CN1607202A - 新的抗生素化合物，含有它们的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，它含有至少一种满足下式(I)的化合物作为活性物质：式中：X特别地代表氧原子，Y特别地代表硫原子，Ra特别地代表含有1－16个碳原子的烷基，A代表具有4、5或6个链节是杂环，其中含有至少一个选自N，O，S，P，Si，Se的杂原子，所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(I)化合物，与并用的药学上可接受载体。
Description
技术领域
本发明的目的是新的抗生素化合物以及含有它们的药物组合物。本发明另一个目的是这些药物组合物的应用，特别是这些药物组合物在治疗微生物感染方面的应用。
背景技术
几十年来，由于在细菌性疾病中存在着严重的抗生素抗性危险性，所以研究针对新靶的新抗菌剂变得越来越紧迫。获得的细菌染色体组为有可能合理鉴定新的可能抗菌靶提供了生物信息数据与工具。但是，靶的有效性依然是发现抗菌剂方法中的一个制约性步骤。
RNA聚合酶是一种对细菌生长非常重要的关键性酶，并且它已经用作利福平(一种市售的抗生素)的靶。利福平处在RNA聚合酶β亚单位包中，但距活性位点12_以上(Campbell等人(2001)《细胞(Cell)》，104(6)：901-12)，并且或许受到RNA挤压干扰。没有治疗应用的其它抗生素，因为它们太疏水或不能绕过利福平抗性还用作RNA聚合酶的靶(O’Neill等人(2000)《抗菌剂与化疗(Antimicrobial agents andChemotherapy)》，44(11)：3163-3166)。它们具有相同的或非常接近的连接位点(Severinov(1993)《J.Biol.Chem.》，268(20)：14820-14825)，有时还具有抗性突变体(O’Neill等人(2000)《抗菌剂与化疗(Antimicrobial agents and Chemotherapy)》，44(11)：3163-3166)。
近来，曾为鉴定能抑制蛋白质-蛋白质相互作用的小分子而作出了许多努力(Oneyama等人(2002)《Oncogene》，21(13)：2037-2050；Dragic等人(2000)PNAS，97(10)：5639-5644；Welzenbach等人(2002)《J.Biol.Chem.》，277(12)：10590-10598)。但是，RNA聚合酶是一种可与许多蛋白质相互作用的靶，其中包括转录开始时涉及蛋白质的因子σ。在这些因子σ中，尤其可发现大肠杆菌的蛋白质σ70，使用在指数生长细胞中表达基因，该蛋白质σ70可启动该转录。
病原体，例如大肠杆菌、流行性感冒嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和粪链球菌的完全序列现在是已知的。σ与RNA聚合酶的序列定向表明在这些细菌中还充分保持着σ70族的因子σ之间和RNA聚合酶之间的界面。于是，这种特性表明鉴定RNA聚合酶与σ70之间相互作用特效性抑制剂的意义。
利福平对生长的革兰氏阳性细菌，对不增殖细菌以及对生物膜是其中一种稀少的杀菌剂抗生素分子。但是，利福平会导致出现许多抗性，这样制约了它的应用。
发明内容
本发明的目的是提供新的抗生素化合物，它们能通过抑制RNA聚合酶与σ70键合而抑制转录。
本发明的目的是提供是提供对RNA聚合酶起作用的分子，这种分子还能阻止因子σ键合，这样构成了新的转录抑制机制。
本发明的目的是提供对RNA聚合酶起作用的分子，并且该分子妨碍因子σ键合，这样构成一种新的转录抑制机制。
本发明的目的是提供新的化合物，目标对准除利福平外的RNA聚合酶的其它位点，这些化合物具有与利福平同样杀菌性质，还能克服发育突变体尤其对利福平的抗性。
本发明涉及含有至少一种满足下式(I)的化合物作为活性物质的药物组合物：
式中：
-X代表氧原子、硫原子、NH基团或NR基团，R代表任选地被氮或氧原子取代的含有1-5个碳原子的烷基，
-Y代表氧原子、硫原子、NH基团或NR基团，R代表任选地被氮或氧原子取代的含有1-5个碳原子的烷基，
-Ra代表含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基或含有4-8个碳原子的环烯基，
所述的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或环烯基可以任选地特别被下述其中一个基团取代：
*卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，
*OR1基团，R1代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、优选地甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*COR2基团或COOR2基团，R2代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，优选地，甲基、乙基或叔丁基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*CONR3R4或CSNR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环，和彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*CN基团，
*COOM基团，M代表碱金属或碱土金属，特别地选自Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，
*SR1基团，R1如前面所定义，
*SOR1基团，R1如前面所定义，
*SO2R1基团，R1如前面所定义，
*-SO2-、-SO2-OH、SO3M基团，M如前面所定义，
*NR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成4、5或6链节环，彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*NO2基团，
*NHOR5基团，R5代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基团，m是1-3，或-[CF2]n-CH3基团，n是1-3，
具有4、5或6个链节的杂环，该环特别地选自：
R6代表含有1-30，特别地1-16个碳原子的烷基，
-A代表具有4、5或6个链节的杂环，其中含有至少一个选自N、O、S、P、Si、Se的杂原子，它任选地与其它具有4、5、6或7个链节的环基连接，其中含有或不含有如前面定义的杂原子，特别如下的杂环：
丙撑氧、丙撑氧-2-酮、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2H-吡咯啉、3H-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊环、恶唑、噻唑、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异恶唑、异噻唑、1，2，3-恶二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-恶二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、2H-吡喃、4H-吡喃、3，6-二氢-2H-吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、四氢吡喃、吡啶、2，3-二氢-吡啶、1，2-二氢-吡啶、1，4-二氢吡啶、1，2，3，4-四氢-吡啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，5-四氢-吡啶、哌啶、1，4-二氧杂环己烷、1，4-二噻烷、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、中氮茚、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、2，3-二氢-苯并呋喃、2，3-二氢苯并-噻吩、异苯并呋喃、异苯并噻吩、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并[d]异恶唑、苯并[d]异噻唑、嘌呤、4H-喹嗪(quinilizine)、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、奎宁环、咔唑、二苯并呋喃、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩恶嗪；
所述杂环任选地被一个或多个具体选自如下的取代基取代：
·O，
·含有1-16个碳原子的烷基、含有6-30个碳原子的芳基、特别地苯基，选自前面提到A的杂环的杂环基团，
