot bepároljuk, és 288 ml (3 térfogat) toluolt adunk hozzá.

A toluolos oldatot 2—etoxi-3-(4-metoxi—fenil)—propénsavval beoltjuk, és 0°C-ra hűtjük. A kristályosodás után az anyagot leszűrjük. A nedves anyagot szárítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.

A címvegyület össztermelése 42%-a az elméleti értéknek a b) és c) lépésekre együtt. A kémiai tisztaság 99,7%.

d) 2-Etoxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav előállítása

13,2 g 5%-os csontszénhordozós palládiumot (0,26 g Pd, 2,44 mmol Pd, 0,0054 ekv., 60% víztartalom) töltünk 100 g (450 mmol;

74.793/RAZ

1,0 ekv.) 2-etoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propénsav 800 ml (8 térfogat) etanollal készült oldatába nitrogénatmoszférában. Az edényt ezután hidrogénnel töltjük fel 4 x 10⁵ Pa (4 bar) teljes nyomásra. A hidrogénezést addig folytatjuk, amíg teljes konverziót nem érünk el. A katalizátort kiszűrjük, és az etanolt vákuumban bepároljuk. 500 ml (5 térfogat) toluolt adunk hozzá, és ezután ismét bepároljuk. A maradékot 500 ml (5 térfogat) toluolban feloldjuk, és 260 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatot 50°C-ra melegítjük, és 800 ml (8 térfogat) izooktánt adunk hozzá. Az oldatot 35 C-ra hűtjük, és ezután 2-etoxi—3—(4—metoxi—fenil)—pro— pionsavval beoltjuk. A hőmérsékletet 35°C-on tartjuk 30 percen keresztül. A híg szuszpenziót ezután +5°C-ra hűtjük le 10°C/óra sebességgel, és ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át. A kristályokat ezután leszűrjük, és 220 ml (2,2 térfogat) izooktánnal mossuk. A kristályokat vákuumban szárítjuk 30°C-on.

A címvegyület termelése 88%-a az elméleti értéknek. A kémiai tisztaság 99,8%.

e? [ (IS) -1- (1-Naftil) - l-etán-ammóniiua] - [ (2S) -2-etoxi-3- (4-metoxi-fenil) -propanoát] előállítása

100 g (446 mmol; 1,0 ekv.) 2-etoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav 2000 ml (20 térfogat) i-PrOAc-tal készült oldatát 0-5°C-on kevertetjük nitrogénatmoszférában. 45,8 g (268 mmol; 0,6 ekv.) (S)-1-(1-naftil)-etil-amint adunk a kapott oldathoz. A kapott szuszpenziót 75-80°C-ra melegítjük az összes részecske feloldódásáig, ezáltal egy oldatot kapunk. Az oldatot ezután lehűtjük, és (2S)-2-etoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav (S)-l-(l-naftil)-etil-aminnal képzett sójával oltjuk be. A kívánt

74.793/RAZ diasztereomer sót szűrőre gyűjtjük. A kristályokat i-PrOAc-tal mossuk.

A kapott 67 g (169 mmol; 1,0 ekv.) ( 2S ) -2 -e t oxi- 3 - ( 4 -metoxi-fenil)-propionsav (IS)-1-(1-naftil)-etil-amin sóját 75-80 C-on melegítve 1340 ml (20 térfogat) i-PrOAc-ban feloldjuk. A kapott terméket szűrőre gyűjtjük, i-PrOAc-tal mossuk, és vákuumban szárítjuk 40°C-on tömegállandóságig.

A két kristályosítási lépés után az össztermelés 74%-a az elméleti értéknek. A kémiai tisztaság >99%. Az enantiomerfelesleg (e.e.) 97,8%.

