FR2858324A1 - Nouveaux composes antibiotiques, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la formule (I) suivante :dans laquelle :- X représente notamment un atome d'oxygène,- Y représente notamment un atome de soufre,- Ra représente notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone,- A représente un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, S, P, Si, Se,ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
Description
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NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIBIOTIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention a pour objet de nouveaux composés antibiotiques ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces compositions pharmaceutiques, notamment dans le cadre du traitement d'infections microbiennes.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés antibiotiques ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces compositions pharmaceutiques, notamment dans le cadre du traitement d'infections microbiennes.
Depuis plusieurs dizaines d'années, la recherche de nouveaux agents antibactériens vis-à-vis de nouvelles cibles est devenue de plus en plus urgente en raison des risques importants de résistance antibiotique parmi les pathogènes bactériens.
L'arrivée de la génomique bactérienne a fourni des données et des outils de bioinformatique afin de permettre l'identification rationnelle de nouvelles cibles antibactériennes potentielles. Cependant, la validation des cibles demeure une étape limitante dans le procédé de découverte d'agents antibactériens.
L'ARN polymérase est une enzyme clé, qui est essentielle pour la croissance bactérienne et a déjà été utilisée comme cible par la rifampicine, un antibiotique commercial. La rifampicine se lie dans une poche de la sous unité ss de l'ARN polymérase mais à plus de 12 du site actif (Campbell et al. (2001) Cell, 104 (6) : 901- 12) et interfère probablement avec l'extrusion de l'ARN. D'autres antibiotiques qui n'ont pas d'application thérapeutique car elles sont trop hydrophobes ou ne permettent pas de contourner les résistances à la rifampicine, servent également de cible pour l'ARN polymérase (O'Neill et al. (2000) Antimicrobial agents and Chemotherapy, 44(11) : 3163-3166). Ceux-ci présentent des sites de liaisons identiques ou très proches (Severinov (1993) J Biol. Chem., 268(20) : 14820-14825) et parfois également des mutants résistants (O'Neill et al. (2000) Antimicrobial agents and Chemotherapy, 44(11): 3163-3166).
Récemment, des efforts ont été faits afin d'identifier de petites molécules capables d'inhiber des interactions protéine-protéine (Oneyama et al. (2002) Oncogene, 21 (13) : 2037-2050 ; Dragic et al. (2000) PNAS, 97(10) : 5639-5644 ; Welzenbach et al. (2002) J Biol. Chem., 277(12) : 10590-10598). Cependant, l'ARN polymérase est une cible interagissant avec de nombreuses protéines, parmi lesquelles les facteurs # qui sont des protéines impliquées dans l'initiation de la transcription. Parmi ces facteurs a on trouve
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notamment la protéine #70 d'Escherichia coli, qui initie la transcription à partir de gènes exprimés dans des cellules en croissance exponentielle.
Les séquences complètes de pathogènes tels que Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus et Enteroccus faecalis sont maintenant connues.
L'alignement des séquences de a et de l'ARN polymérase indique que l'interface entre les facteurs # de la famille de #70 et entre l'ARN polymérase est fortement conservée parmi les bactéries. Ainsi, cette particularité montre l'intérêt d'identifier les inhibiteurs spécifiques de l'interaction entre l'ARN polymérase et #70.
La rifampicine est une des rares molécules antibiotiques bactéricides sur des bactéries à Gram positive en croissance, sur des bactéries ne se multipliant pas ainsi que sur des biofilms. Cependant, la rifampicine provoque l'apparition de nombreux résistants ce qui limite son utilisation.
L'invention a pour objet de fournir de nouveaux composés antibiotiques permettant d'inhiber la transcription par inhibition de la liaison entre l'ARN polymérase et sigma 70.
La présente invention a pour but de fournir des molécules agissant sur l'ARN polymérase et empêchant la liaison des facteurs #, ce qui constitue un nouveau mécanisme d'inhibition de la transcription.
La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux composés visant un autre site sur l'ARN polymérase que la rifampicine, présentant les mêmes propriétés bactéricides que la rifampicine et permettent de vaincre la résistance des mutants développés vis-à-vis notamment de la rifampicine.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la,formule (I) suivante :
dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène,
dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène,
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- Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Ra représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou cycloalkényle pouvant éventuellement substitués, notamment par l'un des groupes suivants : * un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, * un groupe OR, R1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ou un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi
N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1, à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,
6, 9, 10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6,
9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone,
N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1, à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,
6, 9, 10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6,
9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone,
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* un groupe CONR3R4 ou CSNR3R4, R3 et R4, identiques ou différents, ou reliés entre eux pour former un cycle à 4,5 ou 6 chaînons, et représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou
12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou
12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N,
0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupeCN, * un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2R1, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -S02-, -S02-OH, S03M, M étant tel que défini ci-dessus, * un groupe NR3R4, R3 et R4, identiques ou différents, ou reliés entre eux pour former un cycle à 4,5 ou 6 chaînons, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupe N02, * un groupe NHOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone ou un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10
12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou
12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N,
0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupeCN, * un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2R1, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -S02-, -S02-OH, S03M, M étant tel que défini ci-dessus, * un groupe NR3R4, R3 et R4, identiques ou différents, ou reliés entre eux pour former un cycle à 4,5 ou 6 chaînons, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupe N02, * un groupe NHOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone ou un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10
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ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi
N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupe CF3, CHF2, CH2F, -[CF2]m-CF3, m variant de 1 à 3, ou -[CF2]n-CH3, n variant de 1 à 3, * un hétérocycle à 4,5 ou 6 chaînons, notamment choisi parmi :
N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, * un groupe CF3, CHF2, CH2F, -[CF2]m-CF3, m variant de 1 à 3, ou -[CF2]n-CH3, n variant de 1 à 3, * un hétérocycle à 4,5 ou 6 chaînons, notamment choisi parmi :
R6 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 30, notamment de 1 à 16 atomes de carbone, - A représente un hétérocycle à 4,5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, 0, S, P, Si, Se, éventuellement accolé à un autre radical cyclique à 4, 5, 6 ou 7 chaînons comportant ou non des hétéroatomes tels que définis ci-dessus, notamment un hétérocycle tel que : oxétanne ; oxétan-2-one ; azétidine ; azétidine-2-one ; furane ; thiophène ; pyrrole ; 2H-pyrrole; 2H-pyrroline; 3H-pyrroline; pyrrolidine ; 1,3-dioxolane ; oxazole ; thiazole ; imidazole ; 2-imidazoline ; imidazolidine ; pyrazole ; 2-pyrazoline ; pyrazolidine ; isoxazole ; isothiazole ; 1,2,3-oxadiazole ; 1,2,3-triazole ; 1,2,4- oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,2,4-triazole; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; 1,3,4-triazole; 2H-pyrane ; 4H-pyrane; 3,6-dihydro-2H-pyrane ; 3,4-dihydro-2H- pyrane; tétrahydropyrane ; pyridine ; 2,3-dihydro-pyridine ; 1,2-dihydro-pyridine ;
1,4-dihydropyridine ; 1,2,3,4-tetrahydro-pyridine; 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ;
2,3,4,5-tetrahydro-pyridine; pipéridine; 1,4-dioxane; 1,4-dithiane; morpholine ; thiomorpholine ; pyridazine ; pyrimidine ; pyrazine ; pipérazine ;1,3,5-triazine ; 1,2,3- triazine ; 1,2,4-triazine ; indolizine; indole; isoindole; 3H-indole; indoline; benzo[b]furane ; benzo[b]thiophène ; 2,3-dihydro-benzofurane ; 2,3-dihydrobenzo- thiophène; isobenzofurane ; isobenzothiophène ; pyrazolo[l,5-a]pyridine; imidazo[1,5-a]pyridine; imidazo[l,2-a]pyridine; IH-indazole; benzimidazole ;
1,4-dihydropyridine ; 1,2,3,4-tetrahydro-pyridine; 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ;