所述的烷基或芳基，特别地苯基，它们本身任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基特别地选自下述基团：卤素原子，特别地氯、溴或氟原子、COOR1基团、OR1基团、CF3基团、NO2基团、SO2NH2基团、COCH3基团或CN基团，R1如前面所定义，
·卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，
·OR1基团，R1代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、优选地甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
·COR2基团或COOR2基团，R2代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，优选地甲基、乙基或叔丁基，含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
·CONR3R4或CSNR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环、并且彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
·CN基团，
·COOM基团，M代表碱金属或碱土金属，特别地选自Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，
·SR1基团，R1如前面所定义，
·SOR1基团，R1如前面所定义，
·SO2R1基团，R1如前面所定义，
·-SO2-、-SO2-OH、SO3M基团，M如前面所定义，
·NR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环、它们彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
·NO2基团，
·NHOR5基团，R5代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
·CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基团，m是1-3，或-[CF2]n-CH3，n是1-3，
所述的组合物含有与药学上可接受的载体并用的呈E或Z形态的式(I)化合物或含有其E形态与Z形态的混合物。
所述的药物组合物具有抗生素的活性，还能抑制RNA聚合酶与转录因子σ之间的键合。
在制备式(I)化合物时，一般得到所述化合物的E形态与Z形态混合物。为了得到只是E形态与Z形态，可以采用色谱法进行分离。
本发明的有利药物组合物含有至少一种满足其中一个式(II)或(II’)的化合物作为活性物质，其式如下：
式中：
-X、Y和Ra如前面所定义，
-i代表0-5中的一个整数，
-j代表1-i中的一个整数，
-Rj基团，相同或不同，特别地代表卤素原子，优选地氯或溴原子，COOR1基团，R1如前面所定义，优选地氢原子，OR1基团，R1如前面所定义，优选地甲基，CF3基团、NO2基团、SO2NH2基团或COCH3基团，
所述的组合物含有呈E形态与Z形态的式(II)化合物，或含有其E形态与其Z形态的混合物。
式(II)和(II’)化合物是式中A代表用苯基取代的呋喃基团的式(I)化合物。
在式(II)化合物中，呋喃基团的四个碳原子可以毫无差别地被取代。关于与所述呋喃基团连接的苯基，它可以被或不被1-5个取代基取代，所述的取代基如前面关于Rj定义一样的定义，并且可以相同或不同。
在式(II’)化合物中，与苯基连接的呋喃基团的三个游离碳原子可以毫无差别地被取代。关于与呋喃基团连接的苯基，它可以被或不被1-5个取代基取代，所述的取代基如前面关于Rj定义一样的定义，并且可以相同或不同。
本发明有利的药物组合物含有至少一种满足其中一个下述式(III)或(III’)的化合物作为活性物质：
式中：
-X、Y和Ra如前面所定义的，
-Rb和Rc，相同或不同，它们代表含有1-5个碳原子的烷基，特别地甲基，或含有6-30个碳原子的芳基，特别地苯基，
-i代表0-5中的一个整数，
-j代表1-i中的一个整数，
-Rj基团，相同或不同，它特别地代表卤素原子，优选地氯原子，COOR1基团，其中R1如前面所定义，优选地氢原子或甲基，或CF3基团，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(III)化合物，或含有其E形态和其Z形态的混合物。
式(III)和(III’)化合物是式中A代表用苯基取代的吡喃基团的式(I)化合物。
本发明有利的药物组合物含有至少一种满足其中一个下式(IV)或(IV’)的化合物作为活性物质：
式中：
-X，Y和Ra如前面所定义，
-Rb代表氢原子或含有1-5个碳原子的烷基，特别地甲基，所述的烷基任选地被CN基团或COOH基团取代，或含有6-30个碳原子的芳基，特别地苯基，
-i代表0-5中的一个整数，
-j代表1-i中的一个整数，
-Rj基团，相同或不同，它特别地代表卤素原子，优选地氟原子或溴原子，COOR1基团，R1如前面所定义，优选地氢原子，OR1基团，R1如前面所定义，优选地甲基，CF3基团、NO2基团、SO2NH2基团或COCH3基团，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IV)化合物，或含有其E形态和其Z形态的混合物。
式(IV)和(IV’)化合物是式中A代表用苯基取代的吡唑基团的式(I)化合物。
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，其特征在于Y代表硫原子。
因此，这样一些化合物满足下式(I-bis)：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，其特征在于X代表氧原子。
因此，这样一些化合物满足下式(I-ter)：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IIbis)的化合物作为活性物质：
式中Rj，i，j和Ra如前面所定义，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IIbis)化合物，或含有其E形态和其Z形态的混合物。
式(IIbis)化合物是式中X代表氧原子和Y代表硫原子的式(II’)化合物。
根据一种有利的实施方式，本发明涉及如前面定义的药物组合物，该组合物含有至少一种满足下式(IIter)的化合物作为活性物质：
式中Rj，i，j和Ra如前面所定义，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IIter)化合物或含有其E形态和其Z形态的混合物。
根据一种有利的实施方式，本发明的药物组合物含有至少一种满足式(II)，(II’)，(IIbis)或(IIter)的化合物作为活性物质，其中：
-Ra代表：
-和
代表：
特别地：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，该组合物含有至少一种满足下式(IIIbis)的化合物作为活性物质：
式中Rj，i，j，Ra，Rb和Rc如前面所定义，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IIIbis)化合物或含有其E形态和其Z形态的混合物。
式(IIIbis)化合物是式中X代表氧原子和Y代表硫原子的式(III’)化合物。
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，该组合物含有至少一种满足下式(IIIter)的化合物作为活性物质：
式中Rj，j，i，Ra，Rb和Rc如前面所定义，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IIIter)化合物或含有其E形态和其Z形态的混合物。
根据一种有利的实施方式本发明涉及一种药物组合物，它含有至少一种满足下式(III)，(III’)，(IIIbis)或(IIIter)的化合物作为活性物质，式中：
-Ra代表：
H或
和
特别地：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IVbis)的化合物作为活性物质：
式中Rj，j，i，Ra和Rb如前面所定义，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IVbis)化合物或含有其E形态和其Z形态的混合物。
式(IVbis)化合物是式中X代表氧原子和Y代表硫原子的式(IV’)化合物。
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IVter)的化合物作为活性物质：
式中Rj，j，i，Ra和Rb如前面所定义，
所述的组合物含有呈E或Z形态的式(IVter)化合物或含有其E形态和其Z形态的混合物。
根据一种有利的实施方式本发明涉及一种药物组合物，它含有至少一种满足下式(IV)，(IV’)，(IVbis)或(IVter)的化合物作为活性物质，式中：