£) (S) -2-Etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propionsav előállítása

100 g (253 mmol; 1,0 ekv.) (2S)-2-etoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav (IS)-1-(1-naftil)-etilamin sót toluolban szuszpendálunk. Az elegyet ezután 11,1 g (278 mmol; 1,1 ekv.) NaOH 280 ml (5 térfogat) vízzel készült oldatával elegyítjük. A felső toluolos fázist, amely a királis amint tartalmazza, elválasztjuk. Az alsó vizes fázist két további adag, 280 ml (5 térfogat) toluollal mossuk. Az alsó vizes fázist pH = 1 értékre savanyítjuk 30 g (304 mmol; 1,2 ekv.) vizes, 37%-os HCl-oldat alkalmazásával. A vizes oldatot, amely az (S)-2-etoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat tartalmazza, két adag, 280 ml (5 térfogat) EtOAc-tal extraháljuk. Az egyesített EtOAc-os extraktumot egy adag, 280 ml (5 térfogat) vízzel mossuk. Az oldószert NMP-nal helyettesítjük csökkentett nyomáson.

45,5 g (1,14 mól; 4,5 ekv.) NaOH-ot (szemcsék formájában) és 129 g (154 ml, 884 mmol; 3,5 ekv.) oktántiolt töltünk körülbelül 56,6 g (253 mmol; 1,0 ekv.) (S)-2-etoxi-3-(4-metoxi-fenil)74.793/RAZ

-propionsav 680 ml (12 térfogat) NMP-nal készült oldatába nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 120°C-ra melegítjük, és 115125 C-on tartjuk, amíg a reakció teljesen végbe nem megy a HPLCmeghatározás szerint.

A reakcióelegyet 60°C-ra hűtjük, és ezután vízzel leállítjuk a reakciót. A pH-t ezután 2-3 értékre állítjuk be tömény HC1oldat alkalmazásával. A hőmérsékletet 60-70°C-on tartjuk. Két fázis képződik, amelyből a felső fázis főleg oktántiolt és a megfelelő metil-étert (a reakcióban képződött) tartalmazza. A fázisokat elválasztjuk, és a vizet és NMP-t tartalmazó fázist harmad-negyed térfogatrészre pároljuk be vákuumban, 80-100°C belső hőmérsékleten.

A maradékot H₂O:EtOAc eleggyel extraháljuk. Az EtOAc-oldatot ezután 15%-os nátrium-klorid oldattal háromszor mossuk.

Az EtOAc-ot bepároljuk, és a maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben, vagy kristályosítható is toluolból egy fehér szilárd anyagot eredményezve.

Kristályosítást alkalmazva a termelés 52%, csak bepárlással 90%. A kémiai tisztaság 99,8%. Az enantiomerfelesleg (e.e.) 97,8%.

g) Etil-[ (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -pxopanoát] előállítása

874 g (4,16 mól; 1,0 ekv.) (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionsavat feloldunk 1250 ml EtOAc-ban. Ehhez az oldathoz 3000 ml etanolt és 40 ml (0,48 mól; 0,12 ekv.) vizes, 37%-os HCl-oldatot töltünk. Az oldatot forráspontig melegítjük (körülbelül 72°C), és 2000 ml ví z/EtOAc/etanol elegyet párolunk le.

74.793/RAZ

Egy másik adag, 2000 ml etanolt töltünk hozzá, és egy másik 2000 ml adagot párolunk le. Ezt az eljárást mégegyszer megismételjük. Ennél a pontnál körülbelül 95% az elért konverzió. Ezután 1000 ml (99,5%) etanolt adunk hozzá, és lepároljuk. Ezt addig ismételjük, amíg 97,5% feletti konverziót nem érünk el. Az oldatot ezután vákuumban 1700-2000 ml térfogatra bepároljuk, és ezután 20°C-ra hűtjük.

Az etil-[(S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propanoát]-ot tartalmazó EtOAc-oldatot ezután lassan (30-40 perc), erőteljes keverés közben hozzátöltjük 3500 ml 7 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Néhány perc után kristályosodás figyelhető meg. A betöltés után a szuszpenziót 0-5°C-ra hűtjük, és ezután 0-5 C-on kevertetjük legalább egy órán keresztül. A kristályokat ezután leszűrjük, és vákuumban szárítjuk.

A termelés körülbelül 93%. A kémiai tisztaság >99%. Az enantiomerfelelsleg (e.e.) >97,8%.