2,3,4,5-tetrahydro-pyridine; pipéridine; 1,4-dioxane; 1,4-dithiane; morpholine ; thiomorpholine ; pyridazine ; pyrimidine ; pyrazine ; pipérazine ;1,3,5-triazine ; 1,2,3- triazine ; 1,2,4-triazine ; indolizine; indole; isoindole; 3H-indole; indoline; benzo[b]furane ; benzo[b]thiophène ; 2,3-dihydro-benzofurane ; 2,3-dihydrobenzo- thiophène; isobenzofurane ; isobenzothiophène ; pyrazolo[l,5-a]pyridine; imidazo[1,5-a]pyridine; imidazo[l,2-a]pyridine; IH-indazole; benzimidazole ;
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benzoxazole ; benzothiazole ;benzo[d]isoxazole ; benzo[d]isothiazole ; purine ; 4Hquinilizine ; quinoline ; isoquinoline ; cinnoline ; phtalazine ; quinazoline ; quinoxaline ; 1,8-naphtyridine ; ptéridine ; quinuclidine ; carbazole ; dibenzofurane ; acridine ;phénazine ; phénothiazine ; phénoxazine ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les groupes suivants : # 0, . un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un groupe phényle, un groupe hétérocyclique choisi parmi les hétérocycles susmentionnés pour A, ledit groupe alkyle ou aryle, notamment phényle, pouvant éventuellement être lui-même substitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe COOR], un groupe
OR], un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2, un groupe
COCH3 ou un groupe CN, Ri étant tel que défini précédemment, # un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, # un groupe ORi, R1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ou un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5, 6; 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6,
9, 10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9, 10
OR], un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2, un groupe
COCH3 ou un groupe CN, Ri étant tel que défini précédemment, # un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, # un groupe ORi, R1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ou un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5, 6; 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6,
9, 10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9, 10
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ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe CONR3R4 ou CSNR3R4, R3 et R4, identiques ou différents, ou reliés entre eux pour former un cycle à 4,5 ou 6 chaînons, et représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe CN, # un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2R1, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -SO2-, -S02-OH, S03M, M étant tel que défini ci-dessus, . un groupe NR3R4, R3 et R4, identiques ou différents, ou reliés entre eux pour former un cycle à 4,5 ou 6 chaînons, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à
16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe N02, # un groupe NHOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone ou un groupe alkényle
16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe N02, # un groupe NHOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone ou un groupe alkényle
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comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de
2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9, 10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe CF3, CHF2, CH2F, -[CF2]m-CF3, m variant de 1 à 3, ou -[CF2]n-CH3, n variant de 1 à 3, ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9, 10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe CF3, CHF2, CH2F, -[CF2]m-CF3, m variant de 1 à 3, ou -[CF2]n-CH3, n variant de 1 à 3, ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
Ladite composition pharmaceutique présente une activité antibiotique et permet d'inhiber la liaison entre l'ARN polymérase et le facteur de transcription #.
Dans la préparation des composés de formule (1), on obtient généralement un mélange de la forme E et de la forme Z dudit composé. Pour obtenir la forme E ou la forme Z seule, on effectue une séparation par chromatographie.
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention contient, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'un des formules (II) ou
(II') suivantes : y Ra (II) r*k N " X Rj, <C\ / V (ir) \~~/ Y (II') dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe COORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un
(II') suivantes : y Ra (II) r*k N " X Rj, <C\ / V (ir) \~~/ Y (II') dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe COORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un
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groupe OR1, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe S02NH2 ou un groupe
COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (II) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (II) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (II) et (II') sont des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe furane substitué par un groupe phényle.
Dans les composés de formule (II), ' le groupe furane peut être substitué indifféremment au niveau de ses quatre atomes de carbone. En ce qui concerne le groupe phényle lié audit groupe furane, celui-ci peut ne pas être substitué ou être substitué par 1 à 5 substituants, lesdits substituants étant tels que définis ci-dessus à propos de la définition de RJ, et pouvant être identiques ou différents.
Dans les composés de formule (Il'), le groupe furane lié au groupe phényle peut être substitué indifféremment au niveau de ses trois atomes de carbone libres. En ce qui concerne le groupe phényle lié audit groupe furane, celui-ci peut ne pas être substitué ou être substitué par 1 à 5 substituants, lesdits substituants étant tels que définis ci-dessus à propos de la définition de Rj, et pouvant être identiques ou différents.
Une composition pharmaceutique avantageuse de l'invention contient, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (III) ou
(III') suivantes : (Ri), Rb )= " Ra (III) / \S Y Rb X Ra ==\ N (III') (R ) N "y (III') t ' R dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus,
(III') suivantes : (Ri), Rb )= " Ra (III) / \S Y Rb X Ra ==\ N (III') (R ) N "y (III') t ' R dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus,
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- Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle comprenant de
1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe COORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupe CF3, ladite composition contenant le composé de formule (III) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe COORI, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupe CF3, ladite composition contenant le composé de formule (III) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (III) et (III') sont des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe pyrane substitué par un groupe phényle.
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention contient, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (IV) ou
(IV') suivantes : (IV') suivantes: CR ) J 1 (IV) ~Y (iv) (IV) R-N R-N "~-y (Rj) 1 i (IV') ! N- 1 Ra (IV') R-N i =='Y dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe CN ou un groupe COOH, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle,
(IV') suivantes : (IV') suivantes: CR ) J 1 (IV) ~Y (iv) (IV) R-N R-N "~-y (Rj) 1 i (IV') ! N- 1 Ra (IV') R-N i =='Y dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe CN ou un groupe COOH, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle,
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- i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de brome, un groupe COORj, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe OR1, R1 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe N02, un groupe S02NH2 ou un groupe
COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (IV) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (IV) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IV) et (IV') sont des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe pyrazole substitué par un groupe phényle.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que Y représente un atome de soufre.
De tels composés répondent donc à la formule (I-bis) suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que X représente un atome d'oxygène.
De tels composés répondent donc à la formule (I-ter) suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Ilbis) suivante :
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dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Ilbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IIbis) sont des composés de formule (II') dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Ilter) suivante :
dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Ilter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Ilter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention contient à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (II), (II'), (IIbis) ou (IIter) dans laquelle - Ra représente :
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La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IIIbis) suivante :
dans laquelle Rj, i, j, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IIIbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
dans laquelle Rj, i, j, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IIIbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IIIbis) sont des composés de formule (III') dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre.