-Ra代表H，和
因此，分别满足式(IV)，(IV’)，(IVbis)和(IVter)的本发明优选化合物是下述化合物：
一种本发明的有利药物组合物，其特征在于它含有式(II)，(II’)，IIbis)或(IIter)的化合物，式中Ra特别地代表下述的其中一个基团：
-CH2-CH＝CH2
-CH2-COOH
一种本发明的药物组合物，其特征在于它含有式(III)，(III’)，IIIbis)或(IIIter)化合物，式中Ra代表下述的其中一个基团：氢原子，基团
-CH2-CH＝CH2或基团
一种本发明的药物组合物，其特征在于它含有式(IV)，(IV’)，IVbis)或(IVter)化合物，式中Ra代表下述的其中一个基团：氢原子、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH2-COOH、-(CH2)2-Ome、
或
和Rb代表氟原子或氯原子。
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，其特征在于它含有满足其中一个下式的化合物作为活性物质：
一种本发明有利的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，其特征在于它含有满足其中一个下式的化合物作为活性物质：
一种本发明的有利药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
一种本发明有利的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
本发明还涉及如前面定义的药物组合物，其特征在于它含有至少一种如前面定义的化合物，其量约0.1-200mg/kg/单位剂量。
本发明还涉及如前面定义的化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
所述的感染特别地与下述细菌相关：葡萄球菌、肠球菌、芽胞杆菌、链球菌、分枝杆菌、似杆菌、梭状芽孢杆菌、普雷沃菌、丙酸菌属、消化球菌属、梭杆菌和消化链球菌属。更确切地，这些细菌如下：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、尿肠球菌、枯草杆菌、炭疽杆菌、巨大芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、CD组链球菌、adjacens链球菌、缓症链球菌、口腔链球菌、血链球菌、乌分枝杆菌、结核分枝杆菌和脆弱拟杆菌。
本发明还涉及如前面定义的化合物在采用细菌生物膜阻止如假器的生物材料定殖中的应用。在本发明范围内，这些化合物能包含在所述的生物材料中或吸附在它们的表面上。
本发明还涉及满足如前面定义的式(I)的化合物，式中：
-X，Y和Ra如前面所定义，
-A代表选自如下的具有5个链节的杂环：1，2，4-恶二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、咪唑、恶唑和噻唑。
A的优选杂环因此满足下式：
本发明还涉及如前面定义的满足下式的化合物：
式中：
-W代表CH或N，
-Z代表氧原子、硫原子或NH基团；
-Ra代表
或
-Rf代表下述的其中一个基团：
根据一种本发明的有利实施方式，如前面定义的化合物满足下式(A)：
式中：
-Z代表氧原子、硫原子或NH基团；
-Ra代表
或
-Rf代表下述其中一个基团：
具体实施方式
本发明化合物的制备方法
可以采用两种不同的方法得到式(I)化合物。
可以用下面的反应流程图表示第一种方法(方法1)：
A，X，Y和Ra如有关上述式(I)所定义。
让通式结构(VI)化合物与含羰基的衍生物，例如通式结构(VII)醛进行反应，得到通式结构(VIII)化合物。然后，通过与Ra-Hal类的含卤素化合物的反应，其中Hal代表选自溴，氯或碘的卤素原子，这种通式结构(VIII)化合物转化成通式结构(I)化合物。通式结构(VI)化合物是商品，并且在文献中已大量描述过它们的合成方法。通式结构(VII)化合物或者是商品，或者是在文献中已大量描述过的合成产品。Ra-Hal结构产品或者也是商品，或者是在文献中已大量描述过的合成产品。
该方法的第一个步骤是通式(VI)的活性亚甲基化合物，这里是2-硫代-噻唑烷-4-酮(X＝O；Y＝S)或噻唑烷-2，4-二酮(X＝O；Y＝O)或4-硫代-噻唑烷-2-酮(X＝S；Y＝O)或噻唑烷-2，4-二硫酮(X＝S；Y＝S)，与通式结构(VII)含羰基化合物，如醛的Knoevenagel类缩合反应，得到5-杂亚芳基(hétéroarylylidène)-2-硫代-噻唑烷-4-酮(X＝O；Y＝S)或5-杂亚芳基-噻唑烷-2，4-二酮(X＝Y＝O)或5-杂亚芳基-4-硫代-噻唑烷-2-酮(X＝S；Y＝O)或5-杂亚芳基-噻唑烷-2，4-二硫酮(X＝Y＝S)类的通式(VIII)化合物。这个反应是在酸-碱催化剂，如羧酸(乙酸，丙酸等)与仲胺(吗啉，哌啶等)的任何混合物或羧酸盐(乙酸钠、乙酸铵等)存在下，在有机溶剂，例如甲苯，二甲苯中回流进行的。在下述出版物中具体地描述了这第一个步骤：《J.Pharm.Belg.》(1956)3，5-6；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1958)23，112-113；《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)(1948)70，503。
上述方法还可应用于化合物，其中X或Y代表NH基团(具体参见《农业与食品化学杂志(Journal of Agricultural and FoodChemistry)(1991)39(3)，580-3)或NMe(具体参见《Zhonghua YaoxueZazhi》(1992)44(6)，501-7)。选择性地，根据文件《Archiv derPharmazie》(Weinheim，Allemagne，320(4)，329-337，1987)，通过将2-硫代-噻唑烷-4-酮转化成2-甲氨基-噻唑烷-4-酮可以得到式中X或Y代表NMe基团的化合物。
第二个步骤是亲核取代。更严格地，涉及用式(VIII)活性形态，即任何碱金属或碱土金属盐取代通式Ra-Hal的含卤素衍生物的取代反应。使用碱金属氢化物(NaH、KH、CaH2等)，或短暂地在该反应介质中，在无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等存在下，可以得到呈新稳定实体形式的这种活性形态。这第二个步骤特别地在下述出版物中描述过：《Pak.J.Sci.Ind.Res.》(1992)35，12，489-491和《Collect.Czech.Chem.Comm.》(1981)46，2，436-445。
可以用下述反应流程图表示式(I)化合物的第二种制备方法：
这第二种方法的特征在于，在碱性介质中或在酸-碱催化下，通式(VII)产品与通式(IX)产品进行反应。在酸-碱催化剂，例如羧酸(乙酸，丙酸等)与仲胺(吗啉，哌啶等)的任何混合物或羧酸盐(乙酸钠，乙酸铵等)存在下，在有机溶剂，例如甲苯，二甲苯中回流进行这个反应。在哌啶、氨乙醇溶液存在下或在固体介质中在微波辐射(KF/Al2O3)下也可以进行这个反应。这个方法具体地在下述出版物中描述过：《Bioorg.Med.Lett.》(2001)11，2，91-94；《Chem.Europ.J.》(2001)7，20，4395-4402和《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)(1951)73，2357。
可以采用不同方式得到式(IX)化合物：
1)通过绕丹宁(式(VI)化合物，式中X＝O和Y＝S)的直接烷基化：
在碱或缩合剂，例如DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，式(VI)化合物与含卤素衍生物或醇进行反应(Mitsonobu反应：《化学文摘》(Chem.Abst.)(1960)21074；《Gazz.Chim.Ital.》(1942)72，515-518)，或在甲醛存在下式(VI)化合物与胺进行反应(《Zh.Org.Khim.》(1970)6，1738-1744)。
在出版物《Khim.Geterotsikl.Soedin》(1971)7，189-191中描述了与含卤素衍生物的这样一种反应实例，该反应流程图如下：
Ra如前面所定义。
这个反应中使用的优选碱是三烷基胺，例如三乙胺(TEA)。
2)使用异硫氰酸盐或异氰酸盐：
根据下述反应流程图，在脱水剂或叔胺，例如TEA存在下，让满足下式(X)的化合物：Ra-N＝C＝X’，式中X’代表O或S，与硫基乙醇酸衍生物(酸或酯形式)进行反应，可直接得到结构化合物(IX’)：
R代表氢原子或烷基，
X’和Y’彼此同样地代表氧原子或硫原子。
对于这种特定的方法，应参看下述出版物：《Hel.Chim.Acta》(1952)35，1744-1746；《Bioorg.Med.Chem.Lett.》(2001)11，2，91-94。
3)更一般地，根据下述反应流程图，使用式(XI)化合物，通过与伯胺直接反应：