2) {2-[4-(Metánszulfonil-oxi)-fenil] -etilj-metánszulfonát előállítása

356 g (2,58 mól; 1,0 ekv.) 2-(4-hidroxi-fenil)-etanolt feloldunk 3500 ml metilén-dikloridban és 653 g (6,44 mól; 2,5 ekv.) trietil-aminban. Az elegyet -20°C-ra hűtjük. 657 g (5,74 mól; 2,2 ekv.) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, a hőmérsékletet -25 C és -15 C között tartva. Amint a konverzió >95%, a reakció során képződő sót kiszűrjük, és 600 ml metilén-dikloriddal mossuk. A szerves fázist először 20°C-on 700 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően 700 ml vízzel

74.793/RAZ mossuk. A metilén dikloridot lepároljuk, és acetonitrillel helyettesítjük. Az acetonitriles oldatot ezután a rákövetkező lépésben felhasználjuk.

3) (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil] -etoxi)-fenil]-propionát) előállítása

325 g (1,34 mól; 1,0 ekv.) etil-[(S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propionát]-ot feloldunk 2600 ml acetonitrilben. Amikor homogén oldat képződik, 560 g (4,05 mól; 3,0 ekv.) kálium-karbonátot és 110 g (0,2 g/g K2CO3) magnézium-szulfátot adunk hozzá. A í2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etil}-metánszulfonát acetonitriles oldatát [össztérfogat: körülbelül 2050 ml (2,21 mól, 1,65 ekv., 0,3 g/ml) ] betöltjük a reakcióedénybe, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva, 82°C-on 24 órán keresztül erőteljes keverés mellett reagálhatjuk, a térfogatot állandó értéken tartva acetonitril hozzáadásával adagokban. Amint 98% feletti konverziót érünk el, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A visszamaradó sókat kiszűrjük, és 800 ml acetonitrillel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot ezután a következő lépésben felhasználjuk.

4) < S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav előállítása

723 g (1,18 mól; 1,0 ekv., 71,2% elemzés szerint) olaj formájú etil-{ (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil] -etoxi}-fenil]-propionát)-hoz 3900 ml THF-t adunk. Amikor homogén oldat képződik, 900 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet +10°C-

74.793/RAz ra hűtjük. Hozzáadunk 1 óra alatt 390 ml (1,32 ekv.) 4 M lítium-hidroxid-oldatot. A hőmérséklet ezután +30°C-ra emelkedik, és ezen a hőmérsékleten hagyjuk a reakciót zajlani 2-3 órán keresztül. A reakciót leállítjuk, amint a konverzió >99%. 500 ml EtOAc-ot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot körülbelül 30 percen keresztül kevertetjük, és a THFt lepároljuk. Amikor a THF körülbelül 80-90%-át elpárologtatjuk, 1900 ml vizet adunk hozzá. A bepárlást addig folytatjuk, amíg nem marad THF az elegyben. A lúgos vizes oldatot ezután 1000 ml, 2*1250 ml és 950 ml EtOAc-tal mossuk. Az (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav vizes oldatának pH-ját ezután 2,0-2,5 értékre állítjuk be 550 ml 3,0 M vizes HCl-oldat alkalmazásával. 2500 ml EtOAc-ot adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. Az (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi) -fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav etil-acetátos oldatát ezután 700 ml vízzel mossuk, és elválasztás után szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat használjuk ezután a következő kristályosításban.

(S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi)-fenil]-propionsav kristályosítása

1871 g össztömegű (1262 g vegyület; 3,09 mól; 1,0 ekv.), 3 adagból származó nyers (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsavat, amely 500 ml EtOAc-ot tartalmaz, feloldunk 5000 ml toluolban 50°C-on. Amint tiszta oldatot kapunk, az oldatot bepároljuk, hogy csökkentsük a jelenlévő EtOAc mennyiségét. A bepárlás előtti térfogat 6750 ml. Ezután