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La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IIIter) suivante :
dans laquelle Rj, j , i, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IIIter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
dans laquelle Rj, j , i, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IIIter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (III), (III'), (IIIbis) ou (IIIter) dans laquelle : - Ra représente :
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La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVbis) suivante :
dans laquelle Rj, j, i, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
dans laquelle Rj, j, i, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IVbis) sont des composés de formule (IV') dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVter) suivante :
dans laquelle Rj, j , i, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
dans laquelle Rj, j , i, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IV), (IV'), (IVbis) ou (IVter) dans laquelle : - Ra représente H, et
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Ainsi, les composés préférés de l'invention, répondant respectivement aux formules (IV), (IV'), (IVbis) et (IVter), sont les suivants :
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (II), (II'), IIbis) ou (IIter) dans laquelle Ra représente notamment l'un des groupes suivants :
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Une composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en en ce qu'elle contient un composé de formule (III), (III'), IIIbis) ou (IIIter) dans laquelle Ra représente l'un des groupes suivants : un atome d'hydrogène, un groupe
-CHj # CH # Oi, ou un groupe -ch2# - y
Une composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (IV), (IV'), IVbis) ou (IVter) dans laquelle
Ra représente l'un des groupes suivants un atome d'hydrogène, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3,-CH2-COOH,-(CH2)2-OMe, ~( / , ou ( / -\S o 0 et Rb représente un atome de fluor ou un atome de chlore. -c 0 / Av:
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
-CHj # CH # Oi, ou un groupe -ch2# - y
Une composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (IV), (IV'), IVbis) ou (IVter) dans laquelle
Ra représente l'un des groupes suivants un atome d'hydrogène, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3,-CH2-COOH,-(CH2)2-OMe, ~( / , ou ( / -\S o 0 et Rb représente un atome de fluor ou un atome de chlore. -c 0 / Av:
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
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Une composition pharmaceutique avantageuse de l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
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La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
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Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
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La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
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Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend l'un au moins des composés tels que définis ci-dessus, à raison d'environ 0,1à environ 200 mg/kg/dose unitaire.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections microbiennes.
Lesdites infections sont notamment liées aux bactéries Staphylococcus, Enterococcus, Bacillus, Streptococcus, Mycobacterium, Bacteroides, Clostridium, Prevotella, Propionibacterium, Peptococcus, Fusobacterium et Peptostreptococcus.
Plus précisément, les bactéries sont les suivantes : Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemoliticus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus subtillis, Bacillus anthracis, Bacillus megaterium, Bacillus cereus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus groupe C D, Streptococcus adjacens, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis et Bacteroides fragilis.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés tels que définis ci-dessus pour empêcher la colonisation de biomatériaux tels que des prothèses
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par des biofilms bactériens. Dans le cadre de la présente invention, les composés pourront être inclus dans lesdits biomatériaux ou adsorbés à leur surface.
La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, et - A représente un hétérocycle à 5 chaînons choisis parmi les suivants : 1,2,4- oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,2,4-triazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4- thiadiazole ; 1,3,4-triazole ; imidazole-; oxazole et thiazole.
Les hétérocycles préférés pour A répondent donc aux formules suivantes :
/ \ /S\ /"n /S\ /N î) ON GN {? 1 S ÎI \1 N IÎ N N N N#N N#N N-N 1,2,4- 1,2,4- 1,2,4- 1,3,4- 1,3,4- 1,3,4oxadiazole thiadiazole triazole oxadiazole thiadiazole triazole NOS N# 'J N# J CN imidazole oxazole thiazole
La présente invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus répondent à la formule suivante :
dans laquelle :
W représente CH ou N,
Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ;
- Ra représente soit 1- o 1 soit Si COOH - Rf représente l'un des groupes suivants :
/ \ /S\ /"n /S\ /N î) ON GN {? 1 S ÎI \1 N IÎ N N N N#N N#N N-N 1,2,4- 1,2,4- 1,2,4- 1,3,4- 1,3,4- 1,3,4oxadiazole thiadiazole triazole oxadiazole thiadiazole triazole NOS N# 'J N# J CN imidazole oxazole thiazole
La présente invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus répondent à la formule suivante :
dans laquelle :
W représente CH ou N,
Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ;
- Ra représente soit 1- o 1 soit Si COOH - Rf représente l'un des groupes suivants :
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Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés tels que définis ci-dessus répondent à la formule (A) suivante :
dans laquelle : - Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ; @
représente soit soit s - R., représente soit "'/0\ soit' COOH - Rf représente l'un des groupes suivants :
dans laquelle : - Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ; @
représente soit soit s - R., représente soit "'/0\ soit' COOH - Rf représente l'un des groupes suivants :
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Procédés de préparation des composés de l'invention
Le composé de formule (I) peut être obtenu selon deux méthodes distinctes.
Le composé de formule (I) peut être obtenu selon deux méthodes distinctes.
La première méthode (Méthode 1) peut être représentée par le schéma réactionnel suivant :
(I)
A, X, Y et Ra étant tels que définis à propos de la formule (I) ci-dessus.
(I)
A, X, Y et Ra étant tels que définis à propos de la formule (I) ci-dessus.
On soumet un composé de structure générale (VI) avec un dérivé carbonylé tel qu'un aldéhyde de structure générale (VII) pour obtenir un composé de structure générale (VIII).
Ensuite ce composé de structure générale (VIII) est transformé en composé de structure générale (I) par une réaction avec un composé halogéné de type Ra-Hal, Hal représentant un atome d'halogène choisi parmi le brome, le chlore ou l'iode. Les composés de structure générale (VI) sont commerciaux et leur synthèse est largement décrite dans la littérature. Les composés de structure générale (VII) sont soit des produits commerciaux, soit des produits dont la synthèse est largement décrite dans la littérature. Les produits de structure Ra-Hal sont aussi, soit des produits commerciaux soit des produits dont la synthèse est largement décrite dans la littérature.
La première étape de ce procédé consiste en une condensation de type Knoevenagel entre un composé à méthylène actif de formule générale (VI), ici la 2-thioxo-thiazolidin-4one (X=O ; Y=S) ou la thiazolidine-2,4-dione (X=O ; Y=O) ou la 4-thioxo-thiazolidin-2-one (X=S ; Y=O) ou la thiazolidine-2,4-dithione (X=S ; Y=S) avec un composé carbonylé de
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structure générale (VII) comme un aldéhyde pour conduire à un composé de formule générale (VIII) de type 5-hétéroarylylidène-2-thioxo-thiazolidin-4-one (X=O ; Y=S) ou 5hétéroarylylidène-thiazolidine-2,4-dione (X=Y=O) ou 5-hétéroarylylidène-4-thioxothiazolidin-2-one (X=S ; Y=O) ou 5-hétéroarylylidène-thiazolidine-2,4-dithione (X=Y=S).
Cette réaction se déroule à reflux dans un solvant organique comme le toluène, le xylène, en présence d'une catalyse acido-basique comme tout mélange d'un acide carboxylique (acide acétique, propionique, etc) avec une amine secondaire (morpholine, pipéridine, etc...) ou un sel d'acide carboxylique (acétate de sodium, acétate d'ammonium etc....). Cette première étape est notamment décrite dans les publications suivantes : J. Pharm. Belg. (1956) 3, 5-6 ; J Org. Chem. (1958) 23, 112-113 ; J. Am. Chem. Soc. (1948) 70, 503.
Le procédé susmentionné s'applique également aux composés dans lesquels X ou Y représente un groupe NH (voir notamment Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991) 39(3), 580-3) ou NMe (voir notamment Zhonghua Yaoxue Zazhi (1992) 44 (6), 501- 7). De manière alternative, les composés dans lesquels X ou Y représente un groupe NMe peuvent être obtenus en convertissant la 2-thioxo-thiazolidin-4-one en 2-méthylaminothiazolidin-4-one selon le document Archiv der Pharmazie (Weinheim, Allemagne, 320 (4), 329-337, 1987).
La seconde étape consiste en une substitution nucléophile. Plus exactement, il s'agit d'une réaction de substitution sur un dérivé halogéné de formule générale Ra-Hal avec une forme activée de la formule (VIII), à savoir tout sel alcalin ou alcalino-terreux. Cette forme activée peut être obtenue sous forme d'une nouvelle entité stable à l'aide d'un hydrure alcalin (NaH, KH, CaH2, etc...) ou momentanément dans le milieu réactionnel en présence d'une base minérale comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de césium, etc. Cette seconde étape est notamment décrite dans les publications suivantes : Pak J Sci. Ind. Res. (1992) 35, 12, 489-491 et Collect. Czech. Chem. Comm. (1981) 46,2, 436-445.