这种特定情况相应于噻唑酮(X＝O和Y＝S)的特定情况。
这个反应在醇中在无机碱，例如碱金属和碱土金属碳酸盐存在下进行(《Zh.Obshch.Kihm.》(1957)27，2177-2181；《化学文摘》(1960)6689)。
上述方案也可以用于制备满足式(II)，(II’)，(IIbis)，(IIter)的化合物，以及满足式(III)，(III’)，(IIIbis)，(IIIter)的化合物和满足式(IV)，(IV’)，(IVbis)，(IVter)的化合物。
更确切地，根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(II)化合物：
1)方法1
2)方法2
根据下述的其中一个反应流程图可以得到式(II’)化合物：
1)方法1
2)方法2
i，Rj，Ra，X和Y如前面式(II)中所定义
根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(III)化合物：
1)方法1
2)方法2
根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(III’)化合物：
1)方法1
2)方法2
i，Rj，Ra，Rb，Rc，X和Y如前面式(III)中所定义。
根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(IV)化合物：
1)方法1
2)方法2
根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(IV’)化合物：
1)方法1
2)方法2
i，Rj，Ra，Rb，X和Y如前面式(IV)中所定义。
根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(IIter)化合物：
1)方法1
Rj，Ra和i如前面式(II)中所定义。
2)方法2
Rj，Ra和i如前面式(II)所定义。
根据下述的其中一个反应流程图，可以得到式(IIIter)化合物：
1)方法1
Rj，Ra，Rb，Rc和i如前面式(III)所定义。
2)方法2
Rj，Ra，Rb，Rc和i如前面式(III)所定义。
根据下述的其中一个反应流程图可以得到式(IVter)化合物：
1)方法1
Rj，Ra，Rb和i如前面式(IV)所定义。
2)方法2
Rj，Ra，Rb和i如前面式(IV)所定义。
实验部分
化合物的制备
采用方法1的实施例
第一步骤
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：5.19g 5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2醛；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质然后升温回流4小时。在升温期间，该反应介质逐渐地从黄色悬浮液转变成橙红色稠悬浮液。该反应介质用乙酸乙酯稀释，然后过滤得到7.62g橙红色固体，熔点高于300℃(产率94％)。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.418-8.388(双重线，J＝9Hz，2H)；8.072-8.042(双重线，J＝9Hz，2H)；7.609-7.596(双重线，J＝3.75Hz，1H)；7.535(单线，1H)；7.372-7.360(双重线，J＝3.75Hz，1H)。
13C NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：196.7、155.4、151.2、147.2、134.7、125.4、125.2、122.4、116.9、114.1。
注意：
5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2醛是由Aldrich公司销售的，或可以根据下述参考文献制备：《Austr.J.Chem.》，26，1973，1059-1065；《Org.Lett.》，3，11，2001，1677-1680；《合成(Synthesis)》，11，2001，1681-1685。
2-硫代-噻唑烷-4-酮是由Acros，Aldrich等公司销售的。
第二步骤
在50ml圆底瓶中往25ml DMF中相继地加入：3.3g在第一步骤中得到的5-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；3.9g碳酸铯；5ml 1-溴-2-甲氧基-乙烷。该反应介质升温到50℃达18小时。然后，该反应介质用冰水稀释，再过滤沉淀，得到2.9g橙色固体(产率74％)。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.418-8.388(双重线，J＝9Hz，2H)；8.072-8.042(双重线，J＝9Hz，2H)；7.609-7.596(双重线，J＝3.75Hz，1H)；7.535(单线，1H)；7.372-7.360(双重线，J＝3.75Hz，1H)；4.25(三重线，J＝5.3Hz，2H)；3.64(三重线，J＝5.3Hz，2H)；3.3(单线，3H)。
如此得到的化合物是式(IIter)化合物，式中i＝1、Rj代表NO2基团和Ra代表-CH2-CH2-OCH3基团。
第二步骤(另一实施例)
在50ml圆底瓶中，往25ml DMF中相继地加入：3.3g在第一步骤中得到的5-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；0.48g预先用戊烷和5ml溴代乙酸乙酯洗涤的氢化钠。然后，该反应介质在室温下保持16小时。该反应介质再用冰水稀释，然后过滤沉淀，得到2.9g橙色固体。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.418-8.388(双重线，J＝9Hz，2H)；8.072-8.042(双重线，J＝9Hz，2H)；7.609-7.596(双重线，J＝3.75Hz，1H)；7.535(单线，1H)；7.372-7.360(双重线，J＝3.75Hz，1H)。
如此得到的化合物是式(IIter)化合物，式中i＝1、Rj代表NO2基团和Ra代表-CH2-CO-OCH2CH3基团。
采用方法2的实施例
第一步骤
在配备磁搅拌的250ml三颈瓶中，在氮气气氛下，相继加入16.32g DL蛋氨酸甲酯，160ml乙酸乙酯和25.8ml三乙胺。在冷却到0℃后，缓慢加入7.6ml硫光气在50ml乙酸乙酯中的溶液。快速形成了乳白色悬浮液，然后缓慢转变成橙褐色。一旦加料结束，其温度在20℃保持18小时。该反应介质这时用大量水稀释，再用乙酸乙酯提取(2×150ml)。合并的有机相这时用硫酸钠干燥，这时用硫酸钠干燥，真空浓缩和色谱纯化，得到13.32g橙黄色油，它可原样用于后续步骤。
前面得到的橙黄色油与6.88g硫乙醇酸甲酯和200ml甲苯。往如此得到的溶液添加1.49g金属钠。该反应介质这时升温回流6小时，然后真空浓缩。如此得到的固体用水洗涤，再在乙醇中结晶。这样得到14.5g符合期望结果的橙色粉末。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：5.98(宽单线，1H)；4.27(单线，2H)；3.25(单线，3H)；2.54-2.37(多重线，7H)；2.05(单线3H)。
第二步骤
MW＝279,40 MW＝217,18 MW＝464,54
C9H13NO3S3 C11H7NO4 C19H16N2O6S3
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：5.19g 5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2醛；6.67g如前面步骤得到的化合物，然后加入1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质升温回流4小时。在升温期间，该反应介质逐渐地从黄色悬浮液转变成橙红色稠悬浮液。该反应介质用乙酸乙酯稀释，然后过滤得到10.5g橙红色固体。这种固体再用5N碳酸钾醇溶液进行水解。酸化后得到9.23g符合期望结构的黄色固体。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.42(双重线，J＝9Hz，2H)；8.09(双重线，J＝9Hz，2H)；7.73(单线，1H)；7.67(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.61(双重线，J＝3.8Hz，1H)；5.98(宽单线，1H)；2.54-2.37(多重线，7H)；2.05(单线，3H)。
如此得到的化合物命名为5850330(见下面)，并相应于式(IIter)化合物，式中i＝1，Rj代表NO2基团和Ra代表-CH(COOH)-(CH2)2-SCH3基团。
采用方法1的其它实施例
式IIIter
第一步骤