74.793/RAZ egy másik adag, 2500 ml toluolt adunk az oldathoz, a hozzáadás után a térfogat 7750 ml, és a bepárlást folytatjuk. Ezután egy harmadik adag, 2500 ml toluolt adunk hozzá, a hozzáadás előtt a térfogat 6300 ml, a hozzáadás után a térfogat 8800 ml. A bepárlást addig folytatjuk, amíg 8200 ml térfogatú opalizáló oldatot kapunk. 1000 ml izooktánt adunk az oldathoz, amelyet 40°C-on tartottunk. A kristályosodást beoltással indítjuk el 40°C-on. Az elegyet erőteljesen kevertetjük, amíg zagy képződik. A keverés sebességét ezután csökkentjük. A szuszpenziót éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A szuszpenziót ezután leszűrjük, és 1800 ml 5:1 arányú toluol:izooktán eleggyel mossuk. A kristályokat ezután 40°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk.

(S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil] -propionsav átkristályosítása

1040 g (2,45 mól; 1,0 ekv.; 96,4% az elemzés szerint) (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi)-fenil]-propionsavat feloldunk 7000 ml toluolban 60°C hőmérsékleten. Mikor tiszta oldatot kapunk, 1720 ml izooktánt adunk az oldathoz. Az oldatot ezután Silica 60 gélen keresztül leszűrjük. Az oldatot ezután 50°C-ról 45°C-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten kristályosodás figyelhető meg. A zagyot 20°C-ra hűtjük. A szilárd anyagot ezután kiszűrjük, és 1500 ml 5:1 arányú toluol:izooktán eleggyel mossuk. A kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk 40°C-on.

Olvadáspont meghatározása

A differenciál pásztázó kalorimetriás (DSC) mérést Mettler

74.793/RAZ

DSC820 készülék alkalmazásával hajtjuk végre, standard eljárásoknak megfelelően, ezeknek a leírása megtalálható például a G. W. Höhne és munkatársai, „Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin (1996) c. műben.

A vízmentes forma DSC-mérése endoterm eredményt mutat körülbelül 87 °C extrapolált kezdeti hőmérséklettel (körülbelül 102 J/g) .

Röntgensugár pordiffrakciós diagram meghatározása

A röntgensugár pordiffraktogramokat (XRPD) Siemens D5000 röntgensugár diffraktométerrel és/vagy Philips X'Pert MPD röntgensugár diffraktométerrel határozzuk meg. A XPRD-mérést az előállított mintákon standard eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre, ezeknek a leírása megtalálható például az alábbi művekben: C. Giacovazzo és munkatársai, „Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1995); R. Jenkins, R.L. Snyder, „Introduction to X-ray Powder Diffractometry, John Wiley and Sons, New York (1996); C.W. Bunn, „Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); vagy H.P. Klug, L.E. Alexander, „X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York (1974) .

Az 1. ábrán az (I) képletü vegyület vízmentes kristályos formája jellemző mintájának röntgensugár pordiffraktogramjai láthatók.

Egy vízmentes forma kristályait elemeztük XRPD alkalmazásával és az eredményeket az alábbi 1. táblázat tartalmazza (amelyben Rí relatív intenzitást jelöl), és az 1. ábra szemlélteti. A 74.793/RAZ diffraktogramokat különböző felbontásokkal és belső standard nélkül mértük. Az intenzitások egy változó felbontású mérésben, a háttér kivonása nélkül kapott intenzitásokon alapulnak,. A relatív intenzitások kevésbé megbízhatók, és numerikus értékek helyett a következő definíciókat alkalmazzuk:

Relatív Intenzitás (%) Definíció

25-100	Ne (nagyon erős)
10-25	E (erős)
3-10	K (közepes)
1-3	Gy (gyenge)

Néhány további, a diffraktogramban talált gyenge vagy nagyon gyenge csúcsot elhagytunk az 1. táblázatból.

