CN1035509A

CN1035509A - 头孢菌素类衍生物及其制备方法

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Publication number: CN1035509A
Application number: CN89100825A
Authority: CN
Inventors: 弗里德海姆·亚当; 米尔吉·布卢巴赫; 沃尔特·德科海默; 格尔德·费希尔; 伯格哈特·门肯; 迪特尔·艾尔特; 格哈特·塞伯特
Original assignee: Hechester Jsc
Current assignee: Hechester Jsc; Hoechst AG
Priority date: 1988-02-17
Filing date: 1989-02-16
Publication date: 1989-09-13
Anticipated expiration: 2004-02-16
Also published as: DK72289A; FI890722A0; CA1339421C; FI93458C; EP0329008B1; DE3804841A1; KR0140886B1; FI890722A; NO890657D0; JP2509689B2; DZ1324A1; ATE183188T1; ZA891162B; AU613152B2; IL89303A0; DE58909854D1; ES2136591T3; DD283629A5; PT89729B; MY104937A

Abstract

具有通式

的头孢烯酸酯类；

具有抗细菌感染活性，且含有此类头孢烯衍生物的药品；头孢烯衍生物及该类药品的制备方法，以及将此类头孢烯衍生物用于抗细菌感染。

Description

本发明涉及特别适于口服给药的新型头孢菌素类衍生物，以及它们的制备方法和含有此类化合物的药物配方。

尽管许多广谱的有临床效果的头孢菌素类抗菌素已得到发展，但是它们中的大多数仅适于非肠胃道途径给药，因为经口服给药，它们即使可被吸收也是非常不完全的。然而，在许多情况下，给病人服用高活性口服剂型的抗菌素是较理想的。

到目前为止，头孢菌素类抗菌素还未达到成为药物的全部要求，即具有高度的抗革兰氏阳性（特别是葡萄球菌）和革兰氏阴性致病菌的活性，同时在胃肠道有良好的吸收作用。

在某些情况下，通过酯化4-羧基来增加某种头孢菌素在胃肠道的吸收是可行的。由于一般情况下，头孢菌素酯类本身没有抗菌活性，因此酯的构成必须加以选择，以便在吸收后，该酯在内源性酶，如酯酶的作用下，能迅速地且完全地分解，回转到带游离羧基的头孢菌素。

头孢菌素类在肠道吸收作用明确地取决于头孢菌素和所选酯部分的化学结构，甚至在头孢菌素基本骨架或在该酯组成中结构上的微小改变，都可能影响其吸收。适宜的组成的发现纯属经验性的。因此，例如在氨基噻唑-头孢菌素类的7β-侧链上引入一个酸性取代基，如在cefixime中;发现了一个可以在肠道吸收的化合物。而带中性侧链的化合物，如cefuroxime，只有酯化成前药形式时才在肠道被吸收。因此，量/效关系通常不是呈线性的，且其治疗血清水平达不到满意的结果。从氨基噻唑-头孢菌素系列衍生的其它酯类在欧洲专利，如29，557，34，536，49，119和134，420中提到过。

通过在不同种动物的体内，系统地进行上述研究，我们现已发现了一小簇能口服给药的头孢-3-烯-4-羧酸酯，该酯类具有足够的化学稳定性，并且由于在油/水中溶解度的平衡，而使其在胃肠道中迅速地被吸收，并达到治疗所需的程度。

因此，本发明涉及具有通式Ⅰ的头孢烯羧酸酯类及其生理学上可耐受的酸加成盐。

其中

m表示0或1，

R¹表示氢或甲基，并且

R²表示C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆链炔基或基团-（CH₂）n-OR³，其中n为0或1，且R³表示C₁-C₆烷基，该烷基也可进一步被苯基取代，或表示C₃-C₄链烯基。

其中OH-处于顺式，并且，如果m为0且R¹为氢时，R²不能为甲基。

当m是0，且R¹为氢或甲基时，R²可能有下列含意：

C₁-C₆烷基，最好为C₁-C₄烷基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或仲丁基，最好为甲基或乙基，特别是乙基，并且当R¹为氢时，R²不能是甲基。C₂-C₆链烯基，最好为C₂-C₄链烯基，如乙烯基，丙烯基或2-丁烯基，最好为乙烯基。C₂-C₆-链炔基，最好为C₃-C₄链炔基，特别是丙炔基。或基团-（CH₂）n-OR³

其中n可以是0或1，且R³表示

C₁-C₆-烷基，最好为C₁-C₄-烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或仲丁基，最好为甲基或乙基。它也可能为被苯基取代的烷基，或者为C₃-C₄链烯基，如烯丙基或甲代烯丙基，最好为烯丙基。如果m表示0，则通式Ⅰ化合物特别具有兴趣，其中R¹是氢，且R²是乙基或乙烯基，最好为乙基，或者R¹表示甲基，且R²表示甲基或乙基，最好为甲基。

如果m＝1，则R¹，R²和n可能的含意同上所述。然而，其中R¹为氢或甲基，最好为氢，且R²为C₁-C₄烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或仲丁基，最好为甲基的化合物是特别可取的。

可能的生理学上可耐受的酸加成盐为头孢菌素类抗菌素中已知的盐类，如盐酸盐，硫酸盐，顺丁烯二酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐或甲酸盐。它们可用已知的方法制备，即在某种水或有机溶剂或某种适宜的混和溶剂中，将各组份本身混在一起。

如果R₁＝CH₃，则该类通式Ⅰ化合物在其酯的部分有一个手性中心。如果用消旋的，具通式Ⅲ的化合物，则具有通式Ⅰ的头孢烯羧酸酯类化合物以两个非对映异构体的混合物形式存在，该混合物可用已知的方法拆分为二个单独的组份。

而且，本发明还涉及具有通式Ⅰ的头孢烯羧酸酯的制备方法，以及它们的生理学上可耐受的酸加成盐的制备方法。

其中

m表示0或1，

R¹表示氢或甲基，且

R²表示C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆链炔基或基团-（CH₂）n-OR³

其中n表示0或1，且R³表示C₁-C₆烷基，该烷基也可进一步被苯基取代，或表示C₃-C₄链烯基，

该制备方法包括：

（a）用已知的方法，将通式Ⅱ化合物

其中R⁴为一个氨基保护基团，R⁵为易解离基团且A表示一个阳离子，与通式Ⅲ化合物反应，

其中R¹，R²及m的含意同上所述，且X表示一个离去基团，生成通式Ⅳ的酯，并且用已知方法除去基团R⁴和R⁵。或者

（b）用已知的方法，将通式Ⅴ的化合物

其中R⁴和R⁵含意同上，且Y表示活泼基团，与通式Ⅵ化合物或其盐反应，

其中R¹，R²和m的含意同上，生成通式Ⅳ化合物，并用已知方法裂解基团R和R。或者

（c）将通式Ⅶ化合物

其中Z表示囟素且R¹，R²和m的含意同上，与硫脲反应，生成通式Ⅰ化合物。并且，如果需要的话，将该产物转化为生理学上可耐受的酸加成盐。

在通式Ⅱ，Ⅳ和Ⅴ中，R⁴表示多肽及头孢菌素化学中已知的氨基保护基团，最好是甲酰基，氯乙烯基，溴乙烯基，三氯乙烯基，苄氧羰基，叔丁氧羰基或三苯甲基。R⁵同样表示多肽及头孢菌素化学中已知的易裂解的基团，最好是二苯甲基，三苯甲基，四氢呋喃基或1-甲氧基-1-甲基-乙基。三苯甲基特别适宜作为R⁴，并且三苯甲基和1-甲氧基-1-甲基-乙基特别适宜作为R⁵。