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：6.38g 2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-醛(Aldrich)；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质升温回流4小时。在升温期间，该反应介质明显变稠，同时着色。该反应介质用水稀释，然后过滤得到7.75g橙黄色固体。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.08(双重线，J＝9.8Hz，1H)；7.807(增宽的单线)；7.604(三重线，9.8Hz，1H)；7.41(增宽的双重线，J＝9.2Hz，1H)；6.29(单线，1H)；2.2(单线，3H)；2.05(单线，3H)。
第二步骤
在50ml圆底瓶中，往25ml DMF中相继地加入：3.8g在第一步骤中得到的5-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；0.48g预先用戊烷和5ml烯丙溴洗涤的氢化钠。该反应介质再在室温下保持16小时。然后该反应介质进行真空浓缩，再用冰水洗涤。过滤沉淀得到3.94g橙色固体。
如此得到的化合物是式(IIIter)化合物，式中i＝1、Rj代表CF3基团，Rb和Rc代表甲基，Ra代表-CH2-CH＝CH2基团。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.08(双重线，J＝9.8Hz，1H)；7.807(增宽的单线)；7.604(三重线，J＝9.8Hz，1H)；7.41(增宽的双重线，J＝9.2Hz，1H)；6.29(单线，1H)；5.85(多重线，1H)；5.19(多重线，2H)；4.63(多重线，2H)；2.2(单线，3H)；2.05(单线，3H)。
如此得到的化合物是式(IIIter)化合物，式中i＝1、Rj代表CF3基团，Rb和Rc代表甲基，Ra代表-CH2-CH＝CH2基团。
式IVter
MW＝172,19 MW＝133,19 MW＝287,36
C10H8N2O C3H3NOS2 C13H9N3OS2
5-苯基-2H-吡唑-4-醛 5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基亚甲基)
-2-硫代-噻唑烷-4-酮
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：4.1g 5-苯基-2H-吡唑-4-醛；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质升温回流4小时。在升温期间，该反应介质明显增稠，同时着色。该反应介质用水稀释，然后过滤得到4.8g黄色固体，呈E+Z(50/50)混合物形式。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：13.85-13.7(2个宽单线，1H)；13.5(增宽的单线，1H)；8.15-7.77(2个增宽的单线，1H)；7.63-7.38(多重线，6H)。
质谱：m/z：287；m/z＝201；m/z＝200(基本峰)；m/z＝172，m/z＝171；m/z＝168。
如此得到的化合物相应于命名7105786的化合物(见下面)，是式(IVter)化合物，式中i＝0与Rb和Ra代表氢原子。
合成下述通式结构的优选化合物：
使用下述结构化合物：
第一步骤
MW＝139,18 MW＝106,14 MW＝213,28
C6H5NOS C3H6O2S C8H7NO2S2
27.8g 2-糠基异硫氰酸酯(来源：Avocado)与21.9g硫乙醇酸甲酯和300ml甲苯混合。往如此得到的溶液添加4.6g金属钠。该反应介质这时升温回流8小时，然后真空浓缩。如此得到的固体用水洗涤，再在乙醇中重结晶。这时得到31.45g符合期望结果的粉末，熔点74℃。
第二步骤(典型操作方式)
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：0.023mole醛；5.09g如在前面步骤得到的化合物，然后加入1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质升温回流4小时。该反应介质用乙酸乙酯稀释，然后过滤，用水洗涤，再干燥得到符合其期望结构的一般着色固体。
分析数据
5529625化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.17(增宽的单线，1H)；8.16-8.10(多重线，1H)；7.89-7.45(多重线，2H)；7.73(单线，1H)；7.57(增宽的单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
5535058化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：7.91(增宽的双重线，1H)；7.68-7.50(多重线，2H)；7.74(单线，1H)；7.49(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
5573416化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.21-8.05(多重线，4H)；7.73(单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
5572135化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.15-7.86(多重线，4H)；7.73(单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
5854209化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.24-7.48(多重线，3H)；7.73(单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
8042021化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：7.58-7.13(多重线，5H)；7.73(单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
8029051化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.24-7.48(多重线，3H)；7.73(单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
8042022化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.21-8.05(多重线，4H)；7.73(单线，1H)；7.53(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
采用前面描述的不同方法合成了其它的优选化合物，这里只是列出产品的分析数据。
80811727化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.10(增宽的单线，1H)；7.85-7.71(多重线，2H)；7.68(单线，1H)；7.45(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.35(双重线，J＝3.8Hz，1H)；4.4-4.25(多重线，2H)；2.90-2.75(多重线，2H)。
5681435化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.41(增宽的单线，1H)；8.08(增宽的双重线，1H)；7.99(增宽的双重线，1H)；7.69(单线，1H)；7.75-7.64(多重线，1H)；7.42(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.37(双重线，J＝3.8Hz，1H)；6.0-5.8(多重线，1H)；5.25-5.1(多重线，2H)；4.68(单线，2H)。
6327701化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.06(双重线，J＝12H，2H)；7.88(双重线，J＝12H，2H)；7.807(单线，1H)；7.275(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.205(双重线，J＝3.8Hz，1H)；4.42(单线，2H)。