La seconde méthode de préparation (Méthode 2) de composés de formule (I) peut être représentée par le schéma réactionnel suivant :
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Cette seconde méthode est caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule générale (VII) avec un produit de formule générale (IX) en milieu basique ou en catalyse acido-basique. Cette réaction se déroule à reflux dans un solvant organique comme le toluène, le xylène, en présence d'une catalyse acido-basique comme tout mélange d'un acide carboxylique (acide acétique, propionique, etc) avec une amine secondaire (morpholine, pipéridine, etc...) ou un sel d'acide carboxylique (acétate de sodium, acétate d'ammonium etc....). Elle peut aussi se dérouler en présence de pipéridine, d'une solution éthanolique d'ammoniaque, ou bien en milieu solide sous radiation de micro onde (KF/A1203). Ce procédé est notamment décrit dans les publications suivantes : Bioorg. Med. Lett. (2001) 11, 2, 91-94 ; Chem. Europ. J (2001) 7, 20, 4395-4402 et J Am. Chem. Soc. (1951) 73,2357.
Les composés de formule (IX) peuvent être obtenus de différentes façons :
1) par alkylation directe de la rhodanine (composé de formule (VI) dans laquelle X=O et Y=S) :
On soumet un composé de formule (VI) avec un dérivé halogéné ou un alcool en présence d'une base ou d'un agent de condensation comme la DEAD (diéthylazodicarboxylate) ou la DIAD (diisopropylazodicarboxylate)(réaction de Mitsonobu: Chem. Abst. (1960) 21074; Gazz. Chim. Ital. (1942) 72,515-518), ou d'une amine en présence de formol (Zh. Org. Khim. (1970) 6,1738-1744).
1) par alkylation directe de la rhodanine (composé de formule (VI) dans laquelle X=O et Y=S) :
On soumet un composé de formule (VI) avec un dérivé halogéné ou un alcool en présence d'une base ou d'un agent de condensation comme la DEAD (diéthylazodicarboxylate) ou la DIAD (diisopropylazodicarboxylate)(réaction de Mitsonobu: Chem. Abst. (1960) 21074; Gazz. Chim. Ital. (1942) 72,515-518), ou d'une amine en présence de formol (Zh. Org. Khim. (1970) 6,1738-1744).
Un exemple d'une telle réaction avec un dérivé halogéné est décrit dans la publication Khim. Geterotsikl. Soedin (1971) 7,189-191, selon le schéma réactionnel
suivant : suivant: 0 N H R"I 0 -N Ra 0- #### vs
Ra étant tel que défini précédemment.
suivant : suivant: 0 N H R"I 0 -N Ra 0- #### vs
Ra étant tel que défini précédemment.
La base préférée dans cette réaction est une trialkylamine comme la triéthylamine (TEA).
2) à partir des isothiocyanates ou isocyanates :
On soumet un composé répondant à la formule (X) suivante : Ra-N#C#X dans laquelle X' représente 0 ou S, avec un dérivé de l'acide thioglycolique (forme acide ou ester) en présence d'un agent déshydratant ou d'une amine tertiaire telle que la TEA,
On soumet un composé répondant à la formule (X) suivante : Ra-N#C#X dans laquelle X' représente 0 ou S, avec un dérivé de l'acide thioglycolique (forme acide ou ester) en présence d'un agent déshydratant ou d'une amine tertiaire telle que la TEA,
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pour conduire directement aux composés de structure (IX'), selon le schéma réactionnel
suivant : XI / Ra R-N=C=X' /SH ~~~ / 1 a crm S XY, Y
R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
X' et Y' représentant indifféremment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou de soufre.
suivant : XI / Ra R-N=C=X' /SH ~~~ / 1 a crm S XY, Y
R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
X' et Y' représentant indifféremment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou de soufre.
Pour ce procédé particulier, on pourra faire référence aux publications suivantes : Hel. Chim. Acta (1952) 35, 1744-1746 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11, 2, 91-94.
3) d'une façon plus générale, à partir du composé de formule (XI) en faisant réagir directement avec une amine primaire, selon le schéma réactionnel suivant :
Ce cas particulier correspond au cas précis des thiazolones (X=O et Y=S).
Cette réaction s'effectue dans un alcool en présence d'une base minérale telle que des carbonates de métaux alcalins et alcalinoterreux (Zh. Obshch. Kihm. (1957) 27, 2177-2181 ; Chim. Abst. (1960) 6689).
Les protocoles susmentionnés peuvent également être utilisés pour préparer les composés répondant aux formules (II), (II'), (IIbis), (IIter), ainsi que les composés répondant aux formules (III), (III'), (IIIbis), (IIIter) et les composés répondant aux formules (IV), (IV'), (IVbis), (IVter).
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Plus précisément, les composés de formule (II) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1 0 CHO+ s"'y- bzz (R)), (R J), réaction avec Ra-Hal Hal Br, CI, Hat=Br,C),! X /Ra 10 N (R) 2) Méthode 2
1) Méthode 1 0 CHO+ s"'y- bzz (R)), (R J), réaction avec Ra-Hal Hal Br, CI, Hat=Br,C),! X /Ra 10 N (R) 2) Méthode 2
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Les composés de formule (II') peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
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Les composés de formule (III) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
2) Méthode 2
1) Méthode 1
2) Méthode 2
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Les composés de formule (III') peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, Rb, Rc, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, Rb, Rc, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
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Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
2) Méthode 2
1) Méthode 1
2) Méthode 2
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Les composés de formule (IV') peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, Rb, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV)
1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, Rb, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV)
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Les composés de formule (IIter) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
Rj, Ra et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
2) Méthode 2 Ruz \~~/ 0 CHO s \=X s '##\ z) (Ri)1 ; (Ilter) Rj, Ra et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
1) Méthode 1
Rj, Ra et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
2) Méthode 2 Ruz \~~/ 0 CHO s \=X s '##\ z) (Ri)1 ; (Ilter) Rj, Ra et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
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Les composés de formule (IIIter) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
Rj, Ra, Rb, Rc et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III) 2) Méthode 2
@ Rj, Ra, Rb, Rc et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
1) Méthode 1
Rj, Ra, Rb, Rc et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III) 2) Méthode 2
@ Rj, Ra, Rb, Rc et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
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Les composés de formule (IVter) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants :
1) Méthode 1
Rj, Ra, Rb et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV) 2) Méthode 2
Rj, Ra, Rb et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV)
1) Méthode 1
Rj, Ra, Rb et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV) 2) Méthode 2
Rj, Ra, Rb et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV)
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PARTIE EXPÉRIMENTALE Préparation des composés Exemples avec la méthode 1 Première étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique: 5,19 g de 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde ; 3,18 g de 2-thioxothiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel passe progressivement d'une suspension jaune à une suspension épaisse de couleur rouge orangée. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré pour donner 7,62 g d'un solide rouge orangé de point de fusion supérieur à 300 C (rendement 94 %).
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J = 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ; 7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H)
13 C RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 196,7 ;155,4 ; 151,2 ; 147,2 ; 134,7 ; 125,4 ; 125,2 ; 122,4 ; 116,9; 114,1
Remarque : Le 5- (4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde estcommercialisé par Aldrich ou bien peut être préparé selon les références suivantes : Austr. J Chem., 26, 1973, 1059-1065 ; Org. Lett., 3, 11, 2001, 1677-1680 ; Synthesis, 11, 2001, 1681-1685.