在通式Ⅲ中，X表示酯化反应中熟知的离去基团，如氯，溴，碘苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，最好为氯，溴，碘，特别是碘。

可加以叙述的碱（通式Ⅱ中的阳离子A以此为基础）的例子有碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾以及任意取代的烷基化的胺类（有机碱）化合物，如三甲胺，三乙胺，二异丙基胺，乙基二异丙基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基苄胺，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯（DBN），1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯（DBU），吡啶，甲基吡啶或2，6-二甲基吡啶。最好为碳酸氢钠或碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，DBN或DBu。

游离羧酸与这些碱进行反应，生成具通式Ⅱ的盐类，其中A代表阳离子，如钠离子或钾离子，镁离子或钙离子，或者任意取代的烷基化的铵离子，如铵离子，三甲基铵离子，三乙基铵离子，叔丁基铵离子，二异丙基铵离子，乙基二异丙基铵离子，二氮杂双环[0，3，4]壬烯翁或二氮杂双环[0，4，5]十一碳烯翁。A最好为钠离子，钾离子，三乙基铵离子，N，N-二甲基苯铵离子和DBN，DBU离子。

在通式Ⅶ化合物中，Z代表囟原子，最好是氯或溴。

通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物的反应可在有机溶剂中进行，反应温度约在-20℃至+50℃间，最好约在0℃至室温间。可选用的溶剂为酮类，此如象，丙酮或甲基乙基酮，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），N，N-二甲基乙酰胺（DMA），N-甲基吡啶烷酮或二甲基亚砜（DMSO）。最好选用DMF，DMA，N-甲基吡咯烷酮和DMSO，特别是DMF。

用多肽及头孢烯菌素化学本身已知的方法将基团R⁴和R⁵从生成的通式Ⅳ化合物中脱去，该方法实例为，用三氟乙酸，稀盐酸或最好用甲酸，再加上少许水。

如使通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物反应，则Y代表一个羧基活化基团，该基团为多肽及头孢菌素化学相应反应里已知的，例如，囟素，最好是氯;活化的酯基，如1-羟基苯并三唑;或混合酸酐，如与苯磺酸或甲苯磺酸。也可以用文献中已知的方法，通过有关缩合剂加成将羧基活化，比如象碳化二亚胺。

通式Ⅵ化合物可选用其原型，也可用其盐，如甲苯磺酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，而且用结晶状盐类在纯化产物方面具有优点。

通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物的反应可在有机溶剂中进行，如在二氯甲烷，氯仿，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或水中，或在这些溶剂的混合液中。

乙酰化反应在约-50℃至约+50℃间进行是有利的，最好在-40℃至+30℃间，如果需要可在有碱存在下进行，如三乙胺或吡啶。加入的碱用来结合缩合反应中释放出来的酸性成份。

例如欧洲专利134，420中所述已知方法，可用于进行通式Ⅶ化合物与硫脲的环合反应。例如，该反应可在约0℃至30℃间和缓的进行，最好为大约5℃，在有机溶剂中，最好为非质子性极性溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或丙酮。

具通式Ⅲ起始化合物可用已知的方法制备，即将通式为

的化合物与通式为R¹-CHO的醛（其中R¹含义如上所述）进行反应，其中，m和R²具有上面所述含义，且X¹表示一个离去基团。X¹最好是溴或氯。在某种有机溶剂中（如囟代烃，例如二氯甲烷或氯仿）及催化剂的存在下（如氯化锌或氯化铝）进行该反应是有利的。有利的反应温度为-10℃至+10℃。

或者，可用下列方法制备通式Ⅲ化合物，其中X表示氯。即用通式为

的羧酸（其中R²和m的含义同上，该酸的制备见J.Amer.Che，Soc.70，1153页所述。）与通式为

的化合物（其中R¹的含义同上，且该化合物的制备见Synthetic Communications 14 857页所述。）在碱的存在下进行反应，碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾，最好用碳酸氢钠。最好在0℃至室温，于两相混合液中（最好为水和囟代烃，如二氯甲烷或氯仿），且在相转移催化剂（如硫酸氢四丁基铵）存在下进行该反应。

也可通过囟素置换来制备通式Ⅲ起始化合物。这样，用相应的化合物Ⅲ（其中X表示氯或溴）与某种碘盐，如碘化钠，反应制得相应的通式Ⅲ化合物（其中X表示碘）。

欧洲专利34，536中叙述了通过Ⅱ起始化合物的制备方法。

用文献中已知方法制备带有活泼羧基的通式Ⅴ起始化合物，且按制备通式Ⅳ酯中所叙述的同样方法进行酯化，生成通式Ⅵ化合物。

可用已知方法制备通式Ⅶ化合物，例如，（对照欧洲专利134，420）。将双烯酮与溴反应，而后将该中间产物与通式Ⅵ化合物反应，得到通式为

的初产品，随后经亚硝化（对照欧洲专利134，420），将其转化为通式Ⅶ化合物。

具有通式Ⅰ的头孢-3-烯-4-羧酸酯有许多物理化学及生化性质，这些性质使之成为有用的，可供口服给药的头孢菌素类抗菌素。这些化合物是稳定的，无色的，它们易溶于常规有机溶剂;能在肠道被吸收;在血清中迅速解离，生成抗菌性头孢菌素衍生物，其通式为：

并且因此特别适用于细菌感染性疾病的治疗，如呼吸道感染或泌尿生殖道感染。

本发明所涉及的化合物可按常规药物剂型经口服给药，例如胶囊剂，片剂，粉剂，糖浆剂或悬浮剂。剂量取决于病人的年龄、症状及体重，还有治疗持续周期。然而，通常剂量在每天约0.2g至约5g之间，最好每天在0.5g至3g之间。该类化合物最好按分开剂量给药，如每日2至4次，且各个剂量可含有50-500mg活性化合物。

该口服配方可含有常规的赋形剂和/或稀释剂，例如，结合剂，如明胶，山梨醇，聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素;稀释剂，如乳糖，蔗糖，淀粉，磷酸钙或聚乙二醇;以及润滑剂，如滑石或硬脂酸镁。这些辅助剂能适用于胶囊或片剂，以及水性或油性悬浮剂，糖浆剂或已知类似剂型适用于液体剂型。

下列实例仅用于进一步说明本发明，并非将其限制于实例范围内。

A.起始物质的制备

制备实例1

氯磺酸1-氯乙酯

在0℃下，15分钟内将18ml氯磺酸滴加到36g 1-氯乙基氯甲酸酯中。剧烈搅拌该混合物直至不再有气体放出（约4小时）。然后将其倾入500ml冰水与二氯甲烷的混合物中（1∶1），分出有机层，水层用二硫甲烷提取二次，每次150ml。合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次300ml，再用300ml氯化钠洗涤一次，经硫酸镁干燥及浓缩后，在减压下蒸出产品。