6327700化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.08(双重线，J＝9.8Hz，1H)；7.807(增宽的单线)；7.604(三重线，9.8Hz，1H)；7.41(增宽的双重线，9.2Hz，1H)；6.29(单线，1H)；5.85(多重线，1H)；5.19(多重线，2H)；4.63(多重线，2H)；2.2(单线，3H)；2.05(单线，3H)。
6699808化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.23(双重线，J＝4H，1H)；7.94(双重线，双重线，J＝12Hz，J＝4Hz，1H)；7.70(增宽的单线，1H)；7.67(单线，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.32(双重线，J＝3.8Hz，1H)；4.28(多重线，2H)；3.70(多重线，2H)；3.30(单线，3H)。
5920787化合物
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.39(双重线，J＝12Hz，2H)；8.09(双重线，J＝12Hz，2H)；7.73(单线，1H)；7.57(双重线，J＝3.8Hz，1H)；7.39(双重线，J＝3.8Hz，1H)；5.9(增宽的单线，1H)；3.42-2.95(块的)。
新化合物的制备
第一步骤
MW＝189,24 MW＝33,19 MW＝304,41
C10H7NOS C3H3NOS2 C13H8N2OS3
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：4.52g 2-苯基-噻唑-4-醛(Maybridge公司的商品，或根据在《(四面体(Tetrahedron)》，56.5，2000，811-816中描述的操作方式得到)；3.18g 2-硫代-噻唑烷-4-酮，然后加入1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质然后升温回流2小时。在升温期间，该反应介质明显增稠，并且着色。该反应介质用水稀释，然后过滤得到5.94g橙色固体。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：7.58-7.13(多重线，6H)；7.73(单线，1H)。
第二步骤
MW＝304,41 MW＝344,48
C13H8N2OS3 C16H12N2OS3
在50ml圆底瓶中，往25ml DMF中相继地加入：3.0g在第一步骤中得到的5-(2-苯基-噻唑-4-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮；0.48g预先用戊烷和5ml烯丙溴洗涤的氢化钠。该反应介质在室温下保持16小时。该反应介质然后进行真空浓缩，再用冰水洗涤。过滤沉淀，然后采用硅胶柱色谱纯化，得到2.05g橙色固体。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：7.58-7.13(多重线，6H)；7.73(单线，1H)；5.85(多重线，1H)；5.19(多重线，2H)；4.63(多重线，2H)。
式(A)化合物的制备
使用1，2，4-噻二唑杂环的实施例
第一步骤
MW＝268,72 MW＝224,67
C11H9ClN2O2S C9H5ClN2OS
在配置机械搅拌的500ml三颈瓶中，在轻微的氮过压下，加入26.8g 5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-3-甲酸乙酯(根据Monsanto在US 4,115,095中描述的操作方式得到)在250ml无水THF中的溶液。然后借助丙酮-干冰溶液将该反应介质冷却到-78℃。一旦温度达到稳定，就缓慢加入125ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。其温度在-78℃保持4小时，然后在-20℃再保持4小时。该反应介质再使用酒石酸钠钾复盐溶液处理。一旦生成铝-酒石酸配合物，该介质用二氯甲烷提取2次。有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。这时得到25 g无色稠油，它再采用硅胶色谱纯化(甲苯/AcOEt：9/1)。这样得到16.23g符合期望结构的无色油，它可以用于后续步骤。
第二步骤
MW＝224,67 MW＝213,28 MW＝419,93
C9H5ClN2OS C8H7NO2S2 C17H10ClN3O2S3
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：5.36g在第一步骤得到的醛；5.09g 3-呋喃-2-基甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮和1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质然后升温回流3.5小时。该反应介质用乙酸乙酯稀释，然后过滤，用水洗涤，再干燥得到7.62g符合期望结构的橙黄色固体。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.15-7.86(多重线，4H)；7.79(单线，1H)；6.85(单线，2H)；5.25(单线，2H)。
如此得到的化合物是式(A)化合物，式中Z代表硫原子，Rf代表在对位被氯原子取代的苯基和Ra代表下式基团：
使用1，2，4-二唑杂环的实施例
第一步骤
MW＝248,24 MW＝204,19
C12H12N2O4 C10H8N2O3
在配置磁搅拌的500ml三颈瓶中，在轻微的氮过压下，加入24.8g5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑基-3-甲酸乙酯(根据Glaxo在专利DE 2224338中描述的操作方式得到)在250ml无水THF中的溶液。然后借助丙酮-干冰溶液将该反应介质冷却到-78℃。一旦温度达到稳定，就缓慢加入125ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。其温度在-78℃保持4小时，然后在-20℃再保持4小时。该反应介质再使用酒石酸钠钾复盐溶液处理。一旦生成铝-酒石酸配合物，该介质用二氯甲烷提取2次。有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。这时得到20.2g无色油，它再采用硅胶色谱纯化(甲苯/AcOEt：9/1)。这样得到12.33g符合期望结构的无色油，它可以用于后续步骤。
第二步骤
MW＝204,19 MW＝133,19 MW＝319,36
C10H8N2O3 C3H3NOS2 C13H9N3O3S2
在125ml圆底瓶中，往60ml乙酸中相继地加入：4.8g在第一步骤得到的醛；5.09g 2-硫代-噻唑烷-4-酮和1.96g预先真空干燥的乙酸钠。该反应介质升温回流4小时。该反应介质用乙酸乙酯稀释，然后过滤，用水洗涤，再干燥得到6.93g符合期望结构的橙色固体。熔点＞300℃。
1H NMR(δ，以ppm计)溶剂DMSO d6：8.21-8.05(多重线，4H)；7.73(单线，1H)；3.23(单线，3H)。
如此得到的化合物是式(A)化合物，式中Z代表氧原子，Rf代表OCH3基团和Ra代表氢原子。
生物试验
所有这些化合物都进行了不同的生物试验。
细胞毒性的测定
使用96井试剂盒测定了产品对CHO细胞的细胞毒性。这些细胞按照20000个细胞/井稀释在100μl加入5％胎牛血清的RPMI中一夜。在浓度100μg/ml至0.062μg/ml的产品存在下，这些细胞在37℃下培育24小时，再通过″细胞的细胞毒性盒I″(Roche Applied sciences)比色试验测定了细胞毒性。这些结果列于下面表中。毒性值等于100μg/ml的化合物相应于从剂量100μg/ml起为有毒性的化合物；毒性值高于200μg/ml的化合物相应于超过剂量200μg/ml时为有毒性的化合物。
鉴定取代σ70与RNA聚合酶之间键合的分子
为了鉴定取代σ70与RNA聚合酶之间键合的分子，使用了例如在国际申请WO 02/44735中描述的ELISA试验。
最小抑制浓度的测定
根据NCCLS指示测定了最小抑制浓度(CMI)。使用了下述菌株：金黄色葡萄球菌(CIP 76.25)、表皮葡萄球菌(CIP 68.21)、肺炎链球菌(CIP 103566)、蜡样芽胞杆菌(ATCC 14579)、大肠杆菌(CIP 76.24)和铜绿假单胞菌(CIP 76.110)。分两个独立实验，使用96井试剂盒测定了液体介质中的CMI。使用具有融合推力的菌落制备了接种物，然后按照105个细菌/ml稀释在MHB(Mueller和Hinton介质；Sigma：M-9677)中。这些产品的试验浓度为100μg/ml至0.062μg/ml。
结果
塑料薄膜中包含分子的试验
500mg聚氨酯(Réf.：81367 Fluka)，200mg聚乙二醇(平均分子量：8000道尔顿，Réf.：P-5413 sigma)和10mg本发明式(I)化合物在50ml二甲基甲酰胺中制成溶液。在完全溶解后，将10ml如此得到的溶液转移到50ml聚丙烯试管中，再采用冻干法蒸去溶剂。含有式(I)化合物的塑料薄膜这时放入试管底部。