13 C RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 196,7 ;155,4 ; 151,2 ; 147,2 ; 134,7 ; 125,4 ; 125,2 ; 122,4 ; 116,9; 114,1
Remarque : Le 5- (4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde estcommercialisé par Aldrich ou bien peut être préparé selon les références suivantes : Austr. J Chem., 26, 1973, 1059-1065 ; Org. Lett., 3, 11, 2001, 1677-1680 ; Synthesis, 11, 2001, 1681-1685.
La 2-thioxo-thiazolidin-4-one est commercialisée chez Acros, Aldrich, etc...
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Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,3 g de 5-[5-(4-nitro-phényl)-furan-2-ylméthylène]-2-thioxo-thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ; 3,9 g de carbonate de césium ; 5 ml de l-bromo-2-méthoxy-éthane. Le milieu réactionnel est ensuite porté à 50 C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu avec de l'eau glacée puis le précipité est filtré pour donner 2,9 g d'un solide orange (rendement 74 %)
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J = 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ; 7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 4,25 (triplet, J = 5,3 Hz, 2H) ; 3,64 (triplet, J = 5,3 Hz, 2H) ; (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (IIter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe N02 et Ra représente un groupe -CH2-CH2-OCH3.
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J = 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ; 7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 4,25 (triplet, J = 5,3 Hz, 2H) ; 3,64 (triplet, J = 5,3 Hz, 2H) ; (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (IIter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe N02 et Ra représente un groupe -CH2-CH2-OCH3.
Deuxième étape (autre exemple)
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : g de 5-[5-(4-nitro-phényl)-furan-2-ylméthylène]-2-thioxo-thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ;0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromoacétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu avec de l'eau glacée puis le précipité est filtré pour donner 2,9 g d'un solide orange.
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : g de 5-[5-(4-nitro-phényl)-furan-2-ylméthylène]-2-thioxo-thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ;0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromoacétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu avec de l'eau glacée puis le précipité est filtré pour donner 2,9 g d'un solide orange.
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J = 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ;7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H).
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Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (IIter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe N02 et Ra représente un groupe -CH2-CO-OCH2CH3.
Exemples avec la méthode 2
Première étape
Première étape
Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation magnétique et sous azote, on introduit séquentiellement 16,32 g d'ester méthylique de la DL Méthionine, 160 ml d'acétate d'éthyle et 25,8 ml de triéthyle amine. Après refroidissement à 0 C on introduit lentement 7,6 ml de thiophosgène dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Une suspension laiteuse se forme rapidement puis vire lentement au brun orangé. Une fois l'addition terminée, la température est maintenue à 20 C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est alors abondamment dilué dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur sulfate de sodium, concentrées sous vide et chromatographiées pour donner 13,32 g d'une huile jaune orangée qui est utilisée telle que pour l'étape suivante.
L'huile jaune orangée obtenue précédemment est mélangée avec 6,88 g de thioglycolate de méthyle et 200 ml de toluène. A la solution ainsi obtenue sont additionnés 1,49 g de sodium métallique. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 6 heures puis concentré sous vide. Le solide ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. On obtient alors 14,5g d'une poudre orangée conforme au résultat attendu.
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 5,98 (singulet large, 1H) ; 4,27 (singulet, 2H) ; 3,25 (singulet, 3H) ; (multiplet, 7H) ; (singulet 3H).
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Deuxième étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 5,19 g de 5- (4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde ; g du composé tel qu'obtenu à l'étape précédente puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel passe progressivement d'une suspension jaune à une suspension épaisse de couleur rouge orangée. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré pour donner 10,5 g d'un solide rouge orangé. Celui ci est ensuite hydrolysé à l'aide d'une solution alcoolique de potasse 5 N pour donner après acidification 9,23 g d'un solide jaune conforme à la structure attendue.
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,42 (doublet, J = 9 Hz, 2H) ; 8,09 (doublet, J = 9 Hz, 2H) ; (singulet, 1H) ; 7,67 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,61 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 5,98 (singulet large, 1H) ; 2,54-2,37 (multiplet, 7H) ; 2,05 (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est nommé 5850330 (voir plusloin) et correspond à un composé de formule (IIter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe NOz et Ra représente un groupe -CH(COOH)-(CH2)2-SCH3.
Le composé ainsi obtenu est nommé 5850330 (voir plusloin) et correspond à un composé de formule (IIter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe NOz et Ra représente un groupe -CH(COOH)-(CH2)2-SCH3.
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Autres exemples avec la méthode 1 Formule IIIter Première étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 6,38 g de 2,5-diméthyl-l-(3-trifluorométhyl-phényl)-lH-pyrrole-3carbaldéhyde (Aldrich) ; 3,18 g de 2-thioxo-thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 7,75 g d'un solide jaune orangé.
1H RMN (3 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, 9,8 Hz, 1H) ; 7,41 (doublet élargi, J = 9,2 Hz, 1H) ; 6,29 (singulet, 1H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; (singulet, 3H)
Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : g de 5-[2,5-diméthyl-1 -(3-trifluorométhyl-phényl)- 1 H-pyrrol-3-ylméthylène]-2-thioxo- thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu concentré sous vide puis lavé avec de l'eau glacée. Le précipité est filtré pour donner 3,94 g d'un solide orange.
Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : g de 5-[2,5-diméthyl-1 -(3-trifluorométhyl-phényl)- 1 H-pyrrol-3-ylméthylène]-2-thioxo- thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu concentré sous vide puis lavé avec de l'eau glacée. Le précipité est filtré pour donner 3,94 g d'un solide orange.
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1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, 1H) ;7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,41 (doublet élargi, J = 9,2 Hz, 1H) ; 6,29 (singulet, 1H) ; 5,85 (multiplet, 1H) ; 5,19 (multiplet, 2H) ; (multiplet, 2H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; (singulet, 3H).
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (IIIter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe CF3, Rb et Rc représentent un groupe méthyle et Ra représente un groupe -CH2-CH=CH2.
Formule IVter
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique: 4,1 g de 5-phényl-2H-pyrazole-4-carbaldéhyde ; 3,18 g de 2-thioxothiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 4,8 g d'un solide jaune sous forme d'un mélange E+Z (50/50).
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 13,85-13,7 (2 singulets larges, 1H) ; 13,5 (singulet élargi, 1H) ; 8,15-7,77 (2 singulets élargis, 1H) ; 7,63-7,38 (multiplet, 6H).
Spectre de masse : m/z : 287 ; m/z=201 ; m/z= 200 (pic de base) ; m/z=172, m/z=171 ;m/z=168.
Le composé ainsi obtenu correspond au composé nommé 7105786 (voir plus loin) et est un composé de formule (IVter) dans laquelle i = 0 et Rb et Ra représentent un atome d'hydrogène.
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s Synthèse des composés préférés de structure générale R- / S N -1-01 R/ '0 I / à partir de composés de structure S N 0 Première étape
27,8 g de 2-furfuryl isothiocyanate (Provenance : Avocado) sont mélangés avec 21,9 g de thioglycolate de méthyle et 300 ml de toluène. A la solution ainsi obtenue sont ajoutés 4,6 g de sodium métallique. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 8 heures puis concentré sous vide. Le solide ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. On obtient alors 31,45 g d'une poudre conforme au résultat attendu avec un point de fusion de 74 C.
Deuxième étape (mode opératoire type)
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 0,023 mole d'aldéhyde ; 5,09 g du composé tel qu'obtenu à l'étape précédente puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner un solide, en général coloré, conforme à la structure attendue.