沸点：49-50℃/10mm;产量20g。

制备实例2

a）甲氧新戊酸

步骤1

将8.8g氢化钠悬浮液（浓度为60%）悬浮于200ml干燥的二甲基甲酰胺中，向其中缓慢滴加29.2g乙基羟氧基新戊酸酯。随后将混合物搅拌半小时，再向其中滴加28.4g碘甲烷（于40ml二甲基甲酰胺中）。该混合物于室温下搅拌1小时后，将其倾入1500ml冰水中并用乙醚提取。醚层用水洗涤几次，再用1N的盐酸和水依次洗涤，经硫酸钠干燥和旋转蒸发器蒸发后，于减压下蒸馏得到所需酯。

沸点：53-55℃/10mm;产量53%。

步骤2

将23.2g酯（由步骤1制得）溶于50ml甲醇中，加入14.5ml 10N的氢氧化钾溶液，混合物在回流温度下加热1小时。冷却后，用50ml水稀释并用2N盐酸将其调至pH＝2。使用旋转蒸发器除去溶剂，用乙醚多次提出剩余物。醚层用硫酸钠干燥后用旋转蒸发器蒸除乙醚，减压蒸馏得到所生成的羧酸。

沸点：101-105℃/10mm;产量64%。

列于表1中的，分别具有下列通式的乙酯（步骤1）和羧酸（步骤2），可用与制备实例2a相似的方法得到。

表1

2 R 步骤1 步骤2

% 沸点（mmHg） % 沸点（mmHg）

b -CH 33 70°（13） 68 110-6°（10）

c -CH-CH＝CH 48 73-6°（8） 71 124°（10）

d -CH 32 95-8°（9） 74 82-7°（0，4）

e 54 79-88°（8） 84 138°（10）

f -CH-CH 55 132-8°（8） 98 71-2°（华氏）

制备实例3

a）2，2-二甲基-3-苯基丙酸

步骤1

2，2-二甲基-3-苯基丙酸乙酯

在-75°至-70°下，将25ml 1.6M正丁基锂的正己烷溶液滴加到20ml溶有5.3ml（7g，36mmol）溴代异丁酸乙酯的四氢呋喃溶液中。将混合物加热至-20℃，向其中滴加6.42ml（9.43g，54mmol）溴苄，然后在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入稀硫酸，并用乙醚提取两次。有机层用水洗涤后，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗品（6.6g）通过蒸馏进行纯化。

产量：4g（57%）（沸点＝115-120℃/9mm）

步骤2

2，2-二甲基-3-苯基丙酸

将1g（20mmol）2，2-二甲基-3-苯基丙酸乙酯（由步骤1制得）和溶有3.5g（61mmol）氢氧化钾的15ml甲醇溶液一起在回流温度下加热2小时。然后向其中加入50ml水，用乙醚提取二次。水层用浓盐酸酸化后，再用乙醚提取，有机层用硫酸镁干燥，于减压下蒸除溶剂。

产量：2.4g（70%）

H¹-NMR（60MHz;CDCl₃）：δ＝（ppm）

1.2，s，6H

3.85，s，2H

7.1，s，5H

下列化合物可用与制备实例3a相同的方法制得。

b）2，2-二甲基-4-戊炔酸

步骤1

2，2-二甲基-4-戊炔酸乙酯

用料量：14.7ml（0.1m，19.5g）溴代异丁酸，75ml1.6M正丁基锂的正己烷溶液，40ml四氢呋喃和17.85g炔丙基溴。

产量：11g（72%）

步骤2

2，2-二甲基-4-戊炔酸

用料量：粗品（由步骤1制得），30ml甲醇和16.8g（0.3m）氢氧化钾组成的溶液。

产量：7.3g（58%）（沸点＝117℃/33mm）

H¹-NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝

10.1，br.s，1H

2.46，d，2H

2.03，t，1H

1.32，s，6H

制备实例4

a）α-（2，2-二甲基-丙酸碘代乙酯）

0℃下，将10ml溶有2.8ml（50mmol）乙醛的无水乙腈溶液滴加到50ml含7.5g（50mmol）碘化钠的无水乙腈溶液中。向其中加入10ml含有6.2ml（50mmol）2，2-二甲基-丙基氯的乙腈溶液，该混合物于0℃下搅拌2小时。将所得的浅黄色的溶液倾入200ml冰水中，用250ml戊烷提取。有机层依次用水，10%的亚硫酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用硫酸镁干燥。在减压下蒸除溶剂后（浴温20℃），得到一个浅黄色的油状物，产量7.9g。

¹H-NMR（60MHz，CDCl₃）：δ（ppm）：1.25（9H，s.tert.丁基），2.15（3H，q，CH-CH₃），6.8（1H，q，CH-CH₃）。

b）2，2-二甲基丁酸碘代甲酯

依次将30g（354mmol）碳酸氢钠和3.1g四丁基硫酸氢铵缓慢滴加到900ml含有10.5g（90mmol）2，2-二甲基丁酸的二氯甲烷/水（1∶1）混合溶液中。再向其中滴加100ml含有18g氯磺酸氯代甲酯的二氯甲烷溶液，该两相混合物于40℃下剧烈搅拌。当不再有气泡放出时（约4.5小时），分离两相，水相用二氯甲烷提取二次，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得11.8g（72%）氯代甲酯。

¹H-NMR（60MHz，CDCl₃）：δ（ppm）＝0.85（3H，t，CH₃CH₂），1.2（6H，s，2×CH₃），1.5（2H，q，CH₂CH₃），5.7（2H，s，CH₂-Cl）。

将11.6g（71mmol）2，2-二甲基丁酸氯代甲酯溶于150ml丙酮中，加入12g（80mmol）碘化钠，该混合物在回流温度下加热1小时。过滤，浓缩滤液，剩余物用乙酸乙酯溶解。有机层依次用5%亚硫酸氢钠溶液和水洗涤，硫酸镁干燥。当除去溶剂后，得12.4g（68%）柠檬黄油样的碘化甲酯，该产品无需纯化，即可直接进行下一步反应。

总结于表2的，具有下列通式（其中：m为0）的酯可用与制备实例4a）及4b）同样的方法得到。

表2

具体实例

4 R¹R²% 的前体

c^＊H CH₃60 3

d H -CH＝CH₂65 4

e H -CH₂-C≡CH 60 14

f CH₃C₂H₅63 5

g H OC₂H₅85 7

h CH₃OC₂H₅20 9

i H OC₄H₉76 18

k CH₃OC₄H₉71 20

l H O-CH₂-CH＝CH₂60 15

m H CH₂OCH₃65 6

n H CH₂OC₂H₅75 12

o CH₃CH₂OC₂H₅33 8

p H CH₂OC₄H₉35 13

q CH₃CH₂OC₄H₉41 19

r H CH₂OCH₂-CH＝CH₂85 10

s CH₃CH₂OCH₂-CH＝CH₂30 11

t H CH₂OCH₂-C＝CH₂61 17

CH₃

u H CH₂OCH₂C₆H₅63 16

^＊m＝1

由于这些化合物的活泼性，它们无需分离即可供进一步反应。

制备实例5

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸

步骤1

氯化2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基肟基-乙缩醛

将46.5g（60mmol）2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基肟基-乙酰三乙基铵溶于400ml无水二氯甲烷中，将溶液冷却至-70℃。向其中滴加200ml含有12.3g（60mmol）五氯化磷的无水二氯甲烷溶液以使温度不超过-60℃，将该混合物在此温度下搅拌1小时后，在减压下直接浓缩，分两次加入二氯甲烷，每次100ml，混合物用旋转蒸发器进行蒸发。