融合的表皮葡萄球菌(CIP 105777)按照1×108个细菌/ml稀释在Mueller和Hinton介质(MHB)中，再在放入含有上述化合物的塑料薄膜的这个试管中培育一夜。次日，抽取细菌培育物，这些细菌用MHB洗涤，再采用涂片法进行计数。在放入含有所述化合物的塑料的试管中未检测到任何存活的细菌。在放入聚氨酯的试管中检测到108-109个细菌。
Claims (28)
1、药物组合物，它含有至少一种满足下式(I)的化合物作为活性物质：
式中：
-X代表氧原子、硫原子、NH基团或NR基团，R代表任选地被氮或氧原子取代的含有1-5个碳原子的烷基，
-Y代表氧原子、硫原子、NH基团或NR基团，R代表任选地被氮或氧原子取代的含有1-5个碳原子的烷基，
-Ra代表含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基或含有4-8个碳原子的环烯基，
所述的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或环烯基可以任选地被取代，特别地被下述的其中一个基团取代：
*卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，
*OR1基团，R1代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，优选地是甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*COR2基团或COOR2基团，R2代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，优选地是甲基、乙基或叔丁基，含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*CONR3R4或CSNR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环，和彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*CN基团，
*COOM基团，M代表碱金属或碱土金属，特别地选自：Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，
*SR1基团，R1如前面所定义，
*SOR1基团，R1如前面所定义，
*SO2R1基团，R1如前面所定义，
*-SO2-、-SO2-OH、SO3M基团，M如前面所定义，
*NR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环，彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*NO2基团，
*NH OR5基团，R5代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基，含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
*CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基团，m是1-3，或-[CF2]n-CH3，n是1-3，
*具有4、5或6个链节的杂环，特别地选自：
R6代表含有1-30个碳原子，特别地1-16个碳原子的烷基，
-A代表具有4、5或6个链节的杂环其中含有至少一个选自N、O、S、P、Si、Se的杂原子，任选地与其它具有4、5、6或7个链节的环基连接，其中含有或不含有如前面定义的杂原子，特别地杂环，例如：
丙撑氧、丙撑氧-2-酮、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2H-吡咯啉、3H-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊环、恶唑、噻唑、咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异恶唑、异噻唑、1，2，3-恶二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-恶二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、2H-吡喃、4H-吡喃、3，6-二氢-2H-吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、四氢吡喃、吡啶、2，3-二氢-吡啶、1，2-二氢-吡啶、1，4-二氢吡啶、1，2，3，4-四氢-吡啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，5-四氢-吡啶、哌啶、1，4-二氧杂环己烷、1，4-二噻烷、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、中氮茚、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、2，3-二氢-苯并呋喃、2，3-二氢苯并-噻吩、异苯并呋喃、异苯并噻吩、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并[d]异恶唑、苯并[d]异噻唑、嘌呤、4H-喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、奎宁环、咔唑、二苯并呋喃、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩恶嗪；
所述杂环任选地被一个或多个具体选自如下的取代基取代：
●O，
●含有1-16个碳原子的烷基，含有6-30个碳原子的芳基，特别地苯基，选自前面提到A的杂环的杂环基团，
所述的烷基或芳基，特别地苯基，本身可以任选地被一个或多个取代基取代，其取代基具体地选自下述基团：卤素原子，特别地氯、溴或氟原子，COOR1基团，OR1基团、CF3基团、NO2基团、SO2NH2基团、COCH3基团或CN基团，R1如前面所定义，
●卤素原子例如氟、氯、溴或碘，
●OR1基团，R1代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，优选地是甲基、乙基或叔丁基，或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或1 2个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基，含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
●COR2基团或COOR2基团，R2代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基，优选地是甲基、乙基或叔丁基，含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基、含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
●CONR3R4或CSNR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环，和彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基，含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
●CN基团，
●COOM基团，M代表碱金属或碱土金属，特别地选自：Na、Ca、Mg、Al、Zn、Li，
●SR1基团，R1如前面所定义，
●SOR1基团，R1如前面所定义，
●SO2R1基团，R1如前面所定义，
●-SO2-、-SO2-OH、SO3M基团，M如前面所定义，
●NR3R4基团，R3和R4，相同或不同，或彼此连接形成具有4、5或6个链节的环，彼此独自代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基、含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基，含有5、6、9、10或12个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
●基团NO2，
●NHOR5基团，R5代表氢原子或含有1-16个碳原子的烷基或含有2-16个碳原子的烯基、含有2-16个碳原子的炔基、含有5、6、9、10或12个碳原子的芳基，含有5、6、9、10或1 2个碳原子和其中至少一个选自N、O、S的原子的杂芳基、含有4-8个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的环烯基，