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 0,023 mole d'aldéhyde ; 5,09 g du composé tel qu'obtenu à l'étape précédente puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner un solide, en général coloré, conforme à la structure attendue.
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DONNÉES ANALYTIQUES
Composé 5529625
Composé 5529625
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,17 (singulet élargi, 1H) ; 8,16-8,10 (multiplet, 1H) ; 7,89-7,45 (multiplet, 2H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,57 (singulet élargi, 1H) ; 7,53(doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85(singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 5535058
Composé 5535058
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 7,91 (doublet élargi, 1H) ; 7,68-7,50 (multiplet, 2H) ; (singulet, 1H) ; 7,49 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 5573416
Composé 5573416
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; (singulet, 2H)
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Composé 5572135
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,15-7,86 (multiplet, 4H) ;7,73 (singulet, 1H) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 5854209
Composé 5854209
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,24-7,48 (multiplet, 3H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,53(doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ;7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ;6,85 (singulet, 2H) ; (singulet, 2H)
Composé 8042021
Composé 8042021
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 5H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
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Composé 8029051
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,24-7,48 (multiplet, 3H) ;7,73 (singulet, 1H) ; 7,53(doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ;7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 8042022
Composé 8042022
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,53(doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ;7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Les autres composés préférés sont synthétisés à partir des différentes méthodes décrites précédemment. Ne figurent ici que les données analytiques des produits.
Les autres composés préférés sont synthétisés à partir des différentes méthodes décrites précédemment. Ne figurent ici que les données analytiques des produits.
Composé 80811727
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,10 (singulet élargi, 1H) ; 7,85-7,71 (multiplet, 2H) ; (singulet, 1H) ; 7,45 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,35 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 4,4-4,25 (multiplet, 2H) ; (multiplet, 2H)
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Composé 5681435
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 8,41 (singulet élargi, 1H) ; 8,08 (doublet élargi, 1H) ; 7,99 (doublet élargi, 1H) ; 7,69 (singulet, 1H) ; 7,75-7,64 (multiplet, 1H) ; 7,42 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ;7,37 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,0-5,8 (multiplet, 1H) ; 5,25-5,1 (multiplet, 2H) ; 4,68 (singulet, 2H)
Composé 6327701
Composé 6327701
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,06 (doublet, J = 12H, 2H) ; 7,88 (doublet, J = 12H, 2H) ; 7,807 (singulet, 1H) ; 7,275 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,205 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 4,42 (singulet, 2H)
Composé 6327700
Composé 6327700
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, 9,8 Hz, 1H) ;7,41 (doublet élargi, 9,2 Hz, 1H) ; 6,29 (singulet, 1H) ; 5,85 (multiplet, 1H) ; 5,19 (multiplet, 2H) ; 4,63 (multiplet, 2H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; 2,05 (singulet, 3H)
<Desc/Clms Page number 52>
Composé 6699808
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,23 (doublet, J = 4H, 1H) ; 7,94 (doublet, doublet, J = 12 Hz, J = 4 Hz, 1H) ; 7,70 (singulet élargi, 1H) ; 7,67 (singulet, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,32 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 4,28 (multiplet, 2H) ; 3,70 (multiplet, 2H) ; 3,30 (singulet, 3H)
Composé 5920787
Composé 5920787
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,39 (doublet, J = 12 Hz, 2H) ; 8,09 (doublet, J = 12 Hz, 2H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,57 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 5,9 (singulet élargi, 1H) ; 3,42-2,95(massif)
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Préparation des nouveaux composés Première étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 4,52 g de 2-phényl-thiazole-4-carbaldéhyde (commercial chez Maybridge ou obtenu selon le mode opératoire décrit dans Tetrahedron, 56,5, 2000, 811-816) ;3,18 g de 2-thioxo-thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 2 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 5,94 g d'un solide orangé.
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 6H) ; 7,73 (singulet, 1H)
Deuxième étape
Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,0 g de 5- (2-phényl-thiazol-4-ylméthylène)-2-thioxo-thiazolidin-4-one dans la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu concentré sous vide puis
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lavé avec de l'eau glacée. Le précipité est filtré puis chromatographié sur gel de silice pour donner 2,05 g d'un solide orange.
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 6H) ;7,73 (singulet, 1H) ;5,85 (multiplet, 1H) ; 5,19 (multiplet, 2H) ;4,63 (multiplet, 2H)
Préparation de composés de formule (A)
Exemple avec un hétérocycle 1,2,4-thiadiazole
Première étape
Préparation de composés de formule (A)
Exemple avec un hétérocycle 1,2,4-thiadiazole
Première étape
Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique et sous légère surpression d'azote on introduit 26,8 g d'ester éthylique de l'acide 5-(4-chloro-phényl)- [l,2,4]thiadiazole-3-carboxylique (obtenu selon le mode opératoire décrit dans le brevet de Monsanto US 4,115,095) dans 250 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -78 C à l'aide d'une solution acétone-carboglace. Une fois la température stabilisée, on introduit lentement 125 ml d'une solution 1 M de diisobutyl aluminium hydrure en solution dans le toluène. La température est maintenue à -78 C pendant 4 heures, puis 4 autres heures à -20 C. Le milieu réactionnel est ensuite traité à l'aide d'une solution de tartrate double de sodium et de potassium. Une fois le complexe de aluminium-tartrique formé, le milieu est extrait 2 fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées puis concentrées sous vide. On obtient alors 25 g d'une huile épaisse incolore qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (toluène/ AcOEt : 9/1). On obtient alors 16,23 g d'une huile incolore conforme à la structure attendue et utilisée pour l'étape suivante.
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Deuxième étape s s-{ N CHO N I N N N -\N s N 1 \\N 0 NIN 1 S 0 # Cie CI / 0 III CI)l) MW =224,67 MW =213,28 MW =419,93 C,Fi,CIN20S C8H,N02S2 C17H1OCINP2S3
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 5,36 g d'aldéhyde obtenu à la première étape ; 5,09 g de 3-furan-2-ylméthyl- 2-thioxo-thiazolidin-4-one et 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 3,5 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner 7,62 g d'un solide jaune orangé conforme à la structure attendue.
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 5,36 g d'aldéhyde obtenu à la première étape ; 5,09 g de 3-furan-2-ylméthyl- 2-thioxo-thiazolidin-4-one et 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 3,5 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner 7,62 g d'un solide jaune orangé conforme à la structure attendue.
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,15-7,86 (multiplet, 4H) ;7,79 (singulet, 1H) ; 6,85 (singulet, 2H) ; (singulet, 2H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (A) dans laquelle Z représente un atome de soufre, Rf représente un groupe phényle substitué en para par un
0 atome de chlore et Ra représente un groupe de formule \0/ Exemple avec un hétérocycle 1,2,4-oxadiazole Première étape
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (A) dans laquelle Z représente un atome de soufre, Rf représente un groupe phényle substitué en para par un
0 atome de chlore et Ra représente un groupe de formule \0/ Exemple avec un hétérocycle 1,2,4-oxadiazole Première étape
Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique et sous légère surpression d'azote on introduit 24,8 g de l'ester éthylique de l'acide 5-(4-méthoxy- phényl)-[1,2,4]oxadiazole-3-carboxylique (obtenu selon le mode opératoire décrit dans le brevet Glaxo DE 2224338) dans 250 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -78 C à l'aide d'une solution acétone-carboglace. Une fois la
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température stabilisée, on introduit lentement 125 ml d'une solution 1 M de diisobutyl aluminium hydrure en solution dans le toluène. La température est maintenue à -78 C pendant 4 heures, puis 4 autres heures à -20 C. Le milieu réactionnel est ensuite traité à l'aide d'une solution de tartrate double de sodium et de potassium. Une fois le complexe de aluminium-tartrique formé, le milieu est extrait 2 fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées puis concentrées sous vide. On obtient alors 20,2 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (toluène/AcOEt: 9/1). On obtient alors 12,33 g d'une huile incolore conforme à la structure attendue et utilisée pour l'étape suivante.