步骤2

将50ml溶有步骤1所得产品的二氯甲烷和400ml丙酮组成的溶液，滴加到已被冷却到0℃的，含18g 7-氨基-3-甲氧甲基-头孢-3-烯-4-羧酸于400ml丙酮/水（1∶1）的溶液中，后者已预先加有5.6g（66mmol）碳酸氢钠和18ml（132mmol）三乙基胺。混合物在0℃下搅拌2小时后，用1N盐酸调节pH至4，并用二倍量的乙酸乙酯提取。分出有机相，再用5%的硫酸氢钾洗涤，用硫酸镁干燥有机相后，浓缩该溶液，剩余物溶于150ml二氯甲烷中，在剧烈搅拌下，将其滴加到1.8L二异丙基醚中。抽滤后，得45.7g（85%）标题化合物。

B.具体例子

实例1

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基-甲酯

方法变动a）

步骤1

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基-甲酯

将1.07g（7.7mmol）碳酸钾加到300ml含有14g（15.6mmol）7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的无水二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌混合物直至盐全部溶解。将其用冰浴冷却，向其中加入4.9g 2，2-二甲基丁酸碘代甲酯。该混合物于0℃下继续搅拌2小时，在减压下蒸除溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，将溶液浓缩，固体残余物用色谱分离（SiO：甲苯/乙酸乙酯＝10+1），得4.6g纯的标题化合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝0.75（3H，t，CH₂CH₃）1.15（6H，s，（CH₃）₂），1.53（2H，m，CH₂-CH₃），3.22（3H，s，OCH₃），3.57（2H，AB，I＝16Hz，SCH₂），4.18（2H，s，CH₂OCH₃），5.23（1H，d，I＝8Hz，6-H），5.8-5.95（3H，m，7-H和OCH₂O），6.58（1H，s，噻唑-H），7.15-7.35（30H，m，芳香-H），7.73 and 9.87（2H，宽 s and d，2 x NH）.

步骤2

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基丁酰氧基甲酯

在室温下，将4.5g由步骤1得到的化合物溶于60ml甲酸中，加入15ml水，于室温下搅拌30分钟。反应终止后，抽滤反应产物，浓缩该滤液，剩余物中加入甲苯，蒸除溶剂，得到一树脂样的残余物在二异丙基醚和乙醚的混合物中搅拌，得到2.0g所需的标题化合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝0.77（3H，t，CH₂CH₃），1.12（6H，s，CH₃），1.53（2H，q，CH₂CH₃），3.22（3H，s，OCH₃），3.56（2H，AB，J＝18Hz，SCH₂），4.14（2H，s，CH₂-OCH₃），5.18（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.82（3H，m，7-H and -OCH₂-OCO-），6.66（1H，s，噻唑-H），7.10（2H，宽 s，-NH₂），8.15（1H，s，HCO₂-），9.45（1H，d，J＝8Hz，NH），11.28（1H，宽 s，肟-H）.

方法变动b）

前体

2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基-亚氨基-乙酸-对-甲苯磺酸酐

将2.1g（11mmol）对-甲苯磺酰氯加到30ml溶有6g（10mmol）2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基亚氨基乙酸三乙基铵的丙酮溶液中，混合物室温下搅拌1.5小时。向其中加入40ml乙醚，将混合物冷却至-10℃抽滤。产品用乙醚洗涤三次以上，每次20ml，并干燥。得10g产品，该产品含有标题化合物及三乙基胺盐酸盐，并且无需纯化即可继续反应。

步骤1

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基甲酯

将0.73g（3mmol）7-氨基-3-甲氧甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，悬浮于30ml二氯甲烷中，于0℃下，向其中加入0.37ml（2.4mmol）1.8-二氮杂双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯（DBU）。所形成的溶液继续搅拌30分钟，滴加0.84g（3.3mmol）2，2-二甲基丁酸碘代甲酯（由实例4制得），该混合物于此温度下继续搅拌2小时。将前一步所得的1.75g（2.2mmol）混合酸酐加到该溶液中，于0℃保持1.5小时。

当反应终止后，减压蒸除溶剂，剩余物经层析分离（SiO∶甲苯/乙酸乙酯＝1∶1），得1.17g（62%）所需化合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝0.78（3H，t，CH₂CH₃），1.12（6H，s，（CH₃）₂），1.38（6H，s，O-C（CH₃）₂），1.52（2H，q，CH₂CH₃），3.10（3H，s，C（CH₃）₂-OCH₃），3.20（3H，s，OCH₃），3.57（2H，AB，J＝16Hz，SCH₂-），4.14（2H，s，CH₂-OCH₃），5.18（1H，d，J＝8Hz，6-H），5.71（1H，dd，7-H），5.85（2H，AB，-OCH₂-O），6.72（1H，s，噻唑-H），7.30（15H，m，三苯甲基-H），8.84（1H，s，-NH），9.50（1H，d，-NHCO）.

步骤2

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基甲酯

将1g（1.2mmol）由步骤1制得的化合物溶于15ml甲酸中，加入3ml水。在0℃下保持1小时后，抽滤所得的三苯甲醇，滤液减压浓缩。残余物中加入甲苯，该混合物再此于旋转蒸发器上进行蒸发，该步骤重复数次。所得粗品溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠提取，有机相用硫酸镁干燥后，于旋转蒸发器上浓缩。残余物用乙醚研磨。得360mg（60%）标题化合物，该化合物的性质与方法a）中所得的产品性质完全相同。

头孢烯羧酸酯甲苯磺酸盐可代替头孢烯羧酸酯用于步骤1，可按下述方法制备。

将1.5ml（10mmol）的1，8-二氮杂双环-（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）加到悬浮有2.44g（10mmol）7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸于100ml无水二氯甲烷的溶液中，所得的溶液在室温下搅拌30分钟。于0℃下向其中滴加2.6g（10mmol）2，2-二甲基丁酸碘代甲酯，该混合物于室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液进行提取。有机相用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将所得的3.0g粗品溶于13ml乙酸乙酯中，于搅拌下，向其中加入13ml含有1.8g对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液。放置一会儿，即可出现结晶。该混合物继续搅拌10分钟后，加入10ml乙醚，抽滤混合物，残余物用少量乙酸乙酯和乙醚洗涤，得1.3g甲苯磺酸盐。熔点＝180℃（分解）

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝0.89（3H，t，CH₂CH₃），1.13（6H，s，（CH₃）₂），1.53（2H，q，-CH₂CH₃），2.29（3H，s，C₆H₅-CH₃），3.23（2H，s，OCH₃），3.7（2H，J＝20Hz，S-CH₂），4.21（2H，s，CH₂OCH₃），5.25（2H，AB，J＝10Hz，-OCH₂O-），5.83 and 5.9（2H，2 x d，J＝6Hz，6-H and 7-H），7.13 and 7.47（4H，2 x d，芳香-H）.