●CF3、CHF2、CH2F、-[CF2]m-CF3基团，m是1-3，或-[CF2]n-CH3，n是1-3，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(I)化合物，与药学上可接受的载体并用。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，它含有至少一种满足其中一个下式(II)或(II’)的化合物作为活性物质：
式中：
-X、Y和Ra如权利要求1所限定，
-i代表0-5中的一个整数，
-j代表1-i中的一个整数，
-Rj基团，相同或不同，它特别地代表卤素原子，优选地氯或溴原子，COOR1基团，R1如权利要求1所限定，优选地是氢原子，OR1基团，R1如权利要求1所限定，优选地是甲基，CF3基团、NO2基团、SO2NH2基团或COCH3基团，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(II)化合物。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，它含有至少一种满足其中一个下式(III)或(III’)的化合物作为活性物质：
式中：
-X、Y和Ra如权利要求1所限定，
-Rb和Rc，相同或不同，它们代表含有1-5个碳原子的烷基，特别地是甲基，或含有6-30个碳原子的芳基，特别地是苯基，
-i代表0-5中的一个整数，
-j代表1-i中的一个整数，
-Rj基团，相同或不同，它特别地代表卤素原子，优选地是氯原子，COOR1基团，R1如权利要求1所限定，优选地是氢原子或甲基，或CF3基团，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(III)化合物。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，它含有至少一种满足其中一个下式(IV)或(IV’)的化合物作为活性物质：
式中：
-X、Y和Ra如权利要求1所限定，
-Rb代表氢原子或含有1-5个碳原子的烷基，特别地是甲基，所述烷基任选地被CN基团或COOH基团取代，或含有6-30个碳原子的芳基，特别地是苯基，
-i代表0-5中的一个整数，
-j代表1-i中的一个整数，
-Rj基团，相同或不同，它特别地代表卤素原子，优选地是氟或溴原子，COOR1基团，R1如权利要求1所限定，优选地是氢原子，OR1基团，R1如权利要求1所限定，优选地是甲基，CF3基团、NO2基团、SO2NH2基团或COCH3基团，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IV)化合物。
5、根据权利要求1-4中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于Y代表硫原子。
6、根据权利要求1-5中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于X代表氧原子。
7、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IIbis)的化合物作为活性物质：
式中Rj、i、j和Ra如权利要求2所限定，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IIbis)化合物。
8、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IIter)的化合物作为活性物质：
式中Rj、i、j和Ra如权利要求2所限定，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IIter)化合物。
9、根据权利要求1-8中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足其中一个下式(II)、(IIbis)或(IIter)的化合物作为活性物质，式中：
-Ra代表：H， 
-和
代表：
特别地：
10、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IIIbis)的化合物作为活性物质：
式中Rj、i、j、Ra、Rb和Rc如权利要求3所限定，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IIIbis)化合物。
11、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IIIter)的化合物作为活性物质：
式中Rj、j、i、Ra、Rb和Rc如权利要求3所限定，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IIIter)化合物。
12、根据权利要求1-6、10或11中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足其中一个下式(III)、(IIIbis)或(IIIter)的化合物作为活性物质，式中：
-Ra代表：
H或
和
代表：
特别地：
13、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IVbis)的化合物作为活性物质：
式中Rj、j、i、Ra和Rb如权利要求4所限定，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IVbis)化合物。
14、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足下式(IVter)的化合物作为活性物质：
式中Rj、j、i、Ra和Rb如权利要求4所限定，
所述的组合物含有呈E或Z形态或含有其E形态和其Z形态混合物的式(IVter)化合物。
15、根据权利要求1-6、13或14中任一权利要求所述的药物组合物，它含有至少一种满足其中一个下式(IV)、(IVbis)或(IVter)的化合物作为活性物质，式中：
-Ra代表H，和代表
16、根据权利要求2、5-9中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于Ra代表特别地下述的其中一个基团：
-CH2-CH＝CH2 -CH2-COOH-CH3 
-(CH2)2-OMe
17、根据权利要求3、5、6或10 à12中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于Ra代表下述的其中一个基团： 氢原子，-CH2-CH＝CH2基团或基团
18、根据权利要求4-6或13-15中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于Ra代表下述的其中一个基团：氢原子、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH2-COOH、-(CH2)2-OMe、或
其特征还在于Rb代表氟原子或氯原子。
19、根据权利要求中1、2、5-9或16任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于它含有满足其中一个下式的化合物作为活性物质：
20、根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
21、根据权利要求1、3、5、6、10-12或17中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于它含有满足其中一个下式的化合物作为活性物质：
22、根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
23、根据权利要求中1、4-6、13-15或18任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
24、根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于它含有下式化合物作为活性物质：
25、根据权利要求1-24中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于它含有如权利要求1-24中任一权利要求所限定的至少一种化合物，其量是约0,1-200mg/kg/单位计量。
26、如权利要求1-24中任一权利要求所限定的化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
27、满足如权利要求1所限定式(I)的化合物，式中：
-X、Y和Ra如权利要求1所限定，和
-A代表选自如下的具有5个链节的杂环：1，2，4-恶二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、咪唑、恶唑和噻唑。
28、根据权利要求27所述的满足下式(A)的化合物：
式中：
-Z代表氧原子，硫原子或NH基团；
-Ra代表
或
-Rf代表下述的其中一个基团：
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