Deuxième étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 4,8 g d'aldéhyde obtenu à la première étape ; 5,09 g de 2-thioxo-thiazolidin- 4-one et 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner 6,93 g d'un solide orangé conforme à la structure attendue. Point de fusion > 300 C
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 3,23 (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (A) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène, Rf représente un groupe OCH3 et Ra représente un atome d'hydrogène.
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 3,23 (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (A) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène, Rf représente un groupe OCH3 et Ra représente un atome d'hydrogène.
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Tests biologiques
Tous ces composés ont été soumis à différents tests biologiques.
Tous ces composés ont été soumis à différents tests biologiques.
Mesure de cytotoxicité
La cytotoxicité des produits est mesurée en boîte 96 puits sur des cellules CHO.
La cytotoxicité des produits est mesurée en boîte 96 puits sur des cellules CHO.
Les cellules sont diluées la veille dans 100 l à raison de 20 000 cellules/puits dans du RPMI additionné de 5% de sérum de veau f#tal. Les cellules sont incubées pendant 24 heures à 37 C en présence de concentrations de produits comprises entre 100 g/ml et 0,062 g/ml et la cytotoxicité est mesurée par le test colorimétrique "cell cytotoxicity kit I" (Roche Applied sciences). Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après. Un composé présentant une valeur de toxicité égale à 100 g/ml correspond à un composé toxique à partir de la dose de 100 g/ml ; un composé présentant une valeur de toxicité supérieure à 200 g/ml correspond à un composé toxique au-delà de la dose de 200 g/ml.
Identification des molécules déplaçant la liaison entre #70 et l'ARN polymérase
Pour identifier les molécules qui déplacent la liaison entre #70 et l'ARN polymérase, on a utilisé le test ELISA tel que décrit dans la demande internationale WO 02/44735.
Pour identifier les molécules qui déplacent la liaison entre #70 et l'ARN polymérase, on a utilisé le test ELISA tel que décrit dans la demande internationale WO 02/44735.
Mesure des concentrations minimales inhibitrices
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont mesurées selon les directives NCCLS. Les souches suivantes ont été utilisées : Staphylococcus aureus (CIP 76. 25), Staphylococcus epidermidis (CIP 68. 21), Streptococcus pneumoniae (CIP 103566), Bacillus cereus (ATCC 14579), Escherichia coli (CIP 76. 24) et Pseudomonas aeruginosa (CIP 76.110). Les CMI sont déterminées en milieu liquide, en boîte de 96 puits, sur deux expériences indépendantes. L'inoculum est préparé à partir de colonies ayant poussées à confluence, puis est dilué dans du MHB (milieu de Mueller et Hinton ; Sigma : M-9677) à 105 bactéries/ml. Les produits sont testés à des concentrations de 100 g/ml à 0,062 ug/ml.
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont mesurées selon les directives NCCLS. Les souches suivantes ont été utilisées : Staphylococcus aureus (CIP 76. 25), Staphylococcus epidermidis (CIP 68. 21), Streptococcus pneumoniae (CIP 103566), Bacillus cereus (ATCC 14579), Escherichia coli (CIP 76. 24) et Pseudomonas aeruginosa (CIP 76.110). Les CMI sont déterminées en milieu liquide, en boîte de 96 puits, sur deux expériences indépendantes. L'inoculum est préparé à partir de colonies ayant poussées à confluence, puis est dilué dans du MHB (milieu de Mueller et Hinton ; Sigma : M-9677) à 105 bactéries/ml. Les produits sont testés à des concentrations de 100 g/ml à 0,062 ug/ml.
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Résultats
CMI (Ilglml) Composé Staphylococcus Staphylococcus Bacteroides IC50 Toxicité aureus epidermidis megatrium (Ilglml) (Ilglml) C) /'\/ 0 1,17 0,58 1,17 1,26 >200 p-Rli g S 1,17 . 0,58 1,17 1,26 > 200 S FS F F 5529625 H,C o 9,4 77 4,7 10,1 100 Sus 5681435 OH ô N ' / 0 0 0 s s 4 4 4 1,32 100 5850330 H30N 0 s /p 1 I \ 18,75 4,69 o 1'\ 18,75 4,69 >200 s 18,75 4,69 HO 5888656 /=="N-CH, 0 0 S-\s 8 8 6 0,32 100 HO 6258097
CMI (Ilglml) Composé Staphylococcus Staphylococcus Bacteroides IC50 Toxicité aureus epidermidis megatrium (Ilglml) (Ilglml) C) /'\/ 0 1,17 0,58 1,17 1,26 >200 p-Rli g S 1,17 . 0,58 1,17 1,26 > 200 S FS F F 5529625 H,C o 9,4 77 4,7 10,1 100 Sus 5681435 OH ô N ' / 0 0 0 s s 4 4 4 1,32 100 5850330 H30N 0 s /p 1 I \ 18,75 4,69 o 1'\ 18,75 4,69 >200 s 18,75 4,69 HO 5888656 /=="N-CH, 0 0 S-\s 8 8 6 0,32 100 HO 6258097
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/ rô H,C 0 0-bN s Ns CH, 1,83 / Vy s~4g 18 18 10 1,83 100 H,C 6327700 N={ y-N' 18 . 18 10 3,21 50 7105786 o 0 N j~/#s 1 0,3 0,78 43,5 100 8042021 o 0 .J'\s-s 200 10 5 11,2 100 H2N~s s 0 8042022 1 OH ION )SO 1,04 Cil 0 N 1,04 >200 ci 80811727
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Test d'une molécule incluse dans un film plastique
500 mg de polyuréthane (Réf.: 81367 Fluka), 200 mg de polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen : 8000 daltons, Réf.: P-5413 sigma) et 10 mg d'un composé de l'invention de formule (I) sont mis en solution dans 50 ml de diméthylformamide.
500 mg de polyuréthane (Réf.: 81367 Fluka), 200 mg de polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen : 8000 daltons, Réf.: P-5413 sigma) et 10 mg d'un composé de l'invention de formule (I) sont mis en solution dans 50 ml de diméthylformamide.
Après dissolution complète, 10 ml du liquide ainsi obtenu sont transférés dans un tube de polypropylène de 50 ml et le solvant est évaporé par lyophilisation. Un film de plastique contenant le composé de formule (I) recouvre alors le fond du tube.
Des bactéries S. epidermidis (CIP 105777) confluentes sont diluées à 1.108 bactéries/ml dans du milieu de Mueller et Hinton (MHB) et sont incubées une nuit dans ce tube recouvert par le film plastique contenant le susdit composé. Le lendemain, la culture bactérienne est prélevée, les bactéries sont lavées dans du MHB et sont comptées par étalement. Aucune bactérie viable n'est détectée dans le tube recouvert de plastique avec ledit composé. 108 à 109 bactéries sont détectées dans un tube recouvert de polyuréthane.