方法变动c）

前体

7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基甲酯

将1.46g（6mmol）7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于30ml二氯甲烷中，于0℃下加入0.92ml（6mmol）1，8-二氮杂双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯（DBU）。30分钟后，再加入1.66g（6.5mmol）2，2-二甲基-丁酸碘代甲酯（与制备实例4比较），此过程用冰冷却，混合物于室温下搅拌2小时。抽滤分出的沉淀物，粗品经层析分离（SiO;甲苯/乙酸乙酯1∶1），得1.2g（53%）标题化合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝0.8（3H，t，CH₂CH₃）1.1（6H，s，（CH₃）₂），1.52（2H，q，CH₂CH₃），3.2（3H，s，OCH₃），3.51（2H，q，S-CH₂），4.12（2H，s，CH₂OCH₃），4.8（1H，m，6-H），5.0（1H，d，7-H），5.85（2H，q，OCH₂O）.

前体2

7-（溴代乙酰基-乙酰胺基）-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基甲酯

-40℃下，将0.16ml（3.2mmol）溴滴加到20ml含有0.24ml（3.2mmol）双烯酮的二氯甲烷溶液中，混合物搅拌30分钟。然后将1.2g得自前体1化合物于10ml二氯甲烷的溶液，滴加到前述溶液中。30分钟后，浓缩该溶液，粗品经层析分离（SiO;甲苯/乙酸乙酯＝1+1），得1.4g产品。

前体3

7-（2-溴代乙酰基-2-肟基-乙酰胺基）-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基甲酯

将1.4g（2.6mmol）由前体2制得的化合物于15ml二氯甲烷与8ml醋酸组成的溶液冷却至-10℃，向其中加入284mg（4.1mmol）亚硝酸钠于2ml水的溶液。室温保持30分钟后，再加入252mg（4.2mmol）尿素，继续放置30分钟后，加入15ml水。分出有机相，用水和饱和氯化钠溶液洗几次，干燥，蒸除溶剂，得795mg（54%）所需的标题化合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝0.78（3H，t，CH₂CH₃），1.12（6H，s，（CH₃）₂），1.53（2H，q，CH₂CH₃），3.20（3H，s，OCH₃），3.58（2H，AB，J＝15Hz，S-CH₂），4.14（2H，s，CH₂OCH₃），4.62（2H，s，BrCH₂），5.20（1H，d，J＝8Hz，6-H），5.84（3H，m，7-H and -OCH₂-），9.36（1H，d，NH），11.15（1H，s，肟-H）.

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基丁酰氧基甲酯

在5℃下，将0.14g硫脲加到0.79g（1.4mmol）由前体3制得的化合物于5ml二甲基乙酰胺的溶液中，混合物于室温下搅拌1小时。依次向其中加入50ml 3%的碳酸氢钠和4g氯化钠，抽滤形成的沉淀，再将其溶解于15ml乙酸乙酯和5ml丙酮组成的溶液中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余物用乙醚研磨，得360mg（47%）标题化合物，其性质与由方法变动a），b）所得的化合物性质完全相同。

实例2

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基丙酰氧基）-乙酯

方法变动a）

步骤1

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基丙酰氧基）-乙酯

将1.07g（7.7mmol）碳酸钾加到300ml含有14g（15.6mmol）7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的二甲基甲酰胺中，混合物于室温下搅拌直至盐全部溶解。将其用冰浴冷却，向其中加入5.1gα-2，2-二甲基-丙酸碘代乙酯。混合物于0℃下继续搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相经硫酸镁干燥，浓缩，固体残余物经层析分离（SiO;甲苯/乙酸乙酯＝10+1）。得到4.0g纯的标题化合物，它为两个非对映异构体的混合物。

¹H-NMR（270MHz，CDCl₃）：δ（ppm）＝1.22（9H，s，C（CH₃）₃），1.55（3H，d，CH₃），3.3（3H，s，OCH₃），3.4（2H，AB，J＝16Hz，SCH₂），4.30（2H，s，CH₂OCH₃），5.05（1H，d，6-H），6.08（1H，m，7-H），6.4（1H，宽s，噻唑-H），6.9（1H，q，OCH-CH₃），7.1-7.4（32H，芳香，H，2 x NH）

步骤2

在室温下将4.0g由步骤1制得的化合物溶于60ml甲酸中，加入15ml水，混合物于室温下搅拌30分钟，反应终止后，抽滤反应混合物，滤液浓缩后，向残余物中加入甲苯。蒸除溶剂。该树脂样的残余物于二异丙醚和乙醚的混合溶剂中搅拌，得2.2g所需的标题化合物，它为两个非对映异构体的混合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝1.15（9H，2 x s，tert.-butyl），1.5（3H，dd，CH-CH₃），3.2（3H，2 x s，OCH₃），3.55（2H，m，S-CH₂-），4.15（2H，d，CH₂-OCH₃），5.2（1H，dd，J＝6Hz，H-6），5.85（1H，m，H-7），6.65（1H，s，噻唑-H），6.9（1H，m，-O-CH-O），7.1（2H，broad s，NH₂），9.45（1H，d，J＝8Hz，-NH），11.3（1H，s，肟-H）

方法变动b）

前体

2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基-亚氨基-乙酸-对-甲苯磺酸酸酐

将2.1g（11mmol）对甲苯磺酰氯加到30ml悬浮有6g（10mmol）2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基-亚氨基-乙酸三乙基铵的丙酮溶液中，混合物于室温下搅拌1.5小时。向其中加入40ml乙醚，混合物冷却至-10℃，抽滤，所得产品用乙醚洗三次以上，每次20ml，并干燥，得10g产品，该产品含有标题化合物及三乙胺盐酸盐，并且无需纯化即可继续反应。

步骤1

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基丙酰氧基）乙酯

将0.73g（3mmol）7-氨基-3-甲氧甲基-头孢-3-烯-4-羧酸悬浮于30ml二氯甲烷中，于0℃下，向其中加入0.37ml（2.4mmol）1，8-二氮杂双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯（DBU）。形成的溶液继续搅拌30分钟，再向其中滴加入0.79g（3.3mmol）α-2，2-二甲基丙酸碘代乙酯（由实例4制得），该溶液于此温度下搅拌2小时。然后，加入1.9g（2.4mmol）由前体步骤制得的混合酸酐，并于0℃下保持1.5小时。当反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经层析分离（SiO;甲苯/乙酸乙酯＝1.1），得1.1g（62%）所需化合物，该物为两种非对映异构体的混合物。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝1.15（9H，2 x s，tert.-butyl），1.36（6H，s，O-C（CH₃）₂），1.51（3H，dd，CH-CH₃）3.1（3H，s，C（CH₃）₂-OCH₃），3.20（3H，s，OCH₃），3.58（2H，AB，J＝16Hz，SCH₂-），4-12（2H，d，CH₂OCH₃），5.18（1H，AB，J＝8Hz，6-H），5.85（1H，m，7-H），6.70（1H，s，噻唑-H），6.9（1H，m，-OCO-O），7.15-7.4（16H，m，芳香 H and NH），9.5（1H，d，-NHCO）