1. táblázat

Röntgensugár pordiffrakciós adatok az (I) képletű vegyület kristályos formája vízmentes formájára, ezt az 1. ábra szemlélteti.

d-érték/Á	Rí	d-érték/Á	Rí	d-érték/Á	Rí
12,3	Gy	3,64	E	2,74	Gy
9, 4	K	3,60	E	2,72	K
7,2	K	3,56	K	2, 67	Gy
6, 9	K	3, 45	E	2, 60	Gy
6,2	Ne	3,43	K	2,45	Gy
5,3	K	3,35	Gy	2,35	Gy
5,2	Gy	3,29	Gy	2,31	Gy
4,90	Gy	3,26	K	2,20	Gy
4,69	E	3,17	Gy	2,18	Gy
4,47	Ne	3,12	K	2,11	Gy
4,42	K	3,10	Gy	2,08	Gy

74.793/RAZ

4,22	K	3,03	Gy	2,02	Gy
4,15	Ne	2, 95	Gy	1, 99	Gy
4,08	Gy	2,85	Gy	1, 93	Gy
3, 95	Gy	2, 80	K
3,79	Gy	2,78	Gy
Érthető,	hogy	a röntgensugár	pordiffrakciós diagramok d-ér-
tékei kismértékben	különbözhetnek	különböző készülékek	alkalma-
zása esetén,	és így az adott értékek nem	vehetők abszolút érté-
keknek. Indokolt	feltételezni, hogy az	(I) képletű	vegyület

kristályos formája az, amelyet itt leírunk, ha a d-értékek az utolsó tizedeshelyen +5 tartományon belül vannak, különösen ha ±2 tartományon belül vannak az utolsó tizedeshelyen.

Egykristály röntgensugár pordiffrakciós diagramjának meghatározása

Egy egységcellát határoztunk meg a vízmentes forma egykristály röntgensugár adataiból. Ez ortorombos £2^^ szimmetriával, Z=4 értékkel, és a következő dimenziókkal: a=5,762 A, b=14,426 Á, c=24,785 A, 0^^^90° és 7=2060,2 A³.

74.793/RAZ

Claims

Szabadalmi igénypontok

képletű (S)-2-etoxi-3-[4 — {2 —[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil] etoxi}-fenil]-propionsav kristályos formája vagy gyógyszerésze— tileg elfogadható sója vagy szolvátja.
2. Az 1. igénypont szerinti kristályos forma, amely lényegében vagy alapvetően oldószermentes.
3. A 2. igénypont szerinti kristályos forma, amelynek olvadáspontja 82 és 92 °C között van.

⁴·^A 2. igénypont szerinti kristályos forma, amelynek röntgensugár pordiffrakciós diagramja nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmaz 6,2, 4,47, és 4,15 Á értékeknél.

⁵· A 4. igénypont szerinti kristályos forma, amelynek röntgensugár pordiffrakciós diagramja további specifikus csúcsokat tartalmaz az első csúcsokkal összehasonlítva viszonylag kisebb intenzitással 4,69, 3,64, 3,60 és 3,45 Á értékeknél.

6· Az (I) képletű vegyület 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formája gyógyszerként való alkalmazásra.
7. Gyógyszerkészítmény, amely az (I) képletű vegyület 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formáját és egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásjavító szert, hígítót vagy hordozót tartalmaz.

74.793/RAZ
8. Az (I) képletű vegyület 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formájának alkalmazása olyan állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására, amelyek a csökkent inzulinérzékenységgel rendelkező betegekkel hozhatók összefüggésbe.
9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti anyag alkalmazása anyagcsere-zavarok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására .
10. Eljárás csökkent inzulinérzékenységgel összefüggő állapotok kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be egy olyan betegnek, aki ilyen csökkent inzulinérzékenységgel rendelkezik.
11. Eljárás a diszlipidémia, a 2 típusú diabétesz mellitusz, hiperglikémia, hiperinzulinémia, artériás hipertenzió és/vagy hasi elhízottság kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be egy olyan betegnek, akinek ilyen kezelésre vagy megelőzésre van szüksége.
12. Eljárás az (I) képletű vegyület kristályos formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az (I) képletű vegyületet kristályosítjuk.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Irou;

tagy>

H-1062 Budapest, Andrása; út l THefon: 461-1000 Fax: 46Í-1ÜV

74.793/RAZ