Claims (28)
1. Composition pharmaceutique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Ra représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkényle pouvant éventuellement substitués, notamment par l'un des groupes suivants : * un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, * un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène, * un groupe CN, * un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SR1, R1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, * un groupe SOR1, Ri étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2R, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -S02-, -S02-OH, S03M, M étant tel que défini ci-dessus, * un groupe CF3, CHF2, CH2F, -[CF2]m-CF3, m variant de 1 à 3, ou -[CF2]n-CH3, n variant de 1 à 3,
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* un hétérocycle à 4,5 ou 6 chaînons, notamment choisi parmi :
2,3,4,5-tetrahydro-pyridine; pipéridine ; 1,4-dioxane; 1,4-dithiane; morpholine ; thiomorpholine ; pyridazine ; pyrimidine ; pyrazine ; pipéràzine ; 1,3,5-triazine ; 1,2,3- triazine ; 1,2,4-triazine ; purine ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les groupes suivants : # un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un groupe phényle, un groupe hétérocyclique choisi parmi les hétérocycles susmentionnés pour A, ledit groupe alkyle ou aryle, notamment phényle, pouvant éventuellement être lui-même substitué par un ou plusieurs substituants, notamment
1,4-dihydropyridine ; 1,2,3,4-tetrahydro-pyridine ; 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ;
R6 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 30, notamment de 1 à 16 atomes de carbone, - A représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, 0, S, P, Si, Se, éventuellement accolé à un autre radical cyclique à 4, 5, 6 ou 7 chaînons comportant ou non des hétéroatomes tels que définis ci-dessus, notamment un hétérocycle tel que : thiophène ; pyrrole ; 2H-pyrrole ; 2H-pyrroline ; 3H-pyrroline ; pyrrolidine ; oxazole ; thiazole ; imidazole ; 2-imidazoline ; imidazolidine ; pyrazole ; 2-pyrazoline ; pyrazolidine ; isoxazole ; isothiazole ; 1,2,3-oxadiazole ; 1,2,3-triazole ; 1,2,4- oxadiazole; 1,2,4-thiadiazole ; 1,2,4-triazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; 1,3,4-triazole; 2H-pyrane; 4H-pyrane ; 3,6-dihydro-2H-pyrane ; 3,4-dihydro-2H- pyrane; tétrahydropyrane ; pyridine ; 2,3-dihydro-pyridine ; 1,2-dihydro-pyridine ;
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COCH3 ou un groupe CN, Ri étant tel que défini précédemment, * un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, . un groupe OR1, R1 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ou un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant de 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5, 6,9, 10 ou 12 atomes de carbone et dont au moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, # un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, ou un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, * un groupe CN, . un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRI, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SOR1, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2R1, R1 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -S02-, -S02-OH, S03M, M étant tel que défini ci-dessus, . un groupe NR3R4, R3 et R4, identiques ou différents, ou reliés entre eux pour former un cycle à 4, 5 ou 6 chaînons, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe alkynyle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, un groupe aryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone, un groupe hétéroaryle comprenant 5,6, 9,10 ou 12 atomes de carbone et dont au
ORi, un groupe CF3, un groupe N02, un groupe S02NH2, un groupe
choisis parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe COORi, un groupe
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moins un des atomes est choisi parmi N, 0, S, un groupe cycloalkyle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkényle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, . un groupe N02, . un groupe CF3, CHF2, CH2F, -[CF2]m-CF3, m variant de 1 à 3, ou -[CF2]n-CH3, n variant de 1 à 3, ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'un des formules (II) ou (II')
suivantes : x Ra /T"\\ -*"\ y#N Q'OIZS 0 y (il) (Ri), X S,N /Ra (il') N (II') \~\/ <\ Y (R dans laquelle: - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes RJ, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe COORI, R1 étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe OR1, R1 étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe N02, un groupe S02NH2 ou un groupe COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (II) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
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3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (III) ou
(III') suivantes : (R ) R-b Rb X A (III) N HN N$J s"I-y R R X A /=\ N (iii' ) (.,/ fs (II') (Ri), dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, - Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle comprenant de
1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe COORI, R1 étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupe CF3, ladite composition contenant le composé de formule (III) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (IV) ou
(fiv) suivantes : (IV') srnvantes : (R, J, (IV) x Ra R-N /ZN / \
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S02NH2 ou un groupe COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (IV) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, - Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe CN ou un groupe COOH, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de brome, un groupe COORi, R1 étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe OR1, RI étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe N02, un groupe
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que Y représente un atome de soufre.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que X représente un atome d'oxygène.
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7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
(IIbis) suivante : 0 Ra Q,- (IIbis) dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis dans la revendication 2, ladite composition contenant le composé de formule (IIbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
(IIter) suivante : 0 1 Ra us S (IIter) dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis dans la revendication 2, ladite composition contenant le composé de formule (IIter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (II), (IIbis) ou (IIter) dans laquelle
Ra représente : ., O 3 > > -SO,H
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notamment :
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
(IIIbis) suivante : Rb 0 Il (RA ~ Y S (ilibis) dans laquelle RJ, i, j, Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 3,
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ladite composition contenant le composé de formule (IIIbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
(iliter) suivante : Rb i Ra (R ) N q> --- 8 ,, s 's' i R (IIIter) dans laquelle R,, j , i, Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 3, ladite composition contenant le composé de formule (IIIter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6,10 ou 11, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (III), (IIIbis) ou (IIIter) dans laquelle : - Ra représente :
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13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
(IVbis) suivante : CR) 1 (ruz i RbN 1 Ra R#N. / S S (IVbis) dans laquelle Rj, j , i, Ra et Rb sont tels que définis dans la revendication 4, ladite composition contenant le composé de formule (IVbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
(IVter) suivante : )## /Ra Rb ~ N / / / S (IVter) dans laquelle Rj, j, i, Ra et Rb sont tels que définis dans la revendication 4, ladite composition contenant le composé de formule (IVter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, 13 ou 14, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IV), (IVbis) ou (IVter) dans laquelle : - Ra représente H, et
- <- . '># représente y#
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16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 2 ou 5 à 9, caractérisée en ce que Ra représente notamment l'un des groupes suivants :
17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 3, 5, 6 ou 10 à 12, caractérisée en ce que Ra représente l'un des groupes suivants : un atome
d'hydrogène, un groupe -cH,-#=CH, ou un groupe ~Tj~// /# \
18. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 à 6 ou 13 à 15, caractérisée en ce que Ra représente l'un des groupes suivants : un atome
d'hydrogène, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH2-COOH, -(CH2)2-OMe, /\ ou .,-CS",/00 -CH 2 p et en ce que Rb représente un atome de fluor ou un atome de chlore.
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19. Composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2,5 à 9, ou 16, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
<Desc/Clms Page number 73>
<Desc/Clms Page number 74>
<Desc/Clms Page number 75>
<Desc/Clms Page number 76>
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
<Desc/Clms Page number 77>
21. Composition pharmaceutique selon les revendications 1, 3, 5, 6, 10 à 12, ou 17, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes : @
<Desc/Clms Page number 78>
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
23. Composition pharmaceutique selon les revendications 1, 4 à 6,13 à 15, ou 18, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
<Desc/Clms Page number 79>
<Desc/Clms Page number 80>
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
25. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend l'un au moins des composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 24, à raison d'environ 0,1 à environ 200 mg/kg/dose unitaire.
26. Utilisation des composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 24, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections microbiennes.
27. Composés répondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, et - A représente un hétérocycle à 5 chaînons choisis parmi les suivants : 1,2,4- oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,2,4-triazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4- thiadiazole ; 1,3,4-triazole ; imidazole ; oxazole et thiazole.
28. Composés selon la revendication 27, répondant à la formule (A) suivante :
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- Ra représente soit AA soit Si COOH - Rf représente l'un des groupes suivants :
dans laquelle : - Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ;
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