步骤2

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基丙酰氧基）乙酯

将1g（1.2mmol）步骤1所得化合物溶于15ml甲酸中，加入3ml水，1小时后，于0℃下抽滤除去生成的三苯甲醇，减压浓缩滤液。向残余物中加入甲苯，用旋转蒸发器蒸发此混合物，此步骤重复数次。粗品溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液提取，有机相用硫酸镁干燥后，用旋转蒸发器蒸发。残余物在乙醚中研磨。得340mg（57%）标题化合物，该化合物与方法变动a）中所得的产品具有完全相同的性质。

头孢烯羧酸酯的甲苯磺酸盐也可代替头孢烯羧酸酯用于步骤1，可按下述方法制备：

将1.5ml（10mmol）1，8-二氮杂双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯（DBU）加到100ml悬浮有2.44g（10mmol）7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的无水二氯甲烷中，形成的溶液于室温下搅拌30分钟。在0℃下向其中滴加2.6g（10mmol）α-2，2-二甲基丙酸碘代乙酯，混合物于室温下搅拌1小时。浓缩溶液，残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液提取该混合物。有机相用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。得2.7g粗品。将此粗品溶于13ml乙酸乙酯中，搅拌下，加入13ml含有1.8g对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液。片刻即出现结晶，继续搅拌10分钟后，加入10ml乙醚，抽滤该混合物，残余物用少量乙酸乙酯和乙醚洗涤，得1.0g对甲苯磺酸盐。熔点160℃（分解）。

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝1.15（9H，s，tert.-butyl），1.52（3H，dd，CH-CH₃），2.3（3H，s，C₆H₅-CH₃）3.25（2H，s，OCH₃），3.7（2H，J＝20Hz，SCH₂-），4.2（2H，s，CH₂OCH₃），5.75（2H，2 x dd，6-H and 7-H），6.85（1H，q，OCH-CH₃），7.15 and 7.43（4H，2 x d，芳香H）.

方法变动c）

前体1

7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基-丙酰氧基）-乙酯

将1.46g（6mmol）7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于30ml无水二氯甲烷中，在冰浴冷却下加入0.9ml（6mmol）1，8-二氮杂双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯（DBU）。30分钟后向其中滴加1.66g（6.5mmol）α-2，2-二甲基丙酸碘代乙酯，混合物于室温搅拌2小时，抽滤除去沉淀出的残渣，粗品经层析分离（SiO;甲苯/乙酸乙酯＝1∶1），得1.3g（58%）标题化合物。

前体2

7-溴代乙酰基-乙酰胺基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基-丙酰氧基）-乙酯

于-40℃下，将0.17ml（3.5mmol）溴滴加到20ml含有0.26ml（3.5mmol）双烯酮的无水二氯甲烷溶液中，混合物搅拌30分钟。向其中滴加1.3g由前体1制得的化合物及460mg（3.5mmol）N-（三甲基甲硅烷基）-乙酰胺于10ml二氯甲烷的溶液，搅拌30分钟后，浓缩该溶液，粗品经层析分离（SiO;甲苯/乙酸乙酯＝1∶1），得0.9g产品。

前体3

7-（2-溴代乙酰基-2-肟基-乙酰胺基）-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基-丙酰氧基）乙酯

将0.9g（1.7mmol）得自前体2的化合物于10ml二氯甲烷与5ml乙酸组成的溶液冷却至-10℃，加入182mg（2.6mmol）亚硝酸钠于1.5ml水的溶液。混合物于-5℃下搅拌30分钟，加入162mg（2.7mmol）尿素，继续搅拌30分钟后，加入10ml水后，分出有机相，用水和饱和氯化钠溶液洗涤多次后，干燥，蒸除溶剂，得580mg（63%）标题化合物。

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基-丙酰氧基）-乙酯

在5℃下，将92mg（1.2mmol）硫脲加入到0.57g（1mmol）由前体3制得的化合物于5ml二甲基乙酰胺的溶液中，混合物于室温下搅拌1小时。然后依次加入50ml 3%的碳酸氢钠溶液和3.8g氯化钠，抽滤形成的沉淀，并将其溶解于15ml乙酸乙酯及5ml丙酮组成的溶液中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂后，残余物用乙醚研磨，得135mg（24%）所需化合物，该化合物与由方法变动a）或b）制得的化合物具有完全相同的性质。

实例2a

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基丙酰氧基）-乙酯非对映异构体的拆分

步骤1

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基氨基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基丙酰氧基）-乙酯的纯粹的非对映异构体

将3ml（20.3mmol）1，8-二氮杂双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯（DBU）滴加到14.8g（20.3mmol）7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（1-甲基-1-甲氧基）-乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸于100ml无水二氯甲烷的溶液中。溶液冷却至0℃，再加入6.7g（26.4mmol）α-2，2-二甲基-丙酸碘代乙酯。混合物于0℃继续搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残余物在乙酸乙酯和水中进行分配。用硫酸镁干燥有机相后，浓缩溶液，得19.1g固体残余物，它为含有两种非对映异构体的混合物，用层析分离（900g SiO;甲苯/乙酸乙酯＝5+1;其中第一种非对映异构体用甲苯/乙酸乙酯＝4+1进行洗脱）。由此种方法得到形式一致的2.8g第一种非对映异构体（RF值为0.75）;甲苯/乙酸乙酯＝1+1和3.2g另一种非对映异构体（RF值为0.7）。

步骤2

7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸α-（2，2-二甲基-丙酰氧基）-乙酯的纯非对映异构体

将由步骤1制得的两种非对映异构体分别溶于10ml甲酸中，加入2.5ml水，混合物于室温下搅拌1小时。抽滤除去形成的三苯甲醇，减压下浓缩滤液。残余物溶解于100ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液提取，有机层经硫酸镁干燥后于减压下蒸除溶剂。残余物于二异丙基醚中进行研磨。在进一步的纯化过程中，产品可从乙酸正丁酯/二异丙基胺中结晶出来。

非对映异构体I：1.2g（得自步骤1中的2.8g），

熔点＝从166℃开始（分解）

¹H-NMR（270MHz，DMSO-dg）：δ（ppm）＝1.15（9H，s，叔丁基），1.46（3H，d，CH-CH₃），3.19（3H，s，OCH₃），3.56（2H，AB系统，J＝6Hz，S-CH₂-），4.15（2H，d，CH₂OCH₃），5.21（1H，d，J＝6Hz，H-6），5.83（1H，m，H-7），6.64（1H，s，噻唑-H），6.87（1H，q，-O-CH-O），7.1（2H，宽 s，NH₂），9.5（1H，d，J＝8Hz，-NH），11.3（1H，s，肟-H）.

非对映异构体Ⅱ：1g（得自步骤1中的3.2g），

熔点＝从138℃开始（分解）

¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆）：δ（ppm）＝1.15（9H，s，叔丁基），1.47（3H，d，CH-CH₃），3.2（3H，s，OCH₃），3.54（2H，ABsystem，J＝6Hz，S-CH₂-），4.13（2H，s，CH₂-OCH₃），5.19（1H，d，J＝6Hz，H-6），5.82（1H，m，H-7），6.64（1H，s，噻唑-H），6.93（1H，q，-O-CH-O），7.1（2H，broad s，NH₂），9.45（1H，d，J＝8Hz，-NH），11.3（1H，s，肟-H）.

列于表3中的，具通式Ⅰ的化合物，可用与实例1和2，方法变动a），b）或c）相同的方法制得，该类化合物为无定形固体。

表3

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

3 1 H CH₃1.05（9H，s，（CH₃）₃），2.25（2H，

s，CH₂-叔丁基），3.2（3H，s，OCH₃，

3.55（2H，AB，J＝16Hz，SCH₂），

4.15（2H，s，CH₂OCH₃），5.20（1H，

d，J＝6Hz，6-H），5.85（3H，m，

7-H和OCH₂O），6.15（1H，s，

噻唑-H），7.1（2H，宽 s，

NH₂），9.45（1H，d，NH），11.25

（1H，宽 s，肟-H）

4 O H -CH＝CH₂1.27（6H，s CH₃），3.20（3H，s，

OCH₃），3.60（2H，AB，J＝16Hz，

S-CH₂），4.15（2H，s，CH₂-OCH₃），

5.1-5.2（2H，m，6-H，CH＝CH₂），

6.65（1H，s，噻唑-H），7.10

（2H，宽 s，NH₂），9.47（1H，

宽 s，NH），11.25（1H，s，

肟-H）

表3（续）

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

5 O CH₃-CH₂-CH₃0.78（3H，t，CH₂-CH₃），1.10（6H，

s，CH₃），1.50（5H，m），3.21（3H，

s，OCH₃），3.50（2H，AB，J＝16

Hz，S-CH₂），4.12（2H，s，CH₂-

OCH₃），5.18（1H，d，J＝8Hz，6-

H），5.83（1H，dd，J＝8Hz，7-H），

6.65（1H，s，噻唑H），6.90

（1H，m，-OCH-O），7.10（2H，

宽 s，NH₂），9.65（1H;

宽 s，NH），11.28（1H，

宽 3，肟-H）

6 O H -CH₂OCH₃1.1（6H，s，2 x CH₃），3.2（6H，s，

OCH₃），4.15（2H，s，CH₂-OCH₃），

5.20（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.75

（1H，dd，7-H），5.85（2H，AB，-

OCH₂-O-），6.7（1H，宽 s，

噻唑-H），9.5（1H，d，NH），11.5

（1H，s，肟-H）

表3（续）

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

7 O H -OC₂H₅1.1（3H，t，OCH₂CH₃），1.35（6H，

s，CH₃），3.2（3H，s，OCH₃），3.85

（2H，q，OCH₂CH₃），4.15（2H，s，

CH₂-OCH₃），5.2（1H，d，J＝6Hz，

6-H），5.6（1H，dd，7-H），5.9（2H，

AB，-OCH₂O-），6.65（1H，s，噻-

唑-H），7.10（2H，宽 s，

NH₂），9.45（1H，d，NH），11.3（1H，

s，肟-H）

8 0 CH₃-CH₂OC₂H₅1.1（3H，2 x t，OCH₂CH₃），1.15

（6H，2 x s，CH₃），1.45（3H，2 x

d，CHCH₃），3.2（3H，2 x s，OCH₃），

4.1（2H，d，CH₂OCH₃），5.2（1H，2

x d，6-H），5.85（1H，dd，7-h），

6.7（1H，s，噻唑-H），6.9（1H，

2 x q，OCH-O），7.10（2H，

s，NH₂），9.5（1H，2 x d，NH），

11.4（1H，宽 s，肟-H）

9 0 CH₃-OC₂H₅1.5（3H，2 x d，CH-CH₃），3.25

（3H，2 x s，CH₂OCH₃），4.1（2H，s，

CH₂OCH₃），5.2（1H，2 x d，H-6），

5.7（1H，2 x dd，H-7），6.7（1H，2

x s，噻唑-H），6.9（1H，2 x q，

O-CH-O），7.25（2H，宽 s，

NH₂），9.5（1H，d，NH），11.4（1H，

s，肟-H）

表3（续）

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

10 O H -CH₂O-CH₂-CH＝CH₂1.15（6H，s，CH₃），3.4（2H，s，

烷基CH₂-O），4.15（2H，s，CH₂-

OCH₃），5.15（2H，m，烯

H），5.25（2H，d，H-6），5.8（1H，

dd，7-H），5.85（3H，m，烯 H

and OCH₂O），6.65（1H，宽 s，

噻唑-H），7.25（2H，宽 s，

NH₂），9.45（1H，d，NH），11.3（1H，

宽 s，肟-H）

11 O CH₃-CH₂O-CH₂-CH＝CH₂1.45（3H，2 x d，CH-CH₃

烷基（3H，2 x s，OCH₃），3.4（2H，

s，CH₂O），3.5（2H，AB，J＝16Hz，

S-CH₂），4.15（2H，2 x s，

CH₂OCH₃），5.15（2H，m，CH＝CH₂），

5.25（1H，d，J＝6Hz，H-6），5.8

（1H，dd，J＝6Hz，7-H），5.85

（1H，m，烯 H和OCH₂O），6.65

（1H，s，噻唑-H），6.9（1H，2 x

q，OCH-O），7.20（2H，宽 s，

NH₂），9.45（1H，2 x d，NH），11.3

（1H，s，肟-H）

12 O H -CH₂OC₂H₅1.05（3H，t，CH₂CH₃），1.15（6H，

s，CH₃），3.2（3H，s，OCH₃），3.35

（2H，宽 s，C-CH₂-O-），3.4

（2H，q，-O-CH₂-CH₃），3.35（2H，

AB，J＝16Hz，S-CH₂），4.15（2H，

宽 s，CH₂-OCH₃），5.2（1H，d，

J＝6Hz，H-6），5.85（3H，m，H-7

和-CH₂-OCO），6.65（1H，s，噻

唑-H），7.1（2H，s，NH₂），9.45

（1H，d，J＝8Hz，NH），11.3（1H，

s，肟-H）

表3（续）

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

13 O H -CH₂OC₄H₉0.85（3H，t，J＝7Hz，-CH₂-CH₃），

1.15（6H，s，C（CH₃）₂），1.25和

1.45（一起 4H，m，-CH₂-CH₂-），

3.2（3H，m，OCH₃），3.35（4H，-C-

CH₂-O-和-O-CH₂CH₃-），3.55（2H，

AB，J＝16Hz，S-CH₂-），4.15（2H，

s，CH₂OCH₃），5.2（1H，d，J＝6

Hz，H-6），5.85（3H，m，H-7 and -

CH₂OCO-），6.65（1H，s，噻唑-

H），7.1（2H，宽 s，NH₂），

9.45（1H，d，J＝8Hz，-NH），11.3

（1H，s，肟-H）

14 O H -CH₂-C≡CH 1.22（6H，s，2 x CH₃），2.43（2H，d，

-CH₂-C≡CH，2.87（1H，t，-CH₂-C≡CH），

3.22（3H，s，OCH₃），3.56（2H，AB，J

＝16Hz，-S-CH₂），4.15（2H，s，

CH₂-OCH₃），5.2（1H，d，J＝6Hz，

H-6），5.85（3H，H-7 and -CH₂-OCO），

6.65（1H，s，噻唑），7.1（2H，s，

NH₂），9.45（1H，d，J＝8Hz，NH），

11.3（1H，s，肟-H）

15 O H -O-CH₂CH＝CH₂1.4（6H，s，2 x CH₃），3.2（3H，s，

OCH₃），3.55（2H，AB，J＝16Hz，

-S-CH₂），3.9（2H，m，OCH₂CH-，4.15

（2H，s，CH₂-OCH₃），5.15（2H，m，

＝CH₂），5.2（1H，d，J＝6Hz，H-6），

5.85（4H，m，-CH＝，H-7 and

-CH₂OCO），6.65（1H，s，噻唑），

7.1（2H，s，NH₂），9.45（1H，d，

NH），11.3（1H，s，肟-H）

表3（续）

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

16 OH －CH₂-OCH₂C₆H₅1.15(6H,5,2X CH₃),3.2(3H

,S,OCH₃)3.45(2H,5 -CH₂O-),

3.55(2H,AB,J=16H₂) SCH₂-),

4.1(2H,AB,CH₂OCH₃),4.45(2H,

S,CH₂O-苄基),5.15(1H,d,J=

6H_Z,H-6),5.85(3H,m,H-7 and

-OCH₂O-),6.65(1H,S,噻唑）

7.1(2H,S,NH₂),7.35(5H,m,

原子 H），9.45(1H,d,NH),11.3

(1H,5, 肟，－H）

17 O H 1.15(6H,S,2x CH₃),1.65

(3H,S,CH₃),3.2(3H,S,OCH₃)

3.35(2H,S,CH₂-O-),3.55(2H,

AB,J=16Hz,-S-CH₂),3.8(2H,

S,-OCH₂-CH-),4.15(2H,S,

CH₂OCH₃)²,4.85(2H,d,J=12Hz

=CH₂),5.2(1H,d,J=6 Hz,H-6

5.85(3H,m,H-7 and -CH₂OCO),

6.65(1H,s,噻唑，7.1(2H,s,

NH₂),9.45(1H,d, NH),11.3(1H,

s,肟－H）

18 O H -OC₄H₉0.85(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH₃),

1.3 and1.45(4H,7Hz,

-CH₂-CH₂-CH₃),1.35(6H,s,2 x

CH₃),3.2(3H,s,OCH₃OCH₃),3.35(2H,

q,J=7 Hz,CH₂),3.55(2H,AB,J

=16 Hz,-S-CH₂),4.15(2H,s,

CH₂OCH₃),5.2 (1H, d J=6 Hz,

表3（续）

实例号 m R¹R² ¹H-NMR（270MHz，DMSO-d₆），δ（ppm）＝

H-6），5.85 and 5.9（3H，q and AB，

J＝6Hz，H-7 and CH₂OCO），6.65

（1H，s，噻唑），7.1（2H，s，

NH₂），9.45（1H，d，J＝8Hz，NH），

11.3（1H，s，肟-H）

19 O CH₃-CH₂OC₄H₉0.85（3H，t，J＝7Hz，CH₂-CH₃），

1.1（6H，s，2 x CH₃），1.3（2H，q，

J＝7Hz，CH₂CH₃），1.45（5H，2 x d

and q，J＝6Hz，CHCH₃和CH₂），

3.2（3H，2 x s，OCH₃），3.35（4H，

CH₂-OCH₂），3.5（2H，2 x AB，

-SCH₂），4.15（2H，2 x s，

CH₂-OCH₃），5.2（1H，2 x d，H-6），

5.85（1H，2 x q，J＝5Hz，H-7），

6.9（1H，2 x q，J＝6Hz，CHCH₃），

7.1（2H，s，NH₂），9.45（1H，2 x d，

J＝8Hz，NH），11.3（1H，s，

肟-H）

20 O CH₃-OC₄H₉0.85（3H，t，J＝7Hz，CH₂CH₃），

1.35（6H，s，2 x CH），1.45和1.5

（7H，m，CHCH₃，2 x CH₂），3.2（3H，

s，OCH₃），3.3（2H，m，OCH₂CH₂-），

3.55（2H，m，-SCH₂），4.15（2H，2 x

s，CH₂OCH₃），5.2（1H，假-t，J

＝7Hz，H-6），5.85（1H，2 x q，J＝

5Hz，H-7），6.7（1H，s，噻唑），

6.9（1H，2 x q，CH-CH₂），7.35（2H，

s，NH₂），9.5（1H，2 x d，NH），11.5

（1H，s，肟-H）

Claims

1、具有通式Ⅰ的头孢烯羧酸酯及其生理学上可耐受的酸加成盐以及它们的非对映异构体。

其中

m表示0或1，

R¹表示氢或甲基，且

R²表示C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆链烯炔基或基团-(CH₂)n-OR³

其中n为0或1，且R³表示C₁-C₆烷基，该烷基也可进一步被苯基取代，或表示C₃-C₄链烯基。

其中OH基团处于顺式，并且，如果m为0且R¹为氢时，R²不能为甲基。

2、权利要求1中提出权利要求的头孢烯酸酯，其中，R¹和m的含义同权利要求1，且R²表示C₁-C₄烷基，C₂-C₄链烯基，C₃-C₄链炔基或基团-（CH₂）n-OR³

其中n为0或1，且R³表示C₁-C₄烷基，该烷基也可进一步被苯基取代，或表示C₃-C₄链烯基。

3、7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-丁酰氧基-甲酯。

4、7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸2，2-二甲基-3-丁酰氧甲酯。

5、7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸-α-（2，2-二甲基-丁酰氧基）-乙酯。

6、7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-肟基-乙酰胺基]-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸-α-（2，2-二甲基-丙酰氧基）-乙酯及其非对映异构体。

7、通式Ⅰ头孢烯酸酯以及它们的生理学上可耐受的酸加成盐的制备方法。

其中

m表示0或1，

R¹表示氢或甲基，且

其中n表示0或1，且R³表示C₁-C₆烷基，该烷基也可进一步被苯基取代，或表示C₃-C₄链烯基。

该制备方法包括：

（a）将通式Ⅱ化合物（其中R⁴为一个氨基保护基团，R⁵为易解离基团且A表示一个阳离子。）与通式Ⅲ化合物（其中R¹，R²和m的含义同上且X表示一个离去基团。）反应，生成通式Ⅳ酯，并用已知方法除去基团R⁴和R⁵。或者，

（b）将通式Ⅴ化合物（其中R⁴和R⁵含义同上且Y表示一个活泼基团）与通式Ⅵ化合物（其中R¹，R²和m的含义同上）反应，或与该化合物的盐反应，生成通式Ⅳ化合物，并用已知方法除去基团R⁴和R⁵。或者，

（c）将通式Ⅶ化合物（其中Z表示囟素且R¹，R²和m的含义同上）与硫脲反应，生成通式Ⅰ化合物。如果需要，可将该产物转化为生理学上可耐受的酸加成盐。

8、权利要求7中的制备方法，其中，如果R¹表示甲基，则如果需要，可用已知方法将该非对映异构体的混合物分离。

9、含有通式Ⅰ头孢烯酸酯，且对抗细菌有活性的药物配方。

10、抗细菌感染有活性的药物制剂的制备方法，该方法包括用通式Ⅰ头孢烯酸酯与药学上常用的赋形剂或稀释剂，制成适于服用的药物制剂。

11、将通式Ⅰ头孢烯酸酯用于抗细菌性感染。